Латышев О.Ю., Каболова К.Л., Окминян Г.Ф. и др.
Гонадобластома у пациентки с чистой дисгенезией
гонад 46,XY (синдром Свайера): описание
клинического случая и краткий обзор литературы.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 36–40.
DOI 10.46393/27132129_2023_4_36
Гонадобластома у пациентки с чистой дисгенезией
гонад 46,XY (синдром Свайера): описание
клинического случая и краткий обзор литературы.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 36–40.
DOI 10.46393/27132129_2023_4_36
Заболевания, объединенные в группу «нарушения формирования пола» (НФП), характеризуются повышенным риском
развития опухолей. Факторы, определяющие степень риска развития опухоли, включают нозологический вариант НФП,
расположение гонад, возраст, генетическую предрасположенность. К группе максимального риска относят наличие в ка-
риотипе Y-хромосомы или ее фрагментов, различные варианты дисгенезии гонад, расположение гонад в брюшной по-
лости, присутствие гена GBY. Чистая дисгенезия гонад 46,XY входит в группу максимального онкологического риска.
Диагностика данного заболевания отсрочена до периода полового созревания, так как имеет место женский фенотип,
а основным клиническим проявлением служит задержка полового созревания. Развитие эстрогензависимых вторичных
половых признаков является «красным флагом» формирования гонадобластомы/дисгерминомы в этой группе пациентов.
Нарушения формирования пола (НФП) – ге-
терогенная группа врожденных заболеваний,
обусловленных клинико-гормональным
несоответствием между генетическим, го-
надным и фенотипическим полом. Частота
встречаемости НФП составляет 1:4500 новорожденных [1].
Согласно современной классификации выде-
ляют три группы НФП, каждая из которых отражает
хромосомный
пол и включает отдельные клинические
варианты, указывающие на генетическую этиологию
или морфологическую форму нарушения дифференци-
ровки гонад и развития половых органов:
• гоносомные НФП (синдром Шерешевского–Тер-
нера, синдром Клайнфельтера, 45,Х/46,ХY дис-
генезия гонад, или овотестикулярная форма,
46,ХХ/46,ХY химеризм);
• 46,ХY НФП (чистая, парциальная дисгенезия го-
над, овотестикулярная форма, тестикулярная ре-
грессия и различные нарушения биосинтеза или
действия андрогенов);
• 46,ХХ НФП (овотестикулярная и тестикуляр-
ная дисгенезия гонад, заболевания, связанные
с избытком андрогенов различного происхож-
дения) [2].
Чистая дисгенезия гонад – один из вариантов
НФП с нормальным набором половых хромосом 46,ХХ
или 46,ХУ. Последний вариант более известен как
синдром Свайера, названный в честь доктора Джима
Свайера, который впервые описал данную аномалию
в 1955 г. Распространенность синдрома Свайера со-
ставляет 1 на 100 тыс. [3]. В отличие от большинства
вариантов НФП, которые выявляются при рождении
на основании неправильного строения наружных по-
ловых органов, чистая дисгенезия гонад диагностиру-
ется в подростковом возрасте. Поздняя диагностика
заболевания связана с тем, что, несмотря на наличие
Y-хромосомы в кариотипе, имеет место женский фено-
тип, при этом вторичные половые признаки, как пра-
вило, отсутствуют, что и определяет необходимость
обследования в пубертатном периоде [4]. В сыворотке
крови этой группы пациентов определяются повышен-
ный уровень гонадотропных гормонов, низкое содер-
жание эстрогенов, тестостерона, антимюллерова гор-
мона (АМГ), ингибина В. Внутренние половые органы
сформированы по женскому типу, гонады представле-
ны стреками [5, 6].
В основе синдрома Свайера лежит нарушение
ранних этапов половой дифференцировки. В период
внутриутробного развития происходит процесс фор-
мирования наружных и внутренних половых органов,
состоящий из трех этапов: образование недифференци-
рованных гонад, внутренних (мюллеровы и вольфовы
протоки, урогенитальный синус) и наружных (поло-
вой бугорок, уретральные складки и лабиоскротальные
складки) гениталий; дифференцировка гонад по муж-
скому или женскому типу; формирование внутренних
и наружных гениталий по мужскому или женскому
типу. Образование неполноценной гонады ведет к то-
тальному дефициту гормонов яичка (АМГ, тестостерона,
инсулиноподобного фактора роста 3) и, следовательно,
развитию наружных и внутренних гениталий по жен-
скому типу [7].
Генетический фон синдрома Свайера включает
мутации нескольких генов, участвующих в каскаде диф-
ференцировки гонад. Пусковым фактором дифференци-
ровки наружных и внутренних гениталий по мужскому
типу является наличие SRY и группы близких по дейст-
вию генов, активация которых сдвигает баланс между
тестикулярными и овариальными генами и тем самым
определяет развитие мужской гонады. В отсутствие SRY
и группы близких генов из недифференцированной го-
нады формируется яичник. Процесс трансформации
недифференцированной гонады в яичник зависит от ак-
тивности ряда генов, таких как WNT4, DAX1 и др. Мута-
ция гена SRY составляет 10–15% всех случаев синдрома
Свайера [8]. Исследования обнаружили связь с генами
SOX9, GATA4, FOG2, NR5A1 и WT1 [9]. Мутации в гене
MAP3K1 были обнаружены у 13–18% пациентов с дисге-
незией гонад 46,XY [10].
Установлено, что дисгенезия гонад у пациентов
с Y-хромосомой в 20–30% случаев связана с возникно-
вением опухолей половых клеток. Наиболее распро-
страненными опухолями, связанными с синдромом
Свайера, являются гонадобластома, дисгерминома и се-
минома [11, 12]. Риск злокачественных новообразова-
ний у пациентов с синдромом Свайера увеличивается
с возрастом и составляет около 5% в возрасте 15 лет,
возрастая до 27,5% к 30 годам [13]. Риск развития онко-
логических заболеваний также определяется расположе-
нием гонады и степенью ее дисгенеза.
Лечение синдрома Свайера включает гонадэкто-
мию с последующей заместительной гормональной те-
рапией.
Клинический случай
Девочка А., 15 лет, обратилась с жалобами на от-
сутствие менструаций. Пациентка отрицает хирур-
гическое вмешательство на репродуктивных органах,
радиационное облучение, химиотерапию, нарушения
пищевого поведения.
Наследственность отягощена по аутоиммунным
заболеваниям эндокринной системы: хронический ауто-
иммунный тиреоидит (мама), сахарный диабет 1-го типа
(сводная сестра по линии мамы).
Из сопутствующих заболеваний – хронический
аутоиммунный тиреоидит, бронхиальная астма.
Антропометрические показатели (оценивались
по нормативам для пациенток женского пола): рост –
177,5 см (+2,78 sd), целевой рост – 164 см (63 перц.),
отклонение от целевого роста +2,48 (sd), масса тела –
70,0 кг, индекс массы тела – 22,34 кг/м2 (+0,82 sd). Кост-
ный возраст на 13–13,5 лет. Наружные половые органы
сформированы по женскому типу, половое развитие
по шкале Таннера – В3Р3.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов ма-
лого таза: визуализируются производные мюллеровых
протоков, гипоплазированная рудиментарная матка
(объем матки – 0,64 см3, шеечно-маточный угол не выра-
жен, м-эхо не определяется), в малом тазу овоидные об-
разования (предположительно дисгенетичные гонады),
объем – 0,36 см3 слева, 0,8 см3 справа.
Гормональное исследование: повышенное со-
держание лютеинизирующего гормона – 25,26 мМЕ/мл
(норма 1,1–11,6 мМЕ/мл), фолликулостимулирующе-
го гормона – 57,12 мМе/мл (норма 2,8–11,1 мМЕ/мл),
низкие уровни ингибина В – менее 10 пг/мл (норма:
мужчины – 35–475 пг/мл, женщины – менее 83 пг/мл),
АМГ – менее 0,08 нг/мл (норма: мужчины, 1-я стадия
полового развития – 4,95–144,48 нг/мл), тестостеро-
на – 0,44 нмоль/л, эстрадиола – 2 пмоль/л, нормальное
содержание 17-ОН-прогестерона – 2,58 нмоль/л (норма
0,21–4,64 нмоль/л), дегидроэпиандростерона сульфата –
2,1 мкмоль/л (норма 0,9–7,6 мкмоль/л) и пролактина –
123 мМЕ/мл (норма 59–468 мМЕ/мл).
В связи с диагностированным гипергонадотропным
гипогонадизмом выполнено цитогенетическое исследова-
ние, установлен нормальный мужской кариотип 46,XY.
Проведено молекулярно-генетическое исследова-
ние методом параллельного секвенирования (платфор-
ма Ion Torrent), панель custom Ampliseq DSD (нарушение
формирования пола): гены AKR1C2, AKR1C4, AMH,
AMHR2, AR, ARX, ATRX, CBX2, CYB5A, CYP11A1,
CYP17A1, DHCR7, DHH, DMRT1, EMX2, ESR2, FGD1,
FGF9, FGFR2, FKBP4, FOXF2, FOXL2, HOXA13, HSD17B3,
HSD3B2, ICK, LHCGR, LHX1, LHX9, MAMLD1, MAP3K1,
MID1, NROB1, NR5A1, POR, PTGDS, SOX9, SRD5A2,
SRY, STAR, SUPT3H, TSPYL1, WNT4, WT1, ZFPM2, пато-
логически значимых изменений нуклеотидной последо-
вательности не выявлено.
Проведено исследование онкомаркеров: альфа-фе-
топротеин – 0,3 нг/мл (норма 0–8 нг/мл), бета-ХГЧ –
0,61 мМЕ/мл (норма 0–2,6 мМЕ/мл), СА-125 – 2,3 ед/мл
(норма < 35 ед/мл).
Проведена диагностически-санационная лапа-
роскопия: в малом тазу по средней линии матка разме-
рами 2,5 × 2,0 × 1,5 см, от углов матки отходят извитые
маточные трубы с кистозными расширениями, круглые
связки матки с обеих сторон слабо выражены, уходят
в глубокие паховые кольца. Слева в широкой связке мат-
ки в непосредственной близости к трубе располагается
образование овоидной формы, белесого цвета, плот-
ной консистенции, размерами 0,5 × 0,3 см, однородной
структуры, с гладкой поверхностью. Справа в широкой
связке матки вблизи от маточной трубы образование
овоидной формы, с гладкими стенками, эластической
консистенции, размерами 0,4 × 0,3 см, семявыносящих
протоков не выявлено. Гонады удалены.
Гистологическое заключение: определяются фраг-
менты стрек-гонады с опухолью в толще и по ее краю.
Опухоль гнездного строения с петрификатами, содер-
жит клеточные элементы двух типов: мелкие с гипо-
хромными ядрами, формирующие солидные скопления,
и тубулярные структуры с эозинофильным содержи-
мым в просвете (тельца Колла–Экснера, маркер грану-
лезоклеточной опухоли); крупные клетки с оптически
пустой вакуолизированной цитоплазмой, округлыми ги-
перхромными ядрами.
Иммуногистохимическое заключение: мелкие
клетки экспрессируют альфа-ингибин, крупные клет-
ки – Sall4, пролиферативная активность по Ki-67 – 20%
(низкая), реакция с AFP – негативная.
По согласованию с онкологом и гинекологом де-
вочке назначена заместительная гормональная терапия
эстроген-гестагенным препаратом через шесть месяцев
после операции.
Обсуждение
Согласно современной классификации НФП
синдром Свайера (чистая дисгенезия гонад) относится
к варианту НФП с кариотипом 46,XY, подгруппе, связан-
ной с нарушением формирования гонад. В большинстве
случаев клинические симптомы НФП выявляются с мо-
мента рождения в виде неправильного строения наруж-
ных гениталий. Однако некоторые симптомы НФП мо-
гут проявляться только в старшем возрасте. К поздним
проявлениям НФП относят задержку полового созре-
вания (ЗПС) и вирилизацию наружных гениталий у па-
циентов с женским фенотипом. ЗПС служит главным
клиническим проявлением синдрома Свайера. В целом
ЗПС в структуре гинекологической заболеваемости
у подростков встречается с частотой от 14 до 33% [14].
В зависимости от этиологии выделяют две формы ЗПС:
транзиторная (функциональный гипогонадизм и кон-
ституциональная задержка пубертата) и перманентная
(гипогонадотропный и гипергонадотропный гипогона-
дизм). По данным литературы, гипергонадотропный ги-
погонадизм является второй по частоте причиной ЗПС
у девочек [15].
Диагностический алгоритм ЗПС у девочек пред-
полагает в первую очередь оценку базального уров-
ня гонадотропных гормонов. При получении высоких
значений гонадотропных гормонов следующий этап –
цитогенетическое исследование. При выявлении карио-
типа 46,ХY проводится дифференциальная диагностика
между подгруппами НФП, связанными с нарушением
формирования гонад и синтеза/действия тестостерона.
Ведущими маркерами нарушения формирования го-
над являются наличие дериватов мюллеровых прото-
ков, низкие уровни ингибина В, АМГ, тестостерона.
В случае группы заболеваний, связанных с нарушением
синтеза/действия тестостерона, дериваты мюллеровых
протоков отсутствуют, содержание ингибина В и АМГ
соответствует норме, а уровень тестостерона зависит
от формы заболевания. При нарушении процессов био-
синтеза уровень тестостерона снижен, а при нарушении
действия тестостерона повышен [16]. Диагностический
алгоритм завершается проведением молекулярно-гене-
тического исследования.
Основным поводом для обращения и ведущим
клиническим проявлением в представленном наблю-
дении явилась первичная аменорея. На первом этапе
обследования верифицирован гипергонадотропный ги-
погонадизм, что сузило поиск причины ЗПС. Установ-
ление кариотипа 46,XY определило необходимость про-
ведения дифференциальной диагностики заболеваний,
объединенных в группу НФП 46,ХY. Диагноз «синдром
Свайера» установлен на основании совокупности кли-
нико-лабораторных показателей: женский фенотип без
задержки роста, гипергонадотропный гипогонадизм,
кариотип 46,XY, низкие уровни тестостерона, ингиби-
на В и АМГ, наличие дериватов мюллеровых протоков
и дисгенетичных гонад, подтвержденное данными УЗИ,
лапароскопии. Молекулярно-генетическое исследова-
ние путем высокопроизводительного параллельного
секвенирования с включением 44 генов, отвечающих за
половую дифференцировку организма, патологически
значимых изменений нуклеотидной последовательно-
сти не выявило.
По данным гистологического исследования выяв-
лена гонадобластома.
Гонадобластома представляет собой смешан-
ную герминогенную опухоль с недифференцированными
клетками. Опухоль была впервые описана R.E. Scully [17].
Эта опухоль рассматривается как доброкачественная
опухоль зародышевых клеток in situ в дисгенетичных го-
надах и является предшественником семиномы или дис-
герминомы [18]. Чаще всего обнаруживается в правой го-
наде, хотя может выявляться с обеих сторон [19]. Размер
опухоли в большинстве случаев составляет от 1 до 5 см,
но часть имеет микроскопические размеры [17]. Гисто-
логически данная форма неоплазии состоит из двух кле-
точных клонов: зародышевых клеток, сходных с клетками
дисгерминомы, и клеток полового тяжа, сходных с незре-
лыми клетками Сертоли или клетками гранулезы. Стро-
мальная опухоль может также нести клеточные гнезда,
подобные клеткам Лейдига и содержащие кристаллоиды
Рейнке. Такие клеточные гнезда обычно маленькие, твер-
дые, овальной или округлой формы и могут содержать
кальцификаты. Сочетание зародышевых клеток и недиф-
ференцированных клеток в гонадобластоме в 60% случа-
ев может привести к возникновению других новообразо-
ваний, таких как дисгерминома [20, 21].
В представленном клиническом наблюдении
обращает на себя внимание развитие железистой тка-
ни грудных желез до стадии B3 по шкале Таннера у па-
циентки с синдромом Свайера. В литературе форми-
рование вторичных половых признаков при данном
синдроме описано только в единичных случаях [22–28].
Но даже в тех редких случаях, когда происходит форми-
рование телархе, развитие железистой ткани не доходит
до конечной стадии и остается на стадии 2–3 по шкале
Таннера. В одной публикации представлено наблюдение
клинического случая синдрома Свайера с развитием по-
лового развития до 5-й стадии по шкале Таннера и нере-
гулярным менструальным циклом [22].
Развитие железистой ткани в проекции груд-
ных желез и повышение содержания эстрадиола могут
служить клинико-лабораторными проявлениями гона-
добластомы. Так, Y. Fukamatsu и соавт. описали гона-
добластому, секретирующую мужские и женские поло-
вые гормоны [29].
Однако возможны и неопухолевые пути форми-
рования железистой ткани при синдроме Свайера. Так,
предполагается, что клетки стрек-гонады способны
секретировать женские половые стероиды [23, 24, 26].
Кроме того, ароматизация андрогенов вне гонад, а так-
же повышенная чувствительность закладок железистой
ткани к эстрогенам в сочетании с низким уровнем ан-
дрогенов могут приводить к развитию грудных желез,
что соответствует патогенетическим механизмам фор-
мирования гинекомастии у мужчин.
Заключение
Задержка полового созревания у девочек опреде-
ляет необходимость оценки уровня гонадотропных гор-
монов, в случае повышенного содержания – проведения
цитогенетического исследования. При выявлении ка-
риотипа 46,XY ключевым шагом является проведение
дифференциальной диагностики между чистой дисге-
незией гонад (синдром Свайера) и заболеваниями, свя-
занными с дефектом биосинтеза/действия тестостерона.
Главные маркеры синдрома Свайера – дериваты мюлле-
ровых протоков, низкое содержание АМГ, ингибина В,
тестостерона.
Установление синдрома Свайера определяет не-
обходимость удаления гонад в связи с высоким риском
развития гонадобластомы/дисгерминомы в момент
установления диагноза. Клиническими проявлениями
формирования гонадобластомы/дисгерминомы служат
развитие железистой ткани в грудных железах и повы-
шение уровня эстрадиола. Развитие эстрогензависимых
вторичных половых признаков является «красным фла-
гом» формирования опухоли.
Литература
1. Hughes I.A., Houk C., Ahmed S.F. et al. Consensus statement
on management of intersex disorders. Arch. Dis.
Child. 2006; 91 (7): 554–563.
2. Опарина Н.В., Райгородская Н.Ю., Латышев О.Ю.
и др. Тканевой гоносомный мозаицизм у пациентов
с нарушением формирования пола, связанным с ано-
малиями дифференцировки гонад. Генетика. 2021; 57
(11): 1–12.
3. Canto P., Soderlund D., Reyes E. et al. Mutations in the desert
hedgehog (DHH) gene in patients with 46,XY complete
pure gonadal dysgenesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;
89: 4480–4483.
4. Gupta A., Bajaj R., Jindal U.N. A rare case of Swyer syndrome
in two sisters with successful pregnancy outcome
in both. J. Hum. Reprod. Sci. 2019; 12 (3): 267–269.
5. Chrysostomou A., Tsuari M. Successful pregnancy in a patient
with Swyer syndrome, or pure 46,XY gonadal dysgenesis.
South Afr. J. Obstet. Gynaecol. 2019; 25 (1): 9.
6. Мишарина Е.В., Боровик Н.В., Ярмолинская М.И. и др.
Беременность у пациентки с синдромом Свайера и са-
харным диабетом 1-го типа, наступившая в результа-
те применения ЭКО (описание клинического случая).
Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67 (5):
85–90.
7. Володько Е.А., Санникова Е.С., Латышев О.Ю. и др. Со-
временные подходы к диагностике нарушения форми-
рования пола. В кн.: Актуальные вопросы диагностики
и лечения заболеваний детского возраста. Сборник
научных трудов, посвященный 30-летию кафедры дет-
ской хирургии Тверского государственного медицин-
ского университета. Под ред. Г.Н. Румянцевой, И.Ю.
Колесниковой, В.Н. Карташева, Н.В. Бурченковой.
2021: 78–98.
8. Holder M., Hecker W. Intersexuality and malignancy. Case
report of an unreported association between a malignant
disease in a child with androgen resistance syndrome
in comparison with the most frequently expected malignant
tumors in children with intersexuality. Klin. Padiatr. 1994;
206: 50–54.
9. Breehl L., Caban O. Genetics, gonadal dysgenesis. In: Stat-
Pearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing;
2023 Jan.
10. Granados A., Alaniz V.I., Mohnach L. et al. MAP3K1-related
gonadal dysgenesis: six new cases and review of the
literature. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2017;
175 (2): 253–259.
11. Babre V.M., Bendre K., Niyogi G. A rare case of Swyer syndrome.
Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2013;
2: 485–487.
12. Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н., Касаткина Э.П. и др.
Риск развития опухоли гонад у пациентов с дисгене-
зией гонад и кариотипом 46,XY. Бюллетень сибирской
медицины. 2015; 14 (5): 41–46.
13. Hetu V., Caron E., Francoeur D. Hypoplastic uterus and clitoris
enlargement in Swyer syndrome. J. Pediatr. Adolesc.
Gynecol. 2010; 23: e43–e45.
14. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др.
Практическое руководство по гинекологической эндо-
кринологии. М., 2000.
15. Raivio T., Miettinen P.J. Constitutional delay of puberty
versus congenital hypogonadotropic hypogonadism: genetics,
management and updates. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol.
Metab. 2019; 33 (3): 101316.
16. Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н., Окминян Г.Ф. и др. Ан-
тимюллеров гормон как возможный дополнительный
маркер риска развития тестикулярного рака у пациен-
тов с нарушением формирования пола. Вопросы прак-
тической педиатрии. 2013; 8 (6): 20–24.
17. Scully R.E. Gonadoblastoma: a gonadal tumor related to the
dysgerminoma (seminoma) and capable of sex-hormone
production. Cancer. 1953; 6 (3): 455–463.
18. Cools M., van Aerde K., Kersemaekers A.M. et al. Morphological
and immunohistochemical differences between
gonadal maturation delay and early germ cell neoplasia
in patients with undervirilization syndromes. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2005; 90 (9): 5295–5303.
19. Piazza M.J., Teixeira A.C., Amaral M.F. et al. Bilateral
gonadoblastoma with chromosomal aberration. Obstet.
Gynecol. 1977; 50 (1 Suppl.): 35s–38s.
20. Yilmaz B., Gungor T., Bayramoglu H. et al. Bilateral ovarian
gonadoblastoma with coexisting dysgerminoma in a girl
with 46,XX karyotype. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010; 36
(3): 697–700.
21. Maleki Z., Loveless M., Fraig M. Coexistence of gonadoblastoma
and dysgerminoma in a dysgenetic gonad on touch preparation:
a case report. Diagn. Cytopathol. 2011; 39 (1): 42–44.
22. Çatlı G., Alparslan C., Can P.Ş. et al. An unusual presentation
of 46,XY pure gonadal dysgenesis: spontaneous breast
development and menstruation. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol.
2015; 7: 159–162.
23. Ilter E., Haliloglu B., Akin F.T. et al. Pure 46,XY gonadal
dysgenesis (Swyer syndrome) with breast development
and secondary amenorrhea. Gynecol. Obstet. Invest. 2008;
66: 214–216.
24. Dumic M., New M.I., Lin-Su K. et al. Report of fertility in a
woman with a predominantly 46,XY karyotype in a family
with multiple disorders of sexual development. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2008; 93: 182–189.
25. Karimian N., Ghadakzadeh S., Eshraghi M. Swyer syndrome
in a woman with pure 46,XY gonadal dysgenesis
and a hypoplastic uterus: a rare presentation. Fertil. Steril.
2010; 93: 267.e13–267.e14.
26. Tanwani L.K., Chudgar D., Murphree S.S. et al. A case
of gonadal dysgenesis, breast development, Graves’ disease,
and low bone mass. Endocr. Pract. 2003; 9: 220–224.
27. Dural O., Evruke I., Can S. et al. Atypical presentation of Swyer
syndrome. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2019; 32: 645–647.
28. Meyer K.F., Freitas Filho L.G., Silva K.I. et al. The XY female
and Swyer syndrome. Urol. Case Rep. 2019; 26: 100939.
29. Fukamatsu Y., Tsukahara Y., Hayashi S. et al. Bilateral
gonadoblastoma producing steroid hormones in a patient
with 45,X/46,XY gonadal dysgenesis. Gynecol. Obstet. Invest.
1990; 30: 189–191.
развития опухолей. Факторы, определяющие степень риска развития опухоли, включают нозологический вариант НФП,
расположение гонад, возраст, генетическую предрасположенность. К группе максимального риска относят наличие в ка-
риотипе Y-хромосомы или ее фрагментов, различные варианты дисгенезии гонад, расположение гонад в брюшной по-
лости, присутствие гена GBY. Чистая дисгенезия гонад 46,XY входит в группу максимального онкологического риска.
Диагностика данного заболевания отсрочена до периода полового созревания, так как имеет место женский фенотип,
а основным клиническим проявлением служит задержка полового созревания. Развитие эстрогензависимых вторичных
половых признаков является «красным флагом» формирования гонадобластомы/дисгерминомы в этой группе пациентов.
Нарушения формирования пола (НФП) – ге-
терогенная группа врожденных заболеваний,
обусловленных клинико-гормональным
несоответствием между генетическим, го-
надным и фенотипическим полом. Частота
встречаемости НФП составляет 1:4500 новорожденных [1].
Согласно современной классификации выде-
ляют три группы НФП, каждая из которых отражает
хромосомный
пол и включает отдельные клинические
варианты, указывающие на генетическую этиологию
или морфологическую форму нарушения дифференци-
ровки гонад и развития половых органов:
• гоносомные НФП (синдром Шерешевского–Тер-
нера, синдром Клайнфельтера, 45,Х/46,ХY дис-
генезия гонад, или овотестикулярная форма,
46,ХХ/46,ХY химеризм);
• 46,ХY НФП (чистая, парциальная дисгенезия го-
над, овотестикулярная форма, тестикулярная ре-
грессия и различные нарушения биосинтеза или
действия андрогенов);
• 46,ХХ НФП (овотестикулярная и тестикуляр-
ная дисгенезия гонад, заболевания, связанные
с избытком андрогенов различного происхож-
дения) [2].
Чистая дисгенезия гонад – один из вариантов
НФП с нормальным набором половых хромосом 46,ХХ
или 46,ХУ. Последний вариант более известен как
синдром Свайера, названный в честь доктора Джима
Свайера, который впервые описал данную аномалию
в 1955 г. Распространенность синдрома Свайера со-
ставляет 1 на 100 тыс. [3]. В отличие от большинства
вариантов НФП, которые выявляются при рождении
на основании неправильного строения наружных по-
ловых органов, чистая дисгенезия гонад диагностиру-
ется в подростковом возрасте. Поздняя диагностика
заболевания связана с тем, что, несмотря на наличие
Y-хромосомы в кариотипе, имеет место женский фено-
тип, при этом вторичные половые признаки, как пра-
вило, отсутствуют, что и определяет необходимость
обследования в пубертатном периоде [4]. В сыворотке
крови этой группы пациентов определяются повышен-
ный уровень гонадотропных гормонов, низкое содер-
жание эстрогенов, тестостерона, антимюллерова гор-
мона (АМГ), ингибина В. Внутренние половые органы
сформированы по женскому типу, гонады представле-
ны стреками [5, 6].
В основе синдрома Свайера лежит нарушение
ранних этапов половой дифференцировки. В период
внутриутробного развития происходит процесс фор-
мирования наружных и внутренних половых органов,
состоящий из трех этапов: образование недифференци-
рованных гонад, внутренних (мюллеровы и вольфовы
протоки, урогенитальный синус) и наружных (поло-
вой бугорок, уретральные складки и лабиоскротальные
складки) гениталий; дифференцировка гонад по муж-
скому или женскому типу; формирование внутренних
и наружных гениталий по мужскому или женскому
типу. Образование неполноценной гонады ведет к то-
тальному дефициту гормонов яичка (АМГ, тестостерона,
инсулиноподобного фактора роста 3) и, следовательно,
развитию наружных и внутренних гениталий по жен-
скому типу [7].
Генетический фон синдрома Свайера включает
мутации нескольких генов, участвующих в каскаде диф-
ференцировки гонад. Пусковым фактором дифференци-
ровки наружных и внутренних гениталий по мужскому
типу является наличие SRY и группы близких по дейст-
вию генов, активация которых сдвигает баланс между
тестикулярными и овариальными генами и тем самым
определяет развитие мужской гонады. В отсутствие SRY
и группы близких генов из недифференцированной го-
нады формируется яичник. Процесс трансформации
недифференцированной гонады в яичник зависит от ак-
тивности ряда генов, таких как WNT4, DAX1 и др. Мута-
ция гена SRY составляет 10–15% всех случаев синдрома
Свайера [8]. Исследования обнаружили связь с генами
SOX9, GATA4, FOG2, NR5A1 и WT1 [9]. Мутации в гене
MAP3K1 были обнаружены у 13–18% пациентов с дисге-
незией гонад 46,XY [10].
Установлено, что дисгенезия гонад у пациентов
с Y-хромосомой в 20–30% случаев связана с возникно-
вением опухолей половых клеток. Наиболее распро-
страненными опухолями, связанными с синдромом
Свайера, являются гонадобластома, дисгерминома и се-
минома [11, 12]. Риск злокачественных новообразова-
ний у пациентов с синдромом Свайера увеличивается
с возрастом и составляет около 5% в возрасте 15 лет,
возрастая до 27,5% к 30 годам [13]. Риск развития онко-
логических заболеваний также определяется расположе-
нием гонады и степенью ее дисгенеза.
Лечение синдрома Свайера включает гонадэкто-
мию с последующей заместительной гормональной те-
рапией.
Клинический случай
Девочка А., 15 лет, обратилась с жалобами на от-
сутствие менструаций. Пациентка отрицает хирур-
гическое вмешательство на репродуктивных органах,
радиационное облучение, химиотерапию, нарушения
пищевого поведения.
Наследственность отягощена по аутоиммунным
заболеваниям эндокринной системы: хронический ауто-
иммунный тиреоидит (мама), сахарный диабет 1-го типа
(сводная сестра по линии мамы).
Из сопутствующих заболеваний – хронический
аутоиммунный тиреоидит, бронхиальная астма.
Антропометрические показатели (оценивались
по нормативам для пациенток женского пола): рост –
177,5 см (+2,78 sd), целевой рост – 164 см (63 перц.),
отклонение от целевого роста +2,48 (sd), масса тела –
70,0 кг, индекс массы тела – 22,34 кг/м2 (+0,82 sd). Кост-
ный возраст на 13–13,5 лет. Наружные половые органы
сформированы по женскому типу, половое развитие
по шкале Таннера – В3Р3.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов ма-
лого таза: визуализируются производные мюллеровых
протоков, гипоплазированная рудиментарная матка
(объем матки – 0,64 см3, шеечно-маточный угол не выра-
жен, м-эхо не определяется), в малом тазу овоидные об-
разования (предположительно дисгенетичные гонады),
объем – 0,36 см3 слева, 0,8 см3 справа.
Гормональное исследование: повышенное со-
держание лютеинизирующего гормона – 25,26 мМЕ/мл
(норма 1,1–11,6 мМЕ/мл), фолликулостимулирующе-
го гормона – 57,12 мМе/мл (норма 2,8–11,1 мМЕ/мл),
низкие уровни ингибина В – менее 10 пг/мл (норма:
мужчины – 35–475 пг/мл, женщины – менее 83 пг/мл),
АМГ – менее 0,08 нг/мл (норма: мужчины, 1-я стадия
полового развития – 4,95–144,48 нг/мл), тестостеро-
на – 0,44 нмоль/л, эстрадиола – 2 пмоль/л, нормальное
содержание 17-ОН-прогестерона – 2,58 нмоль/л (норма
0,21–4,64 нмоль/л), дегидроэпиандростерона сульфата –
2,1 мкмоль/л (норма 0,9–7,6 мкмоль/л) и пролактина –
123 мМЕ/мл (норма 59–468 мМЕ/мл).
В связи с диагностированным гипергонадотропным
гипогонадизмом выполнено цитогенетическое исследова-
ние, установлен нормальный мужской кариотип 46,XY.
Проведено молекулярно-генетическое исследова-
ние методом параллельного секвенирования (платфор-
ма Ion Torrent), панель custom Ampliseq DSD (нарушение
формирования пола): гены AKR1C2, AKR1C4, AMH,
AMHR2, AR, ARX, ATRX, CBX2, CYB5A, CYP11A1,
CYP17A1, DHCR7, DHH, DMRT1, EMX2, ESR2, FGD1,
FGF9, FGFR2, FKBP4, FOXF2, FOXL2, HOXA13, HSD17B3,
HSD3B2, ICK, LHCGR, LHX1, LHX9, MAMLD1, MAP3K1,
MID1, NROB1, NR5A1, POR, PTGDS, SOX9, SRD5A2,
SRY, STAR, SUPT3H, TSPYL1, WNT4, WT1, ZFPM2, пато-
логически значимых изменений нуклеотидной последо-
вательности не выявлено.
Проведено исследование онкомаркеров: альфа-фе-
топротеин – 0,3 нг/мл (норма 0–8 нг/мл), бета-ХГЧ –
0,61 мМЕ/мл (норма 0–2,6 мМЕ/мл), СА-125 – 2,3 ед/мл
(норма < 35 ед/мл).
Проведена диагностически-санационная лапа-
роскопия: в малом тазу по средней линии матка разме-
рами 2,5 × 2,0 × 1,5 см, от углов матки отходят извитые
маточные трубы с кистозными расширениями, круглые
связки матки с обеих сторон слабо выражены, уходят
в глубокие паховые кольца. Слева в широкой связке мат-
ки в непосредственной близости к трубе располагается
образование овоидной формы, белесого цвета, плот-
ной консистенции, размерами 0,5 × 0,3 см, однородной
структуры, с гладкой поверхностью. Справа в широкой
связке матки вблизи от маточной трубы образование
овоидной формы, с гладкими стенками, эластической
консистенции, размерами 0,4 × 0,3 см, семявыносящих
протоков не выявлено. Гонады удалены.
Гистологическое заключение: определяются фраг-
менты стрек-гонады с опухолью в толще и по ее краю.
Опухоль гнездного строения с петрификатами, содер-
жит клеточные элементы двух типов: мелкие с гипо-
хромными ядрами, формирующие солидные скопления,
и тубулярные структуры с эозинофильным содержи-
мым в просвете (тельца Колла–Экснера, маркер грану-
лезоклеточной опухоли); крупные клетки с оптически
пустой вакуолизированной цитоплазмой, округлыми ги-
перхромными ядрами.
Иммуногистохимическое заключение: мелкие
клетки экспрессируют альфа-ингибин, крупные клет-
ки – Sall4, пролиферативная активность по Ki-67 – 20%
(низкая), реакция с AFP – негативная.
По согласованию с онкологом и гинекологом де-
вочке назначена заместительная гормональная терапия
эстроген-гестагенным препаратом через шесть месяцев
после операции.
Обсуждение
Согласно современной классификации НФП
синдром Свайера (чистая дисгенезия гонад) относится
к варианту НФП с кариотипом 46,XY, подгруппе, связан-
ной с нарушением формирования гонад. В большинстве
случаев клинические симптомы НФП выявляются с мо-
мента рождения в виде неправильного строения наруж-
ных гениталий. Однако некоторые симптомы НФП мо-
гут проявляться только в старшем возрасте. К поздним
проявлениям НФП относят задержку полового созре-
вания (ЗПС) и вирилизацию наружных гениталий у па-
циентов с женским фенотипом. ЗПС служит главным
клиническим проявлением синдрома Свайера. В целом
ЗПС в структуре гинекологической заболеваемости
у подростков встречается с частотой от 14 до 33% [14].
В зависимости от этиологии выделяют две формы ЗПС:
транзиторная (функциональный гипогонадизм и кон-
ституциональная задержка пубертата) и перманентная
(гипогонадотропный и гипергонадотропный гипогона-
дизм). По данным литературы, гипергонадотропный ги-
погонадизм является второй по частоте причиной ЗПС
у девочек [15].
Диагностический алгоритм ЗПС у девочек пред-
полагает в первую очередь оценку базального уров-
ня гонадотропных гормонов. При получении высоких
значений гонадотропных гормонов следующий этап –
цитогенетическое исследование. При выявлении карио-
типа 46,ХY проводится дифференциальная диагностика
между подгруппами НФП, связанными с нарушением
формирования гонад и синтеза/действия тестостерона.
Ведущими маркерами нарушения формирования го-
над являются наличие дериватов мюллеровых прото-
ков, низкие уровни ингибина В, АМГ, тестостерона.
В случае группы заболеваний, связанных с нарушением
синтеза/действия тестостерона, дериваты мюллеровых
протоков отсутствуют, содержание ингибина В и АМГ
соответствует норме, а уровень тестостерона зависит
от формы заболевания. При нарушении процессов био-
синтеза уровень тестостерона снижен, а при нарушении
действия тестостерона повышен [16]. Диагностический
алгоритм завершается проведением молекулярно-гене-
тического исследования.
Основным поводом для обращения и ведущим
клиническим проявлением в представленном наблю-
дении явилась первичная аменорея. На первом этапе
обследования верифицирован гипергонадотропный ги-
погонадизм, что сузило поиск причины ЗПС. Установ-
ление кариотипа 46,XY определило необходимость про-
ведения дифференциальной диагностики заболеваний,
объединенных в группу НФП 46,ХY. Диагноз «синдром
Свайера» установлен на основании совокупности кли-
нико-лабораторных показателей: женский фенотип без
задержки роста, гипергонадотропный гипогонадизм,
кариотип 46,XY, низкие уровни тестостерона, ингиби-
на В и АМГ, наличие дериватов мюллеровых протоков
и дисгенетичных гонад, подтвержденное данными УЗИ,
лапароскопии. Молекулярно-генетическое исследова-
ние путем высокопроизводительного параллельного
секвенирования с включением 44 генов, отвечающих за
половую дифференцировку организма, патологически
значимых изменений нуклеотидной последовательно-
сти не выявило.
По данным гистологического исследования выяв-
лена гонадобластома.
Гонадобластома представляет собой смешан-
ную герминогенную опухоль с недифференцированными
клетками. Опухоль была впервые описана R.E. Scully [17].
Эта опухоль рассматривается как доброкачественная
опухоль зародышевых клеток in situ в дисгенетичных го-
надах и является предшественником семиномы или дис-
герминомы [18]. Чаще всего обнаруживается в правой го-
наде, хотя может выявляться с обеих сторон [19]. Размер
опухоли в большинстве случаев составляет от 1 до 5 см,
но часть имеет микроскопические размеры [17]. Гисто-
логически данная форма неоплазии состоит из двух кле-
точных клонов: зародышевых клеток, сходных с клетками
дисгерминомы, и клеток полового тяжа, сходных с незре-
лыми клетками Сертоли или клетками гранулезы. Стро-
мальная опухоль может также нести клеточные гнезда,
подобные клеткам Лейдига и содержащие кристаллоиды
Рейнке. Такие клеточные гнезда обычно маленькие, твер-
дые, овальной или округлой формы и могут содержать
кальцификаты. Сочетание зародышевых клеток и недиф-
ференцированных клеток в гонадобластоме в 60% случа-
ев может привести к возникновению других новообразо-
ваний, таких как дисгерминома [20, 21].
В представленном клиническом наблюдении
обращает на себя внимание развитие железистой тка-
ни грудных желез до стадии B3 по шкале Таннера у па-
циентки с синдромом Свайера. В литературе форми-
рование вторичных половых признаков при данном
синдроме описано только в единичных случаях [22–28].
Но даже в тех редких случаях, когда происходит форми-
рование телархе, развитие железистой ткани не доходит
до конечной стадии и остается на стадии 2–3 по шкале
Таннера. В одной публикации представлено наблюдение
клинического случая синдрома Свайера с развитием по-
лового развития до 5-й стадии по шкале Таннера и нере-
гулярным менструальным циклом [22].
Развитие железистой ткани в проекции груд-
ных желез и повышение содержания эстрадиола могут
служить клинико-лабораторными проявлениями гона-
добластомы. Так, Y. Fukamatsu и соавт. описали гона-
добластому, секретирующую мужские и женские поло-
вые гормоны [29].
Однако возможны и неопухолевые пути форми-
рования железистой ткани при синдроме Свайера. Так,
предполагается, что клетки стрек-гонады способны
секретировать женские половые стероиды [23, 24, 26].
Кроме того, ароматизация андрогенов вне гонад, а так-
же повышенная чувствительность закладок железистой
ткани к эстрогенам в сочетании с низким уровнем ан-
дрогенов могут приводить к развитию грудных желез,
что соответствует патогенетическим механизмам фор-
мирования гинекомастии у мужчин.
Заключение
Задержка полового созревания у девочек опреде-
ляет необходимость оценки уровня гонадотропных гор-
монов, в случае повышенного содержания – проведения
цитогенетического исследования. При выявлении ка-
риотипа 46,XY ключевым шагом является проведение
дифференциальной диагностики между чистой дисге-
незией гонад (синдром Свайера) и заболеваниями, свя-
занными с дефектом биосинтеза/действия тестостерона.
Главные маркеры синдрома Свайера – дериваты мюлле-
ровых протоков, низкое содержание АМГ, ингибина В,
тестостерона.
Установление синдрома Свайера определяет не-
обходимость удаления гонад в связи с высоким риском
развития гонадобластомы/дисгерминомы в момент
установления диагноза. Клиническими проявлениями
формирования гонадобластомы/дисгерминомы служат
развитие железистой ткани в грудных железах и повы-
шение уровня эстрадиола. Развитие эстрогензависимых
вторичных половых признаков является «красным фла-
гом» формирования опухоли.
Литература
1. Hughes I.A., Houk C., Ahmed S.F. et al. Consensus statement
on management of intersex disorders. Arch. Dis.
Child. 2006; 91 (7): 554–563.
2. Опарина Н.В., Райгородская Н.Ю., Латышев О.Ю.
и др. Тканевой гоносомный мозаицизм у пациентов
с нарушением формирования пола, связанным с ано-
малиями дифференцировки гонад. Генетика. 2021; 57
(11): 1–12.
3. Canto P., Soderlund D., Reyes E. et al. Mutations in the desert
hedgehog (DHH) gene in patients with 46,XY complete
pure gonadal dysgenesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;
89: 4480–4483.
4. Gupta A., Bajaj R., Jindal U.N. A rare case of Swyer syndrome
in two sisters with successful pregnancy outcome
in both. J. Hum. Reprod. Sci. 2019; 12 (3): 267–269.
5. Chrysostomou A., Tsuari M. Successful pregnancy in a patient
with Swyer syndrome, or pure 46,XY gonadal dysgenesis.
South Afr. J. Obstet. Gynaecol. 2019; 25 (1): 9.
6. Мишарина Е.В., Боровик Н.В., Ярмолинская М.И. и др.
Беременность у пациентки с синдромом Свайера и са-
харным диабетом 1-го типа, наступившая в результа-
те применения ЭКО (описание клинического случая).
Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67 (5):
85–90.
7. Володько Е.А., Санникова Е.С., Латышев О.Ю. и др. Со-
временные подходы к диагностике нарушения форми-
рования пола. В кн.: Актуальные вопросы диагностики
и лечения заболеваний детского возраста. Сборник
научных трудов, посвященный 30-летию кафедры дет-
ской хирургии Тверского государственного медицин-
ского университета. Под ред. Г.Н. Румянцевой, И.Ю.
Колесниковой, В.Н. Карташева, Н.В. Бурченковой.
2021: 78–98.
8. Holder M., Hecker W. Intersexuality and malignancy. Case
report of an unreported association between a malignant
disease in a child with androgen resistance syndrome
in comparison with the most frequently expected malignant
tumors in children with intersexuality. Klin. Padiatr. 1994;
206: 50–54.
9. Breehl L., Caban O. Genetics, gonadal dysgenesis. In: Stat-
Pearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing;
2023 Jan.
10. Granados A., Alaniz V.I., Mohnach L. et al. MAP3K1-related
gonadal dysgenesis: six new cases and review of the
literature. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2017;
175 (2): 253–259.
11. Babre V.M., Bendre K., Niyogi G. A rare case of Swyer syndrome.
Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2013;
2: 485–487.
12. Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н., Касаткина Э.П. и др.
Риск развития опухоли гонад у пациентов с дисгене-
зией гонад и кариотипом 46,XY. Бюллетень сибирской
медицины. 2015; 14 (5): 41–46.
13. Hetu V., Caron E., Francoeur D. Hypoplastic uterus and clitoris
enlargement in Swyer syndrome. J. Pediatr. Adolesc.
Gynecol. 2010; 23: e43–e45.
14. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др.
Практическое руководство по гинекологической эндо-
кринологии. М., 2000.
15. Raivio T., Miettinen P.J. Constitutional delay of puberty
versus congenital hypogonadotropic hypogonadism: genetics,
management and updates. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol.
Metab. 2019; 33 (3): 101316.
16. Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н., Окминян Г.Ф. и др. Ан-
тимюллеров гормон как возможный дополнительный
маркер риска развития тестикулярного рака у пациен-
тов с нарушением формирования пола. Вопросы прак-
тической педиатрии. 2013; 8 (6): 20–24.
17. Scully R.E. Gonadoblastoma: a gonadal tumor related to the
dysgerminoma (seminoma) and capable of sex-hormone
production. Cancer. 1953; 6 (3): 455–463.
18. Cools M., van Aerde K., Kersemaekers A.M. et al. Morphological
and immunohistochemical differences between
gonadal maturation delay and early germ cell neoplasia
in patients with undervirilization syndromes. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2005; 90 (9): 5295–5303.
19. Piazza M.J., Teixeira A.C., Amaral M.F. et al. Bilateral
gonadoblastoma with chromosomal aberration. Obstet.
Gynecol. 1977; 50 (1 Suppl.): 35s–38s.
20. Yilmaz B., Gungor T., Bayramoglu H. et al. Bilateral ovarian
gonadoblastoma with coexisting dysgerminoma in a girl
with 46,XX karyotype. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010; 36
(3): 697–700.
21. Maleki Z., Loveless M., Fraig M. Coexistence of gonadoblastoma
and dysgerminoma in a dysgenetic gonad on touch preparation:
a case report. Diagn. Cytopathol. 2011; 39 (1): 42–44.
22. Çatlı G., Alparslan C., Can P.Ş. et al. An unusual presentation
of 46,XY pure gonadal dysgenesis: spontaneous breast
development and menstruation. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol.
2015; 7: 159–162.
23. Ilter E., Haliloglu B., Akin F.T. et al. Pure 46,XY gonadal
dysgenesis (Swyer syndrome) with breast development
and secondary amenorrhea. Gynecol. Obstet. Invest. 2008;
66: 214–216.
24. Dumic M., New M.I., Lin-Su K. et al. Report of fertility in a
woman with a predominantly 46,XY karyotype in a family
with multiple disorders of sexual development. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2008; 93: 182–189.
25. Karimian N., Ghadakzadeh S., Eshraghi M. Swyer syndrome
in a woman with pure 46,XY gonadal dysgenesis
and a hypoplastic uterus: a rare presentation. Fertil. Steril.
2010; 93: 267.e13–267.e14.
26. Tanwani L.K., Chudgar D., Murphree S.S. et al. A case
of gonadal dysgenesis, breast development, Graves’ disease,
and low bone mass. Endocr. Pract. 2003; 9: 220–224.
27. Dural O., Evruke I., Can S. et al. Atypical presentation of Swyer
syndrome. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2019; 32: 645–647.
28. Meyer K.F., Freitas Filho L.G., Silva K.I. et al. The XY female
and Swyer syndrome. Urol. Case Rep. 2019; 26: 100939.
29. Fukamatsu Y., Tsukahara Y., Hayashi S. et al. Bilateral
gonadoblastoma producing steroid hormones in a patient
with 45,X/46,XY gonadal dysgenesis. Gynecol. Obstet. Invest.
1990; 30: 189–191.
