ИЗМЕНЕНИЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПОСЛЕ ОБОСТРЕНИЯ

Для цитирования:
Бурлакова Е.А., Малинина В.А., Назаренко Н.А., Громова Л.Е. Изменение базисной терапии бронхиальной астмы после обострения. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 86–90. DOI 10.46393/27132129_2026_1_86–90

Резюме
Бронхиальная астма – хроническое гетерогенное заболевание, сопровождающееся периодами нарушения экспираторной фазы дыхания. Этиология по-прежнему окончательно не определена, однако существует большое количество факторов риска. Цель исследования: анализ особенностей медикаментозной терапии неконтролируемой бронхиальной астмы. Материал и методы. Методом целенаправленной выборки были отобраны истории болезни 24 пациентов, госпитализированных в пульмонологическое отделение ГБУЗ ОА «Архангельская областная клиническая больница» с диагнозами «бронхиальная астма с преобладанием аллергического компонента (J45.0)», «неаллергическая бронхиальная астма (J45.1)» и «смешанная бронхиальная астма (J45.8)» в период с августа по ноябрь 2024 г. Выборка включала пациентов обоих полов. Возраст обследуемых варьировал от 31 до 79 лет, средний возраст составил 63 года. Результаты. Первоначальный выбор ступени терапии бронхиальной астмы зависит от выраженности клинических проявлений. Увеличение объема терапии (переход на ступень вверх) показано при отсутствии контроля и/или наличии факторов риска обострений. В данном исследовании 27% (4/15) пациентов, у которых бронхиальная астма была выявлена впервые, получали терапию 3-й ступени, 33% (5/15) пациентов были переведены со 2-й на 3-ю ступень базисной терапии, 40% (6/15) пациентов – с 3-й на 4-ю ступень. При этом 50% (3/6) пациентов, переведенных на 4-ю ступень терапии, был назначен препарат монтелукаст, в том числе пациентам с сопутствующим аллергическим ринитом, а также курящим больным с бронхиальной астмой; 37% (9/24) пациентов была назначена генно-инженерная биологическая терапия препаратом бенрализумаб, который показан в случае эозинофильного фенотипа бронхиальной астмы. Заключение. Тяжелая форма бронхиальной астмы, резистентная к терапии, – это заболевание, которое требует большого объема медикаментозной поддержки, в том числе высоких доз ингаляционных кортикостероидов для купирования острых приступов и лучшего контроля клинических проявлений заболевания. В настоящее время основным инструментом врача остается выбор подходящей ступени медикаментозной терапии.

Согласно данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, в России распространенность бронхиальной астмы (БА) среди взрослого населения составляет 6,9%. Существенная часть пациентов (20–30%) имеет трудные для терапии фенотипы заболевания (тяжелая БА, БА при ожирении, БА курильщика, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией) и может быть рефрактерна к традиционной терапии. У них отмечается высокая частота обострений и обращений за неотложной медицинской помощью [1]. Цель исследования – провести анализ особенностей медикаментозной терапии неконтролируемой БА. Материал и методы С использованием метода целенаправленной выборки отобраны истории болезни 24 пациентов, госпитализированных в пульмонологическое отделение ГБУЗ ОА «Архангельская областная клиническая больница» с диагнозами «БА с преобладанием аллергического компонента (J45.0)», «неаллергическая БА (J45.1)» и «смешанная БА (J45.8)» в период с августа по ноябрь 2024 г. Выборка включала пациентов обоих полов: 16 женщин (67%) и 8 мужчин (33%) (табл. 1). Возраст обследуемых варьировал от 31 до 79 лет, средний возраст составил 63 года. Были проанализированы анамнез, базисная медикаментозная терапия до и после обострения БА. Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью программы Excel. С целью сравнения частоты качественных признаков использован критерий χ2 . При р > 0,05 разница показателей учитывалась как значимая. Результаты и обсуждение Бронхиальная астма представляет собой хроническое гетерогенное заболевание, сопровождающееся периодами нарушения экспираторной фазы дыхания. Этиология БА по-прежнему окончательно не определена, однако существует большое количество факторов риска, включая генетические факторы (нарушение экспрессии генов, ответственных за фолдинг белков эндоплазматического ретикулума, дисфункция эпителия и эозинофильных клеток), а также аллергические заболевания дыхательных путей (например, аллергический ринит), курение (как активное, так и пассивное) и профессиональные вредности (контакт с пылью, шерстью животных, древесными смолами). Аллергическая астма считается одним из самых распространенных фенотипов заболевания и развивается вследствие сенсибилизации и синтезирования в организме иммуноглобулина Е (IgE) к аллергенам окружающей среды (чаще к домашней пыли или пыльце растений). При повторном попадании в организм антигена и связывании его с IgE происходят дегрануляция тучных клеток, высвобождение готовых медиаторов и синтез новых. Эта патогенетическая цепочка приводит к бронхоспазму, клеточной инфильтрации стенок бронхов и развитию их гиперреактивности, повышению секреции слизи. Помимо классического IgE выделяют цитокинергический IgE, который способствует развитию астматического воспаления в отсутствие контакта с аллергенами, поэтому попытка исключить взаимодействие с аллергенами не всегда становится эффективной терапевтической стратегией [2]. Другим фенотипом БА выступает неаллергическая форма, развитие которой протекает по клеточно-опосредованному механизму. В этом случае активированные Т-лимфоциты обусловливают воспаление дыхательных путей. Вдыхание низкомолекулярных веществ опосредует отсроченную иммунную реакцию: повышенная экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 вызывает хемотаксис воспалительных клеток и усиливает выработку факторов воспаления. Кроме того, у пациентов с неаллергическим фенотипом БА наблюдается увеличение количества CD8+-Т-лимфоцитов в периферической крови [3]. БА характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей и сопровождается рядом симптомов, таких как хрипы при дыхании, одышка, чувство стеснения в груди и кашель. Интенсивность симптомов варьируется в зависимости от выраженности обструктивных нарушений. Мелкие бронхи считаются основным местом локализации нарушения проходимости воздушного потока при БА, и именно их дисфункция способствует развитию клинической картины и прогрессированию течения БА. Заболевание пациентов, сталкивающихся с обострениями 3 и более раз в год, называется астмой, склонной к обострению. Такие пациенты имеют повышенный риск гиперреактивности бронхов в ответ на действие раздражителей, преимущественно за счет активации резидентных эозинофилов бронхиальной ткани [4]. Длительно сохраняющееся воспаление дыхательных путей способно привести к их структурным изменениям, таким как гиперплазия и метаплазия эпителия, субэпителиальный фиброз, гиперплазия мышечных клеток и ангиогенез. Эти патологические процессы ведут к изменению толщины, массы и объема структурных компонентов стенки бронхиального дерева и способствуют прогрессирующему снижению функциональности легких, называемому ремоделированием. Субэпителиальное утолщение базальной мембраны является результатом фиброза. Оно возможно даже на ранних стадиях заболевания и более выражено при тяжелом течении. В зависимости от объема патологических изменений пациенты могут страдать умеренной, тяжелой или рефрактерной БА. Существует риск необратимого ремоделирования дыхательных путей и фиксированного ограничения воздушного потока [5]. В лечении БА рекомендуется ступенчатый подход. Выделяют 5 ступеней, на каждой последующей лечение более мощное, чем на предыдущей. В настоящее время целями лечения БА являются минимизация острых приступов и достижение контроля симптомов, в то время как ремиссии уделяется меньше внимания. Целью становится подбор такой ступени терапии, на которой станет возможным достижение контроля заболевания. Обострения выступают признаком ухудшения течения БА. Существует большое количество критериев оценки тяжести приступов, но наиболее широко используется критерий частоты применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для купирования острых симптомов. Контроль БА подразумевает снижение необходимости использования ИГКС, отсутствие симптомов болезни и, что особенно важно, обострений. Поскольку обострения являются одной из главных причин госпитализаций пациентов с БА, их предотвращение – основная составляющая контроля. Вероятность возникновения острого приступа может быть минимальной при достижении полной ремиссии, не требующей медикаментозной поддержки, однако добиться такого результата не всегда удается. К факторам, повышающим вероятность стабилизации заболевания, относятся молодой возраст, более низкая бронхиальная гиперреактивность, меньшее количество сопутствующих заболеваний и отказ от курения. Важно отметить, что ремиссия не является синонимом полного выздоровления, так как некоторые факторы, лежащие в основе патогенеза БА, такие как ремоделирование стенки бронхов, не поддаются обратной модификации. Таким образом, выздоровление пациентов с БА в существующих условиях может оказаться недостижимым, а последствия ремоделирования дыхательных путей – включать фиксированное ограничение воздушного потока и необратимое снижение функции легких [5]. Для правильного выбора начальной ступени терапии при первичном диагнозе врачу необходимо оценить степень выраженности симптомов. Важно обратить внимание на частоту проявлений заболевания как в течение дня, так и ночью, а также на протяжении недели и месяца. БА поддается лечению, но в то же время характеризуется изменчивым течением, что позволяет осуществлять двунаправленное движение по ступеням терапии: как вверх, так и вниз. При поддержании хорошего контроля на протяжении 3 и более месяцев и стабилизации показателей функции внешнего дыхания возможно снижение уровня терапии [6]. После купирования обострения, наоборот, рассматривается переход на ступень терапии выше. Таким образом, увеличение объема терапии должно быть рассмотрено, если отмечается отсутствие контроля и/или наличие факторов риска развития обострений. Первая ступень терапии – оптимальный вариант для пациентов с легкой интермиттирующей формой астмы: при нечастых симптомах реже двух раз в месяц и отсутствии факторов риска обострений, включая отсутствие обострений в течение предыдущих 12 месяцев [1]. Вторая ступень терапии применима в случаях легкого персистирующего течения астмы, когда потребность в лекарственном препарате для облегчения симптомов возникает 2 раза в месяц или чаще. На первых двух ступенях терапии назначается прием короткодействующих β2-агонистов (КДБА) в сочетании с низкими дозами ИГКС по потребности. КДБА – это препараты короткого действия (длительность 4–6 часов), действующие преимущественно на β2-адренорецепторы. Бронхоконстрикция является одним из ярких клинических проявлений астмы, поэтому бронхолитики применяются в качестве 1-й линии терапии для быстрого облегчения состояния. В механизме их действия определенную роль играет способность этих веществ стимулировать фермент аденилатциклазу, благодаря которому в клетках накапливается циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) [7]. Влияя на систему протеинкиназы, цАМФ стимулирует работу кальциевого насоса. Это приводит к снижению концентрации кальция в миофибриллах. В результате расширяются бронхи, увеличиваются частота и объем дыхания, улучшается функция мерцательного эпителия бронхов. Важно отметить, что эффективность данного класса препаратов при назначении «по необходимости» привела к широкому злоупотреблению ими. Появились данные, связывающие увеличение применения КДБА с возрастающим риском обострений и смертельных исходов от БА. Регулярное применение бронхолитиков короткого действия опосредует снижение чувствительности β2-адренорецепторов бронхов, уменьшение бронходилатационного ответа, повышение гиперреактивности дыхательных путей и, как следствие, более яркую воспалительную реакцию. В настоящее время монотерапия КДБА не рекомендуется и для купирования приступов БА β2-агонисты, как правило, назначаются в комбинации с М-холинолитиками. Такая комбинация действует быстро и обеспечивает более высокий уровень бронходилатации [8]. ИГКС способствуют снижению выраженности воспалительной реакции несколькими путями: • ингибирование синтеза простагландинов в очаге воспаления; • замедление экспрессии молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов. При этом нарушается проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления; • торможение транскрипции генов цитокинов, стимулирующих воспалительный ответ. Третья ступень терапии рекомендована больным со средней тяжестью течения астмы, при которой симптомы возникают несколько дней в неделю или отмечается пробуждение из-за астмы 1 раз в неделю или чаще. Назначаются низкие дозы ИГКС в сочетании с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА). ДДБА действуют главным образом на β2-адренорецепторы: угнетают высвобождение таких медиаторов, как гистамин, лейкотриены и простагландин D2, из базофилов, тучных клеток и сенсибилизированных клеток бронхоальвеолярного дерева. Благодаря этому ДДБА оказывают бронхолитический эффект, купируют и предупреждают бронхоспазм. ДДБА также стимулируют внутриклеточную аденилатциклазу, которая катализирует трансформацию аденозинтрифосфата в цАМФ. Увеличение концентрации цАМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов и подавляет высвобождение медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно тучных. Возможно также добавление к терапии препаратов – антагонистов лейкотриеновых рецепторов, которые, обладая высокой избирательностью, связываются с цистеинил-лейкотриен-1-рецепторами (CysLT1-рецепторами) вместо других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простагландиновые, холинергические или β-адренергические. Препарат взаимодействует с CysLT1-рецепторами, однако не вызывает их активации, что приводит к подавлению физиологического эффекта цистеинил-лейкотриенов и, как следствие, купирует бронхоспазм. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов способствуют снижению гиперреактивности бронхов, уменьшают избыточное образование бронхиального секрета и отек слизистой оболочки, а также обладают противоастматическим и противовоспалительным эффектами. Четвертая ступень терапии назначается пациентам с тяжелой формой БА, полностью контролировать которую не удается. В таких случаях в ходе терапии стремятся достичь возможного минимального уровня проявления симптомов. Лечение включает средние дозы ИГКС в сочетании с ДДБА, возможно добавление ингаляций тиотропия бромида (М-холинолитика длительного действия). М-холинолитики длительного действия конкурентно угнетают мускариновые холинергические рецепторы, приводя к торможению образования цГМФ из гуанозинтрифосфата под влиянием гуанилатциклазы, за счет чего блокируется бронхоспастический эффект ацетилхолина. Однако у пациентов с БА действие этих препаратов заметно уступает β2-агонистам в выраженности бронхолитического эффекта в первые 3 часа после ингаляции. В связи с этим для купирования приступов обычно применяется комбинация М-холинолитиков с КДБА. Пятая ступень терапии назначается в случае тяжелого обострения заболевания. На этой ступени используются высокие дозы ИГКС в сочетании с ДДБА, могут также назначаться ингаляции тиотропия бромида, применяться системные глюкокортикостероиды (СГКС). В этом случае наиболее эффективны пероральные глюкокортикостероиды. Их противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами и тучными клетками медиаторов воспаления, индуцированием образования липокортинов и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту, уменьшением проницаемости капилляров, стабилизацией клеточных мембран. Таким образом, СГКС действуют на все этапы воспалительного процесса: • ингибируют синтез простагландинов на уровне арахидоновой кислоты (липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей и лейкотриенов, способствующих процессам воспаления); • повышают чувствительность β-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам; • снижают вязкость слизи за счет уменьшения ее продукции. Изменение базисной терапии после обострения заболевания у пациентов с неконтролируемым течением БА за период с августа по ноябрь 2024 г. представлено на рисунке. В данном исследовании доля пациентов, которые после обострения были переведены на следующую ступень базисной терапии, составила 63% (15/24) (табл. 2). Для 37% (9/24) пациентов терапия была не изменена, что объясняется высокими дозами препаратов базисной терапии до обострения: им была назначена дополнительная терапия препаратом бенрализумаб (антиэозинофильное гуманизированное моноклональное антитело). Механизм его действия основан на антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности: апоптоз эозинофилов и базофилов приводит к угнетению процессов эозинофильного воспаления. Показаниями к назначению терапии бенрализумабом служат наличие у пациентов клинически значимой атопии с подтвержденной связью между экспозицией аллергенов и развитием симптомов или обострений БА и уровень общего IgE в крови до начала биологической терапии 30–1500 МЕ/мл. Из пациентов с изменениями в базисной терапии 33% (5/15) были переведены со 2-й на 3-ю ступень: КДБА был заменен ДДБА. Сорок процентов (6/15) пациентов были переведены с 3-й на 4-ю ступень за счет повышения доз используемых ИГКС, а также добавления ингаляций тиотропия бромида. Кроме того, из них 50% (3/6) пациентов был добавлен препарат монтелукаст (антагонист лейкотриеновых рецепторов). Двадцати семи процентам (4/15) пациентов, у которых БА выявлена впервые, была назначена терапия 3-й ступени: средние дозы ИГКС в сочетании с ДДБА (см. рисунок). Заключение Выбор ступени терапии при лечении БА определяется рядом факторов и изменяется в зависимости от течения заболевания. Тяжелая форма БА, резистентная к терапии, требует большого объема медикаментозной поддержки, в том числе высоких доз ИГКС для купирования острых приступов и лучшего контроля клинических проявлений заболевания. На данный момент в практике врачей-пульмонологов сохраняется понятие «неконтролируемая БА», поэтому для дальнейшего развития данной области терапии и разработки возможных методов не только достижения контроля симптомов, но и ремиссии важно изучение механизмов развития такого полиэтиологического заболевания, как БА. Это может способствовать развитию и более широкому применению генно-инженерных биологических методов лечения, воздействующих непосредственно на звенья патогенеза. В настоящее время такой подход применим только для пациентов с эозинофильным фенотипом астмы, а основным инструментом врача остается выбор подходящей ступени медикаментозной терапии для купирования симптомов.

Литература
1. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, Российского респираторного общества, Союза педиатров России, Ассоциации врачей и специалистов медицины труда. 2024. Доступно по: https:// cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/359_3 2. Savin I.A., Zenkova M.A., Sen’kova A.V. Bronchial asthma, airway remodeling and lung fibrosis as successive steps of one process. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (22): 16042. 3. Schwab A.D., Poole J.A. Mechanistic and therapeutic approaches to occupational exposure-associated allergic and non-allergic asthmatic disease. Curr. Allergy Asthma Rep. 2023; 23 (6): 313–324. 4. Chetta A., Calzetta L. Bronchial asthma: an update. Minerva Med. 2022; 113(1): 1–3. 5. Thomas D., McDonald V.M., Pavord I.D., Gibson P.G. Asthma remission: what is it and how can it be achieved? Eur. Respir. J. 2022; 60 (5): 2102583. 6. Бродская О.Н. Ступенчатая терапия бронхиальной астмы. Астма и аллергия. 2021; 99 (1): 19–21. 7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Медицина, 2021. 8. Авдеев С.Н., Вознесенский Н.А., Болдина М.В. и др. Избыточное использование β2-агонистов короткого действия у больных бронхиальной астмой в России: угроза сохраняется. Пульмонология. 2022; 32 (5): 662–669.