Афанасьев В.В., Пугачева Е.Л., Скоромец Т.А., Орлов Ю.П. Возможности усиления анальгезирующего действия. Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 3: 40–48. DOI 10.46393/27132129_2025_3_40–48
Цель исследования: оценить возможность усиления анальгетического действия нестероидного противовоспалитель-
ного средства (НПВС) теноксикам (Артоксан®) путем его комбинирования с блокатором фосфолипазы А2 цитиколином
(Роноцит®).
Материал и методы. В исследование включено 22 пациента (12 женщин и 10 мужчин, средний возраст – 56,7 ± 4,2 года)
с дегенеративно-дистрофическим заболеванием пояснично-крестцового отдела позвоночника, осложненным грыже-
образованием на разных уровнях, утолщением передней продольной связки, формированием вторичного стеноза позвоночного
канала, диагнозом «миелогенная перемежающаяся хромота». По заключению нейрохирургов, всем больным
было показано оперативное вмешательство. До операции (интервал 3–6 месяцев) пациенты получали лечение в невро-
логических клиниках № 1 и № 2 ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Оперативное вмеша-
тельство выполняли в отделении нейрохирургии того же учреждения. Реабилитация пациентов проходила в Центре
реабилитации СПбГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн». Пациенты были разделены на две группы: основную (n = 12)
и контрольную
(n = 10). Во время госпитализации обе группы получали одинаковое обследование и лечение (тенокси-
кам (Артоксан®) по ступенчатой схеме: 3 дня 20 мг в/м и далее до 10 дней по 20 мг внутрь + толперизон 150 мг 3 раза
в день 10 дней + габапентин от 900 до 1800 мг/сут + диосмин 600 мг/сут 3 месяца). Пациенты основной группы до-
полнительно получали цитиколин (Роноцит®) по 2 г внутрь за час до приема НПВС и миорелаксантов на протяжении
2 месяцев с момента поступления в стационар. Эффективность терапии оценивали по шкале Освестри, вербальной
шкале интенсивности боли, 100-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ); при этом нестероидную противовос-
палительную терапию прекращали при достижении показателя ВАШ 40 баллов. Также оценивали расстояние безбо-
левой ходьбы и уровень эндогенной интоксикации по концентрации молекул низкой и средней молекулярной массы
(по методу М.Я. Малаховой), отражающий степень воспалительно-дегенеративного процесса. Всем больным выполня-
ли рутинные клинико-биохимические
исследования. Неврологический осмотр проводили в начале и в конце терапии
(14-й день), а также через 30, 60 и 90 дней. Магнитно-резонансную томографию выполняли в начале лечения для под-
тверждения диагноза. Течение послеоперационного периода оценивали по шкале функционально-экономического ис-
хода Проло, шкале трудностей ходьбы Нурик, шкале динамики неврологического статуса после операции (модифи-
цированная шкала Нурик). Для обработки данных использовали U-критерий Вилкоксона–Манна–
Уитни при р = 0,05.
Для оценки длительности приема сопутствующих препаратов (НПВС и др.) применяли анализ выживаемости Каплана–
Мейера и лог-ранговый критерий различий между группами.
Выводы. Полученные данные позволяют заключить, что сочетание теноксикама (Артоксан®) и цитиколина (Роноцит®)
достоверно превосходило эффект однокомпонентной терапии теноксикамом (Артоксан®) по силе анальгетического дей-
ствия, показателям ВАШ, шкалы Освестри, опросника Роланда–Морриса для оценки инвалидности при болях в спине
и шкалы удовлетворенности пациентов.
Интерес к проблеме лечения боли в спине обуслов-
лен ее высокой распространенностью среди населения,
длительными сроками нетрудоспособности и связанными
с этим огромными экономическими потерями [1]. Стан-
дартом для купирования боли являются нестероидные
противовоспалительные средства (НПВС), однако эффек-
тивного обезболивания достигают лишь 50% пациентов,
поэтому помимо НПВС (и других ингибиторов воспале-
ния, так называемых ко-анальгетиков) используют миоре-
лаксанты, нейротропные витаминопрепараты, совместное
применение которых позволяет временно купировать бо-
левой синдром [2].
Болевая афферентация сопровождается эндокрин-
но-метаболическими сдвигами, системным воспалитель-
ным ответом, эмоционально-аффективным компонентом,
а также нарушениями в когнитивной сфере. Иными сло-
вами, при длительной боли формируется нейрохимиче-
ский сдвиг, который оказывает действие на многие функ-
циональные системы организма и существенно ухудшает
качество жизни этих больных, что диктует необходимость
поиска и изучения новых фармакологических подходов
к лечению боли в спине.
Принимая во внимание фармакологический аспект
проблемы (каскадный принцип регуляции физиологи-
ческих и нейрохимических процессов), а также тот факт,
что арахидоновая кислота (АК) является «срединным»
регуляторным аутокоидом в цепи патохимических реак-
ций образования лейкотриенов, простагландинов и систе-
мы простациклин-тромбоксановых «весов» в целом [3],
мы создали рабочую гипотезу о том, что последовательная
блокада субстратов – участников воспалительного каскада,
формирующих воспалительную и болевую ось, может спо-
собствовать усилению анальгетического действия стан-дартно назначаемых НПВС, применяемых для лечения
пациентов с болью в спине (рисунок).
Ось работает кооперативно, «выключение» (или
снижение) активности какого-либо из ее компонентов бу-
дет приводить к снижению активности всей системы [4].
Мы предполагаем, что блокада фосфолипазы А2 (ФЛ-А2)
должна сопровождаться меньшим воздействием на АК,
следовательно, меньшей активацией эйкозаноидов и мень-
шей силой эйкозаноидного сигналинга [5]. Более того,
снижение активности АК может потребовать меньшей
ферментной активности циклооксигеназы (ЦОГ), следова-
тельно, меньших доз НПВС для ее блокады, благодаря чему
может снижаться органотоксичность НПВС и число их не-
желательных явлений в целом.
Таким образом, рабочая гипотеза об эффективно-
сти сочетания блокады ФЛ-А2 (так называемый ЦОГ-не-
зависимый путь снижения воспаления) с блокадой ЦОГ-
1 и -2 (стандартный путь купирования боли) отражена
в названии работы: применение комбинации ЦОГ-неза-
висимых и ЦОГ-зависимых анальгетиков в лечении боли
в спине.
Цель исследования – изучить возможность увели-
чения силы действия НПВС (теноксикам (Артоксан®)) пу-
тем предварительного назначения цитиколина (Роноцит®)
при боли в спине.
Задачи работы:
1) оценить клиническую эффективность 2-месяч-
ной ступенчатой терапии препаратом цитиколин
(Роноцит®) в дозе 2 г/сут на фоне базовой терапии
теноксикамом (Артоксан®) 20 мг/сут, толперизоном
450 мг/сут 10 дней, габапентином от 900 до 1800 мг/
сут и диосмином 600 мг/сут на протяжении 3 меся-
цев у пациентов, страдающих осложненным дегене-
ративно-дистрофическим заболеванием пояснич-
но-крестцового отдела позвоночника (ДДЗП);
2) оценить сроки наступления эффекта (скорость ку-
пирования объективных и субъективных симпто-
мов) на фоне базовой терапии и при добавлении
к базовой терапии препарата цитиколин (Роноцит®).
Материал и методы
Проведено сравнительное проспективное исследо-
вание, в которое были включены пациенты, отобранные
методом случайной выборки. Сравнение проводили с дан-
ными, полученными в ходе наблюдения за группой па-
циентов с аналогичным диагнозом, получавших базовую
терапию. Длительность исследования составила 3 месяца,
из которых 2 месяца проводилось лечение исследуемым
препаратом на фоне базовой терапии и 1 месяц – наблю-
дение за симптоматикой
и динамикой эффективности
без применения препаратов.
Обследованы 22 пациента (12 женщин и 10 муж-
чин, средний возраст – 56,7 ± 4,2 года) с ДДЗП, ослож-
ненным грыжеобразованием на разных уровнях, утол-
щением передней продольной связки, формированием
вторичного стеноза позвоночного канала, диагнозом
«миелогенная перемежающаяся хромота», с выражен-
ным болевым, и/или миофасциальным, и/или миото-
ническим синдромами. По заключению нейрохирургов,
всем больным было показано оперативное вмешатель-
ство. До операции (интервал 3–6 месяцев) пациенты
получали лечение в неврологических клиниках № 1 и №
2 ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава
России. Оперативное вмешательство выполняли в от-
делении нейрохирургии того же учреждения. Реаби-
литация пациентов проходила в Центре реабилитации
СПбГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн».
Пациенты были разделены на две группы: наблю-
дения (n = 12) и контроля (n = 10). Во время госпитали-
зации обе группы получали одинаковый объем обследо-
вания и лечения (теноксикам (Артоксан®) по ступенчатой
схеме: 3 дня 20 мг в/м и далее до 10 дней по 20 мг внутрь +
толперизон 150 мг 3 раза в день 10 дней + габапентин
от 900 до 1800 мг/сут + диосмин 600 мг/сут 3 месяца).
Группа наблюдения дополнительно получала цитиколин
(Роноцит®) по 2 г внутрь за час до приема НПВС и миоре-
лаксантов на протяжении 2 месяцев с момента поступле-
ния в стационар.
Критерии включения в исследование:
• пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 70 лет
с дегенеративно-дистрофическими изменениями
пояснично-крестцового отдела позвоночника,
сопровождающимися
болевым, и/или миофасци-
альным, и/или миотоническим синдромами, ко-
решковым синдромом и синдромом миелогенной
перемежающейся хромоты до 100 м, находившие-
ся на стационарном лечении;
• спондилоартроз, деформирующий спондилез,
нестабильность двигательных сегментов и спон-
дилолистез, а также грыжи межпозвонковых дис-
ков более 1,0 см; утолщение передней продольной
связки и формирование вторичного стеноза по-
звоночного канала;
• информированное согласие на участие в исследо-
вании.
В исследование не включали лиц, у которых на мо-
мент визита присутствовал любой из перечисленных ниже
признаков:
• гиперчувствительность к препарату или состав-
ляющим его компонентам;
• воспалительные ревматические заболевания;
• активный туберкулез;
• системные заболевания соединительной ткани;
• тяжелая сопутствующая патология с декомпенса-
цией сердечной, дыхательной деятельности, по-
чечной недостаточностью;
• алкоголизм, токсикомания, наркомания;
• сахарный диабет;
• ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты;
• онкологические заболевания;
• потребность в запрещенной в рамках данного ис-
следования терапии (глюкокортикостероиды, хон-
дропротекторы, все виды физиотерапии, массаж);
• беременность и лактация, а также отсутствие ак-
тивной контрацепции (гормональные препараты
или внутриматочные средства) и/или желание за-
беременеть;
• отсутствие готовности к сотрудничеству;
• некомплаентность.
Для оценки состояния больных использовали сле-
дующие критерии эффективности, шкалы и стандарты:
• визуальная аналоговая шкала (ВАШ), выражен-
ность болевого синдрома оценивали по 100-милли-
метровой шкале [6];
• опросник Освестри, оценивающий степень наруше-
ния жизнедеятельности, обусловленной патологией
позвоночника [7, 8];
объективный статус (оценка суточной потребности
в НПВС и миорелаксантах, вербальная шкала оцен-
ки боли) [9].
При применении шкал и анкет в обследовании
пациентов с дегенеративным поражением поясничного
отдела позвоночника руководствовались методически-
ми рекомендациями [10]. Также оценивали суточную
потребность в НПВС и миорелаксантах, эффективность
лечения по мнению исследователя и пациента («лучше»,
«хуже», «без изменений»). Срок наступления первого эф-
фекта (скорость купирования боли) на фоне проводимой
терапии регистрировали на визите 2 или 3 или при реги-
страции у больного стойкого улучшения состояния, то есть
редукции боли. Оценку проводили до исследования,
через 14, 30, 60 и 90 дней.
Состояние больных в послеоперационном периоде
оценивали с помощью:
• шкалы функционально-экономического исхода
Проло (Prolo), которая позволяет оценить исходы
болезни: экономический – с позиции утраты трудо-
способности, функциональный – с позиции способ-
ности к физической деятельности [11];
• шкалы трудностей с ходьбой Нурик (Nuriсk) – оце-
нивает способность пациента ходить пешком [12];
• модифицированной шкалы Нурик, отражающей
динамику неврологического статуса после опера-
ции по расстоянию безболевой ходьбы [13];
• набора оценочных шкал для сравнительного ана-
лиза эффективности различных типов дискэкто-
мий в лечении пациентов с грыжами поясничных
межпозвоночных дисков [14, 15].
Оценивали также степень токсификации плазмы
крови больных по методу М.Я. Малаховой [16] путем одно-
моментной регистрации в конкурентной среде ультрафиолета
от 218 до 300 нм на спектрофотометре Specord Plus
(Германия). Полученная кривая, отражая степень накопле-
ния молекул низкой и средней массы (МНиСММ), явля-
ется мерой токсификации плазмы и указывает на тяжесть
состояния больных, в том числе при болевых синдромах.
Концентрация олигопептидов плазмы может отражать по-
требление эквивалентов трофотропных (противоболевых)
систем и косвенно указывать на эффективность (или неэффективность)
терапии.
Изучаемые препараты:
1) цитиколин (Роноцит® раствор для приема внутрь
100 мг/мл, серия 211100, регистрационный номер
ПП 006575, Уорлд Медицин Илач Сан ве Тидж
А.Ш., Турция) применяли в качестве блокатора
ФЛ-А2. Цитиколин (Роноцит®) также блокиру-
ет Na+/К+-АТФазу
и оказывает противоотечное
действие [17]. Сmах цитиколина составляет 1 час,
после чего снижается в течение 4–10 часов, а за-
тем вновь возрастает и удерживается в плаз-
ме крови почти сутки (поэтому оправдано на-
значение цитиколина (Роноцит®) по 2 г 2 раза
в день). Цитиколин формирует высокие ингиби-
рующие ФЛ-А2 концентрации [18] и оказывает
существенное противоотечное действие, крайне
важное для спинальных больных [19]. При био-
трансформации препарата образуются цитидин
и холин, которые утилизируются в биогеохимиче-
ских циклах [17];
2) теноксикам (Артоксан® таблетки 20 мг, серия 3007,
регистрационный номер ПП 006943 и Артоксан®
лиофилизат
для приготовления раствора для вну-
тривенного и внутримышечного введения 20 мг,
серия 2219016, регистрационный номер ПП 004089,
Уорлд Медицин Илач Сан ве Тидж А.Ш., Турция)
был выбран на основании особенностей фармако-
динамики и фармакокинетики. В его молекуле есть
радикал СН3 и атом S, что позволяет теноксика-
му пребывать в β-кето-енольной (реактогенной)
форме и связываться с молекулой ЦОГ-1 и ЦОГ-2в
нескольких местах «ЦОГового кармана» [20].
Помимо этого, препарат ингибирует мембранную
простагландин Е2 синтетазу (мПГЕС-1, см. рису-
нок), активируемую воспалением, что расширяет
возможности его действия: фермент мПГЕС-1 ка-
тализирует переход ПГН2 в ПГЕ2 при участии ал-
лостерического эффектора мембраносвязанного
глютатион-зависимого белка [21]. Блокируя этот
катализ, теноксикам сохраняет уровень глютатиона,
препятствуя его расходу в биохимических реакци-
ях [22]. По органотоксичному эффекту теноксикам
не отличается от других препаратов, при этом хо-
рошо переносится больными [23]. У теноксикама
(Артоксан®) выдающиеся особенности фармакоки-
нетики: Сmах – 1,9 часа, Т1/2 – более 70 часов, рК – 2,
Ае24 почками – 70%, а линейный характер кинети-
ки сохраняется до 60 мг/сут. Широкий диапазон те-
рапевтических концентраций препарата [24] обеспечивает
большие возможности управления его
клиническим эффектом;
3) другие препараты (толперизон 450 мг/сут, габапен-
тин от 900 до 1800 мг/сут и диосмин 600 мг/сут)
являются стандартно используемыми средствами
при изучаемой патологии, согласно клиническим
рекомендациям Минздрава России от 08.12.2023.
Важным обстоятельством была последовательность
назначения препаратов в зависимости от показателей
их фармакокинетики (в частности, времени достижения
Сmах). Первым применяли Роноцит® 2 г/сут, через интервал
достижения Сmax (1 час) – Артоксан® 20 мг/сут, далее – тол-
перизон 450 мг/сут, габапентин от 900 до 1800 мг/сут и ди-
осмин 600 мг/сут.
Для оценки срока наступления эффекта (скорости
купирования симптомов боли) на фоне терапии цитиколи-
ном (Роноцит®) регистрировали порядковый день приема
препарата, когда было отмечено стабильное улучшение
симптоматики.
Статистический анализ проведен у всех пациентов,
которые приняли хотя бы одну дозу изучаемого препарата
и имели хотя бы одну оценку состояния, после исходной,
по параметрам эффективности и безопасности. Исполь-
зовали пакет статистических программ SPSS 12RU. Про-
верку выборки на нормальность выполняли с помощью
критерия Колмогорова–Смирнова. Для сравнения эффек-
та препарата для переменных, соответствующих параметрам
нормального распределения, применяли t-критерий
Стьюдента для непарных и парных (до – после) выборок,
при анализе влияния нескольких факторов на исход ис-
пользовали дисперсионный анализ с учетом возраста
и длительности диагноза (ковариационный анализ) и дис-
персионный анализ для повторных измерений. В случае
отклонения от нормальности применяли непараметри-
ческий критерий Манна–Уитни для непарных выборок
и критерий Вилкоксона для парных выборок. Для оценки
длительности приема сопутствующих препаратов (НПВС
и др.) использовали анализ выживаемости Каплана–Мей-
ера и лог-ранговый критерий различий между группа-
ми. Были установлены следующие критические уровни:
для ошибки I рода α = 0,05, для мощности – 1-β = 0,80.
Результаты
У многих участников исследования заболевание
длилось более 5 лет (в среднем 59,4 месяца), то есть это
были пациенты с хронической болью в спине, которая пе-
риодически обострялась. Средняя длительность последне-
го обострения составила 28,08 дня. Более половины паци-
ентов (61%) ранее получали НПВС в адекватной дозе более
5 дней. У 77,8% получавших НПВС наблюдался эффект
при хорошей переносимости препарата (91,7%). Неболь-
шая часть больных (10,2%) до начала исследования лечи-
лась стероидными противовоспалительными препарата-
ми. Большинство пациентов ранее получали стандартную
витаминотерапию (81,4%) с хорошим эффектом и перено-
симостью у 90,9% больных. Всего 13,6% пациентов ранее
получали миорелаксанты (толперизон, тизанидин) с хоро-
шим эффектом и переносимостью (87,5%). У большинства
(79,7%) пациентов не было сопутствующих заболеваний,
остальные имели сопутствующие заболевания вне обострения
или в анамнезе.
В ходе исследования установлено достоверное
(р = 0,048) уменьшение сроков наступления первого обезболивающего
эффекта в основной группе по сравнению
с контрольной: 7,4 ± 0,83 и 9,7 ± 1,13 дня соответствен-
но (табл. 1). Первый обезболивающий эффект после на-
значения комбинации Артоксан® + Роноцит® наступал
на 2–3 дня раньше, чем в контрольной группе, таким обра-
зом, срок наступления первого обезболивающего действия
сократился на 23,7%.
В таблице 1 также представлена длительность при-
менения теноксикама (Артоксан®) в однокомпонентной
схеме и длительность применения миорелаксанта (тол-
перизона) в обеих группах исследования. У пациентов,
получавших Артоксан® и Роноцит®, длительность приема
анальгетиков уменьшилась в 1,3 раза, миорелаксантов –
в 1,2 раза по сравнению с группой, получавшей только
Артоксан®.
При оценке эффективности как исследователем,
так и пациентом применения препаратов в комбинации
(Артоксан® + Роноцит®) и в однокомпонентной схеме
(Артоксан®) установлено следующее (табл. 2). Оценка
эффективности применения комбинации препаратов
достоверно отличалась в группе наблюдения и в группе
контроля на всех визитах исследования (р = 0,022). Так,
оценка врачом на 14, 30, 60 и 90-й дни наблюдения ста-
бильно находилась в пределах «улучшения» состояния
больных, с прогредиентным увеличением положительного
результата лечения к 90-му дню наблюдения. Через 14 дней
после начала лечения улучшение отмечено у 83,9% паци-
ентов, получавших теноксикам (Артоксан®) и цитиколин
(Роноцит®), и лишь у половины (53,6%) пациентов, по-
лучавших только Артоксан®. Через 30 дней применения
препарата улучшение выявлялось также у 83,9% больных
основной группы по сравнению с 61,5% в контрольной
группе; эффект отсутствовал у 9,7% пациентов, получав-
ших Артоксан® и Роноцит®, и 31,4% пациентов, получавших
только Артоксан®. Увеличение эффекта на фоне добавле-
ния к терапии цитиколина (Роноцит®), скорее всего, обу-
словлено пролонгированием действия базовой терапии,
завершившейся к этому сроку исследования. Это предпо-
ложение подтверждается дальнейшей динамикой эффек-
та и через 60 дней применения. Так, улучшение составило
60,7% в контрольной группе и 74,2% в группе, получавшей
комбинацию с цитиколином (Роноцит®), и оставалось
стойким через 60 дней, отражая эффект последействия по-
сле 30-дневной отмены препарата. Аналогичная картина
отмечена при оценке собственного состояния больными,
что следует расценивать как важное подтверждение обезболивающего
действия комбинации препаратов.
Анализ динамики интенсивности болевого синдро-
ма, объективизированного по ВАШ (табл. 3), на 14-й день по-
казал уменьшение показателей на 15% в контрольной груп-
пе и на 25% в группе, получавшей теноксикам (Артоксан®) +
цитоцитиколин
(Роноцит®). К 30-му дню терапии показатель
ВАШ уменьшился в 2 раза относительно исходного уров-
ня у пациентов, получавших комбинацию Артоксан® +
Роноцит®, по сравнению с контрольной группой. Важно
подчеркнуть, что в контрольной группе уменьшение боле-
вого синдрома зарегистрировано только у 28% пациентов.
Эта тенденция сохранялась и в последующие дни
наблюдения (60-й и 90-й). Однако только в группе пациен-
тов, получавших комбинацию с цитиколином (Роноцит®),
уровень ВАШ был ниже 40 баллов (38,2 и 37,1 соответ-
ственно). Важно подчеркнуть, что 6 пациентов достигли
времени оперативного лечения практически без болевого
синдрома, что явилось причиной возникновения субъек-
тивных сомнений в необходимости проведения оператив-
ного вмешательства.
Анализ данных вербальной шкалы оценки болевого
синдрома показал достоверные отличия между основной
и контрольной группами как на 30-й день терапии, так
и на 60-й и 90-й дни (табл. 4).
Так, в группе контроля (Артоксан®) интенсивность
болевого синдрома возвратилась к исходному уровню
(3,7 ± 0,16) уже на 60-й день и составила 3,7 ± 0,12 бал-
ла. В группе комбинированной терапии (Артоксан® +
Роноцит®) этот показатель продолжал снижаться и соста-
вил 2,0 ± 0,12 балла уже на 30-й день, что на 33% достоверно
меньше, чем в группе, использовавшей только Артоксан®.
На 60-й и 90-й дни наблюдения показатели составили
2,0 ± 0,11 и 2,0 ± 0,12 балла, что на 46 и 43% меньше, чем
в группе контроля (Артоксан®), соответственно.
Такая же картина наблюдалась и при оценке жиз-
недеятельности больных по шкале Освестри (табл. 5). Так,
в обеих группах на 14-й день терапии отмечено снижение
показателей на 30%, однако в последующие дни в кон-
трольной группе динамики не наблюдалось, в отличие
от группы, получавшей Артоксан® и Роноцит®, где к 30-мудню
показатели снизились на 48%, а к 60-му – на 57%
и сохранялись на том же уровне (30 ± 2,65) к 90-му дню
наблюдения. Таким образом, к моменту оперативного
вмешательства у пациентов основной группы было зна-
чительно более высокое качество жизни, что, несомненно,
поставило их в более выгодные условия перед операцией
и, как показали последующие наблюдения, способствовало
сокращению длительности послеоперационного периода
и лучшему качеству жизни в период реабилитации.
Как показано в табл. 6, к моменту операции у паци-
ентов обеих групп наблюдались достоверные различия по-
казателей шкал, отражающих их состояние. Так, в группе,
получавшей Артоксан® + Роноцит®, расстояние безболевой
ходьбы без отдыха составило 500 м, в то время как в груп-
пе контроля – 200 м. В послеоперационном периоде в груп-
пе наблюдения расстояние безболевой ходьбы составило
1000 м, в то время как в группе контроля – 400 м.
Максимальная редукция эндогенной интоксикации
наблюдалась на 14-й день исследования (14% в контроль-
ной группе и 28% в группе наблюдения). На 30-й день по-
казатели выровнялись. Различий в концентрации олиго-
пептидов не выявлено (табл. 7).
Обсуждение
НПВС блокируют ЦОГ и снижают уровень алгоген-
ных аутокоидов, которые образуются вследствие биотранс-
формации АК. Последняя локализована в метаболической
цепочке «ФЛ-А2 – проcтаноиды». Известно, что активация
ФЛ-А2 играет важную роль в нескольких процессах, выхо-
дящих за рамки усиления активности простагландинсин-
тетаз [4]. Эту активацию связывают с нейровоспалением,
нейродегенерацией, окислительным стрессом и даже диабетической
нейропатией [25, 26]. ФЛ-А2 гидролизует ок-
сифосфолипиды, образуя лизофосфатидилхолин и окис-
ленные жирные кислоты (чаще всего арахидонаты). Оба
компонента являются проводниками воспаления, которые
они инициируют и поддерживают за счет рекрутирова-
ния и активации моноцитов/макрофагов [27]. Считают,
что скорость синтеза эйкозаноидов контролирует цитоцитиколин
зольная ФЛ-А2, локализованная на базальных участках
биологических мембран клеток [28]. Здесь все непросто.
С одной стороны, лизофосфатиды и арахидонаты разры-
вают структуру мембран, повреждают сарколемму, сар-
коплазматический ретикулум, нарушая пути «подвоза»
нутриентов, и в конечном счете угнетают гликолиз, про-
воцируя метаболический дисбаланс при воспалении и де-
генерации. Они также создают предпосылку накопления
Са2+ внутри клеток. С другой стороны, активированная
(катехоламинами, кининами, продуктами перекисного
окисления липидов) ФЛ-А2 лавинообразно повышает
уровень арахидонатов и их метаболитов, поддерживая по-
рочный круг воспаления, боли, лихорадки [29]. Возможно,
поэтому НПВС, традиционно назначаемые при длительно
текущих ДДЗП (у наших больных средняя длительность
заболевания составила не менее 5 лет), не оказывали суще-
ственного терапевтического действия.
В настоящем сравнительном исследовании была
реализована рабочая гипотеза о том, что ограничение
активности «застрельщика» нейрохимического каскада
ФЛ-А2 цитиколином (Роноцит®) позволит получить более
выраженный анальгезирующий эффект от применения
теноксикама (Артоксан®). Особенностью исследования
было назначение комбинации цитиколина (Роноцит®) и те-
ноксикама (Артоксан®) по фармакокинетическому пока-
зателю – достижению максимальной концентрации (Сmах)
цитиколина в плазме. Такое назначение обеспечивает эф-
фект суммации или даже потенцирования. Таким образом,
ограничение активности ФЛ-А2 и назначение препаратов
по правилам фармакокинетики позволили достичь обезболивающего
эффекта комбинации Роноцит® + Артоксан®
на 2–3 дня раньше (24%), чем в контрольной группе. У этих
пациентов также отмечено достоверное уменьшение дли-
тельности приема анальгетиков в 1,3 раза, миорелаксан-
тов – в 1,2 раза по сравнению с группой, применявшей
только Артоксан®. Улучшение состояния к 14-му дню на-
блюдения отмечено у 83,9% пациентов основной группы
(в группе контроля – только у 53,6%) и оставалось стойким
до окончания исследования (90-й день наблюдения). Субъ-
ективная оценка эффективности лечения пациентами
была положительной: на 14-й день отмечено уменьшение
интенсивности болевого синдрома на 15% в контрольной
группе и на 25% в группе, получавшей комплекс с цитико-
лином (Роноцит®). К 30-му дню терапии у пациентов, по-
лучавших комбинацию Артоксан® + Роноцит®, показатель
ВАШ снизился в 2 раза по сравнению с исходным уровнем,
в то время как в контрольной группе болевой синдром
уменьшился на 28%.
В обеих группах на 14-й день лечения отмечено
снижение показателей шкалы Освестри на 30%, однако
в последующие дни в контрольной группе динамики не на-
блюдалось, в то время как в группе наблюдения к 30-му
дню показатели снизились на 48%, а к 60-му – на 57%, ста-
бильно удерживаясь до 90-го дня наблюдения, следова-
тельно, ко времени оперативного вмешательства пациен-
ты основной группы имели значительно лучшее качество
жизни, на что также указывал тест безболевой ходьбы
(1000 м – группа наблюдения и 400 м – группа контроля).
Важно отметить, что 6 пациентов группы наблюдения до-
стигли времени оперативного лечения практически без бо-
левого синдрома, что явилось причиной возникновения
субъективных сомнений в необходимости проведения
оперативного вмешательства. Наконец, динамика эндоген-
ной интоксикации также была более выраженной в основ-
ной группе в сравнении с группой контроля: к 14-му дню
наблюдения – 28 и 14% соответственно (что совпадало
по срокам с максимальным снижением болевого синдро-
ма), к 30-му дню – 39 и 33% соответственно. Достоверных
изменений концентрации олигопептидов плазмы крови
зарегистрировано не было.
Выводы
1. Комбинация Артоксан® + Роноцит® статистически
достоверно уменьшает алгические проявления (на
2–3 дня раньше по сравнению с группой контроля)
при боли в спине вследствие ДДЗП. При этом улуч-
шается качество жизни пациентов и повышается
субъективная оценка лечения.
Обезболивающее действие комбинации максималь-
но проявляется на 14-й день назначения, при этом
происходит максимальная редукция эндогенной
интоксикации.
3. Анальгезирующий эффект стабильно сохранялся
до 90-го дня наблюдения, что сопровождалось без-
болевой ходьбой на расстояние 1000 м, в то время
как в контрольной группе – на 400 м.
4. Компоненты комбинации характеризуются высо-
ким профилем безопасности, о чем свидетельству-
ет отсутствие побочных эффектов при назначении
комбинации Артоксан® + Роноцит® на всем протя-
жении наблюдения (в течение 90 дней).
5. Комбинированная терапия Артоксан® + Роноцит®
как новая стратегия управления болью при ДДЗП
(теноксикам: ингибирование ЦОГ и мПГЕС-1/2 +
цитиколин: блокада ФЛ-А2 и противоотечое дей-
ствие) обеспечивает cуммарный эффект – более
быстрое
и устойчивое обезболивание.
Литература
1. Богачева Л.А. Современное состояние проблемы болей
в спине. Материалы 8-го Всемирного конгресса, посвя-
щенного боли. М.: РУСАЙНС, 2022: 64–68.
2. Богачева Л.A., Снеткова Е.П. Дорсалгии: классификация,
механизмы патогенеза, принципы ведения. Неврологиче-
ский журнал. 1996; 2: 8–12.
3. Гомазков О.А. Физиологически активные вещества и го-
меостаз. В кн.: Гомеостаз. Под ред. М. Горизонтова. М.: Ме-
дицина, 1981: 243.
4. Кольман Я., Рем К. Наглядная биохимия. 8-e изд. М.: Лабо-
ратория знаний, 2004. 509 с.
5. Jang Y., Kim M., Hwang W. Molecular mechanisms underlying
the actions of arachidonic-derived prostaglandins on peripheral
nociception. J. Neuroinflammation. 2020; 17 (30): 2–27.
6. MacNab I. Negative disc exploration: an analysis of the cause
of nerve root involvement in sixty-eight patients. J. Bone Joint
Surg. 1971; 53: 891–903.
7. Fairbank J.C., Davies J.B. The Oswestry low back pain disability
questionnaire. Physiotherapy. 1980; 66: 271–273.
8. Hashimoto H., Komagata M., Nakai O. et al. Discriminative
validity and responsiveness of the Oswestry Disability Index
among Japanese outpatients with lumbar conditions. Eur.
Spine J. 2006; 15: 1645–1650.
9. Brock M., Kunkel P., Papavero L. Lumbar microdiscectomy:
subperiosteal versus transmuscular approach and influence
on the early postoperative analgesic consumption. Eur.
Spine J. 2008; 17: 518–522.
10. Бывальцев В.А., Белых Е.Г., Алексеева Н.В., Сорокови-
ков В.А. Применение шкал и анкет в обследовании паци-
ентов с дегенеративным поражением поясничного отдела
позвоночника: методические рекомендации. Иркутск:
ФГБУ «НЦРВХ» СО РАМН, 2013. 32 с.
11. Prolo D.J., Oklund S.A., Butcher M. Toward uniformity in
evaluating results of lumbar spine operations: a paradigm
applied to posterior lumbar interbody fusions. Spine. 1986; 11:
601–606.
Nurick S. The pathogenesis of the spinal cord disorder
associated with cervical spondylosis. Brain. 1972; 95: 87–100.
13. Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии
и нейрохирургии. М., 2004. 432 с.
14. Бывальцев В.А., Сороковиков В.А., Калинин А.А., Па-
насенков С.Ю. Использование набора оценочных шкал
для сравнительного анализа эффективности различных
типов дискэктомий в лечении пациентов с грыжами пояс-
ничных межпозвоночных дисков. Клиническая невроло-
гия. 2010; 3: 6–10.
15. Бывальцев В.А., Белых Е.Г., Сороковиков В.А., Арсентье-
ва Н.И. Использование шкал и анкет в вертебрологии.
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2011; 111 (9): 51–56.
16. Малахова М.Я., Оболенский С.В., Беляков Н.А., Симбир-
цев С.А. Роль легких в эндотоксемии. Международные
клинические обзоры. 1993; 1 (3): 180–183.
17. Secades J.J. Citicoline: pharmacological and clinical review,
2010 update. Rev. Neurol. 2011; 52 (Suppl. 2): S1–S62.
18. Citicoline. Monograph. Altern. Med. Rev. 2008; 13 (1): 50–57.
19. Скоромец А.А., Афанасьев В.В., Скоромец А.П. Сосудистые
заболевания спинного мозга. СПб.: Политехника,
2019: 89–120.
20. Arkhipov S.G., Sherin P.S., Kiryutin A.S. et al. The role of
S-bond in tenoxicam ketoenolic tautomerization. Cryst. Eng.
Comm. 2019; 21: 5383–5402.
21. Афанасьев В.В., Искра Д.А. Теноксикам, фармакологиче-
ские и клинические особенности действия. Неврология,
нейропсихиатрия, психосоматика. 2025; 17 (1): 94–101.
22. Girard J.-P., Jeunet F.S. Effect on some leucocyte functions of
two oxicams. Presented at the EULAR Symposium, Rome,
16–18 Oct 1986.
23. Lapeyre-Mestre М., Grolleau S., Montastruc J.-L. Adverse
drug reactions associated with the use of NSAIDs: a case/
noncase analysis of spontaneous reports from the French
pharmacovigilance database 2002-2006. Fundam. Clin.
Pharmacol. 2013; 27 (2): 223–230.
24. Micromedex, Inc. Thompson Series; Drugdex, Poisondex,
2016-2020 (rev).
25. Hugo С., Asante I., Sadybeko A. et al. Development of calciumdependent
phospholipase A2 inhibitors to target cellular
senescence and oxidative stress in neurodegenerative diseases.
Antioxid. Redox. Signal. 2024; 41 (16–18): 1100–1116.
26. Cybulsky А., Papillon J. Genetic deletion of calciumindependent
phospholipase A2γ protects mice from diabetic
nephropathy. PLoS One. 2024; 19 (10): e0311404.
27. Вельков В.В. С-реактивный белок и липопротеин-ассоци-
ированная фосфолипаза А2. Поликлиника. 2010; 1: 18–22.
28. Серебров В.Ю., Балашов П.П., Шарыпова Н.Г. Исследование
активности фосфолипаз плазматических мембран лимфоци-
тов при абстинентном синдроме у больных опийной нарко-
манией. Сборник научных трудов Сибирского медицинского
университета. Актуальные проблемы биологии. 2004; 3: 209.
29. Серебров В.Ю., Балашов П.П. Исследование активно-
сти фосфолипаз плазматических мембран лимфоцитов
при абстинентном синдроме. Тезисы Сибирского меди-
цинского университета. Томск, 2009: 3–7.
Цель исследования: оценить возможность усиления анальгетического действия нестероидного противовоспалитель-
ного средства (НПВС) теноксикам (Артоксан®) путем его комбинирования с блокатором фосфолипазы А2 цитиколином
(Роноцит®).
Материал и методы. В исследование включено 22 пациента (12 женщин и 10 мужчин, средний возраст – 56,7 ± 4,2 года)
с дегенеративно-дистрофическим заболеванием пояснично-крестцового отдела позвоночника, осложненным грыже-
образованием на разных уровнях, утолщением передней продольной связки, формированием вторичного стеноза позвоночного
канала, диагнозом «миелогенная перемежающаяся хромота». По заключению нейрохирургов, всем больным
было показано оперативное вмешательство. До операции (интервал 3–6 месяцев) пациенты получали лечение в невро-
логических клиниках № 1 и № 2 ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Оперативное вмеша-
тельство выполняли в отделении нейрохирургии того же учреждения. Реабилитация пациентов проходила в Центре
реабилитации СПбГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн». Пациенты были разделены на две группы: основную (n = 12)
и контрольную
(n = 10). Во время госпитализации обе группы получали одинаковое обследование и лечение (тенокси-
кам (Артоксан®) по ступенчатой схеме: 3 дня 20 мг в/м и далее до 10 дней по 20 мг внутрь + толперизон 150 мг 3 раза
в день 10 дней + габапентин от 900 до 1800 мг/сут + диосмин 600 мг/сут 3 месяца). Пациенты основной группы до-
полнительно получали цитиколин (Роноцит®) по 2 г внутрь за час до приема НПВС и миорелаксантов на протяжении
2 месяцев с момента поступления в стационар. Эффективность терапии оценивали по шкале Освестри, вербальной
шкале интенсивности боли, 100-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ); при этом нестероидную противовос-
палительную терапию прекращали при достижении показателя ВАШ 40 баллов. Также оценивали расстояние безбо-
левой ходьбы и уровень эндогенной интоксикации по концентрации молекул низкой и средней молекулярной массы
(по методу М.Я. Малаховой), отражающий степень воспалительно-дегенеративного процесса. Всем больным выполня-
ли рутинные клинико-биохимические
исследования. Неврологический осмотр проводили в начале и в конце терапии
(14-й день), а также через 30, 60 и 90 дней. Магнитно-резонансную томографию выполняли в начале лечения для под-
тверждения диагноза. Течение послеоперационного периода оценивали по шкале функционально-экономического ис-
хода Проло, шкале трудностей ходьбы Нурик, шкале динамики неврологического статуса после операции (модифи-
цированная шкала Нурик). Для обработки данных использовали U-критерий Вилкоксона–Манна–
Уитни при р = 0,05.
Для оценки длительности приема сопутствующих препаратов (НПВС и др.) применяли анализ выживаемости Каплана–
Мейера и лог-ранговый критерий различий между группами.
Выводы. Полученные данные позволяют заключить, что сочетание теноксикама (Артоксан®) и цитиколина (Роноцит®)
достоверно превосходило эффект однокомпонентной терапии теноксикамом (Артоксан®) по силе анальгетического дей-
ствия, показателям ВАШ, шкалы Освестри, опросника Роланда–Морриса для оценки инвалидности при болях в спине
и шкалы удовлетворенности пациентов.
Интерес к проблеме лечения боли в спине обуслов-
лен ее высокой распространенностью среди населения,
длительными сроками нетрудоспособности и связанными
с этим огромными экономическими потерями [1]. Стан-
дартом для купирования боли являются нестероидные
противовоспалительные средства (НПВС), однако эффек-
тивного обезболивания достигают лишь 50% пациентов,
поэтому помимо НПВС (и других ингибиторов воспале-
ния, так называемых ко-анальгетиков) используют миоре-
лаксанты, нейротропные витаминопрепараты, совместное
применение которых позволяет временно купировать бо-
левой синдром [2].
Болевая афферентация сопровождается эндокрин-
но-метаболическими сдвигами, системным воспалитель-
ным ответом, эмоционально-аффективным компонентом,
а также нарушениями в когнитивной сфере. Иными сло-
вами, при длительной боли формируется нейрохимиче-
ский сдвиг, который оказывает действие на многие функ-
циональные системы организма и существенно ухудшает
качество жизни этих больных, что диктует необходимость
поиска и изучения новых фармакологических подходов
к лечению боли в спине.
Принимая во внимание фармакологический аспект
проблемы (каскадный принцип регуляции физиологи-
ческих и нейрохимических процессов), а также тот факт,
что арахидоновая кислота (АК) является «срединным»
регуляторным аутокоидом в цепи патохимических реак-
ций образования лейкотриенов, простагландинов и систе-
мы простациклин-тромбоксановых «весов» в целом [3],
мы создали рабочую гипотезу о том, что последовательная
блокада субстратов – участников воспалительного каскада,
формирующих воспалительную и болевую ось, может спо-
собствовать усилению анальгетического действия стан-дартно назначаемых НПВС, применяемых для лечения
пациентов с болью в спине (рисунок).
Ось работает кооперативно, «выключение» (или
снижение) активности какого-либо из ее компонентов бу-
дет приводить к снижению активности всей системы [4].
Мы предполагаем, что блокада фосфолипазы А2 (ФЛ-А2)
должна сопровождаться меньшим воздействием на АК,
следовательно, меньшей активацией эйкозаноидов и мень-
шей силой эйкозаноидного сигналинга [5]. Более того,
снижение активности АК может потребовать меньшей
ферментной активности циклооксигеназы (ЦОГ), следова-
тельно, меньших доз НПВС для ее блокады, благодаря чему
может снижаться органотоксичность НПВС и число их не-
желательных явлений в целом.
Таким образом, рабочая гипотеза об эффективно-
сти сочетания блокады ФЛ-А2 (так называемый ЦОГ-не-
зависимый путь снижения воспаления) с блокадой ЦОГ-
1 и -2 (стандартный путь купирования боли) отражена
в названии работы: применение комбинации ЦОГ-неза-
висимых и ЦОГ-зависимых анальгетиков в лечении боли
в спине.
Цель исследования – изучить возможность увели-
чения силы действия НПВС (теноксикам (Артоксан®)) пу-
тем предварительного назначения цитиколина (Роноцит®)
при боли в спине.
Задачи работы:
1) оценить клиническую эффективность 2-месяч-
ной ступенчатой терапии препаратом цитиколин
(Роноцит®) в дозе 2 г/сут на фоне базовой терапии
теноксикамом (Артоксан®) 20 мг/сут, толперизоном
450 мг/сут 10 дней, габапентином от 900 до 1800 мг/
сут и диосмином 600 мг/сут на протяжении 3 меся-
цев у пациентов, страдающих осложненным дегене-
ративно-дистрофическим заболеванием пояснич-
но-крестцового отдела позвоночника (ДДЗП);
2) оценить сроки наступления эффекта (скорость ку-
пирования объективных и субъективных симпто-
мов) на фоне базовой терапии и при добавлении
к базовой терапии препарата цитиколин (Роноцит®).
Материал и методы
Проведено сравнительное проспективное исследо-
вание, в которое были включены пациенты, отобранные
методом случайной выборки. Сравнение проводили с дан-
ными, полученными в ходе наблюдения за группой па-
циентов с аналогичным диагнозом, получавших базовую
терапию. Длительность исследования составила 3 месяца,
из которых 2 месяца проводилось лечение исследуемым
препаратом на фоне базовой терапии и 1 месяц – наблю-
дение за симптоматикой
и динамикой эффективности
без применения препаратов.
Обследованы 22 пациента (12 женщин и 10 муж-
чин, средний возраст – 56,7 ± 4,2 года) с ДДЗП, ослож-
ненным грыжеобразованием на разных уровнях, утол-
щением передней продольной связки, формированием
вторичного стеноза позвоночного канала, диагнозом
«миелогенная перемежающаяся хромота», с выражен-
ным болевым, и/или миофасциальным, и/или миото-
ническим синдромами. По заключению нейрохирургов,
всем больным было показано оперативное вмешатель-
ство. До операции (интервал 3–6 месяцев) пациенты
получали лечение в неврологических клиниках № 1 и №
2 ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава
России. Оперативное вмешательство выполняли в от-
делении нейрохирургии того же учреждения. Реаби-
литация пациентов проходила в Центре реабилитации
СПбГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн».
Пациенты были разделены на две группы: наблю-
дения (n = 12) и контроля (n = 10). Во время госпитали-
зации обе группы получали одинаковый объем обследо-
вания и лечения (теноксикам (Артоксан®) по ступенчатой
схеме: 3 дня 20 мг в/м и далее до 10 дней по 20 мг внутрь +
толперизон 150 мг 3 раза в день 10 дней + габапентин
от 900 до 1800 мг/сут + диосмин 600 мг/сут 3 месяца).
Группа наблюдения дополнительно получала цитиколин
(Роноцит®) по 2 г внутрь за час до приема НПВС и миоре-
лаксантов на протяжении 2 месяцев с момента поступле-
ния в стационар.
Критерии включения в исследование:
• пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 70 лет
с дегенеративно-дистрофическими изменениями
пояснично-крестцового отдела позвоночника,
сопровождающимися
болевым, и/или миофасци-
альным, и/или миотоническим синдромами, ко-
решковым синдромом и синдромом миелогенной
перемежающейся хромоты до 100 м, находившие-
ся на стационарном лечении;
• спондилоартроз, деформирующий спондилез,
нестабильность двигательных сегментов и спон-
дилолистез, а также грыжи межпозвонковых дис-
ков более 1,0 см; утолщение передней продольной
связки и формирование вторичного стеноза по-
звоночного канала;
• информированное согласие на участие в исследо-
вании.
В исследование не включали лиц, у которых на мо-
мент визита присутствовал любой из перечисленных ниже
признаков:
• гиперчувствительность к препарату или состав-
ляющим его компонентам;
• воспалительные ревматические заболевания;
• активный туберкулез;
• системные заболевания соединительной ткани;
• тяжелая сопутствующая патология с декомпенса-
цией сердечной, дыхательной деятельности, по-
чечной недостаточностью;
• алкоголизм, токсикомания, наркомания;
• сахарный диабет;
• ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты;
• онкологические заболевания;
• потребность в запрещенной в рамках данного ис-
следования терапии (глюкокортикостероиды, хон-
дропротекторы, все виды физиотерапии, массаж);
• беременность и лактация, а также отсутствие ак-
тивной контрацепции (гормональные препараты
или внутриматочные средства) и/или желание за-
беременеть;
• отсутствие готовности к сотрудничеству;
• некомплаентность.
Для оценки состояния больных использовали сле-
дующие критерии эффективности, шкалы и стандарты:
• визуальная аналоговая шкала (ВАШ), выражен-
ность болевого синдрома оценивали по 100-милли-
метровой шкале [6];
• опросник Освестри, оценивающий степень наруше-
ния жизнедеятельности, обусловленной патологией
позвоночника [7, 8];
объективный статус (оценка суточной потребности
в НПВС и миорелаксантах, вербальная шкала оцен-
ки боли) [9].
При применении шкал и анкет в обследовании
пациентов с дегенеративным поражением поясничного
отдела позвоночника руководствовались методически-
ми рекомендациями [10]. Также оценивали суточную
потребность в НПВС и миорелаксантах, эффективность
лечения по мнению исследователя и пациента («лучше»,
«хуже», «без изменений»). Срок наступления первого эф-
фекта (скорость купирования боли) на фоне проводимой
терапии регистрировали на визите 2 или 3 или при реги-
страции у больного стойкого улучшения состояния, то есть
редукции боли. Оценку проводили до исследования,
через 14, 30, 60 и 90 дней.
Состояние больных в послеоперационном периоде
оценивали с помощью:
• шкалы функционально-экономического исхода
Проло (Prolo), которая позволяет оценить исходы
болезни: экономический – с позиции утраты трудо-
способности, функциональный – с позиции способ-
ности к физической деятельности [11];
• шкалы трудностей с ходьбой Нурик (Nuriсk) – оце-
нивает способность пациента ходить пешком [12];
• модифицированной шкалы Нурик, отражающей
динамику неврологического статуса после опера-
ции по расстоянию безболевой ходьбы [13];
• набора оценочных шкал для сравнительного ана-
лиза эффективности различных типов дискэкто-
мий в лечении пациентов с грыжами поясничных
межпозвоночных дисков [14, 15].
Оценивали также степень токсификации плазмы
крови больных по методу М.Я. Малаховой [16] путем одно-
моментной регистрации в конкурентной среде ультрафиолета
от 218 до 300 нм на спектрофотометре Specord Plus
(Германия). Полученная кривая, отражая степень накопле-
ния молекул низкой и средней массы (МНиСММ), явля-
ется мерой токсификации плазмы и указывает на тяжесть
состояния больных, в том числе при болевых синдромах.
Концентрация олигопептидов плазмы может отражать по-
требление эквивалентов трофотропных (противоболевых)
систем и косвенно указывать на эффективность (или неэффективность)
терапии.
Изучаемые препараты:
1) цитиколин (Роноцит® раствор для приема внутрь
100 мг/мл, серия 211100, регистрационный номер
ПП 006575, Уорлд Медицин Илач Сан ве Тидж
А.Ш., Турция) применяли в качестве блокатора
ФЛ-А2. Цитиколин (Роноцит®) также блокиру-
ет Na+/К+-АТФазу
и оказывает противоотечное
действие [17]. Сmах цитиколина составляет 1 час,
после чего снижается в течение 4–10 часов, а за-
тем вновь возрастает и удерживается в плаз-
ме крови почти сутки (поэтому оправдано на-
значение цитиколина (Роноцит®) по 2 г 2 раза
в день). Цитиколин формирует высокие ингиби-
рующие ФЛ-А2 концентрации [18] и оказывает
существенное противоотечное действие, крайне
важное для спинальных больных [19]. При био-
трансформации препарата образуются цитидин
и холин, которые утилизируются в биогеохимиче-
ских циклах [17];
2) теноксикам (Артоксан® таблетки 20 мг, серия 3007,
регистрационный номер ПП 006943 и Артоксан®
лиофилизат
для приготовления раствора для вну-
тривенного и внутримышечного введения 20 мг,
серия 2219016, регистрационный номер ПП 004089,
Уорлд Медицин Илач Сан ве Тидж А.Ш., Турция)
был выбран на основании особенностей фармако-
динамики и фармакокинетики. В его молекуле есть
радикал СН3 и атом S, что позволяет теноксика-
му пребывать в β-кето-енольной (реактогенной)
форме и связываться с молекулой ЦОГ-1 и ЦОГ-2в
нескольких местах «ЦОГового кармана» [20].
Помимо этого, препарат ингибирует мембранную
простагландин Е2 синтетазу (мПГЕС-1, см. рису-
нок), активируемую воспалением, что расширяет
возможности его действия: фермент мПГЕС-1 ка-
тализирует переход ПГН2 в ПГЕ2 при участии ал-
лостерического эффектора мембраносвязанного
глютатион-зависимого белка [21]. Блокируя этот
катализ, теноксикам сохраняет уровень глютатиона,
препятствуя его расходу в биохимических реакци-
ях [22]. По органотоксичному эффекту теноксикам
не отличается от других препаратов, при этом хо-
рошо переносится больными [23]. У теноксикама
(Артоксан®) выдающиеся особенности фармакоки-
нетики: Сmах – 1,9 часа, Т1/2 – более 70 часов, рК – 2,
Ае24 почками – 70%, а линейный характер кинети-
ки сохраняется до 60 мг/сут. Широкий диапазон те-
рапевтических концентраций препарата [24] обеспечивает
большие возможности управления его
клиническим эффектом;
3) другие препараты (толперизон 450 мг/сут, габапен-
тин от 900 до 1800 мг/сут и диосмин 600 мг/сут)
являются стандартно используемыми средствами
при изучаемой патологии, согласно клиническим
рекомендациям Минздрава России от 08.12.2023.
Важным обстоятельством была последовательность
назначения препаратов в зависимости от показателей
их фармакокинетики (в частности, времени достижения
Сmах). Первым применяли Роноцит® 2 г/сут, через интервал
достижения Сmax (1 час) – Артоксан® 20 мг/сут, далее – тол-
перизон 450 мг/сут, габапентин от 900 до 1800 мг/сут и ди-
осмин 600 мг/сут.
Для оценки срока наступления эффекта (скорости
купирования симптомов боли) на фоне терапии цитиколи-
ном (Роноцит®) регистрировали порядковый день приема
препарата, когда было отмечено стабильное улучшение
симптоматики.
Статистический анализ проведен у всех пациентов,
которые приняли хотя бы одну дозу изучаемого препарата
и имели хотя бы одну оценку состояния, после исходной,
по параметрам эффективности и безопасности. Исполь-
зовали пакет статистических программ SPSS 12RU. Про-
верку выборки на нормальность выполняли с помощью
критерия Колмогорова–Смирнова. Для сравнения эффек-
та препарата для переменных, соответствующих параметрам
нормального распределения, применяли t-критерий
Стьюдента для непарных и парных (до – после) выборок,
при анализе влияния нескольких факторов на исход ис-
пользовали дисперсионный анализ с учетом возраста
и длительности диагноза (ковариационный анализ) и дис-
персионный анализ для повторных измерений. В случае
отклонения от нормальности применяли непараметри-
ческий критерий Манна–Уитни для непарных выборок
и критерий Вилкоксона для парных выборок. Для оценки
длительности приема сопутствующих препаратов (НПВС
и др.) использовали анализ выживаемости Каплана–Мей-
ера и лог-ранговый критерий различий между группа-
ми. Были установлены следующие критические уровни:
для ошибки I рода α = 0,05, для мощности – 1-β = 0,80.
Результаты
У многих участников исследования заболевание
длилось более 5 лет (в среднем 59,4 месяца), то есть это
были пациенты с хронической болью в спине, которая пе-
риодически обострялась. Средняя длительность последне-
го обострения составила 28,08 дня. Более половины паци-
ентов (61%) ранее получали НПВС в адекватной дозе более
5 дней. У 77,8% получавших НПВС наблюдался эффект
при хорошей переносимости препарата (91,7%). Неболь-
шая часть больных (10,2%) до начала исследования лечи-
лась стероидными противовоспалительными препарата-
ми. Большинство пациентов ранее получали стандартную
витаминотерапию (81,4%) с хорошим эффектом и перено-
симостью у 90,9% больных. Всего 13,6% пациентов ранее
получали миорелаксанты (толперизон, тизанидин) с хоро-
шим эффектом и переносимостью (87,5%). У большинства
(79,7%) пациентов не было сопутствующих заболеваний,
остальные имели сопутствующие заболевания вне обострения
или в анамнезе.
В ходе исследования установлено достоверное
(р = 0,048) уменьшение сроков наступления первого обезболивающего
эффекта в основной группе по сравнению
с контрольной: 7,4 ± 0,83 и 9,7 ± 1,13 дня соответствен-
но (табл. 1). Первый обезболивающий эффект после на-
значения комбинации Артоксан® + Роноцит® наступал
на 2–3 дня раньше, чем в контрольной группе, таким обра-
зом, срок наступления первого обезболивающего действия
сократился на 23,7%.
В таблице 1 также представлена длительность при-
менения теноксикама (Артоксан®) в однокомпонентной
схеме и длительность применения миорелаксанта (тол-
перизона) в обеих группах исследования. У пациентов,
получавших Артоксан® и Роноцит®, длительность приема
анальгетиков уменьшилась в 1,3 раза, миорелаксантов –
в 1,2 раза по сравнению с группой, получавшей только
Артоксан®.
При оценке эффективности как исследователем,
так и пациентом применения препаратов в комбинации
(Артоксан® + Роноцит®) и в однокомпонентной схеме
(Артоксан®) установлено следующее (табл. 2). Оценка
эффективности применения комбинации препаратов
достоверно отличалась в группе наблюдения и в группе
контроля на всех визитах исследования (р = 0,022). Так,
оценка врачом на 14, 30, 60 и 90-й дни наблюдения ста-
бильно находилась в пределах «улучшения» состояния
больных, с прогредиентным увеличением положительного
результата лечения к 90-му дню наблюдения. Через 14 дней
после начала лечения улучшение отмечено у 83,9% паци-
ентов, получавших теноксикам (Артоксан®) и цитиколин
(Роноцит®), и лишь у половины (53,6%) пациентов, по-
лучавших только Артоксан®. Через 30 дней применения
препарата улучшение выявлялось также у 83,9% больных
основной группы по сравнению с 61,5% в контрольной
группе; эффект отсутствовал у 9,7% пациентов, получав-
ших Артоксан® и Роноцит®, и 31,4% пациентов, получавших
только Артоксан®. Увеличение эффекта на фоне добавле-
ния к терапии цитиколина (Роноцит®), скорее всего, обу-
словлено пролонгированием действия базовой терапии,
завершившейся к этому сроку исследования. Это предпо-
ложение подтверждается дальнейшей динамикой эффек-
та и через 60 дней применения. Так, улучшение составило
60,7% в контрольной группе и 74,2% в группе, получавшей
комбинацию с цитиколином (Роноцит®), и оставалось
стойким через 60 дней, отражая эффект последействия по-
сле 30-дневной отмены препарата. Аналогичная картина
отмечена при оценке собственного состояния больными,
что следует расценивать как важное подтверждение обезболивающего
действия комбинации препаратов.
Анализ динамики интенсивности болевого синдро-
ма, объективизированного по ВАШ (табл. 3), на 14-й день по-
казал уменьшение показателей на 15% в контрольной груп-
пе и на 25% в группе, получавшей теноксикам (Артоксан®) +
цитоцитиколин
(Роноцит®). К 30-му дню терапии показатель
ВАШ уменьшился в 2 раза относительно исходного уров-
ня у пациентов, получавших комбинацию Артоксан® +
Роноцит®, по сравнению с контрольной группой. Важно
подчеркнуть, что в контрольной группе уменьшение боле-
вого синдрома зарегистрировано только у 28% пациентов.
Эта тенденция сохранялась и в последующие дни
наблюдения (60-й и 90-й). Однако только в группе пациен-
тов, получавших комбинацию с цитиколином (Роноцит®),
уровень ВАШ был ниже 40 баллов (38,2 и 37,1 соответ-
ственно). Важно подчеркнуть, что 6 пациентов достигли
времени оперативного лечения практически без болевого
синдрома, что явилось причиной возникновения субъек-
тивных сомнений в необходимости проведения оператив-
ного вмешательства.
Анализ данных вербальной шкалы оценки болевого
синдрома показал достоверные отличия между основной
и контрольной группами как на 30-й день терапии, так
и на 60-й и 90-й дни (табл. 4).
Так, в группе контроля (Артоксан®) интенсивность
болевого синдрома возвратилась к исходному уровню
(3,7 ± 0,16) уже на 60-й день и составила 3,7 ± 0,12 бал-
ла. В группе комбинированной терапии (Артоксан® +
Роноцит®) этот показатель продолжал снижаться и соста-
вил 2,0 ± 0,12 балла уже на 30-й день, что на 33% достоверно
меньше, чем в группе, использовавшей только Артоксан®.
На 60-й и 90-й дни наблюдения показатели составили
2,0 ± 0,11 и 2,0 ± 0,12 балла, что на 46 и 43% меньше, чем
в группе контроля (Артоксан®), соответственно.
Такая же картина наблюдалась и при оценке жиз-
недеятельности больных по шкале Освестри (табл. 5). Так,
в обеих группах на 14-й день терапии отмечено снижение
показателей на 30%, однако в последующие дни в кон-
трольной группе динамики не наблюдалось, в отличие
от группы, получавшей Артоксан® и Роноцит®, где к 30-мудню
показатели снизились на 48%, а к 60-му – на 57%
и сохранялись на том же уровне (30 ± 2,65) к 90-му дню
наблюдения. Таким образом, к моменту оперативного
вмешательства у пациентов основной группы было зна-
чительно более высокое качество жизни, что, несомненно,
поставило их в более выгодные условия перед операцией
и, как показали последующие наблюдения, способствовало
сокращению длительности послеоперационного периода
и лучшему качеству жизни в период реабилитации.
Как показано в табл. 6, к моменту операции у паци-
ентов обеих групп наблюдались достоверные различия по-
казателей шкал, отражающих их состояние. Так, в группе,
получавшей Артоксан® + Роноцит®, расстояние безболевой
ходьбы без отдыха составило 500 м, в то время как в груп-
пе контроля – 200 м. В послеоперационном периоде в груп-
пе наблюдения расстояние безболевой ходьбы составило
1000 м, в то время как в группе контроля – 400 м.
Максимальная редукция эндогенной интоксикации
наблюдалась на 14-й день исследования (14% в контроль-
ной группе и 28% в группе наблюдения). На 30-й день по-
казатели выровнялись. Различий в концентрации олиго-
пептидов не выявлено (табл. 7).
Обсуждение
НПВС блокируют ЦОГ и снижают уровень алгоген-
ных аутокоидов, которые образуются вследствие биотранс-
формации АК. Последняя локализована в метаболической
цепочке «ФЛ-А2 – проcтаноиды». Известно, что активация
ФЛ-А2 играет важную роль в нескольких процессах, выхо-
дящих за рамки усиления активности простагландинсин-
тетаз [4]. Эту активацию связывают с нейровоспалением,
нейродегенерацией, окислительным стрессом и даже диабетической
нейропатией [25, 26]. ФЛ-А2 гидролизует ок-
сифосфолипиды, образуя лизофосфатидилхолин и окис-
ленные жирные кислоты (чаще всего арахидонаты). Оба
компонента являются проводниками воспаления, которые
они инициируют и поддерживают за счет рекрутирова-
ния и активации моноцитов/макрофагов [27]. Считают,
что скорость синтеза эйкозаноидов контролирует цитоцитиколин
зольная ФЛ-А2, локализованная на базальных участках
биологических мембран клеток [28]. Здесь все непросто.
С одной стороны, лизофосфатиды и арахидонаты разры-
вают структуру мембран, повреждают сарколемму, сар-
коплазматический ретикулум, нарушая пути «подвоза»
нутриентов, и в конечном счете угнетают гликолиз, про-
воцируя метаболический дисбаланс при воспалении и де-
генерации. Они также создают предпосылку накопления
Са2+ внутри клеток. С другой стороны, активированная
(катехоламинами, кининами, продуктами перекисного
окисления липидов) ФЛ-А2 лавинообразно повышает
уровень арахидонатов и их метаболитов, поддерживая по-
рочный круг воспаления, боли, лихорадки [29]. Возможно,
поэтому НПВС, традиционно назначаемые при длительно
текущих ДДЗП (у наших больных средняя длительность
заболевания составила не менее 5 лет), не оказывали суще-
ственного терапевтического действия.
В настоящем сравнительном исследовании была
реализована рабочая гипотеза о том, что ограничение
активности «застрельщика» нейрохимического каскада
ФЛ-А2 цитиколином (Роноцит®) позволит получить более
выраженный анальгезирующий эффект от применения
теноксикама (Артоксан®). Особенностью исследования
было назначение комбинации цитиколина (Роноцит®) и те-
ноксикама (Артоксан®) по фармакокинетическому пока-
зателю – достижению максимальной концентрации (Сmах)
цитиколина в плазме. Такое назначение обеспечивает эф-
фект суммации или даже потенцирования. Таким образом,
ограничение активности ФЛ-А2 и назначение препаратов
по правилам фармакокинетики позволили достичь обезболивающего
эффекта комбинации Роноцит® + Артоксан®
на 2–3 дня раньше (24%), чем в контрольной группе. У этих
пациентов также отмечено достоверное уменьшение дли-
тельности приема анальгетиков в 1,3 раза, миорелаксан-
тов – в 1,2 раза по сравнению с группой, применявшей
только Артоксан®. Улучшение состояния к 14-му дню на-
блюдения отмечено у 83,9% пациентов основной группы
(в группе контроля – только у 53,6%) и оставалось стойким
до окончания исследования (90-й день наблюдения). Субъ-
ективная оценка эффективности лечения пациентами
была положительной: на 14-й день отмечено уменьшение
интенсивности болевого синдрома на 15% в контрольной
группе и на 25% в группе, получавшей комплекс с цитико-
лином (Роноцит®). К 30-му дню терапии у пациентов, по-
лучавших комбинацию Артоксан® + Роноцит®, показатель
ВАШ снизился в 2 раза по сравнению с исходным уровнем,
в то время как в контрольной группе болевой синдром
уменьшился на 28%.
В обеих группах на 14-й день лечения отмечено
снижение показателей шкалы Освестри на 30%, однако
в последующие дни в контрольной группе динамики не на-
блюдалось, в то время как в группе наблюдения к 30-му
дню показатели снизились на 48%, а к 60-му – на 57%, ста-
бильно удерживаясь до 90-го дня наблюдения, следова-
тельно, ко времени оперативного вмешательства пациен-
ты основной группы имели значительно лучшее качество
жизни, на что также указывал тест безболевой ходьбы
(1000 м – группа наблюдения и 400 м – группа контроля).
Важно отметить, что 6 пациентов группы наблюдения до-
стигли времени оперативного лечения практически без бо-
левого синдрома, что явилось причиной возникновения
субъективных сомнений в необходимости проведения
оперативного вмешательства. Наконец, динамика эндоген-
ной интоксикации также была более выраженной в основ-
ной группе в сравнении с группой контроля: к 14-му дню
наблюдения – 28 и 14% соответственно (что совпадало
по срокам с максимальным снижением болевого синдро-
ма), к 30-му дню – 39 и 33% соответственно. Достоверных
изменений концентрации олигопептидов плазмы крови
зарегистрировано не было.
Выводы
1. Комбинация Артоксан® + Роноцит® статистически
достоверно уменьшает алгические проявления (на
2–3 дня раньше по сравнению с группой контроля)
при боли в спине вследствие ДДЗП. При этом улуч-
шается качество жизни пациентов и повышается
субъективная оценка лечения.
Обезболивающее действие комбинации максималь-
но проявляется на 14-й день назначения, при этом
происходит максимальная редукция эндогенной
интоксикации.
3. Анальгезирующий эффект стабильно сохранялся
до 90-го дня наблюдения, что сопровождалось без-
болевой ходьбой на расстояние 1000 м, в то время
как в контрольной группе – на 400 м.
4. Компоненты комбинации характеризуются высо-
ким профилем безопасности, о чем свидетельству-
ет отсутствие побочных эффектов при назначении
комбинации Артоксан® + Роноцит® на всем протя-
жении наблюдения (в течение 90 дней).
5. Комбинированная терапия Артоксан® + Роноцит®
как новая стратегия управления болью при ДДЗП
(теноксикам: ингибирование ЦОГ и мПГЕС-1/2 +
цитиколин: блокада ФЛ-А2 и противоотечое дей-
ствие) обеспечивает cуммарный эффект – более
быстрое
и устойчивое обезболивание.
Литература
1. Богачева Л.А. Современное состояние проблемы болей
в спине. Материалы 8-го Всемирного конгресса, посвя-
щенного боли. М.: РУСАЙНС, 2022: 64–68.
2. Богачева Л.A., Снеткова Е.П. Дорсалгии: классификация,
механизмы патогенеза, принципы ведения. Неврологиче-
ский журнал. 1996; 2: 8–12.
3. Гомазков О.А. Физиологически активные вещества и го-
меостаз. В кн.: Гомеостаз. Под ред. М. Горизонтова. М.: Ме-
дицина, 1981: 243.
4. Кольман Я., Рем К. Наглядная биохимия. 8-e изд. М.: Лабо-
ратория знаний, 2004. 509 с.
5. Jang Y., Kim M., Hwang W. Molecular mechanisms underlying
the actions of arachidonic-derived prostaglandins on peripheral
nociception. J. Neuroinflammation. 2020; 17 (30): 2–27.
6. MacNab I. Negative disc exploration: an analysis of the cause
of nerve root involvement in sixty-eight patients. J. Bone Joint
Surg. 1971; 53: 891–903.
7. Fairbank J.C., Davies J.B. The Oswestry low back pain disability
questionnaire. Physiotherapy. 1980; 66: 271–273.
8. Hashimoto H., Komagata M., Nakai O. et al. Discriminative
validity and responsiveness of the Oswestry Disability Index
among Japanese outpatients with lumbar conditions. Eur.
Spine J. 2006; 15: 1645–1650.
9. Brock M., Kunkel P., Papavero L. Lumbar microdiscectomy:
subperiosteal versus transmuscular approach and influence
on the early postoperative analgesic consumption. Eur.
Spine J. 2008; 17: 518–522.
10. Бывальцев В.А., Белых Е.Г., Алексеева Н.В., Сорокови-
ков В.А. Применение шкал и анкет в обследовании паци-
ентов с дегенеративным поражением поясничного отдела
позвоночника: методические рекомендации. Иркутск:
ФГБУ «НЦРВХ» СО РАМН, 2013. 32 с.
11. Prolo D.J., Oklund S.A., Butcher M. Toward uniformity in
evaluating results of lumbar spine operations: a paradigm
applied to posterior lumbar interbody fusions. Spine. 1986; 11:
601–606.
Nurick S. The pathogenesis of the spinal cord disorder
associated with cervical spondylosis. Brain. 1972; 95: 87–100.
13. Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии
и нейрохирургии. М., 2004. 432 с.
14. Бывальцев В.А., Сороковиков В.А., Калинин А.А., Па-
насенков С.Ю. Использование набора оценочных шкал
для сравнительного анализа эффективности различных
типов дискэктомий в лечении пациентов с грыжами пояс-
ничных межпозвоночных дисков. Клиническая невроло-
гия. 2010; 3: 6–10.
15. Бывальцев В.А., Белых Е.Г., Сороковиков В.А., Арсентье-
ва Н.И. Использование шкал и анкет в вертебрологии.
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2011; 111 (9): 51–56.
16. Малахова М.Я., Оболенский С.В., Беляков Н.А., Симбир-
цев С.А. Роль легких в эндотоксемии. Международные
клинические обзоры. 1993; 1 (3): 180–183.
17. Secades J.J. Citicoline: pharmacological and clinical review,
2010 update. Rev. Neurol. 2011; 52 (Suppl. 2): S1–S62.
18. Citicoline. Monograph. Altern. Med. Rev. 2008; 13 (1): 50–57.
19. Скоромец А.А., Афанасьев В.В., Скоромец А.П. Сосудистые
заболевания спинного мозга. СПб.: Политехника,
2019: 89–120.
20. Arkhipov S.G., Sherin P.S., Kiryutin A.S. et al. The role of
S-bond in tenoxicam ketoenolic tautomerization. Cryst. Eng.
Comm. 2019; 21: 5383–5402.
21. Афанасьев В.В., Искра Д.А. Теноксикам, фармакологиче-
ские и клинические особенности действия. Неврология,
нейропсихиатрия, психосоматика. 2025; 17 (1): 94–101.
22. Girard J.-P., Jeunet F.S. Effect on some leucocyte functions of
two oxicams. Presented at the EULAR Symposium, Rome,
16–18 Oct 1986.
23. Lapeyre-Mestre М., Grolleau S., Montastruc J.-L. Adverse
drug reactions associated with the use of NSAIDs: a case/
noncase analysis of spontaneous reports from the French
pharmacovigilance database 2002-2006. Fundam. Clin.
Pharmacol. 2013; 27 (2): 223–230.
24. Micromedex, Inc. Thompson Series; Drugdex, Poisondex,
2016-2020 (rev).
25. Hugo С., Asante I., Sadybeko A. et al. Development of calciumdependent
phospholipase A2 inhibitors to target cellular
senescence and oxidative stress in neurodegenerative diseases.
Antioxid. Redox. Signal. 2024; 41 (16–18): 1100–1116.
26. Cybulsky А., Papillon J. Genetic deletion of calciumindependent
phospholipase A2γ protects mice from diabetic
nephropathy. PLoS One. 2024; 19 (10): e0311404.
27. Вельков В.В. С-реактивный белок и липопротеин-ассоци-
ированная фосфолипаза А2. Поликлиника. 2010; 1: 18–22.
28. Серебров В.Ю., Балашов П.П., Шарыпова Н.Г. Исследование
активности фосфолипаз плазматических мембран лимфоци-
тов при абстинентном синдроме у больных опийной нарко-
манией. Сборник научных трудов Сибирского медицинского
университета. Актуальные проблемы биологии. 2004; 3: 209.
29. Серебров В.Ю., Балашов П.П. Исследование активно-
сти фосфолипаз плазматических мембран лимфоцитов
при абстинентном синдроме. Тезисы Сибирского меди-
цинского университета. Томск, 2009: 3–7.
