ВЛИЯНИЕ МУЛЬТИШТАММОВОГО ПРОБИОТИКА НА УРОВЕНЬ ЗОНУЛИНА В КАЛЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

Халаиджева К.Н., Астаповский А.А., Никитина Н.В.
и др. Влияние мультиштаммового пробиотика
на уровень зонулина в кале и клинические проявления
функциональных заболеваний кишечника.
Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 2: 25–31.
DOI 10.46393/27132129_2024_2_25

Функциональные заболевания кишечника характеризуются высокой распространенностью и значительно влияют
на качество жизни пациентов. В настоящее время значительная роль в их патогенезе отводится нарушению экспрессии
зонулина клетками кишечника в связи с нарушением микрофлоры кишечника.
Цель исследования – определить влияние пробиотика Лактобаланс® мультипробиотик (Юнифарм) на экспрессию зо‑
нулина и гастроэнтерологические симптомы у пациентов с функциональными заболеваниями кишечника.
Материал и методы. В исследование было включено 108 пациентов (40 мужчин и 68 женщин) с функциональными
заболеваниями кишечника: функциональным запором (ФЗ, n = 26), функциональной диареей (ФД, n = 27), синдромом
раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д, n = 28) и запором (СРК-З, n = 27). Концентрацию зонулина в кале опре‑
деляли методом иммуноферментного анализа (Human zonulin ELISA kit zonulin, 96 (BlueGene Biotech Shanghai, КНР)).
Изменения уровня зонулина и симптомы функционального заболевания кишечника оценивали на фоне терапии муль‑
тиштаммовым пробиотиком Лактобаланс® мультипробиотик.
Результаты. До приема пробиотика медианный уровень зонулина составлял 113,5 (95% доверительный интервал (ДИ)
98,6–122,9) нг/мл. У пациентов с ФД зарегистрирован наиболее высокий уровень зонулина – 130,3 нг/мл. У больных
с СРК-Д он составил 121,7 нг/мл, с ФЗ – 105,8 нг/мл, с СРК-З – 98,5 нг/мл. После применения мультипробиотика Лак‑
тобаланс® уровень зонулина снизился и варьировал от 13,6 до 173,7 нг/мл (медиана – 82,3 (95% ДИ 73,9–93,9) нг/мл).
Изменения уровня зонулина отличались в зависимости от диагноза функционального заболевания кишечника.
На 21-й день терапии мультипробиотиком Лактобаланс® у пациентов с СРК-Д отмечалось статистически значимое сни‑
жение выраженности болевого синдрома с 12,36 до 4,56 балла по шкале GSRS (в 2,7 раза) и диарейного синдрома с 15,24
до 5,4 балла (в 3 раза), а также уменьшение частоты дефекаций и улучшение характера стула. У больных с СРК-З зареги‑
стрировано статистически значимое снижение выраженности симптомов запора с 15,85 до 4,43 балла (в 3,6 раза) и бо‑
левого синдрома с 13,24 до 3,66 балла (р < 0,05). У больных с ФЗ и ФД болевой синдром был слабым, но при применении
мультипробиотика Лактобаланс® отмечалось снижение его частоты и выраженности, хотя динамика значений не была
статистически значимой. Наблюдалась положительная динамика в проявлениях диареи у больных ФД и запора у боль‑
ных ФЗ. Так, выраженность симптомов диареи у больных ФД снизилась с 16,34 до 4,86 балла (р < 0,05), а симптомов
запора у больных с ФЗ – с 16,1 до 4,13 балла (р < 0,05).
Кишечник отвечает за поддержание ба‑
ланса между абсорбцией питательных
веществ и ионов, секрецией жидкости
и защитой от микроорганизмов, токси‑
нов и пищевых антигенов, присутству‑
ющих в просвете. Эпителиальные клетки удержива‑
ются вместе с помощью плотных контактов, спаек
и десмосом [1]. Регулирование плотных контактов
имеет важное значение для поддержания гомеостаза
барьера как внутри организма, так и между организ‑
мом и окружающей средой. Ранее плотные контакты
считались непроницаемым барьером, блокирующим
межклеточное прохождение макромолекул. В настоящее время доказано: это динамические структуры,
участвующие как в физиологической, так и в патоло‑
гической регуляции кишечного эпителиального свя‑
зывания антигенов [2] и состоящие из трансмембран‑
ных белков, таких как окклюдин [3], клаудины [4],
соединительные молекулы адгезии [5], трицеллу‑
лин [6], ангулины [7]. Одним из таких белков явля‑
ется зонулин – белок с молекулярной массой около
47 кДа [8]. При исследовании сыворотки крови паци‑
ентов с целиакией путем протеомного анализа было
показано, что человеческий зонулин представляет
собой прегаптоглобин-2 (pre-HP2) – предшественник
зрелого гаптоглобина-2 (HP2), основная функция которого состоит в связывании свободного гемоглобина
с целью предотвращения его окислительной активно‑
сти [9]. Установлено, что наиболее мощными тригге‑
рами секреции зонулина являются бактерии и глютен.
R.Е. El Asmar и соавт. экспериментально доказа‑
ли, что тонкая кишка, подвергнутая агрессивному воз‑
действию бактерий, начинает секретировать зонулин.
Секреция зонулина не зависит от видовой принадлеж‑
ности экспериментальной животной модели и виру‑
лентности микроорганизма [10].
Синдром раздраженного кишечника (СРК) – за‑
болевание, в основе патогенеза которого лежит повы‑
шение клеточной проницаемости [11]. СРК встречается
у 10–20% населения и значительно снижает качество
жизни [12, 13]. Истинную распространенность СРК
установить трудно, так как большинство больных
(65–85%) никогда или крайне редко обращаются к вра‑
чу, справляясь с симптомами СРК самостоятельно.
Только 15–35% пациентов с СРК постоянно посещают
медицинские учреждения, предъявляя множество раз‑
нообразных жалоб [14].
СРК – диагноз исключения. Патогенез заболева‑
ния является многофакторным, но повышение кишеч‑
ной проницаемости считается главной причиной его
развития [15, 16].
P. Singh и соавт. установили, что у пациентов с СРК
повышен уровень зонулина, который у больных СРК
с диареей коррелирует с частотой дефекаций [17].
Одну из важных ролей в патогенезе СРК игра‑
ет микробиота кишечника, а именно изменение ее ка‑
чественного и количественного состава в сравнении
с таковым у здорового человека [18–23]. У пациентов
с СРК отмечено повышенное содержание бактерий се‑
мейств Enterobacteriaceae, Lactobacillaceae и Bacteroidales
и пониженный уровень Bifidobacterium, Faecalibacterium
и Clostridiales [24].
Пробиотики – один из эффективных и доступ‑
ных способов коррекции микробиоты кишечника.
Согласно клиническим рекомендациям Российской га‑
строэнтерологической ассоциации и Ассоциации коло‑
проктологов России, при СРК применение пробиотиков
рекомендовано для облегчения боли в животе, норма‑
лизации частоты и консистенции стула [25–27].
Эффективность применения пробиотиков, а так‑
же незначительное количество побочных эффектов
при лечении СРК подтверждены в нескольких система‑
тических обзорах и метаанализах, в том числе с исполь‑
зованием Римских критериев IV [17–19, 26].
Изменение уровня зонулина при СРК
на фоне приема пробиотиков свидетельствует об уни‑
версальности этого механизма и требует дальнейшего
изучения.
Цель исследования – определить влияние про‑
биотика Лактобаланс® мультипробиотик (Юнифарм)
на экспрессию зонулина и гастроэнтерологические
симптомы
у больных с функциональными заболевани‑
ями кишечника.
Материал и методы
В исследование было включено 108 пациентов
(40 мужчин и 68 женщин) с функциональными забо‑
леваниями кишечника: функциональным запором (ФЗ,
n = 26), функциональной диареей (ФД, n = 27), СРК
с диареей (СРК-Д, n = 28) и СРК с запором (СРК-З,
n = 27). Диагноз был установлен согласно Римским кри‑
териям IV и клиническим рекомендациям Российской
гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации ко‑
лопроктологов России. Клиническая характеристика
больных представлена в табл. 1.
Всем больным в дополнение к принимаемой ра‑
нее терапии (миотропные спазмолитики – 55,6% боль‑
ных, оболочка семян подорожника овального – 49,0%,
смектит диоктаэдрический – 50,9%) была назначена
терапия мультипробиотиком Лактобаланс® в течение
21 дня.
Лактобаланс® мультипробиотик – пробиотик
с технологией двойной оболочки пробиотических
бактерий и pH-зависимым высвобождением бак‑
терий в кишечнике. Каждая капсула мультипро‑
биотика Лактобаланс® содержит не менее 5 млрд
пробиотических микроорганизмов (5,0 × 109 КОЕ/
капс.): L. gasseri, L. rhamnosus, B. bifidum, B. longum,
B. infantis, B. breve, B. lactis. Сбалансированная ком‑
бинация 7 видов пробиотических микроорганизмов
(бифидобактерий и лактобактерий) способствует
восстановлению нормальной микробиоты кишеч‑
ника, повышению защитной функции иммунной
системы и общей резистентности организма, усвое‑
нию полезных веществ и синтезу важных витаминов
и аминокислот [28, 29].
Технология двойной защитной оболочки про‑
биотических микроорганизмов повышает выживае‑
мость бактерий в 100 раз по сравнению с бактериями
без такой оболочки, что позволяет длительное время
сохранять жизнеспособность бифидо- и лактобакте‑
рий, чувствительных к факторам внешней и внутренней
среды [28–30]. Внутренний слой оболочки, состоящий
из белков и пептидов, защищает бифидо- и лактобак‑
терии от агрессивного воздействия желудочного сока
и желчных солей в желудке и двенадцатиперстной
кишке, обеспечивая их доставку в тонкий кишечник.
Внешний слой оболочки – гидроколлоидная полиса‑
харидная матрица, защищающая пробиотические бак‑
терии от влаги, тепла и механического давления. Толь‑
ко при попадании мультипробиотика Лактобаланс®
в определенные отделы кишечника с нейтральной сре‑
дой рН-зависимая оболочка растворяется, бактерии
высвобождаются, прикрепляются к стенкам кишечника
и создают в нем колонии [30].
Таким образом, технология двойной оболочки
обеспечивает защиту полезных бактерий, входящих
в состав мультипробиотика Лактобаланс®, и их доставку
в нужный отдел кишечника [30, 31].
Лактобаланс® мультипробиотик содержит лиофи‑
лизированные бифидо- и лактобактерии, идентичные
человеческой микробиоте, обладающие высокой жиз‑
неспособностью – устойчивостью к воздействию желу‑
дочного сока, пищеварительных ферментов и желчных
кислот [32]. Входящие в состав мультипробиотика Лак‑
тобаланс® бифидо- и лактобактерии усиливают и допол‑
няют действие друг друга, характеризуются высокой
способностью к адгезии и колонизации на слизистой
оболочке кишечника, что создает оптимальные условия
для восстановления нормальной микробиоты [33, 34].
Учитывая полезные свойства входящих в состав
бифидо- и лактобактерий, Лактобаланс® мультипробио‑
тик может использоваться в качестве вспомогательного
средства в процессе и/или после приема препаратов, ко‑
торые могут вызвать изменения качественного или ко‑
личественного состава микрофлоры желудочно-кишеч‑
ного тракта, для снижения риска кишечных расстройств
при смене климата, места пребывания, при повышенной
склонности к инфекциям и для повышения общей рези‑
стентности организма.
Лактобаланс® мультипробиотик не содержит ис‑
кусственных консервантов и красителей, сахара, произ‑
водных молока и казеина, поэтому может применяться
при непереносимости лактозы и аллергии на молочные
продукты.
Учитывая эти свойства мультипробиотика Лак‑
тобаланс®, мы использовали его в своем исследовании.
Концентрацию зонулина в кале определяли ме‑
тодом иммуноферментного анализа (Human zonulin
ELISA kit zonulin, 96 (BlueGene Biotech Shanghai,
КНР)) до назначения пробиотика и через 21 день
после окончания лечения. Показатели уровня зо‑
нулина интерпретировали согласно рекомендациям
производителя: менее 83,5 нг/мл – референтные зна‑
чения, 83,5–110 нг/мл – повышенный уровень, более
110 нг/мл – высокий уровень.
Выраженность гастроинтестинальных симптомов
до начала приема пробиотика и по оконча‑
нии лечения оценивали с помощью шкалы GSRS
(Gastrointestinal Symptom Rating Scale), где 1 – отсут‑
ствие неприятных симптомов, 7 – очень неприятные
симптомы. Характер стула описывали с использовани‑
ем Бристольской шкалы.
Исследование проведено в соответствии с Хель‑
синкской декларацией Всемирной медицинской ассо‑
циации «Этические принципы проведения научных
медицинских исследований с участием человека» с по‑
правками 2013 г. и Правилами надлежащей клинической
практики в Российской Федерации, утвержденными
приказом Минздрава России от 01.04.2016 № 200н.
Статистическую обработку результатов осу‑
ществляли с использованием программы Medcalс®,
версия 19.8.
Результаты
Уровень зонулина был определен в пробах
кала 108 пациентов с функциональными заболевания‑
ми кишечника до и после применения пробиотика Лак‑
тобаланс®. До начала лечения уровень зонулина в кале
варьировал от 13,6 до 458,5 нг/мл (медиана – 113,5 (95%
доверительный интервал (ДИ) 8,6–122,9) нг/мл). Был
проанализирован уровень зонулина в кале в зависимо‑
сти от установленного диагноза: СРК-Д, СРК-З, ФД, ФЗ.
Результаты представлены в табл. 2.
Наиболее высокий уровень зонулина зарегистри‑
рован у пациентов с ФД – от 65,6 до 428,5 нг/мл (медиа‑
на – 130,3 (96% ДИ 104,3–195,7) нг/мл). У больных СРК-Д
уровень зонулина составлял от 51,7 до 458,5 нг/мл (меди‑
ана – 121,7 (95% ДИ 98,2–151,5) нг/мл). Статистически
значимой разницы по уровню зонулина между больны‑
ми ФД и СРК-Д не отмечено.
При ФЗ уровень зонулина в кале составлял от 13,6
до 200,4 нг/мл (медиана – 105,8 (95% ДИ 83,8–127,7) нг/мл)
и был статистически значимо ниже по сравнению
с больными ФД (р = 0,028) и СРК-Д (р = 0,049).
У больных СРК-З уровень зонулина находил‑
ся в диапазоне от 20,8 до 244,9 нг/мл (медиана – 98,5
(95% ДИ 77,1–119,9) нг/мл) и был статистически зна‑
чимо ниже, чем у пациентов с ФД (р = 0,002) и СРК-Д
(р = 0,016).
Между уровнем зонулина у пациентов с ФЗ
и СРК-З статистически значимой разницы не отмечено
(р = 0,71), однако при ФЗ он был выше.
Не установлено зависимости уровня зонули‑
на от возраста (коэффициент корреляции rp = -0,173;
р = 0,07), а также от половой принадлежности (медиана
зонулина у женщин – 139,1 (95% ДИ 107,9–186,6) нг/мл,
у мужчин – 128,4 (95% ДИ 106,3–178,6) нг/мл, р = 0,224).
Согласно рекомендациям производителя наборов
для определения уровня зонулина, участники исследо‑
вания были распределены по трем подгруппам: первая –
уровень зонулина в пределах референтных значений
(менее 83,5 нг/мл), вторая – повышенный уровень (от
83,5 до 110 нг/мл), третья – высокий уровень зонулина
(более 110 нг/мл) (рисунок).
Всего из 108 участников исследования уровень
зонулина в кале оставался в пределах референтных зна‑
чений у 30 (28%) больных, повышенный уровень зареги‑
стрирован у 24 (22%), а высокий – у 54 (50%) пациентов.
В подгруппе пациентов с СРК-З получены сле‑
дующие результаты: уровень зонулина в пределах
референтных значений – 12 (44,4%) случаев, повы‑
шенный – 9 (33,3%), высокий – 6 (22,3%) случаев. В под‑
группе больных с ФЗ аналогичные показатели составили
11 (42,0%), 7 (27,0%) и 8 (31,0%) соответственно.
У большинства пациентов с СРК-Д отмечен по‑
вышенный и высокий уровень зонулина – 5 (18,0%)
и 19 (68,0%) наблюдений соответственно, в пределах
референтных значений он сохранялся лишь у 4 (14,0%)
больных. Похожая тенденция прослеживалась и в под‑
группе ФД: у 21 (78,0%) пациентов – высокий уровень
зонулина, у 3 (11,0%) – повышенный, у 3 (11,0%) – в пре‑
делах референтных значений.
Таким образом, у пациентов с СРК-Д статистиче‑
ски значимо чаще отмечалось повышение уровня зону‑
лина относительно референтных значений в сравнении
с пациентами с СРК-З (86% vs 55,6%, р = 0,019, критерий
Фишера) и с ФЗ (86,0% vs 58,0%, р = 0,033, критерий Фи‑
шера). У больных ФД статистическая значимое различие
в частоте повышения уровня зонулина в кале составило
81,0% vs 55,6% (р = 0,013, критерий Фишера) в сравнении
с пациентами с СРК-З и ФД и 81% vs 58,0% в сравнении
с пациентами с ФЗ и ФД (р = 0,014, критерий Фишера).
Между показателями пациентов с СРК-З и ФЗ, так же
как и с СРК-Д и ФД, статистически значимого различия
не отмечалось (достоверность разницы по критерию
Фишера р = 1,0 в обоих случаях).
После применения мультипробиотика Лактоба‑
ланс® уровень зонулина варьировал от 13,6 до 173,7 нг/мл
(медиана – 82,3 (795% ДИ 3,9–93,9) нг/мл). Изменения
уровня зонулина отличались в зависимости от диагноза
функционального заболевания кишечника (табл. 2).
У больных с СРК-Д отмечалось значительное, стати‑
стически значимое снижение уровня зонулина в кале
с 121,7 до 67,8 нг/мл (р = 0,027). Такая же положитель‑
ная динамика наблюдалась и у пациентов с ФД – медиана
уровня зонулина в кале снизилась с 130,7 до 81,1 нг/мл
(р = 0,039).
У пациентов с СРК-З и ФЗ также отмечалось
снижение медианы содержания зонулина в кале,
но эти изменения не достигали статистической значи‑
мости. У больных СРК-З уровень зонулина снизился
с 89,4 до 79,1 нг/мл (р = 0,089), а у больных ФЗ – с 107,6
до 92,8 нг/мл (р = 0,077).
Проведен анализ частоты отклонения уровня зо‑
нулина в кале от референтных значений до и после лече‑
ния (см. рисунок).
У пациентов с СРК-З уровень зонулина в кале вос‑
становился в 23 (85%) случаях (различие по сравнению
с показателями до лечения пробиотиками достоверно,
р = 0,004, критерий Фишера), у 3 (11%) больных он оста‑
вался повышенным, а у 1 (4%) – высоким. У больных ФЗ
отмечалась схожая динамика: референтные значения зо‑
нулина в кале определялись у 22 (85%), что было стати‑
стически значимо (р = 0,003, критерий Фишера), у 3 (12%)
уровень зонулина был повышенным, а у 1 (3%) больно‑
го – высоким. В подгруппе СРК-Д количество пациентов
с уровнем зонулина в пределах референтных значений
увеличилось с 4 (14%) до 23 (82%) (р = 0,0001, критерий
Фишера), у 3 (11%) больных уровень зонулина в кале
был повышенным, а у 2 (7%) – высоким. В подгруппе ФД
количество больных с нормальным уровнем зонулина
увеличилось с 3 (11%) до 20 (74%) (р = 0,0003, критерий
Фишера), у 4 (15%) больных уровень зонулина был по‑
вышенным, а у 3 (11%) – высоким.
Нормализация уровня зонулина в кале на фоне
применения мультипробиотика Лактобаланс® сопровождалась
положительной динамикой основных симптомов
функциональных заболеваний кишечника.
В таблице 3 представлена динамика симптомов,
частота и выраженность которых были проанализиро‑
ваны по шкале GSRS.
У пациентов с СРК-Д отмечалось статистически
значимое снижение выраженности болевого синдро‑
ма – с 12,36 до 4,56 балла по шкале GSRS (практически
в 2,7 раза) и диарейного синдрома – с 15,24 до 5,4 бал‑
ла (в 3 раза), а также уменьшение частоты дефекаций
и улучшение характера стула.
У больных СРК-З отмечалось статистически зна‑
чимое снижение проявлений синдрома запора – с 15,85
до 4,43 балла (в 3,6 раза) и выраженности болевого син‑
дрома с 13,24 до 3,66 балла (р < 0,05).
У пациентов с ФЗ и ФД болевой синдром был сла‑
бым, но при применении мультиштаммового пробиоти‑
ка отмечалось снижение его частоты и выраженности,
хотя динамика не была статистически значимой. Поло‑
жительная динамика отмечалась в проявлениях диареи
у больных ФД и запора у больных ФЗ. Так, выражен‑
ность симптомов диареи у больных ФД уменьшилась
в 3 раза – с 16,34 до 4,86 балла (р < 0,05), а симптомов
запора у больных с ФЗ – в 4 раза – с 16,1 до 4,13 балла
(р < 0,05).
Обсуждение
Проведенное исследование убедительно показа‑
ло, что наличие функционального заболевания кишеч‑
ника сочетается с повышением уровня зонулина в кале.
Наиболее значимая тенденция к повышению уровня
зонулина была характерна для пациентов с диарейным
синдромом (СРК-Д и ФД). Результаты исследования сви‑
детельствуют о положительном влиянии приема муль‑
типробиотика Лактобаланс® на уровень зонулина в кале.
Наиболее значимая динамика абсолютных значений от‑
мечена у больных с СРК-Д и ФД. У больных с СРК-З и ФЗ
изменение абсолютных значений было менее выражен‑
ным, но статистически значимая нормализация значе‑
ний уровня зонулина отмечалась во всех группах боль‑
ных с функциональными заболеваниями кишечника.
Аналогичная динамика уровня зонулина и симптомов
СРК отмечена и в других исследованиях [35].
Высокая клиническая эффективность муль‑
тиштаммовых пробиотиков подтверждена в большом
количестве клинических исследований. В частности,
в метаанализе, включавшем 1469 пациентов с СРК-З,
сделан вывод о значительном увеличении частоты стула
и улучшении консистенции кала при приеме пробиоти‑
ков в сравнении с плацебо. Серьезных побочных эффек‑
тов обнаружено не было [36].
Авторы более раннего метаанализа с участием
5545 пациентов также сообщили о влиянии отдельных
комбинаций пробиотиков на боли в животе и общие
симптомы СРК [37].
Согласно данным крупных метаанализов, приме‑
нение мультиштаммовых пробиотиков более эффектив‑
но в сравнении с моноштаммовыми [37, 38].
Заключение
На основании результатов исследования можно
сделать следующие выводы.
1. Возможность коррекции уровня зонулина про‑
биотиками обосновывает их включение в схемы
терапии СРК.
2. У пациентов с функциональными заболеваниями
кишечника отмечается повышенная экспрессия
зонулина клетками кишечника, наиболее выра‑
женные изменения отмечаются при синдроме
диареи.
3. Применение мультиштаммового пробиотика
Лактобаланс® мультипробиотик способствует по‑
ложительной клинической динамике гастроинте‑
стинальных симптомов и нормализации уровня
зонулина в кале у пациентов с функциональными
заболеваниями кишечника.
Литература
1. Farquhar M.G., Palade G.E. Junctional complexes in various
epithelia. J. Cell. Biol. 1963; 17 (2): 375–412.
2. Turner J.R. Intestinal mucosal barrier function in health
and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9 (11): 799–809.
3. Furuse M., Hirase T., Itoh M. et al. Occludin: a novel integral
membrane protein localizing at tight junctions. J. Cell. Biol.
1993; 123 (6 Pt. 2): 1777–1788.
4. Furuse M., Fujita K., Hiiragi T. et al. Claudin-1 and -2: novel
integral membrane proteins localizing at tight junctions
with no sequence similarity to occludin. J. Cell. Biol. 1998;
141 (7): 1539–1550.
5. Martìn-Padura S., Lostaglio M., Schneemann L. et al.
Junctional adhesion molecule, a novel member of the
immunoglobulin superfamily that distributes at intercellular
junctions and modulates monocyte transmigration. J. Cell.
Biol. 1998; 142 (1): 117–127.
6. Ikenouchi J., Furuse M., Furuse K. et al. Tricellulin
constitutes a novel barrier at tricellular contacts of epithelial
cells. J. Cell. Biol. 2005; 171 (6): 939–945.
7. Higashi T., Tokuda S., Kitajiri S. et al. Analysis of the
‘angulin’ proteins LSR, ILDR1 and ILDR2 – tricellulin
recruitment, epithelial barrier function and implication in
deafness pathogenesis. J. Cell. Sci. 2013; 126 (4): 966–977.
8. Fasano A., Not T., Wang W. et al. Zonulin, a newly discovered
modulator of intestinal permeability, and its expression in
coeliac disease. Lancet. 2000; 355 (9214): 1518–1519.
9. Tripathi A., Lammers K.M., Goldblum S. et al. Identification
of human zonulin, a physiological modulator of tight
junctions, as prehaptoglobin-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
2009; 106 (39): 16799–16804.
10. El Asmar R.E., Panigrahi P., Bamford P. el al. Hostdependent
zonulin secretion causes the impairment of the
small intestine barrier function after bacterial exposure.
Gastroenterology. 2002; 123 (5): 1607–1615.
11. Ling X., Linglong P., Weixia D., Hong W. Protective
effects of Bifidobacterium on intestinal barrier function
in lps-induced enterocyte barrier injury of Caco-2
monolayers and in a rat NEC model. PLoS One. 2016; 11
(8): e0161635.
12. Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al.
Functional bowel disorders. Gastroenterology. 2006; 130:
1480–1491.
13. Баранская Е.К. Синдром раздраженного кишечника.
Consilium Medicum. 2000; 2 (7): 287–292.
14. Циммерман Я.С. Синдром раздраженной кишки: ка‑
кова его истинная сущность? Клиническая медицина.
2014; 7: 19–29.
15. Халаиджева К.Н., Дроздов В.Н., Ших Е.В., Лазебник Л.Б.
Зонулин-регулируемая барьерная функция кишечника
и полиморбидность. Экспериментальная и клиниче‑
ская гастроэнтерология. 2022; 198 (2): 111–120.
16. Camilleri M., Gorman H. Intestinal permeability and
irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2007;
19: 545–552.
17. Singh P., Silvester J., Chen X. et al. Serum zonulin is elevated
in IBS and correlates with stool frequency in IBS-D. United
European Gastroenterol. J. 2019; 7 (5): 709–715.
18. Ng S.C., Lam E.F.C., Lam T.T.Y. et al. Effect of probiotic
bacteria on the intestinal microbiota in irritable bowel
syndrome. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 28: 1624–
1631.
19. Jeffery I.B., O’Toole P.W., Öhman L. et al. An irritable bowel
syndrome subtype defined by species-specific alterations in
faecal microbiota. Gut. 2012; 61: 997–1006.
20. Carroll I.M., Ringel-Kulka T., Siddle J.P., Ringel Y.
Alterations in composition and diversity of the intestinal
microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable
bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2012; 24 (6):
521–530.
21. Codling C., O’Mahony L., Shanahan F. et al. A molecular
analysis of fecal and mucosal bacterial communities in
irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci. 2010; 55: 392–397.
22. Mei L., Zhou J., Su Y. et al. Gut microbiota composition
and functional prediction in diarrhea-predominant
irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterol. 2021; 21
(5): 105.
23. Sundin J., Aziz I., Nordlander S. et al. Еvidence of altered
mucosa-associated and fecal microbiota composition in
patients with irritable bowel syndrome. Sci. Rep. 2020; 10
(1): 593.
24. Pittayanon R., Lau J.T., Yuan Y. et al. Gut microbiota in
patients with irritable bowel syndrome – a systematic
review. Gastroenterology. 2019; 157: 97–108.
25. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шелыгин Ю.А. и др. Диа‑
гностика и лечение синдрома раздраженного кишечника. Клинические рекомендации Российской
гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации
колопроктологов России. Российский журнал гастро‑
энтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021; 31
(5): 74–95.
26. Шумилов П.В., Асмолова Г.А., Продеус А.П., Мазанко‑
ва Л.Н. Роль микробиоценоза в становлении здоровья.
Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2015; 41
(4–5): 6–10.
27. Arita M., Honda T., Miwatani T. Bacteriological study of
preparations of multi-drug resistant, lactic acid bacteriaviable
cell numbers, drug-resistance and stability of the
organisms. Kansenshogaku Zasshi. 1986; 60 (3): 239–243.
28. Cha M.K., Chung M.J., Kim J.E. et al. Сomparison of dual
coated (Duolac™) and uncoated lactic acid bacteria from
potential probiotics. Biotech. Biotechnol. Equip. 2014; 25:
2489–2493.
29. Zocco M.A., Zileri dal Verme L., Cremonin F. et al.
Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of
ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23 (11):
1567–1574.
30. Niu H.L., Xiao J.Y. The efficacy and safety of probiotics in
patients with irritable bowel syndrome: evidence based
on 35 randomized controlled trials. Int. J. Surg. 2020; 75:
116–127.
31. Szajewska H., Kotowska M., Mrukowicz J.Z. Efficacy of
Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in
infants. J. Pediatr. 2001; 138 (3): 361–365.
32. Yeun Y., Lee J. Effect of a double-coated probiotic
formulation on functional constipation in the elderly:
a randomized, double blind, controlled study. Arch. Pharm.
Res. 2015; 38 (7): 1345–1350.
33. Frost & Sullivan South Korea Functional Food Company of
the Year Award for innovation. 2015.
34. Kang J.Y., Lee D.K., Park J.E. et al. Dual coating improves
the survival of probiotic Bifidobacterium strains during
exposure to simulated gastro-intestinal conditions. Korean
J. Microbiol. 2013; 49 (3): 275–281.
35. Caviglia G.P., Tucci A., Pellicano R. et al. Clinical response
and changes of cytokines and zonulin levels in patients
with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome
treated with Bifidobacterium longum ES1 for 8 or 12 weeks:
a preliminary report. J. Clin. Med. 2020; 9: 1–11.
36. Wen Y., Li J., Long Q. et al. The efficacy and safety of
probiotics for patients with constipation-predominant
irritable bowel syndrome: a systematic review and metaanalysis
based on seventeen randomized controlled trials.
Int. J. Surg. 2020; 79: 111–119.
37. Ford A.C., Harris L.A., Lacy B.E. et al. Systematic review
with meta-analysis: the efficacy of prebiotics, probiotics,
synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome.
Aliment. Pharmacol. Ther. 2018; 48: 1044–1060.
38. Skrzydło-Radománska B., Prozorow-Król B., Cichoz-
Lach H. et al. The effectiveness and safety of multi-strain
probiotic preparation in patients with diarrhea-predominant
irritable bowel syndrome: a randomized controlled study.
Nutrients. 2021; 13 (3): 756.