Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Лекарственно-
индуцированные нарушения функций почек
и мочевыводящих путей (обзор литературы).
Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 1: 54–64.
DOI 10.46393/27132129_2025_1_54–64
индуцированные нарушения функций почек
и мочевыводящих путей (обзор литературы).
Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 1: 54–64.
DOI 10.46393/27132129_2025_1_54–64
Современный уровень развития фармакологии постоянно обеспечивает революционный прорыв в медикаментозном лечении
подавляющего большинства заболеваний, при этом незыблемыми остаются требования к любой фармакотерапии, которая
должна быть не только эффективной, но и безопасной. В связи с появлением новых классов лекарств отмечается тенденция
к увеличению количества побочных эффектов лекарственных препаратов, которые сегодня представляют самостоятельную
медицинскую проблему и большую угрозу не только здоровью, но и жизни пациентов. Лекарственно-индуцированное пора-
жение почек (лекарственно-индуцированная нефротоксичность) – одно из наиболее частых в клинической практике небла-
гоприятных событий, связанных с проведением любой фармакотерапии. В его основе лежит взаимодействие нескольких па-
тогенетических механизмов, приводящих к фенотипическим проявлениям острого почечного повреждения, гломерулярного
повреждения, тубулярной дисфункции и нефролитиаза, а риск его развития может быть связан с тремя группами факторов
(со стороны пациента, почек или лекарственного препарата). Каждая фармакотерапия должна быть индивидуальной, учиты-
вать анамнез, функциональное состояние почек, а также печени и сопровождаться постоянным мониторингом их функций,
особенно в случае необходимости применения препаратов с известным нефротоксическим действием. Кроме почек, лекар-
ственно-индуцированные нарушения функций могут выявляться со стороны нижних мочевыводящих путей, что приводит
к повышению риска задержки мочеиспускания, недержания мочи или инфекций нижних мочевыводящих путей. Информи-
рованность врачей о потенциальных побочных эффектах лекарственных средств со стороны почек и мочевыводящих путей
играет важнейшую роль в обеспечении безопасности любой фармакотерапии и приверженности пациентов к ее проведению.
По мере увеличения количества лекарственных
средств, используемых для лечения различных кате-
горий больных, увеличивается и риск возникновения
нежелательных побочных реакций. При этом основ-
ными критериями любой фармакотерапии являются ее
эффективность и безопасность, достижение которых
связано с такой характеристикой, как приемлемое соот-
ношение риска и пользы конкретного лекарственного
препарата.
В настоящее время термин «побочный эффект
лекарственного средства» (ПЭЛС), также известный
как «побочная лекарственная реакция», трактуется не-
однозначно. Всемирная организация здравоохранения
(ВОЗ) определяет побочную лекарственную реакцию
как «вредную и непреднамеренную реакцию на лекар-
ственное средство, которая возникает в дозах, обычно
используемых человеком» [1]. Управление по санитар-
ному надзору за качеством пищевых продуктов и ме-
дикаментов (FDA) США определяет ее как «любое не-
желательное явление (неблагоприятный медицинский
случай), вызванное лекарственным средством» [2], а Ев-
ропейское агентство по лекарственным средствам (EMA)
в статье 1 Директивы 2001/83/EC по аналогии с опреде-
лением ВОЗ трактует побочную лекарственную реак-
цию как реакцию на лекарственный продукт, которая
является вредной и нежелательной, поясняя, что термин
«реакция» в данном контексте означает, что «причин-
но-следственная связь между лекарственным средством
и нежелательным явлением является, по крайней мере,
разумной возможностью» [3].
Возникновение ПЭЛС в ходе проведения фарма-
котерапии сегодня представляется серьезной клиниче-
ской проблемой, поскольку именно они в 5–20% случа-
ев являются непосредственной причиной внеплановых
госпитализаций. При этом ПЭЛС чаще наблюдаются
у детей, пожилых пациентов с более высокой патофи-
зиологической нагрузкой и выраженной полиморбид-
ностью, а также у пациентов любого возраста, которые
получают сразу несколько лекарственных препаратов
(полипрагмазия) [4].
подавляющего большинства заболеваний, при этом незыблемыми остаются требования к любой фармакотерапии, которая
должна быть не только эффективной, но и безопасной. В связи с появлением новых классов лекарств отмечается тенденция
к увеличению количества побочных эффектов лекарственных препаратов, которые сегодня представляют самостоятельную
медицинскую проблему и большую угрозу не только здоровью, но и жизни пациентов. Лекарственно-индуцированное пора-
жение почек (лекарственно-индуцированная нефротоксичность) – одно из наиболее частых в клинической практике небла-
гоприятных событий, связанных с проведением любой фармакотерапии. В его основе лежит взаимодействие нескольких па-
тогенетических механизмов, приводящих к фенотипическим проявлениям острого почечного повреждения, гломерулярного
повреждения, тубулярной дисфункции и нефролитиаза, а риск его развития может быть связан с тремя группами факторов
(со стороны пациента, почек или лекарственного препарата). Каждая фармакотерапия должна быть индивидуальной, учиты-
вать анамнез, функциональное состояние почек, а также печени и сопровождаться постоянным мониторингом их функций,
особенно в случае необходимости применения препаратов с известным нефротоксическим действием. Кроме почек, лекар-
ственно-индуцированные нарушения функций могут выявляться со стороны нижних мочевыводящих путей, что приводит
к повышению риска задержки мочеиспускания, недержания мочи или инфекций нижних мочевыводящих путей. Информи-
рованность врачей о потенциальных побочных эффектах лекарственных средств со стороны почек и мочевыводящих путей
играет важнейшую роль в обеспечении безопасности любой фармакотерапии и приверженности пациентов к ее проведению.
По мере увеличения количества лекарственных
средств, используемых для лечения различных кате-
горий больных, увеличивается и риск возникновения
нежелательных побочных реакций. При этом основ-
ными критериями любой фармакотерапии являются ее
эффективность и безопасность, достижение которых
связано с такой характеристикой, как приемлемое соот-
ношение риска и пользы конкретного лекарственного
препарата.
В настоящее время термин «побочный эффект
лекарственного средства» (ПЭЛС), также известный
как «побочная лекарственная реакция», трактуется не-
однозначно. Всемирная организация здравоохранения
(ВОЗ) определяет побочную лекарственную реакцию
как «вредную и непреднамеренную реакцию на лекар-
ственное средство, которая возникает в дозах, обычно
используемых человеком» [1]. Управление по санитар-
ному надзору за качеством пищевых продуктов и ме-
дикаментов (FDA) США определяет ее как «любое не-
желательное явление (неблагоприятный медицинский
случай), вызванное лекарственным средством» [2], а Ев-
ропейское агентство по лекарственным средствам (EMA)
в статье 1 Директивы 2001/83/EC по аналогии с опреде-
лением ВОЗ трактует побочную лекарственную реак-
цию как реакцию на лекарственный продукт, которая
является вредной и нежелательной, поясняя, что термин
«реакция» в данном контексте означает, что «причин-
но-следственная связь между лекарственным средством
и нежелательным явлением является, по крайней мере,
разумной возможностью» [3].
Возникновение ПЭЛС в ходе проведения фарма-
котерапии сегодня представляется серьезной клиниче-
ской проблемой, поскольку именно они в 5–20% случа-
ев являются непосредственной причиной внеплановых
госпитализаций. При этом ПЭЛС чаще наблюдаются
у детей, пожилых пациентов с более высокой патофи-
зиологической нагрузкой и выраженной полиморбид-
ностью, а также у пациентов любого возраста, которые
получают сразу несколько лекарственных препаратов
(полипрагмазия) [4].
Полипрагмазия особенно отчетливо проявляется
при назначении фармакотерапии пожилым пациентам.
Так, согласно данным некоторых авторов, 39% пожилых
пациентов принимали 2–4 препарата одновременно,
55,4% принимали ≥ 5 препаратов и только 5,6% прини-
мали один препарат, в связи с чем 90,5% таких пациентов
не смогли соблюдать назначенный врачом режим приема
препаратов. Основными причинами низкой привержен-
ности к лечению были: сложность схемы приема препа-
ратов (72,1% случаев); высокая стоимость препаратов
(63,9%); недостаточная осведомленность о заболевании
(67,3%); отсутствие понимания необходимости приема
препаратов и фармакотерапевтического эффекта в кон-
кретной ситуации (61,9%) [5].
Согласно статистике, 50 из 1000 госпитализиро-
ванных в стационар больных направляются на лечение
в связи с медикаментозными осложнениями. У лиц, ле-
чащихся амбулаторно, число осложнений терапии со-
ставляет 2–3%, а у тяжелобольных, получающих лечение
в стационаре, – от 6 до 35%; увеличение сроков госпи-
тализации как следствие побочных реакций составляет
от 1 до 5,5 дней [6].
ПЭЛС как причина летальности занимают 5-е
место в мире после сердечно-сосудистых заболева-
ний, заболеваний легких, онкологических заболеваний
и травм. Летальные исходы встречаются в 1 из 10 000
случаев ПЭЛС, при этом у 0,01% хирургических и 0,1%
терапевтических стационарных больных они становят-
ся непосредственной причиной смерти [7].
ПЭЛС могут быть со стороны всех органов и си-
стем, включая мочевыделительную систему, в которой
они наиболее часто проявляются различными вида-
ми нарушений функций почек и/или мочевыводящих
путей.
Лекарственно-индуцированные нарушения
функций почек (нефротоксичность)
Почки – основной орган, выводящий из организ-
ма большинство ксенобиотиков, включая лекарствен-
ные препараты, что делает их особенно восприимчивы-
ми к вредному воздействию лекарств и их метаболитов.
Более того, некоторые лекарства обладают непосред-
ственным нефротоксическим потенциалом, то есть их
применение по показаниям существенно повышает
риск повреждения почек. Таким образом, лекарствен-
но-индуцированная нефротоксичность может являться
как серьезной самостоятельной проблемой, так и ослож-
нением фармакотерапии. Следует отметить, что в на-
стоящее время нет общепринятого определения поня-
тия «лекарственно-индуцированная нефротоксичность
»
и установленных
диагностических критериев [8]. Ино-
гда в литературе используется синоним для обозначения
лекарственно-индуцированной нефротоксичности – ле-
карственно-индуцированное заболевание почек (druginduced
kidney disease, DIKD), определяемое как любое
повреждение почек, ведущее к нарушению их функций,
прямо или косвенно вызванное приемом лекарственных
препаратов [9].
Лекарственно-индуцированная нефротоксич-
ность является распространенной клинической проблемой,
от которой, по разным оценкам, страдают
14–26% взрослых и 6–10% детей, однако общая часто-
та нефротоксичности, связанной с приемом лекарств,
может достигать 66% [9]. Среди пожилых людей этот
показатель значительно выше, поскольку эти пациен-
ты характеризуются множественной коморбидностью
и полипрагмазией, а также подвергаются многочислен-
ным диагностическим и терапевтическим процедурам,
которые потенциально могут повредить функции по-
чек (например, использование контрастных веществ
при диагностической визуализации почек и мочевой
системы). Почечная дисфункция, связанная с приемом
лекарственных препаратов, часто обратима и проходит
после отмены препарата-дизраптора, однако она также
может приводить к необратимым структурным повреж-
дениям почечной ткани [9].
Факторы повышенного риска развития лекар-
ственно-индуцированной нефротоксичности вклю-
чают три основные группы: факторы, связанные с со-
стоянием пациента; факторы, связанные с состоянием
почек; факторы, связанные с лекарственными препара-
тами (табл. 1) [10].
Знание этих факторов риска и принятие пре-
вентивных мер в сочетании с бдительностью и ранней
диагностикой дисфункций почек позволяют эффек-
тивно предотвращать развитие нефротоксичности,
вызванной лекарственными препаратами. Факторы
риска, связанные с пациентом, могут быть немодифицируемыми, или неизменяемыми (например, возраст,
пол, генетические вариации), либо по крайней мере ча-
стично модифицируемыми, или частично изменяемыми
(например, сопутствующие хронические заболевания
или метаболические нарушения). Роль генетической
предрасположенности в патогенетических механиз-
мах формирования медикаментозно-индуцированной
нефротоксичности достоверно не установлена, но про-
должает активно изучаться, при этом уже сегодня раз-
вивается новое направление в фармакологии – фарма-
когенетика, показывающая, что метаболические пути
и переносчики лекарственных средств различаются
в разных популяциях пациентов, в том числе из-за воз-
можного полиморфизма генов, кодирующих, в частно-
сти, метаболизм лекарственных препаратов и различ-
ные фармакокинетические процессы [11].
Один из важнейших факторов высокого ри-
ска нефротоксичности, связанной с лекарственными
препаратами, – их известная исходная токсичность
для почек. Так, некоторые лекарственные препара-
ты (например, аминогликозиды, амфотерицин В,
полимиксины, цисплатин, циклоспорин, рентгено-
контрастные средства) обладают высокой исходной
нефротоксичностью, связанной со структурой их мо-
лекул, поэтому в результате их воздействия на почки
во время лечения может развиться нарушение функ-
ций почек даже у пациентов с минимальным риском
или вовсе со здоровыми почками. Медикаментозное
поражение почек также может развиться как нежела-
тельная и непредсказуемая побочная аллергическая
реакция типа В (гиперчувствительность Гелл-Кумб-
са, псевдоаллергическая или идиосинкразическая
реакция), не зависящая от дозы препарата. Однако
в подавляющем большинстве случаев лекарственная
нефротоксичность является дозозависимой побоч-
ной лекарственной реакцией типа А, связанной с дли-
тельностью лечения. При этом дозозависимые реак-
ции предсказуемы и основаны на фармакологических
свойствах лекарств [12].
Лекарственно-индуцированные нарушения
функций почек классифицируются в зависимости
от времени возникновения и периода течения (острые
и хронические формы), а также в соответствии с пре-
обладающим патогенетическим механизмом, ответ-
ственным за развитие повреждения почек (при этом
некоторые препараты способны оказывать негатив-
ное влияние на почки посредством сразу нескольких
механизмов, что существенно повышает их нефро-
токсичность). В частности, острые формы определя-
ются как повышение уровня креатинина в сыворотке
крови на 0,5 мг/дл, или на 50% от исходного, в тече-
ние 24–72 часов после как минимум 24–48 часов при-
ема препарата [13]. Основываясь на течении и про-
должительности почечных дисфункций, некоторые
авторы предложили клиническую классификацию
нефротоксичности, связанной с приемом лекарств,
выделяя острую (1–7 дней), подострую (8–90 дней)
и хроническую (персистенция > 90 дней или развитие
хронического заболевания почек) [14]. Однако, по-
скольку нарушения функций почек, связанные с при-
емом лекарственных препаратов, могут проявляться
с запозданием, а также в связи с тем, что проводится
лечение основных почечных и/или системных наруше-
ний, которые скрывают симптомы нарастающего по-
вреждения почек, распознавание нефротоксичности,
вызванной лекарственными препаратами, клинически
затруднено, поскольку другие факторы риска могут
быть более существенными для определения глобаль-
ного риска нефротоксичности.
С патогенетической точки зрения можно выде-
лить несколько основных механизмов, лежащих в осно-
ве развития лекарственно-индуцированной нефроток-
сичности.
• Повреждение проксимальных канальцев
и острый тубулярный некроз (дозозависимый меха-
низм), обусловленные контактом с лекарствами или их
метаболитами на апикальной поверхности, транспортом
лекарств и их метаболитов с апикальной поверхности
и секрецией лекарств с базолатеральной поверхности
в просвет канальцев. Проксимальные почечные каналь-
цы особенно уязвимы к воздействию нефротоксинов,
в том числе лекарственных препаратов. Повреждение
канальцев, связанное с лекарственными препаратами,
возникает после реабсорбции лекарств и их попадания
в эпителий канальцев. Внутриклеточные препараты мо-
гут вызывать дисфункцию митохондрий, что ухудшает
управление энергией в канальцевом эпителии, нарушая
их целостность и прикрепление к базальной мембране.
Наблюдаются также повышенная экспрессия адгезивных
белков и повышенный окислительный стресс. Увеличе-
ние внутриклеточной концентрации кальция активирует
протеазы, которые запускают путь, участвующий в раз-
витии воспаления и гибели клеток посредством апопто-
за или некроза. Кроме того, нарушаются транспортные
функции клеток, и фильтрат «просачивается» обратно
из просвета канальца в интерстициальную ткань. Клет-
ки канальцев отслаиваются в просвет канальцев и обра-
зуют обструктивные конгломераты, которые повышают
внутриканальное давление и снижают скорость клубоч-
ковой фильтрации (СКФ). В итоге развивается комплекс
патофизиологических нарушений, известных как острый
канальцевый (тубулярный) некроз [15–17].
• Воспалительные и иммуноопосредованные
механизмы, приводящие к острому или хроническому
гломерулонефриту или тубулоинтерстициальному
нефриту (дозонезависимый механизм). Лекарствен-
ные препараты могут вызывать воспалительные и им-
мунные реакции во всех сегментах нефронов, таких
как клубочки, канальцевый эпителий и интерстиций,
посредством иммунокомплексных и гаптен-опосредо-
ванных механизмов. Лекарственные препараты могут
также индуцировать выработку антител против них
и образовывать иммунные комплексы. Эти комплек-
сы могут откладываться в клубочках, способствуя их
повреждению (гломерулонефрит), а также «просачи-
ваться» в интерстициальную систему микроцирку-
ляции, связываясь с базальной мембраной почечных
канальцев, инициируя интерстициальное воспаление.
Иммунные комплексы, содержащие лекарственные
средства, также могут вызывать системный иммуно-
логический ответ, приводящий к микроангиопати-
ческому васкулиту с поражением почек. Кроме того,
лекарственные средства могут представлять собой
низкомолекулярные гаптены, которые ковалентно
связываются с более крупными молекулами, такими
как белки, с образованием антигенно активных ве-
ществ [18, 19].
• Нарушения внутриклубочковой гемодинамики,
вызывающие острое почечное повреждение (по старой
терминологии – острая почечная недостаточность).
Клубочковая фильтрация является результатом клу-
бочкового кровотока. Величина фракции почечной
фильтрации определяется эффективным объемом
артериальной крови и регуляцией сосудистого со-
противления афферентных и эфферентных артериол.
Расслабление клубочковых афферентных артериол
и сокращение эфферентных артериол обеспечивают
поддержание и саморегуляцию внутриклубочкового
давления, а также сохранение СКФ и диуреза. Расслабление
афферентных артериол контролируется проста-
гландинами, в то время как сокращение эфферентных
артериол регулируется ангиотензином II. Таким об-
разом, препараты, обладающие антипростагланди-
новой активностью (например, нестероидные проти-
вовоспалительные средства (НПВС)) или влияющие
на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ин-
гибиторы ангиотензинпревращающего фермента
и блокаторы рецепторов ангиотензина (сартаны)),
могут существенно влиять на вышеупомянутый ре-
гуляторный механизм. Следовательно, применение
этих препаратов может быть связано с нарушением
нормальных механизмов клубочковой фильтрации
и повышенным риском развития острого сосудистого
повреждения почек [20–22].
• Кристаллическая нефропатия (закупорка кри-
сталлами или цилиндрами, содержащими лекарствен-
ный препарат и/или его метаболиты) и нефролитиаз
(дозозависимый механизм). Повреждение почек может
быть вызвано осаждением нерастворимых соединений,
образующих кристаллы и мелкие конкременты в каналь-
цевой жидкости, после превышения их растворимости;
однако это зависит от концентрации плохо растворимо-
го лекарственного средства и его метаболитов в моче,
а также от рН мочи. Это явление возникает главным
образом в дистальных канальцах и инициирует вторич-
ные изменения в почечном интерстиции. Существует
два типа почечных камней, формирующихся в почках
на фоне приема лекарственных препаратов. К первой
группе относятся камни, состоящие в основном из са-
мого препарата и/или его метаболитов, которые выво-
дятся с мочой («истинно лекарственные» камни). Это
плохо растворимые соединения, для которых почки
являются основным путем выведения. Таким образом,
в соответствии с общей патофизиологией мочекаменной
болезни, для этих препаратов может быть характерно
превышение равновесной растворимости в перенасы-
щенной моче. Вторая группа медикаментозных мочевых
камней – это те, которые классифицируются как подтип
«метаболических» камней в связи с тем, что прием ряда
препаратов способствует развитию метаболических на-
рушений, которые в свою очередь способствуют кри-
сталлизации эндогенных литогенных веществ. Многие
лекарственные препараты могут вызывать образование
мочевых камней, влияя на рН мочи, клубочковую филь-
трацию, канальцевую секрецию/реабсорбцию эндоген-
ных веществ или нарушая баланс и действие стимуля-
торов/ингибиторов кристаллизации таким образом,
что растворимость многих эндогенных веществ в моче
снижается. Некоторые лекарственные препараты уси-
ливают всасывание кальция в кишечнике, что приводит
к гиперкальциемии и гиперкальциурии. Другие препа-
раты подавляют реабсорбцию бикарбоната и выведение
ионов водорода из проксимальных канальцев, что при-
водит к системному метаболическому ацидозу, повыше-
нию рН мочи и снижению содержания цитратов в моче.
Злоупотребление рядом препаратов приводит к увели-
чению потери жидкости и калия из желудочно-кишеч-
ного тракта, а также к снижению мочеотделения. Недо-
статок калия способствует развитию внутриклеточного
ацидоза, который компенсируется усилением образова-
ния аммиака в проксимальных канальцах почек и уси-
лением реабсорбции цитратов, что усиливается за счет
повышения активности Н+/К+-насоса в дистальных ка-
нальцах [23–25].
• Рабдомиолиз, который определяется как по-
вреждение клеток скелетных мышц, приводящее к вы-
бросу токсичных внутриклеточных веществ в кровоток.
Его ключевым патофизиологическим признаком являет-
ся увеличение внутриклеточного содержания свободно-
го ионизированного кальция, что связано либо с исто-
щением клеточной энергии, либо с прямым разрывом
плазматической мембраны. Клинически рабдомиолиз
проявляется триадой симптомов: сильная мышечная
боль (миалгия), слабость и миоглобинурия, проявляю-
щаяся в виде мочи чайного цвета. Однако полная три-
ада симптомов наблюдается менее чем у 10% пациентов
и более 50% пациентов не жалуются на мышечную боль
или слабость, при этом начальным симптомом является
изменение цвета мочи. Повышенный уровень креатин-
киназы – наиболее чувствительный лабораторный пока-
затель для оценки любого потенциального повреждения
мышц, приводящего к рабдомиолизу (при условии ис-
ключения сопутствующих заболеваний сердца или го-
ловного мозга). Массивное повреждение скелетных
мышц вызывает высвобождение большого количества
миоглобина, который подвергается клубочковой филь-
трации из-за того, что избыточное количество миогло-
бина не связывается с гаптоглобином плазмы и остается
свободной фракцией. Рабдомиолиз развивается вслед-
ствие тяжелой травмы, длительной ишемии мышц, на-
рушений обмена веществ (диабетический кетоацидоз,
гипотиреоз, гиперальдостеронизм), электролитных
нарушений (гипокальциемия, гипофосфатемия), ин-
тенсивной физической активности, длительных судо-
рог, злоупотребления алкоголем или психоактивными
веществами, а также некоторых вредных химических
или биологических факторов (например, яды животных,
мышьяк, ртуть и некоторые лекарственные препараты).
Миоглобин и другие низкомолекулярные белки осаж-
даются в просвете канальцев, вызывая обструктивные
нарушения. Более того, миоглобин оказывает прямое
нефротоксическое действие, поскольку белок реабсор-
бируется канальцами и действует внутри них как мощ-
ный индуктор окислительного стресса, вызывая гибель
клеток и высвобождение провоспалительных медиато-
ров. Миоглобин также способствует снижению биодо-
ступности оксида азота с последующим нарушением ре-
гуляции факторов, участвующих в контроле сосудистого
тонуса, таких как эндотелий-1, тромбоксан А2, фактор
некроза опухоли и изопростаны. Наиболее часто рабдо-
миолиз происходит под влиянием различных красите-
лей [26, 27].
• Тромботическая микроангиопатия (ТМА) –
это заболевание, приводящее к чрезмерному и некон-
тролируемому тромбозу капилляров и артериол, вы-
званному повреждением эндотелия. Включает в себя
гетерогенную группу заболеваний, характеризующих-
ся микроангиопатической гемолитической анемией,
тромбоцитопенией и микротромбами, приводящими
к окклюзионному тромбозу сосудов и ишемическому
повреждению или даже инфаркту конечного органа
(сердца, головного мозга, почек). Первичными формами
ТМА являются тромботическая тромбоцитопеническая
пурпура и гемолитико-уремический синдром. Лекар-
ственно-индуцированная ТМА развивается по обще-
му механизму тромботической тромбоцитопенической
пурпуры и представляет собой результат активации
тромбоцитов и их деградации. Можно выделить два ос-
новных механизма: иммунный и неиммунный. Первый
из них основан на образовании зависимых от лекар-
ственного средства антител к тромбоцитам или другим
клеткам. Эти антитела могут вступать в реакцию с тром-
боцитами и образовывать внутрипросветные микросо-
судистые агрегаты. Более того, нейтрофилы или эндоте-
лиальные клетки также могут образовывать комплексы
«антиген – антитело». Некоторые лекарственные сред-
ства могут оказывать прямое (неиммунное) воздействие
на эндотелий и приводить к повышенной агрегации
тромбоцитов с высвобождением факторов свертывания
крови [28–31].
• Ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ор-
монда). Ретроперитонеальный фиброз (РПФ) – доста-
точно редкое заболевание, характеризующееся хро-
ническим воспалением и фиброзом забрюшинного
пространства, в результате чего образуется срединная
бляшка, обычно в области бифуркации аорты. Морфо-
логически РПФ представляет собой гладкую, плоскую
коричневую плотную массу, которая покрывает забрю-
шинные структуры, обычно в центре 4-го и 5-го по-
ясничных позвонков. Обширный фиброзный процесс
одновременно поражает мочеточники и может приве-
сти к обструкции мочеточника с нарушением эваку-
аторной функции почек и развитием обструктивной
уропатии и гидронефроза. Заболевание наблюдается
у пациентов в возрасте 40–60 лет, преимущественно
у мужчин (соотношение мужчин и женщин прибли-
зительно 2:1 или 3:1). Общая заболеваемость РПФ
составляет 1 на 200 000–500 000 человек в год. Этио-
логия РПФ до сих пор не ясна, но в большинстве слу-
чаев рассматривается идиопатический механизм его
развития как проявление системного аутоиммунного
заболевания, которое может развиться в виде первич-
ного аортита, вызывающего периаортальную фиброз-
но-воспалительную реакцию. Несмотря на то что точ-
ный патогенез лекарственно-индуцированного РПФ
также не известен, считается, что некоторые лекар-
ственные препараты могут инициировать иммунный
ответ в забрюшинном пространстве с последующим
прогрессированием хронического воспалительного
процесса в виде пролиферации фибробластов и отло-
жения коллагена, фибронектина, тенасцина и глико-
заминогликанов на фоне активного высвобождения
флогогенных медиаторов (гистамина, кининов, про-
стагландинов) и фиброзных маркеров (трансформи-
рующего фактора роста 1, основного фактора роста
фибробластов и тромбоцитарного фактора роста). На-
блюдательные исследования показывают, что риск раз-
вития лекарственно-индуцированного РПФ наиболее
высок при лечении метизергидом – производным спо-
рыньи, применение которого ограничено профилак-
тикой и лечением сильных головных болей (мигрени),
а также другими производными спорыньи, использу-
емыми при лечении гиперпролактинемии и болезни
Паркинсона (бромокриптин, перголид, лизурид и ка-
берголин) [32–34] (табл. 2).
Таким образом, лекарственно-индуцированная
нефротоксичность проявляется широким спектром
патологических состояний, отражающих поврежде-
ние самых разных структурных элементов почек,
которые наиболее часто включают в себя: острое по-
вреждение почек (по старой терминологии – острая
почечная недостаточность); нарушения клубочко-
вой фильтрации и гемодинамики; гломерулонефрит
(острый или хронический); интерстициальный неф-
рит (острый или хронический); анальгетическую неф-
ропатию; токсическую нефропатию; нефротический
синдром; нарушения функций почечных канальцев
(острый тубулярный некроз); почечный васкулит;
хроническую болезнь почек; кристаллурическую неф-
ропатию и нефролитиаз, а также такое крайне редкое
заболевание, как ретроперитонеальный фиброз (бо-
лезнь Ормонда) [35]. В среднем острое повреждение
почек (острая почечная недостаточность), приводя-
щее к срочной госпитализации, встречается с частотой
3,3% [36], однако как ПЭЛС оно наблюдается у 5–26%
пациентов, получающих различную фармакотерапию,
и представляет собой наиболее распространенное
клиническое проявление лекарственно-индуцирован-
ной нефротоксичности [37].
Несмотря на такое разнообразие почечной па-
тологии, развивающейся вследствие лекарственно-ин-
дуцированной нефротоксичности, в рутинной практи-
ке наблюдается в основном четыре ее наиболее частых
клинических фенотипа: острое повреждение почек (ра-
нее – острая почечная недостаточность), клубочковые
(гломерулярные) нарушения, канальцевые (тубулярные)
дисфункции и нефролитиаз [13, 38] (табл. 3).
Кроме того, для многих лекарственных препа-
ратов на сегодняшний день уточнены молекулярные
механизмы их нефротоксического действия. При этом
общие (универсальные) и тесно взаимосвязанные
между собой механизмы нефротоксического дей-
ствия различных лекарств на молекулярном уровне
включают активацию сигнальных белковых молекул
и внутриклеточных мессенджеров, повреждение ДНК,
дисфункцию митохондрий, окислительный стресс
с гиперпродукцией свободных радикалов, поврежде-
ние клеточных мембран сосудов и эпителия почек
(мембранопатии), выраженную иммуновоспалитель-
ную реакцию вследствие нарушения баланса цитоки-
нов, нарушения аутофагии, активацию сигнальных
путей клеточного апоптоза и другие молекулярно-кле-
точные механизмы [39]
Лекарственно-индуцированные нарушения
функций мочевыводящих путей
ПЭЛС наиболее часто наблюдаются со сторо-
ны нижних мочевыводящих путей (мочевой пузырь
и мочеиспускательный канал (уретра)) и проявляются
различными нарушениями мочеиспускания, многооб-
разие которых в урологической литературе длитель-
ное время обозначалось общим термином «дизурия».
Однако это не позволяло в достаточной мере сфор-
мировать целостную картину нарушений мочеис-
пускания у конкретного пациента и полноценно их
интерпретировать, поскольку данная клиническая
терминология не была привязана к нормальной физи-
ологии акта мочеиспускания, в основе которого лежат
три основные функции мочевого пузыря: 1) функция
наполнения (накопления) мочи; 2) функция удер-
жания мочи; 3) функция опорожнения (эвакуация)
мочи. В связи этим эксперты Европейского общества
урологов (EAU) еще в 2002 г. ввели в обиход новый
термин для обозначения нарушений мочеиспуска-
ния – low urinary tract symptoms (LUTS), эквивален-
том которого в русскоязычной литературе стал тер-мин «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП),
и предложили их классификацию, согласно которой
СНМП принято делить на симптомы опорожнения,
симптомы накопления и постмикционные симпто-
мы [40]. К симптомам опорожнения относят затруд-
ненное начало мочеиспускания, прерывистое мо-
чеиспускание, слабую струю мочи, разбрызгивание
струи мочи, необходимость натуживаться при моче-
испускании, капельное выделение мочи в конце мо-
чеиспускания. Симптомами наполнения являются
ургентность мочеиспускания, различные типы недер-
жания мочи (стрессовое, ургентное, смешанное, не-
держание мочи от переполнения), учащенное мочеис-
пускание (поллакиурия), в том числе в ночное время
(ноктурия). К постмикционным симптомам относят
чувство неполного опорожнения мочевого пузыря
и подкапывание мочи после мочеиспускания [40]. Не-
смотря на то что такое деление СНМП тоже в опре-
деленной степени является условным, тем не менее
данный методологический подход помогает врачу
выявить превалирующую симптоматику при первич-
ном осмотре, спланировать соответствующие ди-
агностические мероприятия и правильно выбрать
фармакотерапию конкретных СНМП для получения
положительного клинического ответа [41]. Основные
варианты и потенциальные механизмы влияния ле-
карственных препаратов на функцию нижних моче-
выводящих путей представлены в табл. 4 [42].
Заключение
Любая фармакотерапия должна быть эффектив-
ной и в то же время безопасной. Проблемы лекарствен-
ной безопасности особенно актуальны в настоящее
время, когда создаются все новые и новые классы ле-
карственных препаратов. ПЭЛС, конечно же, являют-
ся непреднамеренными, но, к сожалению, нередкими,
а порой критическими для здоровья и жизни пациента
неблагоприятными событиями, связанными с фарма-
котерапией. Возможные нарушения функций почек
и мочевыводящих путей на фоне приема лекарствен-
ных препаратов не исключение, поскольку мочевыде-
лительная система особенно уязвима к любым повреж-
дениям, вызванным лекарственным воздействием, так
как вместе с печенью играет ключевую роль в элими-
нации любых ксенобиотиков (включая лекарства и их
метаболиты) из организма. Лекарственно-индуциро-
ванная нефротоксичность характеризуется многооб-
разными и сложными патогенетическими механиз-
мами и проявляется такими основными фенотипами,
как острое почечное повреждение, гломерулярное по-
вреждение, тубулярная дисфункция и нефролитиаз.
Развитие лекарственного повреждения почек является
возможным осложнением фармакотерапии, особен-
но при применении исходно нефротоксичных лекар-
ственных препаратов, а также у пациентов с уже суще-
ствующей почечной патологией и другими факторами
риска. В этой связи каждая фармакотерапия должна
быть индивидуальной, назначаться с учетом анамнеза,
функционального состояния почек и печени и сопро-
вождаться постоянным мониторингом их функций,
особенно в случае необходимости применения препа-
ратов с известным нефротоксическим действием.
Кроме того, многие лекарственные препараты
могут оказывать негативное влияние на функциональ-
ное состояние нижних мочевыводящих путей, приво-
дя к развитию новых или усугубляя уже имеющиеся их
дисфункции, что сопровождается повышением риска
задержки мочеиспускания, недержания мочи или ин-
фекций нижних мочевыводящих путей. Информиро-
ванность врачей о потенциальных ПЭЛС, а также их
активная профилактика, своевременная коррекция,
строгий учет и глубокий анализ играют важнейшую
роль в обеспечении безопасности любой фармакоте-
рапии и приверженности пациентов к ее проведению.
Литература
1. World Health Organization. Geneva 2002. Safety
of Medicines. A Guide to Detecting and Reporting Adverse
Drug Reactions. Available at: https://www.who.int/
publications/i/item/WHO-EDM-QSM-2002–2
2. U.S. Food and Drug Administration. IND Application
Reporting: Safety Reports. Available at: https://www.fda.
gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/indapplication-
reporting-safety-reports
3. Council for International Organizations of Medical Sciences.
Cumulative Glossary with a Focus on Pharmacovigilance.
Version 2.0. Geneva, Switzerland, 2022. Available at:
https://cioms.ch/publications/product/cioms-cumulativepharmacovigilanceglossary
4. Coleman J.J., Pontefract S.K. Adverse drug reactions. Clin.
Med. (Lond.). 2016; 16: 481–485.
5. Ermakov D., Fomina E., Kartashova O. Specific features
of rational pharmacotherapy in elderly patients. Eur.
J. Hosp. Pharm. 2023; 30 (6): 322–327.
Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Аллергология. Клинические
рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009: 104–106.
7. Ландышев Ю.С., Доровских В.А. Лекарственная аллер-
гия. М.: Нордмедиздат, 2010: 6–13.
8. Sharma V., Singh T.G. Drug induced nephrotoxicity –
a mechanistic approach. Mol. Biol. Rep. 2023; 50 (8): 6975–
6986.
9. Siddama A., Suneel I.M. Drug induced kidney disease.
Open Acc. J. Toxicol. 2017; 2: 555576.
10. Dobrek L.A. Synopsis of current theories on drug-induced
nephrotoxicity. Life (Basel). 2023; 13 (2): 325.
11. Kabbani D., Akika R., Wahid A. et al. Pharmacogenomics
in practice: a review and implementation guide. Front.
Pharmacol. 2023; 14: 1189976.
12. Perazella M.A. Pharmacology behind common drug
nephrotoxicities. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018; 13: 1897–
1908.
13. Awdishu L., Mehta R.L. The 6R’s of drug induced
nephrotoxicity. BMC Nephrol. 2017; 18: 124.
14. Mehta R.L., Awdishu L., Davenport A. et al. Phenotype
standardization for drug-induced kidney disease. Kidney
Int. 2015; 88: 226–234.
15. Bartoli E. Adverse effects of drugs on the kidney. Eur.
J. Intern. Med. 2016; 28: 1–8.
16. Moledina D.G., Perazella M.A. Drug-induced acute
interstitial nephritis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017; 12:
2046–2049.
17. Krishnan N., Perazella M.A. Drug-induced acute interstitial
nephritis: pathology, pathogenesis, and treatment. Iran
J. Kidney Dis. 2015; 9: 3–13.
18. Praga M., Sevillano A., Auñón P., González E. Changes
in the aetiology, clinical presentation and management of
acute interstitial nephritis, an increasingly common cause
of acute kidney injury. Nephrol. Dial. Transplant. 2015; 30:
1472–1479.
19. Nussbaum E.Z., Perazella M.A. Diagnosing acute interstitial
nephritis: considerations for clinicians. Clin. Kidney J. 2019;
12: 808–813.
20. Navar L.G. Intrarenal renin-angiotensin system in
regulation of glomerular function. Curr. Opin. Nephrol.
Hypertens. 2014; 23: 38–45.
21. Jones M., Tomson C. Acute kidney injury and
“nephrotoxins”: mind your language. Clin. Med. 2018; 18:
384–386.
22. Coca S.G. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and
angiotensin receptor blockers after acute kidney injury:
friend, foe, or acquaintance? Am. J. Nephrol. 2020; 51:
263–265.
23. Daudon M., Frochot V., Bazin D., Jungers P. Drug-induced
kidney stones and crystalline nephropathy: pathophysiology,
prevention and treatment. Drugs. 2018; 78: 163–201.
24. Dobrek Ł. Kidney stone disease with special regard to druginduced
kidney stones – a contemporary synopsis. Wiad.
Lek. 2020; 73: 2031–2039.
25. Sighinolfi M.C., Eissa A., Bevilacqua L. et al. Drug-induced
urolithiasis in pediatric patients. Paediatr. Drugs. 2019; 21:
323–344.
Torres P.A., Helmstetter J.A., Kaye A.M., Kaye A.D.
Rhabdomyolysis: pathogenesis, diagnosis, and treatment.
Ochsner. J. 2015; 15: 58–69.
27. Kwiatkowska E., Domański L., Dziedziejko V. et al. The
mechanism of drug nephrotoxicity and the methods for
preventing kidney damage. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (11):
6109.
при назначении фармакотерапии пожилым пациентам.
Так, согласно данным некоторых авторов, 39% пожилых
пациентов принимали 2–4 препарата одновременно,
55,4% принимали ≥ 5 препаратов и только 5,6% прини-
мали один препарат, в связи с чем 90,5% таких пациентов
не смогли соблюдать назначенный врачом режим приема
препаратов. Основными причинами низкой привержен-
ности к лечению были: сложность схемы приема препа-
ратов (72,1% случаев); высокая стоимость препаратов
(63,9%); недостаточная осведомленность о заболевании
(67,3%); отсутствие понимания необходимости приема
препаратов и фармакотерапевтического эффекта в кон-
кретной ситуации (61,9%) [5].
Согласно статистике, 50 из 1000 госпитализиро-
ванных в стационар больных направляются на лечение
в связи с медикаментозными осложнениями. У лиц, ле-
чащихся амбулаторно, число осложнений терапии со-
ставляет 2–3%, а у тяжелобольных, получающих лечение
в стационаре, – от 6 до 35%; увеличение сроков госпи-
тализации как следствие побочных реакций составляет
от 1 до 5,5 дней [6].
ПЭЛС как причина летальности занимают 5-е
место в мире после сердечно-сосудистых заболева-
ний, заболеваний легких, онкологических заболеваний
и травм. Летальные исходы встречаются в 1 из 10 000
случаев ПЭЛС, при этом у 0,01% хирургических и 0,1%
терапевтических стационарных больных они становят-
ся непосредственной причиной смерти [7].
ПЭЛС могут быть со стороны всех органов и си-
стем, включая мочевыделительную систему, в которой
они наиболее часто проявляются различными вида-
ми нарушений функций почек и/или мочевыводящих
путей.
Лекарственно-индуцированные нарушения
функций почек (нефротоксичность)
Почки – основной орган, выводящий из организ-
ма большинство ксенобиотиков, включая лекарствен-
ные препараты, что делает их особенно восприимчивы-
ми к вредному воздействию лекарств и их метаболитов.
Более того, некоторые лекарства обладают непосред-
ственным нефротоксическим потенциалом, то есть их
применение по показаниям существенно повышает
риск повреждения почек. Таким образом, лекарствен-
но-индуцированная нефротоксичность может являться
как серьезной самостоятельной проблемой, так и ослож-
нением фармакотерапии. Следует отметить, что в на-
стоящее время нет общепринятого определения поня-
тия «лекарственно-индуцированная нефротоксичность
»
и установленных
диагностических критериев [8]. Ино-
гда в литературе используется синоним для обозначения
лекарственно-индуцированной нефротоксичности – ле-
карственно-индуцированное заболевание почек (druginduced
kidney disease, DIKD), определяемое как любое
повреждение почек, ведущее к нарушению их функций,
прямо или косвенно вызванное приемом лекарственных
препаратов [9].
Лекарственно-индуцированная нефротоксич-
ность является распространенной клинической проблемой,
от которой, по разным оценкам, страдают
14–26% взрослых и 6–10% детей, однако общая часто-
та нефротоксичности, связанной с приемом лекарств,
может достигать 66% [9]. Среди пожилых людей этот
показатель значительно выше, поскольку эти пациен-
ты характеризуются множественной коморбидностью
и полипрагмазией, а также подвергаются многочислен-
ным диагностическим и терапевтическим процедурам,
которые потенциально могут повредить функции по-
чек (например, использование контрастных веществ
при диагностической визуализации почек и мочевой
системы). Почечная дисфункция, связанная с приемом
лекарственных препаратов, часто обратима и проходит
после отмены препарата-дизраптора, однако она также
может приводить к необратимым структурным повреж-
дениям почечной ткани [9].
Факторы повышенного риска развития лекар-
ственно-индуцированной нефротоксичности вклю-
чают три основные группы: факторы, связанные с со-
стоянием пациента; факторы, связанные с состоянием
почек; факторы, связанные с лекарственными препара-
тами (табл. 1) [10].
Знание этих факторов риска и принятие пре-
вентивных мер в сочетании с бдительностью и ранней
диагностикой дисфункций почек позволяют эффек-
тивно предотвращать развитие нефротоксичности,
вызванной лекарственными препаратами. Факторы
риска, связанные с пациентом, могут быть немодифицируемыми, или неизменяемыми (например, возраст,
пол, генетические вариации), либо по крайней мере ча-
стично модифицируемыми, или частично изменяемыми
(например, сопутствующие хронические заболевания
или метаболические нарушения). Роль генетической
предрасположенности в патогенетических механиз-
мах формирования медикаментозно-индуцированной
нефротоксичности достоверно не установлена, но про-
должает активно изучаться, при этом уже сегодня раз-
вивается новое направление в фармакологии – фарма-
когенетика, показывающая, что метаболические пути
и переносчики лекарственных средств различаются
в разных популяциях пациентов, в том числе из-за воз-
можного полиморфизма генов, кодирующих, в частно-
сти, метаболизм лекарственных препаратов и различ-
ные фармакокинетические процессы [11].
Один из важнейших факторов высокого ри-
ска нефротоксичности, связанной с лекарственными
препаратами, – их известная исходная токсичность
для почек. Так, некоторые лекарственные препара-
ты (например, аминогликозиды, амфотерицин В,
полимиксины, цисплатин, циклоспорин, рентгено-
контрастные средства) обладают высокой исходной
нефротоксичностью, связанной со структурой их мо-
лекул, поэтому в результате их воздействия на почки
во время лечения может развиться нарушение функ-
ций почек даже у пациентов с минимальным риском
или вовсе со здоровыми почками. Медикаментозное
поражение почек также может развиться как нежела-
тельная и непредсказуемая побочная аллергическая
реакция типа В (гиперчувствительность Гелл-Кумб-
са, псевдоаллергическая или идиосинкразическая
реакция), не зависящая от дозы препарата. Однако
в подавляющем большинстве случаев лекарственная
нефротоксичность является дозозависимой побоч-
ной лекарственной реакцией типа А, связанной с дли-
тельностью лечения. При этом дозозависимые реак-
ции предсказуемы и основаны на фармакологических
свойствах лекарств [12].
Лекарственно-индуцированные нарушения
функций почек классифицируются в зависимости
от времени возникновения и периода течения (острые
и хронические формы), а также в соответствии с пре-
обладающим патогенетическим механизмом, ответ-
ственным за развитие повреждения почек (при этом
некоторые препараты способны оказывать негатив-
ное влияние на почки посредством сразу нескольких
механизмов, что существенно повышает их нефро-
токсичность). В частности, острые формы определя-
ются как повышение уровня креатинина в сыворотке
крови на 0,5 мг/дл, или на 50% от исходного, в тече-
ние 24–72 часов после как минимум 24–48 часов при-
ема препарата [13]. Основываясь на течении и про-
должительности почечных дисфункций, некоторые
авторы предложили клиническую классификацию
нефротоксичности, связанной с приемом лекарств,
выделяя острую (1–7 дней), подострую (8–90 дней)
и хроническую (персистенция > 90 дней или развитие
хронического заболевания почек) [14]. Однако, по-
скольку нарушения функций почек, связанные с при-
емом лекарственных препаратов, могут проявляться
с запозданием, а также в связи с тем, что проводится
лечение основных почечных и/или системных наруше-
ний, которые скрывают симптомы нарастающего по-
вреждения почек, распознавание нефротоксичности,
вызванной лекарственными препаратами, клинически
затруднено, поскольку другие факторы риска могут
быть более существенными для определения глобаль-
ного риска нефротоксичности.
С патогенетической точки зрения можно выде-
лить несколько основных механизмов, лежащих в осно-
ве развития лекарственно-индуцированной нефроток-
сичности.
• Повреждение проксимальных канальцев
и острый тубулярный некроз (дозозависимый меха-
низм), обусловленные контактом с лекарствами или их
метаболитами на апикальной поверхности, транспортом
лекарств и их метаболитов с апикальной поверхности
и секрецией лекарств с базолатеральной поверхности
в просвет канальцев. Проксимальные почечные каналь-
цы особенно уязвимы к воздействию нефротоксинов,
в том числе лекарственных препаратов. Повреждение
канальцев, связанное с лекарственными препаратами,
возникает после реабсорбции лекарств и их попадания
в эпителий канальцев. Внутриклеточные препараты мо-
гут вызывать дисфункцию митохондрий, что ухудшает
управление энергией в канальцевом эпителии, нарушая
их целостность и прикрепление к базальной мембране.
Наблюдаются также повышенная экспрессия адгезивных
белков и повышенный окислительный стресс. Увеличе-
ние внутриклеточной концентрации кальция активирует
протеазы, которые запускают путь, участвующий в раз-
витии воспаления и гибели клеток посредством апопто-
за или некроза. Кроме того, нарушаются транспортные
функции клеток, и фильтрат «просачивается» обратно
из просвета канальца в интерстициальную ткань. Клет-
ки канальцев отслаиваются в просвет канальцев и обра-
зуют обструктивные конгломераты, которые повышают
внутриканальное давление и снижают скорость клубоч-
ковой фильтрации (СКФ). В итоге развивается комплекс
патофизиологических нарушений, известных как острый
канальцевый (тубулярный) некроз [15–17].
• Воспалительные и иммуноопосредованные
механизмы, приводящие к острому или хроническому
гломерулонефриту или тубулоинтерстициальному
нефриту (дозонезависимый механизм). Лекарствен-
ные препараты могут вызывать воспалительные и им-
мунные реакции во всех сегментах нефронов, таких
как клубочки, канальцевый эпителий и интерстиций,
посредством иммунокомплексных и гаптен-опосредо-
ванных механизмов. Лекарственные препараты могут
также индуцировать выработку антител против них
и образовывать иммунные комплексы. Эти комплек-
сы могут откладываться в клубочках, способствуя их
повреждению (гломерулонефрит), а также «просачи-
ваться» в интерстициальную систему микроцирку-
ляции, связываясь с базальной мембраной почечных
канальцев, инициируя интерстициальное воспаление.
Иммунные комплексы, содержащие лекарственные
средства, также могут вызывать системный иммуно-
логический ответ, приводящий к микроангиопати-
ческому васкулиту с поражением почек. Кроме того,
лекарственные средства могут представлять собой
низкомолекулярные гаптены, которые ковалентно
связываются с более крупными молекулами, такими
как белки, с образованием антигенно активных ве-
ществ [18, 19].
• Нарушения внутриклубочковой гемодинамики,
вызывающие острое почечное повреждение (по старой
терминологии – острая почечная недостаточность).
Клубочковая фильтрация является результатом клу-
бочкового кровотока. Величина фракции почечной
фильтрации определяется эффективным объемом
артериальной крови и регуляцией сосудистого со-
противления афферентных и эфферентных артериол.
Расслабление клубочковых афферентных артериол
и сокращение эфферентных артериол обеспечивают
поддержание и саморегуляцию внутриклубочкового
давления, а также сохранение СКФ и диуреза. Расслабление
афферентных артериол контролируется проста-
гландинами, в то время как сокращение эфферентных
артериол регулируется ангиотензином II. Таким об-
разом, препараты, обладающие антипростагланди-
новой активностью (например, нестероидные проти-
вовоспалительные средства (НПВС)) или влияющие
на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ин-
гибиторы ангиотензинпревращающего фермента
и блокаторы рецепторов ангиотензина (сартаны)),
могут существенно влиять на вышеупомянутый ре-
гуляторный механизм. Следовательно, применение
этих препаратов может быть связано с нарушением
нормальных механизмов клубочковой фильтрации
и повышенным риском развития острого сосудистого
повреждения почек [20–22].
• Кристаллическая нефропатия (закупорка кри-
сталлами или цилиндрами, содержащими лекарствен-
ный препарат и/или его метаболиты) и нефролитиаз
(дозозависимый механизм). Повреждение почек может
быть вызвано осаждением нерастворимых соединений,
образующих кристаллы и мелкие конкременты в каналь-
цевой жидкости, после превышения их растворимости;
однако это зависит от концентрации плохо растворимо-
го лекарственного средства и его метаболитов в моче,
а также от рН мочи. Это явление возникает главным
образом в дистальных канальцах и инициирует вторич-
ные изменения в почечном интерстиции. Существует
два типа почечных камней, формирующихся в почках
на фоне приема лекарственных препаратов. К первой
группе относятся камни, состоящие в основном из са-
мого препарата и/или его метаболитов, которые выво-
дятся с мочой («истинно лекарственные» камни). Это
плохо растворимые соединения, для которых почки
являются основным путем выведения. Таким образом,
в соответствии с общей патофизиологией мочекаменной
болезни, для этих препаратов может быть характерно
превышение равновесной растворимости в перенасы-
щенной моче. Вторая группа медикаментозных мочевых
камней – это те, которые классифицируются как подтип
«метаболических» камней в связи с тем, что прием ряда
препаратов способствует развитию метаболических на-
рушений, которые в свою очередь способствуют кри-
сталлизации эндогенных литогенных веществ. Многие
лекарственные препараты могут вызывать образование
мочевых камней, влияя на рН мочи, клубочковую филь-
трацию, канальцевую секрецию/реабсорбцию эндоген-
ных веществ или нарушая баланс и действие стимуля-
торов/ингибиторов кристаллизации таким образом,
что растворимость многих эндогенных веществ в моче
снижается. Некоторые лекарственные препараты уси-
ливают всасывание кальция в кишечнике, что приводит
к гиперкальциемии и гиперкальциурии. Другие препа-
раты подавляют реабсорбцию бикарбоната и выведение
ионов водорода из проксимальных канальцев, что при-
водит к системному метаболическому ацидозу, повыше-
нию рН мочи и снижению содержания цитратов в моче.
Злоупотребление рядом препаратов приводит к увели-
чению потери жидкости и калия из желудочно-кишеч-
ного тракта, а также к снижению мочеотделения. Недо-
статок калия способствует развитию внутриклеточного
ацидоза, который компенсируется усилением образова-
ния аммиака в проксимальных канальцах почек и уси-
лением реабсорбции цитратов, что усиливается за счет
повышения активности Н+/К+-насоса в дистальных ка-
нальцах [23–25].
• Рабдомиолиз, который определяется как по-
вреждение клеток скелетных мышц, приводящее к вы-
бросу токсичных внутриклеточных веществ в кровоток.
Его ключевым патофизиологическим признаком являет-
ся увеличение внутриклеточного содержания свободно-
го ионизированного кальция, что связано либо с исто-
щением клеточной энергии, либо с прямым разрывом
плазматической мембраны. Клинически рабдомиолиз
проявляется триадой симптомов: сильная мышечная
боль (миалгия), слабость и миоглобинурия, проявляю-
щаяся в виде мочи чайного цвета. Однако полная три-
ада симптомов наблюдается менее чем у 10% пациентов
и более 50% пациентов не жалуются на мышечную боль
или слабость, при этом начальным симптомом является
изменение цвета мочи. Повышенный уровень креатин-
киназы – наиболее чувствительный лабораторный пока-
затель для оценки любого потенциального повреждения
мышц, приводящего к рабдомиолизу (при условии ис-
ключения сопутствующих заболеваний сердца или го-
ловного мозга). Массивное повреждение скелетных
мышц вызывает высвобождение большого количества
миоглобина, который подвергается клубочковой филь-
трации из-за того, что избыточное количество миогло-
бина не связывается с гаптоглобином плазмы и остается
свободной фракцией. Рабдомиолиз развивается вслед-
ствие тяжелой травмы, длительной ишемии мышц, на-
рушений обмена веществ (диабетический кетоацидоз,
гипотиреоз, гиперальдостеронизм), электролитных
нарушений (гипокальциемия, гипофосфатемия), ин-
тенсивной физической активности, длительных судо-
рог, злоупотребления алкоголем или психоактивными
веществами, а также некоторых вредных химических
или биологических факторов (например, яды животных,
мышьяк, ртуть и некоторые лекарственные препараты).
Миоглобин и другие низкомолекулярные белки осаж-
даются в просвете канальцев, вызывая обструктивные
нарушения. Более того, миоглобин оказывает прямое
нефротоксическое действие, поскольку белок реабсор-
бируется канальцами и действует внутри них как мощ-
ный индуктор окислительного стресса, вызывая гибель
клеток и высвобождение провоспалительных медиато-
ров. Миоглобин также способствует снижению биодо-
ступности оксида азота с последующим нарушением ре-
гуляции факторов, участвующих в контроле сосудистого
тонуса, таких как эндотелий-1, тромбоксан А2, фактор
некроза опухоли и изопростаны. Наиболее часто рабдо-
миолиз происходит под влиянием различных красите-
лей [26, 27].
• Тромботическая микроангиопатия (ТМА) –
это заболевание, приводящее к чрезмерному и некон-
тролируемому тромбозу капилляров и артериол, вы-
званному повреждением эндотелия. Включает в себя
гетерогенную группу заболеваний, характеризующих-
ся микроангиопатической гемолитической анемией,
тромбоцитопенией и микротромбами, приводящими
к окклюзионному тромбозу сосудов и ишемическому
повреждению или даже инфаркту конечного органа
(сердца, головного мозга, почек). Первичными формами
ТМА являются тромботическая тромбоцитопеническая
пурпура и гемолитико-уремический синдром. Лекар-
ственно-индуцированная ТМА развивается по обще-
му механизму тромботической тромбоцитопенической
пурпуры и представляет собой результат активации
тромбоцитов и их деградации. Можно выделить два ос-
новных механизма: иммунный и неиммунный. Первый
из них основан на образовании зависимых от лекар-
ственного средства антител к тромбоцитам или другим
клеткам. Эти антитела могут вступать в реакцию с тром-
боцитами и образовывать внутрипросветные микросо-
судистые агрегаты. Более того, нейтрофилы или эндоте-
лиальные клетки также могут образовывать комплексы
«антиген – антитело». Некоторые лекарственные сред-
ства могут оказывать прямое (неиммунное) воздействие
на эндотелий и приводить к повышенной агрегации
тромбоцитов с высвобождением факторов свертывания
крови [28–31].
• Ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ор-
монда). Ретроперитонеальный фиброз (РПФ) – доста-
точно редкое заболевание, характеризующееся хро-
ническим воспалением и фиброзом забрюшинного
пространства, в результате чего образуется срединная
бляшка, обычно в области бифуркации аорты. Морфо-
логически РПФ представляет собой гладкую, плоскую
коричневую плотную массу, которая покрывает забрю-
шинные структуры, обычно в центре 4-го и 5-го по-
ясничных позвонков. Обширный фиброзный процесс
одновременно поражает мочеточники и может приве-
сти к обструкции мочеточника с нарушением эваку-
аторной функции почек и развитием обструктивной
уропатии и гидронефроза. Заболевание наблюдается
у пациентов в возрасте 40–60 лет, преимущественно
у мужчин (соотношение мужчин и женщин прибли-
зительно 2:1 или 3:1). Общая заболеваемость РПФ
составляет 1 на 200 000–500 000 человек в год. Этио-
логия РПФ до сих пор не ясна, но в большинстве слу-
чаев рассматривается идиопатический механизм его
развития как проявление системного аутоиммунного
заболевания, которое может развиться в виде первич-
ного аортита, вызывающего периаортальную фиброз-
но-воспалительную реакцию. Несмотря на то что точ-
ный патогенез лекарственно-индуцированного РПФ
также не известен, считается, что некоторые лекар-
ственные препараты могут инициировать иммунный
ответ в забрюшинном пространстве с последующим
прогрессированием хронического воспалительного
процесса в виде пролиферации фибробластов и отло-
жения коллагена, фибронектина, тенасцина и глико-
заминогликанов на фоне активного высвобождения
флогогенных медиаторов (гистамина, кининов, про-
стагландинов) и фиброзных маркеров (трансформи-
рующего фактора роста 1, основного фактора роста
фибробластов и тромбоцитарного фактора роста). На-
блюдательные исследования показывают, что риск раз-
вития лекарственно-индуцированного РПФ наиболее
высок при лечении метизергидом – производным спо-
рыньи, применение которого ограничено профилак-
тикой и лечением сильных головных болей (мигрени),
а также другими производными спорыньи, использу-
емыми при лечении гиперпролактинемии и болезни
Паркинсона (бромокриптин, перголид, лизурид и ка-
берголин) [32–34] (табл. 2).
Таким образом, лекарственно-индуцированная
нефротоксичность проявляется широким спектром
патологических состояний, отражающих поврежде-
ние самых разных структурных элементов почек,
которые наиболее часто включают в себя: острое по-
вреждение почек (по старой терминологии – острая
почечная недостаточность); нарушения клубочко-
вой фильтрации и гемодинамики; гломерулонефрит
(острый или хронический); интерстициальный неф-
рит (острый или хронический); анальгетическую неф-
ропатию; токсическую нефропатию; нефротический
синдром; нарушения функций почечных канальцев
(острый тубулярный некроз); почечный васкулит;
хроническую болезнь почек; кристаллурическую неф-
ропатию и нефролитиаз, а также такое крайне редкое
заболевание, как ретроперитонеальный фиброз (бо-
лезнь Ормонда) [35]. В среднем острое повреждение
почек (острая почечная недостаточность), приводя-
щее к срочной госпитализации, встречается с частотой
3,3% [36], однако как ПЭЛС оно наблюдается у 5–26%
пациентов, получающих различную фармакотерапию,
и представляет собой наиболее распространенное
клиническое проявление лекарственно-индуцирован-
ной нефротоксичности [37].
Несмотря на такое разнообразие почечной па-
тологии, развивающейся вследствие лекарственно-ин-
дуцированной нефротоксичности, в рутинной практи-
ке наблюдается в основном четыре ее наиболее частых
клинических фенотипа: острое повреждение почек (ра-
нее – острая почечная недостаточность), клубочковые
(гломерулярные) нарушения, канальцевые (тубулярные)
дисфункции и нефролитиаз [13, 38] (табл. 3).
Кроме того, для многих лекарственных препа-
ратов на сегодняшний день уточнены молекулярные
механизмы их нефротоксического действия. При этом
общие (универсальные) и тесно взаимосвязанные
между собой механизмы нефротоксического дей-
ствия различных лекарств на молекулярном уровне
включают активацию сигнальных белковых молекул
и внутриклеточных мессенджеров, повреждение ДНК,
дисфункцию митохондрий, окислительный стресс
с гиперпродукцией свободных радикалов, поврежде-
ние клеточных мембран сосудов и эпителия почек
(мембранопатии), выраженную иммуновоспалитель-
ную реакцию вследствие нарушения баланса цитоки-
нов, нарушения аутофагии, активацию сигнальных
путей клеточного апоптоза и другие молекулярно-кле-
точные механизмы [39]
Лекарственно-индуцированные нарушения
функций мочевыводящих путей
ПЭЛС наиболее часто наблюдаются со сторо-
ны нижних мочевыводящих путей (мочевой пузырь
и мочеиспускательный канал (уретра)) и проявляются
различными нарушениями мочеиспускания, многооб-
разие которых в урологической литературе длитель-
ное время обозначалось общим термином «дизурия».
Однако это не позволяло в достаточной мере сфор-
мировать целостную картину нарушений мочеис-
пускания у конкретного пациента и полноценно их
интерпретировать, поскольку данная клиническая
терминология не была привязана к нормальной физи-
ологии акта мочеиспускания, в основе которого лежат
три основные функции мочевого пузыря: 1) функция
наполнения (накопления) мочи; 2) функция удер-
жания мочи; 3) функция опорожнения (эвакуация)
мочи. В связи этим эксперты Европейского общества
урологов (EAU) еще в 2002 г. ввели в обиход новый
термин для обозначения нарушений мочеиспуска-
ния – low urinary tract symptoms (LUTS), эквивален-
том которого в русскоязычной литературе стал тер-мин «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП),
и предложили их классификацию, согласно которой
СНМП принято делить на симптомы опорожнения,
симптомы накопления и постмикционные симпто-
мы [40]. К симптомам опорожнения относят затруд-
ненное начало мочеиспускания, прерывистое мо-
чеиспускание, слабую струю мочи, разбрызгивание
струи мочи, необходимость натуживаться при моче-
испускании, капельное выделение мочи в конце мо-
чеиспускания. Симптомами наполнения являются
ургентность мочеиспускания, различные типы недер-
жания мочи (стрессовое, ургентное, смешанное, не-
держание мочи от переполнения), учащенное мочеис-
пускание (поллакиурия), в том числе в ночное время
(ноктурия). К постмикционным симптомам относят
чувство неполного опорожнения мочевого пузыря
и подкапывание мочи после мочеиспускания [40]. Не-
смотря на то что такое деление СНМП тоже в опре-
деленной степени является условным, тем не менее
данный методологический подход помогает врачу
выявить превалирующую симптоматику при первич-
ном осмотре, спланировать соответствующие ди-
агностические мероприятия и правильно выбрать
фармакотерапию конкретных СНМП для получения
положительного клинического ответа [41]. Основные
варианты и потенциальные механизмы влияния ле-
карственных препаратов на функцию нижних моче-
выводящих путей представлены в табл. 4 [42].
Заключение
Любая фармакотерапия должна быть эффектив-
ной и в то же время безопасной. Проблемы лекарствен-
ной безопасности особенно актуальны в настоящее
время, когда создаются все новые и новые классы ле-
карственных препаратов. ПЭЛС, конечно же, являют-
ся непреднамеренными, но, к сожалению, нередкими,
а порой критическими для здоровья и жизни пациента
неблагоприятными событиями, связанными с фарма-
котерапией. Возможные нарушения функций почек
и мочевыводящих путей на фоне приема лекарствен-
ных препаратов не исключение, поскольку мочевыде-
лительная система особенно уязвима к любым повреж-
дениям, вызванным лекарственным воздействием, так
как вместе с печенью играет ключевую роль в элими-
нации любых ксенобиотиков (включая лекарства и их
метаболиты) из организма. Лекарственно-индуциро-
ванная нефротоксичность характеризуется многооб-
разными и сложными патогенетическими механиз-
мами и проявляется такими основными фенотипами,
как острое почечное повреждение, гломерулярное по-
вреждение, тубулярная дисфункция и нефролитиаз.
Развитие лекарственного повреждения почек является
возможным осложнением фармакотерапии, особен-
но при применении исходно нефротоксичных лекар-
ственных препаратов, а также у пациентов с уже суще-
ствующей почечной патологией и другими факторами
риска. В этой связи каждая фармакотерапия должна
быть индивидуальной, назначаться с учетом анамнеза,
функционального состояния почек и печени и сопро-
вождаться постоянным мониторингом их функций,
особенно в случае необходимости применения препа-
ратов с известным нефротоксическим действием.
Кроме того, многие лекарственные препараты
могут оказывать негативное влияние на функциональ-
ное состояние нижних мочевыводящих путей, приво-
дя к развитию новых или усугубляя уже имеющиеся их
дисфункции, что сопровождается повышением риска
задержки мочеиспускания, недержания мочи или ин-
фекций нижних мочевыводящих путей. Информиро-
ванность врачей о потенциальных ПЭЛС, а также их
активная профилактика, своевременная коррекция,
строгий учет и глубокий анализ играют важнейшую
роль в обеспечении безопасности любой фармакоте-
рапии и приверженности пациентов к ее проведению.
Литература
1. World Health Organization. Geneva 2002. Safety
of Medicines. A Guide to Detecting and Reporting Adverse
Drug Reactions. Available at: https://www.who.int/
publications/i/item/WHO-EDM-QSM-2002–2
2. U.S. Food and Drug Administration. IND Application
Reporting: Safety Reports. Available at: https://www.fda.
gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/indapplication-
reporting-safety-reports
3. Council for International Organizations of Medical Sciences.
Cumulative Glossary with a Focus on Pharmacovigilance.
Version 2.0. Geneva, Switzerland, 2022. Available at:
https://cioms.ch/publications/product/cioms-cumulativepharmacovigilanceglossary
4. Coleman J.J., Pontefract S.K. Adverse drug reactions. Clin.
Med. (Lond.). 2016; 16: 481–485.
5. Ermakov D., Fomina E., Kartashova O. Specific features
of rational pharmacotherapy in elderly patients. Eur.
J. Hosp. Pharm. 2023; 30 (6): 322–327.
Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Аллергология. Клинические
рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009: 104–106.
7. Ландышев Ю.С., Доровских В.А. Лекарственная аллер-
гия. М.: Нордмедиздат, 2010: 6–13.
8. Sharma V., Singh T.G. Drug induced nephrotoxicity –
a mechanistic approach. Mol. Biol. Rep. 2023; 50 (8): 6975–
6986.
9. Siddama A., Suneel I.M. Drug induced kidney disease.
Open Acc. J. Toxicol. 2017; 2: 555576.
10. Dobrek L.A. Synopsis of current theories on drug-induced
nephrotoxicity. Life (Basel). 2023; 13 (2): 325.
11. Kabbani D., Akika R., Wahid A. et al. Pharmacogenomics
in practice: a review and implementation guide. Front.
Pharmacol. 2023; 14: 1189976.
12. Perazella M.A. Pharmacology behind common drug
nephrotoxicities. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018; 13: 1897–
1908.
13. Awdishu L., Mehta R.L. The 6R’s of drug induced
nephrotoxicity. BMC Nephrol. 2017; 18: 124.
14. Mehta R.L., Awdishu L., Davenport A. et al. Phenotype
standardization for drug-induced kidney disease. Kidney
Int. 2015; 88: 226–234.
15. Bartoli E. Adverse effects of drugs on the kidney. Eur.
J. Intern. Med. 2016; 28: 1–8.
16. Moledina D.G., Perazella M.A. Drug-induced acute
interstitial nephritis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017; 12:
2046–2049.
17. Krishnan N., Perazella M.A. Drug-induced acute interstitial
nephritis: pathology, pathogenesis, and treatment. Iran
J. Kidney Dis. 2015; 9: 3–13.
18. Praga M., Sevillano A., Auñón P., González E. Changes
in the aetiology, clinical presentation and management of
acute interstitial nephritis, an increasingly common cause
of acute kidney injury. Nephrol. Dial. Transplant. 2015; 30:
1472–1479.
19. Nussbaum E.Z., Perazella M.A. Diagnosing acute interstitial
nephritis: considerations for clinicians. Clin. Kidney J. 2019;
12: 808–813.
20. Navar L.G. Intrarenal renin-angiotensin system in
regulation of glomerular function. Curr. Opin. Nephrol.
Hypertens. 2014; 23: 38–45.
21. Jones M., Tomson C. Acute kidney injury and
“nephrotoxins”: mind your language. Clin. Med. 2018; 18:
384–386.
22. Coca S.G. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and
angiotensin receptor blockers after acute kidney injury:
friend, foe, or acquaintance? Am. J. Nephrol. 2020; 51:
263–265.
23. Daudon M., Frochot V., Bazin D., Jungers P. Drug-induced
kidney stones and crystalline nephropathy: pathophysiology,
prevention and treatment. Drugs. 2018; 78: 163–201.
24. Dobrek Ł. Kidney stone disease with special regard to druginduced
kidney stones – a contemporary synopsis. Wiad.
Lek. 2020; 73: 2031–2039.
25. Sighinolfi M.C., Eissa A., Bevilacqua L. et al. Drug-induced
urolithiasis in pediatric patients. Paediatr. Drugs. 2019; 21:
323–344.
Torres P.A., Helmstetter J.A., Kaye A.M., Kaye A.D.
Rhabdomyolysis: pathogenesis, diagnosis, and treatment.
Ochsner. J. 2015; 15: 58–69.
27. Kwiatkowska E., Domański L., Dziedziejko V. et al. The
mechanism of drug nephrotoxicity and the methods for
preventing kidney damage. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (11):
6109.
