Зароченцева Н.В., Набиева В.Н., Джиджихия Л.К.
Возможности адъювантной вакцинации против вируса
папилломы человека у женщин после
эксцизионного лечения по поводу цервикальной
интраэпителиальной неоплазии умеренной и тяжелой
степени (CIN II+). Вопросы практической кольпоскопии.
Генитальные инфекции. 2024; 1: 6–16.
DOI 10.46393/27826392_2024_1_6
Возможности адъювантной вакцинации против вируса
папилломы человека у женщин после
эксцизионного лечения по поводу цервикальной
интраэпителиальной неоплазии умеренной и тяжелой
степени (CIN II+). Вопросы практической кольпоскопии.
Генитальные инфекции. 2024; 1: 6–16.
DOI 10.46393/27826392_2024_1_6
Несмотря на наличие эффективных и безопасных методов эксцизионного лечения ВПЧ-ассоциированной цервикаль-
ной интраэпителиальной неоплазии умеренной и тяжелой степени (CIN II+), у определенной части пациенток с предра-
ковыми заболеваниями шейки матки возникает рецидив заболевания. Наиболее высокий риск рецидива CIN связан
с положительным хирургическим краем резекции и наличием онкогенных типов ВПЧ. Работы последних лет свиде-
тельствуют о снижении риска рецидива CIN при использовании вакцины против ВПЧ у женщин после оперативного
лечения CIN.
В статье представлены результаты обследования 150 пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпите-
лиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+). Пациентки были разделены на две группы: группа I (ретроспектив-
ная) – 90 женщин после эксцизионного лечения CIN без проведения вакцинации против ВПЧ; группа II (проспектив-
ная) – 60 больных после эксцизионного лечения CIN, получившие вакцинацию против ВПЧ. По окончании исследования
установлено, что применение адъювантной вакцинации против ВПЧ в сочетании с эксцизионными методами лечения
при сроках послеоперационного наблюдения до 12 месяцев позволяет снизить частоту проявления резидуальных форм
CIN с 13,3 до 1,7%, при сроках более 12 месяцев способствует снижению частоты рецидивирования процесса CIN с 34,6 до
3,4%, частоты повторных эксцизий – с 43,3 до 5%, а также снижению вероятности инфицирования вакцинными типами
с 5,6 до 0%. Отмечалось снижение инфицированности невакцинными типами ВПЧ с 13,3 до 6,7%.
Заболевания шейки матки, ассоциированные
с вирусом папилломы человека (ВПЧ), широко
распространены и являются серьезной пробле-
мой здравоохранения во всем мире. Пример-
но 93% ВПЧ‑ассоциированных заболеваний
приходится на рак шейки матки (РШМ) [1]. Согласно
оценочным данным, каждый год в мировом масштабе
регистрируется 604 127 новых случаев ВПЧ-ассоцииро-
ванных злокачественных заболеваний и 341 831 случай
смертности от них [2].
Вакцинация против ВПЧ в сочетании
с соответствующим скринингом и лечением потен-
циально может снизить заболеваемость РШМ, раком
вульвы и влагалища [3, 4]. За последние годы в обще-
национальных исследованиях разных стран получены
свидетельства эффективного воздействия вакцинации
на частоту предраковых заболеваний шейки матки, ас-
социированных с ВПЧ [5–12]. Особое внимание сосре-
доточено на преимуществах вакцинации в конкретных
группах, особенно у женщин, проходящих эксцизион-
ное лечение по поводу цервикальной интраэпителиаль-
ной неоплазии умеренной и тяжелой степени (cervical
intraepithelial neoplasia, CIN II+) [5–11]. Несмотря
на то что эксцизия и конизация шейки матки являют-
ся важнейшими методами диагностики и лечения CIN,
в прошлое десятилетие от 5 до 25% пациенток страдали
от рецидивирующих поражений высокой степени тяже-
сти после лечения [13–15]. По результатам исследований
последних лет, частота персистирующего или рециди-
вирующего заболевания шейки матки снизилась и варьирует
от 4 до 18% в зависимости от таких факторов,
как состояние послеоперационного края, статус ВПЧ
и технические навыки выполнения эксцизионных мето-
дик [16–19].
Поскольку пациентки с CIN II+ подвергаются
повышенному долгосрочному риску персистирующего
или рецидивирующего течения заболевания, несмотря
на проведенные эксцизионные методы лечения, в на-
стоящее время рассматривается использование адъю-
вантной вакцинации против ВПЧ во время лечения
CIN II+ [20–22]. Результаты исследований предполага-
ют возможную пользу адъювантной вакцинации против
ВПЧ у ранее не привитых женщин, проходящих лечение
от CIN II+ [5–8]. Анализируя результаты проведенного
в 2012 г. рандомизированного исследования, E.A. Joura
и соавт. обнаружили, что адъювантная вакцинация про-
тив ВПЧ была связана со снижением риска рецидива
CIN II+ на 64,9% и уменьшением частоты всех заболева-
ний, связанных с ВПЧ, на 46,2% [8]. Проспективное ко-
гортное исследование 2018 г. также показало, что полу-
чение четырехвалентной вакцины против ВПЧ снижает
риск рецидива CIN II+ на 81,2% [6].
Комитетом Американского общества кольпо-
скопии и патологии шейки матки (American Society for
Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP) были проана-
лизированы действующие рекомендации Центра по кон-
тролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease
Control and Prevention, CDC) и опубликованы данные
исследований о роли адъювантной вакцинации против
ВПЧ у ранее не привитых женщин, проходящих лечение
от связанных с ВПЧ CIN II+ [23, 24]. В настоящих реко-
мендациях указано, что плановая вакцинация против
ВПЧ рекомендуется всем лицам в возрасте от 11 до 12 лет,
но может начинаться в возрасте 9 лет. Догоняющая вак-
цинация против ВПЧ рекомендуется лицам в возрасте
до 26 лет, которые ранее не были вакцинированы [23, 24].
Лицам в возрасте от 27 до 45 лет может быть предложена
вакцина против ВПЧ. На сегодняшний день нет возраст-
ных рекомендаций по вакцинации против ВПЧ для лиц
старше 45 лет и вакцина не одобрена для этого возраст-
ного диапазона. Следовательно, согласно рекомендаци-
ям CDC, рутинная или догоняющая вакцинация против
ВПЧ показана девочкам и женщинам в двух возрастных
пределах: от 9 до 26 лет и от 27 до 45 лет [24]. ASCCP ре-
комендует придерживаться текущих рекомендаций CDC
по вакцинации лиц в возрасте от 9 до 26 лет и учиты-
вать возможную пользу адъювантной вакцинации про-
тив ВПЧ при совместном принятии решений для ранее
не привитых женщин в возрасте от 27 до 45 лет, которые
проходят лечение от CIN II+ [23, 24].
Вакцинация против ВПЧ не рекомендуется
во время беременности, но безопасна для использования
в период лактации. В дополнение к этим рекомендациям
CDC, ASCCP в феврале 2020 г. опубликовала заявление,
рекомендующее вакцинацию против ВПЧ для медицин-
ских работников, которые регулярно подвергаются воз-
действию вируса в силу своей профессии [23, 24].
Четырехвалентная вакцина показана к приме-
нению лицам в возрасте от 9 до 45 лет. Рекомендуемый
курс вакцинации состоит из трех доз и вводится по схе-
ме 0–2–6 месяцев: первая доза – в назначенный день, вто-
рая – через два месяца после первой, третья доза –
через 6 месяцев после первой. Курс вакцинации считается
завершенным даже при нарушении интервала между при-
вивками, если три дозы введены в течение года. Альтер-
нативная двухдозовая схема вакцинации (0–6 месяцев)
допускается у лиц в возрасте 9–13 лет. При этом в случае
введения второй дозы ранее чем через 6 месяцев после
первой дозы всегда необходимо ввести третью дозу [25].
Для двухвалентной вакцины выбор схемы вакци-
нации зависит от возраста вакцинируемого на момент
введения первой дозы вакцины. В возрасте от 9 до 14 лет
включительно вводят две дозы вакцины. Вторую дозу
вводят через 5–13 месяцев после введения первой дозы.
Если у девочек/мальчиков данной возрастной группы
вторая доза была введена ранее чем через 5 месяцев по-
сле введения первой дозы, третья доза должна вводить-
ся обязательно. В этом случае для данной возрастной
группы рекомендована схема вакцинации, включающая
введение трех доз вакцины.
Начиная с возраста 15 лет и старше рекомендова-
на исключительно вакцинация, включающая введение
трех доз вакцины по схеме 0–1–6 месяцев. При необхо-
димости изменения графика вакцинации вторая доза
может быть введена через 1–2,5 месяца после введения
первой дозы, а третья доза – через 5–12 месяцев после
введения первой дозы [26].
Объединенные данные долгосрочного наблюде-
ния показали, что женщины, которые в анамнезе под-
вергались эксцизионному лечению от CIN II+, находят-
ся в зоне повышенного риска развития РШМ в течение
25 лет после окончания лечения [27].
Вакцинация женщин, получающих лечение
от CIN II+, может быть полезной, так как вакцина обеспечивает
защиту от инфицирования новыми типами
ВПЧ, которых ранее не было. Кроме того, вакцинация
против ВПЧ может обеспечить перекрестную защиту
от других типов ВПЧ, не охватываемых вакцинацией,
а также усиливает иммунный ответ на ВПЧ-инфекцию,
тем самым обеспечивая дополнительную защиту от по-
вторного заражения тем же типом ВПЧ [28–30].
В исследованиях последних лет основным пред-
метом изучения являлось снижение риска рецидива
при адъювантной вакцинации против ВПЧ до или после
лечения CIN II+ у женщин, которые ранее не были вак-
цинированы. Согласно данным метаанализов, CIN II+
после хирургического лечения встречалась с частотой
1,72–4,0% в вакцинированной группе по сравнению
с 4,76–5,9% в невакцинированной когорте, отмечено об-
щее снижение риска рецидива CIN II+ с 57 до 66%. В ра-
ботах исследователей, в которых сообщалось о риске рецидива CIN II+, ассоциированной с ВПЧ 16/18-го типов,
установлено аналогичное снижение риска (с 59 до 74%)
рецидива CIN II+, ассоциированной с ВПЧ 16/18-го
типа [5, 31–33]. Эти предварительные данные позволяют
предположить, что профилактическая вакцина против
ВПЧ может принести пользу женщинам, проходящим
лечение от CIN II+, которые ранее не получали вакцину.
Роль адъювантной вакцинации против ВПЧ
у ранее не привитых лиц, получавших лечение от дру-
гих заболеваний, связанных с ВПЧ, также изучалась
в различных исследованиях. В них оценивался риск ре-
цидива заболевания ВПЧ после лечения и адъювантной
вакцинации против ВПЧ у лиц с интраэпителиальной
неоплазией
вульвы (vulvar intraepithelial neoplasia, VIN),
вагинальной интраэпителиальной неоплазией (vaginal
intraepithelial neoplasia, VАIN), анальной интраэпите-
лиальной неоплазией (anal intraepithelial neoplasia, АIN)
высокой степени тяжести и аногенитальными бородав-
ками. Некоторые исследователи указали на возможную
пользу в снижении риска рецидива у лиц, получавших
хирургическое лечение по поводу VIN высокой степени,
а также у лиц, получавших хирургическое или местное
лечение по поводу VIN или VАIN [8, 34]. В настоящее
время продолжаются рандомизированные плацебо-кон-
тролируемые клинические испытания, в которых изуча-
ется риск рецидива ВПЧ-ассоциированного заболева-
ния с адъювантной вакцинацией против ВПЧ и без нее
во время лечения CIN II+, VIN, АIN и аногенитальных
бородавок [34–37].
Результаты собственного исследования
На базе Московского областного научно-исследо-
вательского института акушерства и гинекологии в пе-
риод с 2005 по 2020 г. было обследовано 150 пациенток
с гистологически подтвержденной CIN после проведе-
ния эксцизионных методов лечения. Пациентки были
разделены на две группы: а) группа I (ретроспективная) –
90 женщин, у которых после эксцизионного лечения CIN
не проводили вакцинацию против ВПЧ; б) группа II
(проспективная) – 60 больных, которые после эксци-
зионного лечения CIN получили вакцинацию против
ВПЧ [38]. Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Целью исследования являлось улучшение резуль-
татов лечения CIN путем снижения частоты рецидивов
за счет постэксцизионного применения адъювантной
вакцинации против ВПЧ.
Критериями включения в исследование были на-
личие морфологически верифицированной CIN I–III
степеней; проведение оперативного лечения с исполь-
зованием одного из эксцизионных методов; отсутствие
вакцинации против ВПЧ до установления диагноза CIN
и проведения оперативного лечения; согласие пациент-
ки на оперативное лечение, вакцинацию против ВПЧ
после оперативного лечения и участие в научном иссле-
довании.
Критериями исключения являлись наличие про-
тивопоказаний к вакцинации против ВПЧ; отказ пациентки от вакцинации против ВПЧ и/или участия в дан-
ном научном исследовании; карцинома in situ.
Перед оперативным лечением всем пациент-
кам проводили обследование в следующем объеме:
общеклинические методы обследования; ультразву-
ковое исследование органов малого таза; оценка вa-
гинaльнοгο микрοбиοценοзa путем выполнения пοсе-
ва отделяемого влaгaлищa и цервикaльнοгο кaнaлa нa
фaкультaтивнο-aнaэрοбную группу микрοοргaнизмοв;
определение инфекций, передаваемых половым пу-
тем (ИППП), в соскобах цервикaльного кaнaлa мето-
дом полимеразной цепной реакции (ПЦР), расширен-
ное ВПЧ-генотипирование с определением вирусной
нагрузки методом ПЦР в реальном времени, цитоло-
гическое исследование мазков с экто- и эндоцервик-
са (Пап-тест), расширенная кольпоскопия, биопсия
шейки мaтки с применением высокочaстотного рaдиохирургического
приборa «Сургитрон» (Ellman Int.,
СШA), а также иммуногистохимическое исследование
с моноклональными мышиными антителами к челове-
ческому белку р16 и моноклональными кроличьими
антителами к Ki-67.
Оперативное лечение выполняли с помощью пет-
левой эксцизии шейки матки либо конизации шейки
матки. Пациентки группы II получали квадривалент-
ную вакцину против ВПЧ (Merck Sharp & Dohme, США)
по схеме: первая доза – непосредственно перед операци-
ей или через 1 неделю после операции, оставшиеся две
дозы – через 2 и 6 месяцев после операции.
Пациентки обеих групп обследовались через 3,
6, 12, 18 и 24 месяца после операции, а в дальнейшем –
ежегодно. К резидуальной форме были отнесены случаи
гистологически подтвержденной CIN до получения двух
последовательных нормальных результатов цитологиче-
ского исследования после лечения, к рецидивной – по-
сле двух последовательных нормальных результатов ци-
тологии после лечения.
Сравнение групп по возрасту выявило, что до-
стоверных различий между ними не было (p = 0,174).
В группе I возраст варьировал от 19 до 46 лет при ме-
диане 34 года (Q25% – 30 лет, Q75% – 39 лет), в группе
II – от 21 до 45 лет при медиане 33 года (Q25% – 29 лет,
Q75% – 38 лет). Сопутствующие экстрагенитальные за-
болевания диагностированы у 42 (46,7%) пациенток
группы I и 29 (48,3%) женщин группы II (рис. 2). Зна-
чимых различий между группами по этому показателю
не установлено (p = 0,994).
Гинекологические заболевания были обнаруже-
ны у 58 (64,4%) пациенток группы I и 41 (68,3%) боль-
ных группы II (рис. 3). По данному показателю группы
не имели статистически значимых различий (p = 0,163).
Доля курящих женщин в группе I составила 47,8%
(43/90), в группе II – 45,0% (27/60).
Различий между группами по возрасту полового
дебюта, количеству беременностей и родов не обнару-
жено (рис. 4).
Достоверных различий между группами по частоте
использования контрацепции, характеру преры-
вания беременности и менопаузе также не установлено
(рис. 5).
По данным микробиологического исследования
половых путей, бактериальный вагиноз диагностиро-
ван у 76,7 и 78,3% пациенток, Trichomonas vaginalis –
у 1,1 и 1,7%, Chlamydia trachomatis – у 3,3 и 3,3%, Candida
spp. – у 42,2 и 40,0%, Ureaplasma urealyticum – у 27,8
и 30,0%, Mycoplasma hominis – у 4,4 и 5,0% в группах I и II
соответственно. По данному признаку группы достовер-
ных различий не имели (p = 0,891).
По частоте встречаемости отдельных генотипов
ВПЧ между группами существовали значимые разли-
чия, в том числе по множественным типам, которые
чаще были обнаружены в группе I (рис. 6).
Между группами не установлено значимых раз-
личий по частоте результатов цитологического исследо-
вания (p = 0,114) (рис. 7) и достоверных различий по ча-
стоте применения двух разных методик оперативного
лечения (p = 0,135) (рис. 8).
По частоте послеоперационных гистологиче-
ских вариантов CIN между группами значимых разли-
чий не выявлено (p = 0,056). Частота CIN I составила
16,7 и 25,0%, CIN II – 21,1 и 18,3%, CIN III – 62,2 и 56,7%
в группах I и II соответственно. По частоте положитель-
ного хирургического края резекции и поражения эндо-
цервикальных крипт неопластическим процессом меж-
ду данными группами отмечена достоверная разница.
Данные поражения чаще встречались в ретроспектив-
ной группе. Частота положительного хирургического
края составила 33,3 и 23,3% в группах I и II соответственно (p < 0,05). При этом отмечено отсутствие статистиче-
ски значимой разницы по структуре типов положитель-
ного хирургического края (p > 0,05): эндоцервикальный
тип – 40,0 и 42,9%, эктоцервикальный тип – 30,0 и 35,7%,
оба типа – 30,0 и 21,4% в группах I и II соответственно.
Частота поражения эндоцервикальных крипт составила
67,8 и 23,3% в группах I и II соответственно (p < 0,05).
Пример послеоперационного гистологического иссле-
дования с поражением CIN эндоцервикальных крипт
представлен на рис. 9.
В отсутствие вакцинации после эксцизионного
лечения достоверно чаще отмечались как персистенция,
так и повторное инфицирование новыми типами ВПЧ
(рис. 10, 11) [38].
Все наблюдения повторного инфицирования
среди вакцинированных пациенток были связаны с не-
вакцинными типами ВПЧ (типы 44, 45, 52 и 58). Сре-
ди пациенток невакцинированной группы, наоборот,
встречались типы высокого онкогенного риска (типы 16
и 18).
В период до 12 месяцев после операции остаточное
поражение CIN имело место у 12 (13,3%) пациенток груп-
пы I и у 1 (1,7%) пациентки группы II. Данное различие
между группами носило достоверный характер (рис. 12).
Пример остаточного поражения CIN по данным
кольпоскопии показан на рис. 13.
Рецидив CIN при наблюдениях более 12 месяцев
встречался в группе I в 27 (34,6%) случаях, в группе II –
в 2 (3,4%). Между группами отмечено достоверное раз-
личие (рис. 14).
Пример рецидива CIN по данным кольпоскопии
приведен на рис. 15.
Для определения роли предикторов в возникно-
вении остаточного поражения и рецидива CIN прове-
ден однофакторный анализ с определением отношения
шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ)
(таблица).
Достоверная связь с высоким риском рециди-
ва или остаточного поражения CIN отмечена для всех
признаков, однако наибольшее влияние на такой риск
оказывает отсутствие вакцинации против ВПЧ.
Наши данные согласуются с результатами зару-
бежных исследований, где также было получено досто-
верное снижение рецидива CIN после адъювантной вак-
цинации. Так, в работе W.D. Kang и соавт. (2013) рецидив
CIN среди вакцинированных женщин встречался в 2,5%
случаев, а среди невакцинированных – в 7,2% [9].
В исследовании A. Ghelardi и соавт. (2018) при ме-
диане наблюдения 36 месяцев рецидив CIN отмечен у 6,4%
невакцинированных женщин и у 1,2% вакцинирован-
ных [6]. В подтверждение отмеченных закономерностей
в работе M. Del Pino и соавт. (2020) установлено, что адъ-
ювантная вакцинация против ВПЧ после конизации шей-
ки матки позволяет в 4,5 раза снизить риск резидуальной/
рецидивной CIN [20]. G. Bogani и соавт. (2020) показали,
что при сроках наблюдения не менее 5 лет частота реци-
дивов при адъювантной вакцинации составляет 1,7%,
а без вакцинации – 5,7% [19]. Наконец, в систематическом
обзоре и метаанализе M. Jentschke и соавт. (2020) показано,
что в семи из восьми исследований с послеоперационным
введением вакцины против ВПЧ имело место снижение
частоты рецидива CIN относительно наблюдений без адъ-
ювантной вакцинации [5]. Таким образом, нами получено
очередное подтверждение гипотезы о достаточно значи-
мой эффективности послеоперационной вакцинации про-
тив ВПЧ и перспективности такого подхода к лечению па-
циенток с CIN.
На основании результатов собственных исследо-
ваний сделаны следующие выводы [38]:
1. Основными причинами возникновения рецидива
CIN после эксцизионных методов лечения явля-
ются положительный хирургический край резек-
ции (43,2%); поражение эндоцервикальных крипт
(41,3%); высокая степень поражения CIN в мо-
мент выполнения оперативного вмешательства
(31,7%); новое инфицирование ВПЧ (43,8%); пер-
систенция ВПЧ (34,5%); наличие ИППП (32,4%);
зона трансформации III типа (31,5%); бактери-
альный вагиноз (31,4%); возраст старше 35 лет
(33,8%); поражение 16-м и/или 18-м типом ВПЧ
(72,0%).
2. Инфицированность ВПЧ высокого канцерогенного
риска после эксцизионных методов лечения CIN со-
ставляет 21,1% через 3 месяца и достигает 26,7% в сро-
ки более 24 месяцев у невакцинированных женщин,
а у вакцинированных – 8,3 и 5,0% соответственно.
Повторное инфицирование новыми типами составля-
ет 13,3 и 6,7% среди невакцинированных и вакцини-
рованных женщин соответственно. Все наблюдения
повторного инфицирования после оперативного лече-
ния среди вакцинированных пациенток обусловлены
невакцинными типами, тогда как у невакцинирован-
ных пациенток встречаются типы ВПЧ высокого он-
когенного риска (16-й и 18-й).
3. У пациенток с рецидивами CIN достоверно чаще
встречаются бактериальный вагиноз (63,4% случаев),
вульвовагинальный кандидоз (42,2%), хламидийная
инфекция (3,3%) и герпетическая инфекция (1,3%).
4. Вакцинация против ВПЧ у пациенток с CIN после
применения эксцизионных методов лечения
позволяет снизить вероятность инфицирования
вакцинными типами с 5,6 до 0%. Отмечалось снижение инфицированности невакцинными типами
ВПЧ с 13,3 до 6,7%.
5. Адъювантная вакцинопрофилактика после экс-
цизионных методов лечения у пациенток с CIN
позволяет при сроках послеоперационного на-
блюдения до 12 месяцев снизить частоту про-
явления резидуальных форм CIN с 13,3 до 1,7%,
при сроках более 12 месяцев – уменьшить частоту
рецидива CIN с 34,6 до 3,4%, а также частоту по-
вторных эксцизий с 43,3 до 5%.
Основываясь на полученных результатах, следу-
ет учитывать пользу адъювантной вакцинации против
ВПЧ при принятии решения относительно вакцинации
против ВПЧ для ранее не привитых женщин в возрасте
от 27 до 45 лет, которые проходят лечение от CIN II+. Оп-
тимальные сроки вакцинации против ВПЧ у пациенток
с CIN II+ – либо перед проведением эксцизионных мето-
дов лечения, либо после его завершения. Группа пациенток,
получающих лечение от CIN II+, нуждается в постоянном
наблюдении и ведении. Пациентки должны быть хорошо
проинформированы о том, что профилактическая вакци-
на не лечит существующее заболевание, вызванное ВПЧ,
а лишь снижает риск возникновения персистирующего
или рецидивирующего заболевания шейки матки. Кроме
того, учитывая, что бремя заболеваний, связанных с ВПЧ,
в течение следующих
нескольких десятилетий будет наи-
большим среди женщин, которые не были вакцинированы,
разработка эффективных методов лечения персистирую-
щей ВПЧ-инфекции остается насущной необходимостью.
Все вышесказанное выше свидетельствует о необ-
ходимости дальнейшего изучения и проведения круп-
ных рандомизированных контролируемых испытаний,
чтобы продолжить доказывать пользу вакцины против
ВПЧ в качестве адъювантной терапии и подчеркнуть ее
решающую роль в первичной профилактике тяжелых
ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.
Литература
1. De Martel C., Georges D., Bray F. et al. Global burden of cancer
attributable to infections in 2018: a worldwide incidence
analysis. Lancet Glob. Health. 2020; 8 (2): e180–e190.
2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Bray Global Cancer
Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and
mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA
Cancer J. Clin. 2021; 71 (3): 209–249.
3. Lei J., Ploner A., Elfstrom K.M. et al. HPV vaccination and
the risk of invasive cervical cancer. N. Engl. J. Med. 2020;
383: 1340–1348.
4. Simms K.T., Steinberg J., Caruana M. et al. Impact of
scaled up human papillomavirus vaccination and cervical
screening and the potential for global elimination of cervical
cancer in 181 countries, 2020–99: a modelling study. Lancet
Oncol. 2019; 20: 394–407.
5. Jentschke M., Kampers J., Becker J. et al. Prophylactic
HPV vaccination after conization: a systematic review and
metaanalysis. Vaccine. 2020; 38: 64026409.
6. Ghelardi A., Parazzini F., Martella F. et al. SPERANZA project:
HPV vaccination after treatment for CIN2+. Gynecol. Oncol.
2018; 151: 229–234.
7. Garland S.M., Paavonen J., Jaisamrarn U. et al. Prior human
papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccination prevents
recurrent high grade cervical intraepithelial neoplasia after
definitive surgical therapy: post-hoc analysis from a randomized
controlled trial. Int. J. Cancer. 2016; 139: 2812–2826.
8. Joura E.A., Garland S.M., Paavonen J. et al. Effect of the human
papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of
women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled
analysis of trial data. BMJ. 2012; 344: e1401.
9. Kang W.D., Choi H.S., Kim S.M. Is vaccination with
quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision
procedure effective in preventing recurrence in patients with
high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2–3)?
Gynecol. Oncol. 2013; 130: 264–268.
10. Cai S., Tan X., Miao K. et al. Effectiveness and safety of
therapeutic vaccines for precancerous cervical lesions:
a systematic review and meta-analysis. Front. Oncol. 2022;
12: 918331.
11. Michalczyk K., Misiek M., Chudecka-Głaz A. Can adjuvant
HPV vaccination be helpful in the prevention of persistent/
recurrent cervical dysplasia after surgical treatment?
A literature review. Cancers (Basel). 2022; 14: 4352.
12. Wang W., Kothari S., Baay M. et al. Real-world impact and
effectiveness assessment of the quadrivalent HPV vaccine:
a systematic review of study designs and data sources.
Expert Rev. Vaccines. 2022; 21: 227–240.
13. Melnikow J., McGahan C., Sawaya G.F. et al. Cervical
intraepithelial neoplasia outcomes after treatment: longterm
follow-up from the British Columbia cohort study.
J. Natl. Cancer Inst. 2009; 101: 721–728.
14. Soutter W.P., Sasieni P., Panoskaltsis T. Long-term risk
of invasive cervical cancer after treatment of squamous
cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Cancer. 2006; 118:
2048–2055.
15. Prato B., Ghelardi A., Gadducci A. et al. Correlation of
recurrence rates and times with posttreatment human
papillomavirus status in patients treated with loop
electrosurgical excision procedure conization for cervical
squamous intraepithelial lesions. Int. J. Gynecol. Cancer.
2008; 18: 90–94.
16. Arbyn M., Ronco G., Anttila A. et al. Evidence regarding
human papillomavirus testing in secondary prevention of
cervical cancer. Vaccine. 2012; 30S: F88–F99.
17. Kocken M., Helmerhorst T.J., Berkhof J. et al. Risk of
recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia
after successful treatment: a long-term multi-cohort study.
Lancet Oncol. 2011; 12: 441–450.
18. Arbyn M., Redman C.W.E., Verdoodt F. et al. Incomplete
excision of cervical precancer as a predictor of treatment
failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet
Oncol. 2017; 18: 1665–1679.
19. Bogani G., Lalli L., Sopracordevole F. et al. Development of
a nomogram predicting the risk of persistence/recurrence
of cervical dysplasia. Vaccine. 2022; 10: 579.
20. Del Pino M., Martí C., Torras I. et al. HPV Vaccination
as adjuvant to conization in women with cervical
intraepithelial neoplasia: a study under real-life conditions.
Vaccines. 2020; 8: 245.
21. Wyber R., Vaillancourt S., Perry W. et al. Big data in
global health: improving health in lowand middle-income
countries. Bull. World Health Organ. 2015; 93 (3): 203–208.
22. Uijterwaal M.H., Kocken M., Berkhof J. et al. Posttreatment
assessment of women at risk of developing high-grade
cervical disease. J. Low Genit. Tract Dis. 2014; 18: 338–343.
23. Sharpless K.E., Marcus J.Z., Kuroki L.M. et al. ASCCP
Committee Opinion: adjuvant human papillomavirus vaccine
for patients undergoing treatment for cervical intraepithelial
neoplasia. J. Low Genit. Tract Dis. 2023; 27 (1): 93–96.
24. Meites E., Szilagyi P.G., Chesson H.W. et al. Human
papillomavirus vaccination for adults: updated
recommendations of the advisory committee on
immunization practices. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep.
2019; 68: 698–702.
25. Государственный реестр лекарственных средств.
Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_
v2.aspx?routingGuid=764b9dc3–6936–4f27-b568-
bf9afd87abfc
26. Государственный реестр лекарственных средств.
Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_
v2.aspx?routingGuid=74a77c48-c131–41c4-ab9d-
88f8daa7fa64
27. Strander B., Andersson-Ellstrom A., Milsom I. et al. Longterm
risk of invasive cancer after treatment for cervical
intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort
study. BMJ. 2007; 335: 1077.
28. DeVincenzo R., Ricci C., Conte C. et al. HPV vaccine
cross-protection: highlights on additional clinical benefit.
Gynecol. Oncol. 2013; 130: 642–651.
29. Olsson S.E., Kjaer S.K., Sigurdsson K. et al. Evaluation of
quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against
cervical and anogenital disease in subjects with serological
evidence of prior vaccine type HPV infection. Hum. Vaccin.
2009; 5: 696–704.
30. Scherer E.M., Smith R.A., Gallego D.F. et al. A single human
papillomavirus vaccine dose improves B cell memory in
previously infected subjects. EBioMedicine. 2016; 10: 55–64.
31. Di Donato V., Caruso G., Petrillo M. et al. Adjuvant HPV
vaccination to prevent recurrent cervical dysplasia after
surgical treatment: a meta-analysis. Vaccine. 2021; 9: 410.
32. Lichter K., Krause D., Wu J. et al. Adjuvant human
papillomavirus vaccine to reduce recurrent cervical
dysplasia in unvaccinated women. Obstet. Gynecol. 2020;
135: 1070–1083.
33. Kechagias K.S., Kalliala I., Bowden S.J. et al. Role of human
papillomavirus (HPV) vaccination on HPV infection and
recurrence of HPV related disease after local surgical treatment:
systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022; 378: e070135.
34. Ghelardi A., Marrai R., Bogani G. et al. Surgical treatment
of vulvar HSIL: adjuvant HPV vaccine reduces recurrent
disease. Vaccine. 2021; 9: 83.
35. Karita H.C.S., Hauge K., Magaret A. et al. Effect of human
papillomavirus vaccine to interrupt recurrence of vulvar
and anal neoplasia (VIVA): a trial protocol. JAMA Netw.
Open. 2019; 2: e190819.
36. Murray M.L., Meadows J., Dore C.J. et al. Human
papillomavirus infection: protocol for a randomized controlled
trial of imiquimod cream (5%) versus podophyllotoxin
cream (0.15%), in combination with quadrivalent human
papillomavirus or control vaccination in the treatment and
prevention of recurrence of anogenital warts (HIPvac trial).
BMC Med. Res. Methodol. 2018; 18: 125.
37. Gosens K.C.M., van der Zee R.P., van Heukelom M.L.S. et al.
HPV vaccination to prevent recurrence of anal intraepithelial
neoplasia in HIV+ MSM. AIDS. 2021; 35: 1753–1764.
38. Набиева В.Н., Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Эксци-
зионное лечение ЦИН. Персистирование и новое зараже-
ние ВПЧ после адъювантной квадривалентной вакцина-
ции. Женское здоровье и репродукция. 2022; 4 (55).
ной интраэпителиальной неоплазии умеренной и тяжелой степени (CIN II+), у определенной части пациенток с предра-
ковыми заболеваниями шейки матки возникает рецидив заболевания. Наиболее высокий риск рецидива CIN связан
с положительным хирургическим краем резекции и наличием онкогенных типов ВПЧ. Работы последних лет свиде-
тельствуют о снижении риска рецидива CIN при использовании вакцины против ВПЧ у женщин после оперативного
лечения CIN.
В статье представлены результаты обследования 150 пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпите-
лиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+). Пациентки были разделены на две группы: группа I (ретроспектив-
ная) – 90 женщин после эксцизионного лечения CIN без проведения вакцинации против ВПЧ; группа II (проспектив-
ная) – 60 больных после эксцизионного лечения CIN, получившие вакцинацию против ВПЧ. По окончании исследования
установлено, что применение адъювантной вакцинации против ВПЧ в сочетании с эксцизионными методами лечения
при сроках послеоперационного наблюдения до 12 месяцев позволяет снизить частоту проявления резидуальных форм
CIN с 13,3 до 1,7%, при сроках более 12 месяцев способствует снижению частоты рецидивирования процесса CIN с 34,6 до
3,4%, частоты повторных эксцизий – с 43,3 до 5%, а также снижению вероятности инфицирования вакцинными типами
с 5,6 до 0%. Отмечалось снижение инфицированности невакцинными типами ВПЧ с 13,3 до 6,7%.
Заболевания шейки матки, ассоциированные
с вирусом папилломы человека (ВПЧ), широко
распространены и являются серьезной пробле-
мой здравоохранения во всем мире. Пример-
но 93% ВПЧ‑ассоциированных заболеваний
приходится на рак шейки матки (РШМ) [1]. Согласно
оценочным данным, каждый год в мировом масштабе
регистрируется 604 127 новых случаев ВПЧ-ассоцииро-
ванных злокачественных заболеваний и 341 831 случай
смертности от них [2].
Вакцинация против ВПЧ в сочетании
с соответствующим скринингом и лечением потен-
циально может снизить заболеваемость РШМ, раком
вульвы и влагалища [3, 4]. За последние годы в обще-
национальных исследованиях разных стран получены
свидетельства эффективного воздействия вакцинации
на частоту предраковых заболеваний шейки матки, ас-
социированных с ВПЧ [5–12]. Особое внимание сосре-
доточено на преимуществах вакцинации в конкретных
группах, особенно у женщин, проходящих эксцизион-
ное лечение по поводу цервикальной интраэпителиаль-
ной неоплазии умеренной и тяжелой степени (cervical
intraepithelial neoplasia, CIN II+) [5–11]. Несмотря
на то что эксцизия и конизация шейки матки являют-
ся важнейшими методами диагностики и лечения CIN,
в прошлое десятилетие от 5 до 25% пациенток страдали
от рецидивирующих поражений высокой степени тяже-
сти после лечения [13–15]. По результатам исследований
последних лет, частота персистирующего или рециди-
вирующего заболевания шейки матки снизилась и варьирует
от 4 до 18% в зависимости от таких факторов,
как состояние послеоперационного края, статус ВПЧ
и технические навыки выполнения эксцизионных мето-
дик [16–19].
Поскольку пациентки с CIN II+ подвергаются
повышенному долгосрочному риску персистирующего
или рецидивирующего течения заболевания, несмотря
на проведенные эксцизионные методы лечения, в на-
стоящее время рассматривается использование адъю-
вантной вакцинации против ВПЧ во время лечения
CIN II+ [20–22]. Результаты исследований предполага-
ют возможную пользу адъювантной вакцинации против
ВПЧ у ранее не привитых женщин, проходящих лечение
от CIN II+ [5–8]. Анализируя результаты проведенного
в 2012 г. рандомизированного исследования, E.A. Joura
и соавт. обнаружили, что адъювантная вакцинация про-
тив ВПЧ была связана со снижением риска рецидива
CIN II+ на 64,9% и уменьшением частоты всех заболева-
ний, связанных с ВПЧ, на 46,2% [8]. Проспективное ко-
гортное исследование 2018 г. также показало, что полу-
чение четырехвалентной вакцины против ВПЧ снижает
риск рецидива CIN II+ на 81,2% [6].
Комитетом Американского общества кольпо-
скопии и патологии шейки матки (American Society for
Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP) были проана-
лизированы действующие рекомендации Центра по кон-
тролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease
Control and Prevention, CDC) и опубликованы данные
исследований о роли адъювантной вакцинации против
ВПЧ у ранее не привитых женщин, проходящих лечение
от связанных с ВПЧ CIN II+ [23, 24]. В настоящих реко-
мендациях указано, что плановая вакцинация против
ВПЧ рекомендуется всем лицам в возрасте от 11 до 12 лет,
но может начинаться в возрасте 9 лет. Догоняющая вак-
цинация против ВПЧ рекомендуется лицам в возрасте
до 26 лет, которые ранее не были вакцинированы [23, 24].
Лицам в возрасте от 27 до 45 лет может быть предложена
вакцина против ВПЧ. На сегодняшний день нет возраст-
ных рекомендаций по вакцинации против ВПЧ для лиц
старше 45 лет и вакцина не одобрена для этого возраст-
ного диапазона. Следовательно, согласно рекомендаци-
ям CDC, рутинная или догоняющая вакцинация против
ВПЧ показана девочкам и женщинам в двух возрастных
пределах: от 9 до 26 лет и от 27 до 45 лет [24]. ASCCP ре-
комендует придерживаться текущих рекомендаций CDC
по вакцинации лиц в возрасте от 9 до 26 лет и учиты-
вать возможную пользу адъювантной вакцинации про-
тив ВПЧ при совместном принятии решений для ранее
не привитых женщин в возрасте от 27 до 45 лет, которые
проходят лечение от CIN II+ [23, 24].
Вакцинация против ВПЧ не рекомендуется
во время беременности, но безопасна для использования
в период лактации. В дополнение к этим рекомендациям
CDC, ASCCP в феврале 2020 г. опубликовала заявление,
рекомендующее вакцинацию против ВПЧ для медицин-
ских работников, которые регулярно подвергаются воз-
действию вируса в силу своей профессии [23, 24].
Четырехвалентная вакцина показана к приме-
нению лицам в возрасте от 9 до 45 лет. Рекомендуемый
курс вакцинации состоит из трех доз и вводится по схе-
ме 0–2–6 месяцев: первая доза – в назначенный день, вто-
рая – через два месяца после первой, третья доза –
через 6 месяцев после первой. Курс вакцинации считается
завершенным даже при нарушении интервала между при-
вивками, если три дозы введены в течение года. Альтер-
нативная двухдозовая схема вакцинации (0–6 месяцев)
допускается у лиц в возрасте 9–13 лет. При этом в случае
введения второй дозы ранее чем через 6 месяцев после
первой дозы всегда необходимо ввести третью дозу [25].
Для двухвалентной вакцины выбор схемы вакци-
нации зависит от возраста вакцинируемого на момент
введения первой дозы вакцины. В возрасте от 9 до 14 лет
включительно вводят две дозы вакцины. Вторую дозу
вводят через 5–13 месяцев после введения первой дозы.
Если у девочек/мальчиков данной возрастной группы
вторая доза была введена ранее чем через 5 месяцев по-
сле введения первой дозы, третья доза должна вводить-
ся обязательно. В этом случае для данной возрастной
группы рекомендована схема вакцинации, включающая
введение трех доз вакцины.
Начиная с возраста 15 лет и старше рекомендова-
на исключительно вакцинация, включающая введение
трех доз вакцины по схеме 0–1–6 месяцев. При необхо-
димости изменения графика вакцинации вторая доза
может быть введена через 1–2,5 месяца после введения
первой дозы, а третья доза – через 5–12 месяцев после
введения первой дозы [26].
Объединенные данные долгосрочного наблюде-
ния показали, что женщины, которые в анамнезе под-
вергались эксцизионному лечению от CIN II+, находят-
ся в зоне повышенного риска развития РШМ в течение
25 лет после окончания лечения [27].
Вакцинация женщин, получающих лечение
от CIN II+, может быть полезной, так как вакцина обеспечивает
защиту от инфицирования новыми типами
ВПЧ, которых ранее не было. Кроме того, вакцинация
против ВПЧ может обеспечить перекрестную защиту
от других типов ВПЧ, не охватываемых вакцинацией,
а также усиливает иммунный ответ на ВПЧ-инфекцию,
тем самым обеспечивая дополнительную защиту от по-
вторного заражения тем же типом ВПЧ [28–30].
В исследованиях последних лет основным пред-
метом изучения являлось снижение риска рецидива
при адъювантной вакцинации против ВПЧ до или после
лечения CIN II+ у женщин, которые ранее не были вак-
цинированы. Согласно данным метаанализов, CIN II+
после хирургического лечения встречалась с частотой
1,72–4,0% в вакцинированной группе по сравнению
с 4,76–5,9% в невакцинированной когорте, отмечено об-
щее снижение риска рецидива CIN II+ с 57 до 66%. В ра-
ботах исследователей, в которых сообщалось о риске рецидива CIN II+, ассоциированной с ВПЧ 16/18-го типов,
установлено аналогичное снижение риска (с 59 до 74%)
рецидива CIN II+, ассоциированной с ВПЧ 16/18-го
типа [5, 31–33]. Эти предварительные данные позволяют
предположить, что профилактическая вакцина против
ВПЧ может принести пользу женщинам, проходящим
лечение от CIN II+, которые ранее не получали вакцину.
Роль адъювантной вакцинации против ВПЧ
у ранее не привитых лиц, получавших лечение от дру-
гих заболеваний, связанных с ВПЧ, также изучалась
в различных исследованиях. В них оценивался риск ре-
цидива заболевания ВПЧ после лечения и адъювантной
вакцинации против ВПЧ у лиц с интраэпителиальной
неоплазией
вульвы (vulvar intraepithelial neoplasia, VIN),
вагинальной интраэпителиальной неоплазией (vaginal
intraepithelial neoplasia, VАIN), анальной интраэпите-
лиальной неоплазией (anal intraepithelial neoplasia, АIN)
высокой степени тяжести и аногенитальными бородав-
ками. Некоторые исследователи указали на возможную
пользу в снижении риска рецидива у лиц, получавших
хирургическое лечение по поводу VIN высокой степени,
а также у лиц, получавших хирургическое или местное
лечение по поводу VIN или VАIN [8, 34]. В настоящее
время продолжаются рандомизированные плацебо-кон-
тролируемые клинические испытания, в которых изуча-
ется риск рецидива ВПЧ-ассоциированного заболева-
ния с адъювантной вакцинацией против ВПЧ и без нее
во время лечения CIN II+, VIN, АIN и аногенитальных
бородавок [34–37].
Результаты собственного исследования
На базе Московского областного научно-исследо-
вательского института акушерства и гинекологии в пе-
риод с 2005 по 2020 г. было обследовано 150 пациенток
с гистологически подтвержденной CIN после проведе-
ния эксцизионных методов лечения. Пациентки были
разделены на две группы: а) группа I (ретроспективная) –
90 женщин, у которых после эксцизионного лечения CIN
не проводили вакцинацию против ВПЧ; б) группа II
(проспективная) – 60 больных, которые после эксци-
зионного лечения CIN получили вакцинацию против
ВПЧ [38]. Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Целью исследования являлось улучшение резуль-
татов лечения CIN путем снижения частоты рецидивов
за счет постэксцизионного применения адъювантной
вакцинации против ВПЧ.
Критериями включения в исследование были на-
личие морфологически верифицированной CIN I–III
степеней; проведение оперативного лечения с исполь-
зованием одного из эксцизионных методов; отсутствие
вакцинации против ВПЧ до установления диагноза CIN
и проведения оперативного лечения; согласие пациент-
ки на оперативное лечение, вакцинацию против ВПЧ
после оперативного лечения и участие в научном иссле-
довании.
Критериями исключения являлись наличие про-
тивопоказаний к вакцинации против ВПЧ; отказ пациентки от вакцинации против ВПЧ и/или участия в дан-
ном научном исследовании; карцинома in situ.
Перед оперативным лечением всем пациент-
кам проводили обследование в следующем объеме:
общеклинические методы обследования; ультразву-
ковое исследование органов малого таза; оценка вa-
гинaльнοгο микрοбиοценοзa путем выполнения пοсе-
ва отделяемого влaгaлищa и цервикaльнοгο кaнaлa нa
фaкультaтивнο-aнaэрοбную группу микрοοргaнизмοв;
определение инфекций, передаваемых половым пу-
тем (ИППП), в соскобах цервикaльного кaнaлa мето-
дом полимеразной цепной реакции (ПЦР), расширен-
ное ВПЧ-генотипирование с определением вирусной
нагрузки методом ПЦР в реальном времени, цитоло-
гическое исследование мазков с экто- и эндоцервик-
са (Пап-тест), расширенная кольпоскопия, биопсия
шейки мaтки с применением высокочaстотного рaдиохирургического
приборa «Сургитрон» (Ellman Int.,
СШA), а также иммуногистохимическое исследование
с моноклональными мышиными антителами к челове-
ческому белку р16 и моноклональными кроличьими
антителами к Ki-67.
Оперативное лечение выполняли с помощью пет-
левой эксцизии шейки матки либо конизации шейки
матки. Пациентки группы II получали квадривалент-
ную вакцину против ВПЧ (Merck Sharp & Dohme, США)
по схеме: первая доза – непосредственно перед операци-
ей или через 1 неделю после операции, оставшиеся две
дозы – через 2 и 6 месяцев после операции.
Пациентки обеих групп обследовались через 3,
6, 12, 18 и 24 месяца после операции, а в дальнейшем –
ежегодно. К резидуальной форме были отнесены случаи
гистологически подтвержденной CIN до получения двух
последовательных нормальных результатов цитологиче-
ского исследования после лечения, к рецидивной – по-
сле двух последовательных нормальных результатов ци-
тологии после лечения.
Сравнение групп по возрасту выявило, что до-
стоверных различий между ними не было (p = 0,174).
В группе I возраст варьировал от 19 до 46 лет при ме-
диане 34 года (Q25% – 30 лет, Q75% – 39 лет), в группе
II – от 21 до 45 лет при медиане 33 года (Q25% – 29 лет,
Q75% – 38 лет). Сопутствующие экстрагенитальные за-
болевания диагностированы у 42 (46,7%) пациенток
группы I и 29 (48,3%) женщин группы II (рис. 2). Зна-
чимых различий между группами по этому показателю
не установлено (p = 0,994).
Гинекологические заболевания были обнаруже-
ны у 58 (64,4%) пациенток группы I и 41 (68,3%) боль-
ных группы II (рис. 3). По данному показателю группы
не имели статистически значимых различий (p = 0,163).
Доля курящих женщин в группе I составила 47,8%
(43/90), в группе II – 45,0% (27/60).
Различий между группами по возрасту полового
дебюта, количеству беременностей и родов не обнару-
жено (рис. 4).
Достоверных различий между группами по частоте
использования контрацепции, характеру преры-
вания беременности и менопаузе также не установлено
(рис. 5).
По данным микробиологического исследования
половых путей, бактериальный вагиноз диагностиро-
ван у 76,7 и 78,3% пациенток, Trichomonas vaginalis –
у 1,1 и 1,7%, Chlamydia trachomatis – у 3,3 и 3,3%, Candida
spp. – у 42,2 и 40,0%, Ureaplasma urealyticum – у 27,8
и 30,0%, Mycoplasma hominis – у 4,4 и 5,0% в группах I и II
соответственно. По данному признаку группы достовер-
ных различий не имели (p = 0,891).
По частоте встречаемости отдельных генотипов
ВПЧ между группами существовали значимые разли-
чия, в том числе по множественным типам, которые
чаще были обнаружены в группе I (рис. 6).
Между группами не установлено значимых раз-
личий по частоте результатов цитологического исследо-
вания (p = 0,114) (рис. 7) и достоверных различий по ча-
стоте применения двух разных методик оперативного
лечения (p = 0,135) (рис. 8).
По частоте послеоперационных гистологиче-
ских вариантов CIN между группами значимых разли-
чий не выявлено (p = 0,056). Частота CIN I составила
16,7 и 25,0%, CIN II – 21,1 и 18,3%, CIN III – 62,2 и 56,7%
в группах I и II соответственно. По частоте положитель-
ного хирургического края резекции и поражения эндо-
цервикальных крипт неопластическим процессом меж-
ду данными группами отмечена достоверная разница.
Данные поражения чаще встречались в ретроспектив-
ной группе. Частота положительного хирургического
края составила 33,3 и 23,3% в группах I и II соответственно (p < 0,05). При этом отмечено отсутствие статистиче-
ски значимой разницы по структуре типов положитель-
ного хирургического края (p > 0,05): эндоцервикальный
тип – 40,0 и 42,9%, эктоцервикальный тип – 30,0 и 35,7%,
оба типа – 30,0 и 21,4% в группах I и II соответственно.
Частота поражения эндоцервикальных крипт составила
67,8 и 23,3% в группах I и II соответственно (p < 0,05).
Пример послеоперационного гистологического иссле-
дования с поражением CIN эндоцервикальных крипт
представлен на рис. 9.
В отсутствие вакцинации после эксцизионного
лечения достоверно чаще отмечались как персистенция,
так и повторное инфицирование новыми типами ВПЧ
(рис. 10, 11) [38].
Все наблюдения повторного инфицирования
среди вакцинированных пациенток были связаны с не-
вакцинными типами ВПЧ (типы 44, 45, 52 и 58). Сре-
ди пациенток невакцинированной группы, наоборот,
встречались типы высокого онкогенного риска (типы 16
и 18).
В период до 12 месяцев после операции остаточное
поражение CIN имело место у 12 (13,3%) пациенток груп-
пы I и у 1 (1,7%) пациентки группы II. Данное различие
между группами носило достоверный характер (рис. 12).
Пример остаточного поражения CIN по данным
кольпоскопии показан на рис. 13.
Рецидив CIN при наблюдениях более 12 месяцев
встречался в группе I в 27 (34,6%) случаях, в группе II –
в 2 (3,4%). Между группами отмечено достоверное раз-
личие (рис. 14).
Пример рецидива CIN по данным кольпоскопии
приведен на рис. 15.
Для определения роли предикторов в возникно-
вении остаточного поражения и рецидива CIN прове-
ден однофакторный анализ с определением отношения
шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ)
(таблица).
Достоверная связь с высоким риском рециди-
ва или остаточного поражения CIN отмечена для всех
признаков, однако наибольшее влияние на такой риск
оказывает отсутствие вакцинации против ВПЧ.
Наши данные согласуются с результатами зару-
бежных исследований, где также было получено досто-
верное снижение рецидива CIN после адъювантной вак-
цинации. Так, в работе W.D. Kang и соавт. (2013) рецидив
CIN среди вакцинированных женщин встречался в 2,5%
случаев, а среди невакцинированных – в 7,2% [9].
В исследовании A. Ghelardi и соавт. (2018) при ме-
диане наблюдения 36 месяцев рецидив CIN отмечен у 6,4%
невакцинированных женщин и у 1,2% вакцинирован-
ных [6]. В подтверждение отмеченных закономерностей
в работе M. Del Pino и соавт. (2020) установлено, что адъ-
ювантная вакцинация против ВПЧ после конизации шей-
ки матки позволяет в 4,5 раза снизить риск резидуальной/
рецидивной CIN [20]. G. Bogani и соавт. (2020) показали,
что при сроках наблюдения не менее 5 лет частота реци-
дивов при адъювантной вакцинации составляет 1,7%,
а без вакцинации – 5,7% [19]. Наконец, в систематическом
обзоре и метаанализе M. Jentschke и соавт. (2020) показано,
что в семи из восьми исследований с послеоперационным
введением вакцины против ВПЧ имело место снижение
частоты рецидива CIN относительно наблюдений без адъ-
ювантной вакцинации [5]. Таким образом, нами получено
очередное подтверждение гипотезы о достаточно значи-
мой эффективности послеоперационной вакцинации про-
тив ВПЧ и перспективности такого подхода к лечению па-
циенток с CIN.
На основании результатов собственных исследо-
ваний сделаны следующие выводы [38]:
1. Основными причинами возникновения рецидива
CIN после эксцизионных методов лечения явля-
ются положительный хирургический край резек-
ции (43,2%); поражение эндоцервикальных крипт
(41,3%); высокая степень поражения CIN в мо-
мент выполнения оперативного вмешательства
(31,7%); новое инфицирование ВПЧ (43,8%); пер-
систенция ВПЧ (34,5%); наличие ИППП (32,4%);
зона трансформации III типа (31,5%); бактери-
альный вагиноз (31,4%); возраст старше 35 лет
(33,8%); поражение 16-м и/или 18-м типом ВПЧ
(72,0%).
2. Инфицированность ВПЧ высокого канцерогенного
риска после эксцизионных методов лечения CIN со-
ставляет 21,1% через 3 месяца и достигает 26,7% в сро-
ки более 24 месяцев у невакцинированных женщин,
а у вакцинированных – 8,3 и 5,0% соответственно.
Повторное инфицирование новыми типами составля-
ет 13,3 и 6,7% среди невакцинированных и вакцини-
рованных женщин соответственно. Все наблюдения
повторного инфицирования после оперативного лече-
ния среди вакцинированных пациенток обусловлены
невакцинными типами, тогда как у невакцинирован-
ных пациенток встречаются типы ВПЧ высокого он-
когенного риска (16-й и 18-й).
3. У пациенток с рецидивами CIN достоверно чаще
встречаются бактериальный вагиноз (63,4% случаев),
вульвовагинальный кандидоз (42,2%), хламидийная
инфекция (3,3%) и герпетическая инфекция (1,3%).
4. Вакцинация против ВПЧ у пациенток с CIN после
применения эксцизионных методов лечения
позволяет снизить вероятность инфицирования
вакцинными типами с 5,6 до 0%. Отмечалось снижение инфицированности невакцинными типами
ВПЧ с 13,3 до 6,7%.
5. Адъювантная вакцинопрофилактика после экс-
цизионных методов лечения у пациенток с CIN
позволяет при сроках послеоперационного на-
блюдения до 12 месяцев снизить частоту про-
явления резидуальных форм CIN с 13,3 до 1,7%,
при сроках более 12 месяцев – уменьшить частоту
рецидива CIN с 34,6 до 3,4%, а также частоту по-
вторных эксцизий с 43,3 до 5%.
Основываясь на полученных результатах, следу-
ет учитывать пользу адъювантной вакцинации против
ВПЧ при принятии решения относительно вакцинации
против ВПЧ для ранее не привитых женщин в возрасте
от 27 до 45 лет, которые проходят лечение от CIN II+. Оп-
тимальные сроки вакцинации против ВПЧ у пациенток
с CIN II+ – либо перед проведением эксцизионных мето-
дов лечения, либо после его завершения. Группа пациенток,
получающих лечение от CIN II+, нуждается в постоянном
наблюдении и ведении. Пациентки должны быть хорошо
проинформированы о том, что профилактическая вакци-
на не лечит существующее заболевание, вызванное ВПЧ,
а лишь снижает риск возникновения персистирующего
или рецидивирующего заболевания шейки матки. Кроме
того, учитывая, что бремя заболеваний, связанных с ВПЧ,
в течение следующих
нескольких десятилетий будет наи-
большим среди женщин, которые не были вакцинированы,
разработка эффективных методов лечения персистирую-
щей ВПЧ-инфекции остается насущной необходимостью.
Все вышесказанное выше свидетельствует о необ-
ходимости дальнейшего изучения и проведения круп-
ных рандомизированных контролируемых испытаний,
чтобы продолжить доказывать пользу вакцины против
ВПЧ в качестве адъювантной терапии и подчеркнуть ее
решающую роль в первичной профилактике тяжелых
ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.
Литература
1. De Martel C., Georges D., Bray F. et al. Global burden of cancer
attributable to infections in 2018: a worldwide incidence
analysis. Lancet Glob. Health. 2020; 8 (2): e180–e190.
2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Bray Global Cancer
Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and
mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA
Cancer J. Clin. 2021; 71 (3): 209–249.
3. Lei J., Ploner A., Elfstrom K.M. et al. HPV vaccination and
the risk of invasive cervical cancer. N. Engl. J. Med. 2020;
383: 1340–1348.
4. Simms K.T., Steinberg J., Caruana M. et al. Impact of
scaled up human papillomavirus vaccination and cervical
screening and the potential for global elimination of cervical
cancer in 181 countries, 2020–99: a modelling study. Lancet
Oncol. 2019; 20: 394–407.
5. Jentschke M., Kampers J., Becker J. et al. Prophylactic
HPV vaccination after conization: a systematic review and
metaanalysis. Vaccine. 2020; 38: 64026409.
6. Ghelardi A., Parazzini F., Martella F. et al. SPERANZA project:
HPV vaccination after treatment for CIN2+. Gynecol. Oncol.
2018; 151: 229–234.
7. Garland S.M., Paavonen J., Jaisamrarn U. et al. Prior human
papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccination prevents
recurrent high grade cervical intraepithelial neoplasia after
definitive surgical therapy: post-hoc analysis from a randomized
controlled trial. Int. J. Cancer. 2016; 139: 2812–2826.
8. Joura E.A., Garland S.M., Paavonen J. et al. Effect of the human
papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of
women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled
analysis of trial data. BMJ. 2012; 344: e1401.
9. Kang W.D., Choi H.S., Kim S.M. Is vaccination with
quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision
procedure effective in preventing recurrence in patients with
high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2–3)?
Gynecol. Oncol. 2013; 130: 264–268.
10. Cai S., Tan X., Miao K. et al. Effectiveness and safety of
therapeutic vaccines for precancerous cervical lesions:
a systematic review and meta-analysis. Front. Oncol. 2022;
12: 918331.
11. Michalczyk K., Misiek M., Chudecka-Głaz A. Can adjuvant
HPV vaccination be helpful in the prevention of persistent/
recurrent cervical dysplasia after surgical treatment?
A literature review. Cancers (Basel). 2022; 14: 4352.
12. Wang W., Kothari S., Baay M. et al. Real-world impact and
effectiveness assessment of the quadrivalent HPV vaccine:
a systematic review of study designs and data sources.
Expert Rev. Vaccines. 2022; 21: 227–240.
13. Melnikow J., McGahan C., Sawaya G.F. et al. Cervical
intraepithelial neoplasia outcomes after treatment: longterm
follow-up from the British Columbia cohort study.
J. Natl. Cancer Inst. 2009; 101: 721–728.
14. Soutter W.P., Sasieni P., Panoskaltsis T. Long-term risk
of invasive cervical cancer after treatment of squamous
cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Cancer. 2006; 118:
2048–2055.
15. Prato B., Ghelardi A., Gadducci A. et al. Correlation of
recurrence rates and times with posttreatment human
papillomavirus status in patients treated with loop
electrosurgical excision procedure conization for cervical
squamous intraepithelial lesions. Int. J. Gynecol. Cancer.
2008; 18: 90–94.
16. Arbyn M., Ronco G., Anttila A. et al. Evidence regarding
human papillomavirus testing in secondary prevention of
cervical cancer. Vaccine. 2012; 30S: F88–F99.
17. Kocken M., Helmerhorst T.J., Berkhof J. et al. Risk of
recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia
after successful treatment: a long-term multi-cohort study.
Lancet Oncol. 2011; 12: 441–450.
18. Arbyn M., Redman C.W.E., Verdoodt F. et al. Incomplete
excision of cervical precancer as a predictor of treatment
failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet
Oncol. 2017; 18: 1665–1679.
19. Bogani G., Lalli L., Sopracordevole F. et al. Development of
a nomogram predicting the risk of persistence/recurrence
of cervical dysplasia. Vaccine. 2022; 10: 579.
20. Del Pino M., Martí C., Torras I. et al. HPV Vaccination
as adjuvant to conization in women with cervical
intraepithelial neoplasia: a study under real-life conditions.
Vaccines. 2020; 8: 245.
21. Wyber R., Vaillancourt S., Perry W. et al. Big data in
global health: improving health in lowand middle-income
countries. Bull. World Health Organ. 2015; 93 (3): 203–208.
22. Uijterwaal M.H., Kocken M., Berkhof J. et al. Posttreatment
assessment of women at risk of developing high-grade
cervical disease. J. Low Genit. Tract Dis. 2014; 18: 338–343.
23. Sharpless K.E., Marcus J.Z., Kuroki L.M. et al. ASCCP
Committee Opinion: adjuvant human papillomavirus vaccine
for patients undergoing treatment for cervical intraepithelial
neoplasia. J. Low Genit. Tract Dis. 2023; 27 (1): 93–96.
24. Meites E., Szilagyi P.G., Chesson H.W. et al. Human
papillomavirus vaccination for adults: updated
recommendations of the advisory committee on
immunization practices. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep.
2019; 68: 698–702.
25. Государственный реестр лекарственных средств.
Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_
v2.aspx?routingGuid=764b9dc3–6936–4f27-b568-
bf9afd87abfc
26. Государственный реестр лекарственных средств.
Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_
v2.aspx?routingGuid=74a77c48-c131–41c4-ab9d-
88f8daa7fa64
27. Strander B., Andersson-Ellstrom A., Milsom I. et al. Longterm
risk of invasive cancer after treatment for cervical
intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort
study. BMJ. 2007; 335: 1077.
28. DeVincenzo R., Ricci C., Conte C. et al. HPV vaccine
cross-protection: highlights on additional clinical benefit.
Gynecol. Oncol. 2013; 130: 642–651.
29. Olsson S.E., Kjaer S.K., Sigurdsson K. et al. Evaluation of
quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against
cervical and anogenital disease in subjects with serological
evidence of prior vaccine type HPV infection. Hum. Vaccin.
2009; 5: 696–704.
30. Scherer E.M., Smith R.A., Gallego D.F. et al. A single human
papillomavirus vaccine dose improves B cell memory in
previously infected subjects. EBioMedicine. 2016; 10: 55–64.
31. Di Donato V., Caruso G., Petrillo M. et al. Adjuvant HPV
vaccination to prevent recurrent cervical dysplasia after
surgical treatment: a meta-analysis. Vaccine. 2021; 9: 410.
32. Lichter K., Krause D., Wu J. et al. Adjuvant human
papillomavirus vaccine to reduce recurrent cervical
dysplasia in unvaccinated women. Obstet. Gynecol. 2020;
135: 1070–1083.
33. Kechagias K.S., Kalliala I., Bowden S.J. et al. Role of human
papillomavirus (HPV) vaccination on HPV infection and
recurrence of HPV related disease after local surgical treatment:
systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022; 378: e070135.
34. Ghelardi A., Marrai R., Bogani G. et al. Surgical treatment
of vulvar HSIL: adjuvant HPV vaccine reduces recurrent
disease. Vaccine. 2021; 9: 83.
35. Karita H.C.S., Hauge K., Magaret A. et al. Effect of human
papillomavirus vaccine to interrupt recurrence of vulvar
and anal neoplasia (VIVA): a trial protocol. JAMA Netw.
Open. 2019; 2: e190819.
36. Murray M.L., Meadows J., Dore C.J. et al. Human
papillomavirus infection: protocol for a randomized controlled
trial of imiquimod cream (5%) versus podophyllotoxin
cream (0.15%), in combination with quadrivalent human
papillomavirus or control vaccination in the treatment and
prevention of recurrence of anogenital warts (HIPvac trial).
BMC Med. Res. Methodol. 2018; 18: 125.
37. Gosens K.C.M., van der Zee R.P., van Heukelom M.L.S. et al.
HPV vaccination to prevent recurrence of anal intraepithelial
neoplasia in HIV+ MSM. AIDS. 2021; 35: 1753–1764.
38. Набиева В.Н., Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Эксци-
зионное лечение ЦИН. Персистирование и новое зараже-
ние ВПЧ после адъювантной квадривалентной вакцина-
ции. Женское здоровье и репродукция. 2022; 4 (55).
