ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ БОЛИ В СПИНЕ. ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Ших Е.В., Парфенов В.А., Махова А.А. Фармакологические подходы к лечению неспецифической боли в спине. Обзор клинических рекомендаций. Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 2: 32–41. DOI 10.46393/27132129_2024_2_32
Острая скелетно-мышечная боль (ОСМБ) в спине – одна из наиболее частых причин обращения за медицинской по‑ мощью. Ведение пациентов с ОСМБ – актуальная проблема современной медицины, так как ОСМБ служит причиной временной нетрудоспособности населения. Пациент с ОСМБ в спине должен быть информирован о доброкачествен‑ ном характере заболевания, благоприятном прогнозе, целесообразности сохранять физическую активность и избегать постельного режима. Наибольшее применение в лечении болевого синдрома в спине получили нестероидные про‑ тивовоспалительные препараты (НПВП). Также в комплексной терапии широко используют витамины, обладающие нейротропной активностью и антиноцицептивным действием (В1, В6, В12). Исторически сложившаяся клиническая практика совместного назначения витаминов группы В и НПВП набирает все большую доказательную базу. На фоне комплексного применения НПВП и препаратов, содержащих бенфотиамин, пиридоксин и цианокобаламин, у паци‑ ентов с ОСМБ значительно снижается интенсивность боли и уменьшается количество потребляемых анальгетиков, что подтверждено клиническими исследованиями и метаанализами. Использование двухступенчатой терапии вита‑ минными препаратами с переходом от инъекционных к таблетированным формам лечебных доз синергично действую‑ щих витаминов группы В способствует повышению эффективности фармакотерапии болевого синдрома, сокращению времени нетрудоспособности, удлинению безрецидивного периода и улучшению качества жизни пациента. Введение Острая боль в спине – одна из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью [1, 2]. Боль в спине занимает первое место среди всех неин‑ фекционных заболеваний по показателю, отражающему количество лет жизни, потерянных вследствие стойко‑ го ухудшения здоровья [3]. Боль в спине служит более частой причиной временной нетрудоспособности, чем артериальная гипертензия, сахарный диабет, обостре‑ ние сердечного или легочного заболевания [4]. Наи‑ более часто боль локализуется в нижней части спины (поясничной области) и имеет скелетно-мышечное про‑ исхождение (острая скелетно-мышечная боль, ОСМБ) вследствие поражения межпозвонкового диска, фасеточ‑ ных и крестцово- подвздошных суставов, миофасциаль‑ ного синдрома [1, 2]. В конце 2023 г. на сайте Минздрава России были опубликованы обновленные, зарегистрированные и одобренные научно-практическим советом Минздрава Рос‑ сии клинические рекомендации «Скелетно-мышечные (неспецифические) боли в нижней части спины» [5]. При обследовании пациента с болью в спине важ‑ но исключить специфические причины боли на основа‑ нии данных анамнеза, соматического и неврологического обследования (исключение «красных флагов») и у части больных инструментальных и лабораторных методов об‑ следования [1, 2]. Рецидивы ОСМБ наблюдаются в течение года у 1 из 3 пациентов, при этом у 1 из 5 больных обострение существенно нарушает повседневную активность [6]. Хроническому течению скелетно-мышечной боли способствуют длительный (более 3–5 дней) постельный режим, чрезмерное ограничение физической активно‑ сти, «болевой» тип личности, эмоциональные расстрой‑ ства (депрессия, тревожное расстройство), аггравация симптомов или «рентное» отношение к болезни [2, 7–9]. Отмечено, что пациенты, которым были выполне‑ ны рентгенография, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоноч‑ ника и при этом сообщена информация о наличии па‑ тологических изменений позвоночника, например грыж межпозвонковых дисков, имеют худший прогноз восста‑ новления, чем лица, которым не проводили инструментальных обследований [10]. Это подтверждает значение психологических факторов в течении неспецифической скелетно-мышечной боли. Лечение острой боли в спине При ведении пациента с ОСМБ ведущее значение имеет его информирование о доброкачественных при‑ чинах острой боли в спине, ее благоприятном прогнозе, целесообразности сохранения физической активности и избегания постельного режима [4, 11–13]. Пациенты ча‑ сто выполняют МРТ позвоночника, при этом у большин‑ ства обнаруживаются грыжи межпозвонкового диска на разных уровнях [14]. В таких случаях важно информи‑ ровать пациента о возможности естественного регресса грыжи диска и прекращения боли даже при сохранении грыжи [15]. Пациенту с ОСМБ следует избегать чрезмерных статических и физических нагрузок и оптимально орга‑ низовать рабочее место, если он продолжает работу [1, 16]. При интенсивной боли возможен кратковременный по‑ стельный режим. Важно объяснить пациенту, что это способ уменьшить боль, но не метод лечения [1, 16] и что длительный постельный режим ухудшает течение заболевания [17]. Местное применение тепла в виде грелок или теплых вещей на область боли, например поясницу, может дать положительный результат, по мнению некоторых экспертов [15, 18]. Во многих странах, особенно в Китае, для лече‑ ния ОСМБ в спине широко используются методы игло‑ рефлексотерапии (ИРТ). Однако убедительных доказа‑ тельств эффективности ИРТ нет [19]. Следует учитывать, что у части пациентов наблюдается положительный эф‑ фект ИРТ при острой боли различной локализации, по‑ этому у них оправданно использование ИРТ при повтор‑ ных болевых синдромах [1]. Мануальная терапия также широко применяется при ОСМБ в спине. Многие пациенты отмечают суще‑ ственное улучшение состояния после сеансов мануаль‑ ной терапии, однако уровень доказательности остается низким. Отсутствуют данные, подтверждающие отдален‑ ные положительные результаты проведения мануальной терапии [1, 18]. В настоящее время нет доказательств эффективно‑ сти лечебных упражнений (кинезиотерапии) при ОСМБ в спине, однако после уменьшения боли целесообразно проводить лечебные упражнения для предупреждения повторных эпизодов боли в спине, хронического течения заболевания [12, 13]. Согласно клиническим рекомендациям «Скелет‑ но-мышечные (неспецифические) боли в нижней части спины», пациентам с острой, подострой или обострением хронической боли в нижней части спины (БНЧС) назна‑ чаются нестероидные противовоспалительные и проти‑ воревматические препараты (НПВП; АТХ код: М01А), обладающие обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, так как они облегчают боль и повышают функциональную активность пациен‑ тов (уровень достоверности доказательств (УДД) – 1, уро‑ вень убедительности рекомендаций (УУР) – А) [20–22]. Нет данных о преимуществах какого-либо одного НПВП перед другими при ОСМБ в спине [21, 23]. Рекомендова‑ но назначать НПВП в минимальной эффективной дозе и на короткий срок, при наличии возможных осложнений (со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы) следует использовать наи‑ более безопасные НПВП [21, 24]. В качестве дополнительных анальгетиков при острой боли в спине эффективны миорелаксан‑ ты [25–29]. Их применение может усилить противоболе‑ вое действие НПВП, сократить длительность их приема и, следовательно, снизить риск возможных побочных эф‑ фектов [29, 30]. Для лечения острой боли различной локализации в течение длительного времени широко используется па‑ рацетамол, однако в настоящее время не получено убеди‑ тельных данных о его эффективности при острой боли в спине [29, 31, 32]. Применение наркотических средств при лечении ОСМБ в спине допускается экспертами некоторых стран в отсутствие эффекта от НПВП и нелекарственных ме‑ тодов терапии [13, 18], однако не рекомендуется отече‑ ственными экспертами вследствие недоказанной долго‑ срочной эффективности и риска развития наркотической зависимости [12, 13]. У пациентов с ОСМБ в спине и сопутствующей депрессией часто используются антидепрессанты, однако нет убедительных доказательств их эффективности в от‑ ношении снижения боли и улучшения прогноза заболева‑ ния [29]. Высокодозные комплексы витаминов группы В ре‑ комендуются в клинической практике в качестве одного из компонентов базисной терапии боли в спине, дополни‑ тельных анальгетиков при острой поясничной боли [11] и боли в шее [12]. Согласно клиническим рекомендациям «Скелетно-мышечные (неспецифические) боли в нижней части спины», витамины группы В (витамин B1 в комби‑ нации с витаминами B6 и/или B12; АТХ код: A11DB) ре‑ комендуются в дополнение к НПВП при острой неспеци‑ фической БНЧС (УДД – 1, УУР – А), поскольку имеются данные об усилении противоболевого действия при ком‑ бинации витаминов группы В и НПВП [5]. Собственный опыт лечения 210 пациентов с болью в спине (средний возраст – 48 лет) показал высокую эф‑ фективность ведения таких больных на фоне информиро‑ вания (образовательной беседы), персонализированного подхода (лечение сочетанных заболеваний и состояний, рекомендации по соответствующей двигательной актив‑ ности), применения НПВП, миорелаксантов и препарата Мильгамма® в качестве дополнительного анальгетика [33]. К сожалению, анализ ведения пациентов, которые ранее получали лечение в других лечебных учреждениях, показывает, что информирование о причинах и прогнозе заболевания, рекомендации по физической активности почти не используются в повседневной клинической прак‑ тике. Напротив, пациенты нередко получают информацию о возможности неблагоприятного течения заболевания, при наличии грыжи межпозвонкового диска на МРТ часто обсуждается хирургическое лечение, что в целом негатив‑ но влияет на течение заболевания и может приводить к не‑ обоснованным хирургическим вмешательствам [34]. Применение витаминов группы В На протяжении почти 30 лет изучалось обезбо‑ ливающее действие тиамина (витамин В1), пиридоксина (витамин В6) и цианокобаламина (витамин В12) в лечеб‑ ных дозах, значительно превышающих суточную потреб‑ ность, у пациентов с неспецифической болью в спине. Историческая практика назначения комбинаций НПВП и витаминов нашла как экспериментальное, так и клини‑ ческое подтверждение, в том числе появились новые вы‑ сококачественные исследования и метаанализы. Благодаря научным исследованиям, в частности с использованием экспериментальных генно-модифи‑ цированных модельных систем, стало доступным изуче‑ ние механизмов синергического взаимодействия НПВП и витаминов, в том числе на уровне биотрансформации с участием системы цитохромов Р450 [35]. Витамины группы B играют жизненно важную роль в организме человека, поскольку участвуют в метабо‑ лизме углеводов и аминокислот, выступая в качестве фер‑ ментативных кофакторов во многих реакциях синтеза. Антиноцицептивное и нейропротективное действие витаминов группы В Тиамин и пиридоксин обладают собственным ан‑ тиноцицептивным действием. В стволе головного мозга имеются несколько областей, которые через нисходящие пути в спинном мозге осуществляют тормозящее влия‑ ние на второй чувствительный нейрон, вызывая притупление болевой чувствительности. Медиатором в данных системах выступает серотонин. В то время как пиридок‑ сальфосфат участвует в синтезе серотонина в качестве ко‑ фермента, тиамин выполняет важную функцию при его депонировании и транспорте. Именно здесь, возможно, находится точка реализации анальгетического действия фармакологических доз тиамина и пиридоксина. Важным эффектом является активация пути «ок‑ сид азота (NO) – циклический GMP (GMPc)». Оксид азота активирует растворимую гуанилатциклазу (Gcs), которая генерирует GMPc, активируя, в свою очередь, протеинкиназу типа G (PKG), гиперполяризующую кали‑ евые каналы ноцицепторов, что является важным анти‑ ноцицептивным механизмом [36, 37]. Пиридоксин может взаимодействовать с неопио‑ идными ингибирующими нейротрансмиттерами, такими как серотонинергические системы и гамма-аминомасля‑ ная кислота (ГАМК). Пиридоксаль-5-фосфат участвует в превращении дофа в дофамин и позволяет превращать глутамат в ГАМК, предотвращая повреждения, связан‑ ные с нейротоксичностью. Таким образом, пиридок‑ саль-5-фосфат может изменять внутриклеточные уровни глутамата и кальциевые каналы на клеточной поверхно‑ сти, блокируя гипералгезию [37, 38]. Анальгетический эффект цианокобаламина объясняется множеством ме‑ ханизмов действия, включая противовоспалительный и антиоксидантный эффекты, активацию аденозиновых рецепторов [39]. Комбинация тиамина, пиридоксина и цианоко‑ баламина (В1, В6, В12) не только хорошо купирует боль, но и обладает нейротропным эффектом. Так, витамин B1 принимает участие в окислительном декарбоксили‑ ровании кетокислот (пировиноградной и молочной), синтезе ацетилхолина, который участвует в углеводном обмене и связанных с ним энергетическом, жировом, бел‑ ковом, водно-солевом обмене, в обеспечении аксональ‑ ного транспорта, определяющего регенерацию нервной ткани, оказывает регулирующее воздействие на трофику и деятельность нервной системы. Витамин В6 необходим для нормального функционирования центральной и пе‑ риферической нервной системы, является участником процесса синтеза нейромедиаторов. В фосфорилирован‑ ной форме обеспечивает реакции декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, уча‑ ствует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, проста‑ гландинов, улучшает всасывание ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, способствует превра‑ щению фолиевой кислоты в ее активную форму. Вита‑ мин В12 участвует в формировании белковых и жировых структур защитного миелинового слоя, производстве метионина, необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, в составе коферментов спо‑ собствует репликации и росту клеток [39]. Влияние витаминов группы B на ферменты метаболизма ксенобиотиков Изучено влияние нейротропных витаминов на ци‑ тохромы и другие ферменты метаболизма ксенобиоти‑ ков. В ряде экспериментальных и клинических исследо‑ ваний продемонстрирована возможность регулировать биотрансформацию и фармакологическое действие лекарственных веществ путем изменения активности ферментов метаболизма ксенобиотиков, в том числе системы цитохрома Р450. Цитохром Р450 3А4 – наиболее функционально значимый среди цитохромов Р450, так как метаболизирует 637 субстратов и участвует в мета‑ болизме 50% применяемых лекарственных препаратов. Исследование каталитической активности цитохромов Р450 возможно с применением электрохимических си‑ стем [40]. Электрохимическими методами подтверждено влияние витаминов группы В – тиамина (В1), рибофлави‑ на (В2), пиридоксина (B6) – на монооксигеназную актив‑ ность цитохромов Р450. Проведено сравнение влияния витаминов группы В (В1, В2, В6) в равной концентрации (334 мкМ) на ката‑ литическую активность изофермента CYP 3А4 при помо‑ щи квадратно-волновой вольтамперометрии. По данным измepeния кaтoднoгo тoкa, при нанесении диклoфeнaкa в кaчecтвe маркерного cyбcтpaтa CYP 3А4 и витаминов группы В продемонстрировано замедление каталитиче‑ ской реакции с диклофенаком, что свидетельствует oб ингибиpyющeм влиянии витaминoв гpyппы B в исследу‑ емых концентрациях нa изoфepмeнт CYP 3А4. Нагрузочные дозы витаминов группы В оказыва‑ ют статистически значимое влияние на величину макси‑ мальной концентрации диклофенака. В случае приема диклофенака на фоне комплекса, содержащего витами‑ ны группы В в терапевтической дозировке, максималь‑ ная концентрация (Cmax) диклофенака увеличивалась в 1,93 раза – с 1137,2 ± 82,4 до 2200,4 ± 111,3 нг/мл, что ас‑ социировалось с более выраженным снижением болевого синдрома у пациентов с болью в спине [39, 41, 42]. Комплексное воздействие витаминов группы B приводит к модуляции потенциалзависимых натриевых каналов (тиамин), блокированию рецепторов P2X АТФ (пиридоксин), ГАМКергическим и серотонинергическим эффектам (цианокобаламин и пиридоксин), что обеспе‑ чивает обезболивающие эффекты, которые были проде‑ монстрированы как в доклинических, так и в клиниче‑ ских исследованиях [37]. Экспериментальные доклинические исследования антиноцицептивной активности витаминов группы В В серии экспериментальных работ по изучению эффектов комбинации витаминов В1, В6 и В12 при боле‑ вом синдроме продемонстрировано ингибирование но‑ цицептивных ответов, что может быть обусловлено ин‑ гибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов. Помимо этого, комплекс витаминов группы B усиливает действие норадреналина и серотонина, главных антиноцицептивных нейромедиа‑ торов. Обращает на себя внимание, что только высокие (терапевтические) дозы комплекса витаминов (667 мг/кг B1 и B6, 6,7 мг/кг B12) в эксперименте обладали собствен‑ ной ноцицептивной активностью, а более низкие дозы (100–250 мг/кг B1 и B6, 1–2,5 мг/кг B12) дозозависимо по‑ тенцировали анальгетическую активность диклофенака. Согласно экспериментальным данным, одновременное назначение витаминов группы В позволяет снизить дозы НПВП (диклофенака) [43]. Экспериментальные иссле‑ дования мексиканских ученых продемонстрировали аналогичные результаты: при совместном пероральном применении НПВП и витаминов группы В выявлен си‑ нергичный эффект в отношении уменьшения болевого синдрома воспалительного генеза [44]. Клинические исследования адъювантной терапии витаминами группы В В настоящее время в научной литературе опубликовано более 100 исследований, в которых показано, что витамины группы B усиливают анальгезию при од‑ новременном их применении с НПВП при острой боли в спине, что может сократить сроки лечения и уменьшить дозировки НПВП, снизив, таким образом, риски нежела‑ тельных явлений [37]. В ряде исследований установлено, что витамины группы B дозозависимо усиливают антиноцицептив‑ ную активность НПВП [40]. Например, немецкие ученые в мультицентровом двойном слепом исследовании срав‑ нили клиническую эффективность назначения диклофе‑ нака 25 мг в качестве монотерапии и комбинированного лечения диклофенаком 25 мг и витаминами группы В (В1 50 мг, В6 50 мг и В12 0,25 мг) в купировании острой боли в спине у 418 пациентов. Пятьдесят три (28%) из 184 пациентов, получавших комбинированную тера‑ пию, и 48 (25%) из 192 пациентов, находившихся на мо‑ нотерапии диклофенаком, через неделю завершили уча‑ стие в исследовании после значительного уменьшения болевого синдрома. Оценка по опроснику боли и данные по уменьшению болевого синдрома были статистически более значимыми в группе комбинированной терапии (р < 0,05) [45]. Таким образом, актуальное значение в лечении ОСМБ в спине имеет комбинированный препарат, вклю‑ чающий нейротропные витамины группы B в необходи‑ мой лечебной дозировке. В России в течение многих лет в комбинированной комплексной терапии неспецифический боли в спине эф‑ фективно применяется препарат Мильгамма® (Вёрваг Фар‑ ма, Германия), содержащий тиамина гидрохлорид 100 мг, пиридоксин 100 мг, цианокобаламин 1,0 мг в инъекцион‑ ной форме. В его состав также входит лидокаин, позволя‑ ющий сделать инъекции практически безболезненными. Отечественные исследователи опубликовали результаты сравнительного изучения эффективности комбинированного витаминного препарата Мильгам‑ ма®, диклофенака и их комбинации в лечении острой БНЧС [46]. Исследование проведено с участием 90 па‑ циентов, у которых интенсивность боли оценивалась не менее чем 6 баллами по десятибалльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Показано, что монотерапия Мильгаммой сопровождается достоверным снижением интенсивности болевого синдрома со второго дня тера‑ пии и на протяжении всего курса лечения при отсутствии нежелательных побочных явлений. Терапия острой боли в спине диклофенаком является эффективной, однако в 40% случаев сопровождается нежелательными побоч‑ ными явлениями. Комбинированная терапия диклофе‑ наком и Мильгаммой обеспечивала более быстрый и вы‑ раженный обезболивающий эффект, чем монотерапия (Мильгамма® или диклофенак): улучшение отмечалось уже в первый день терапии, что важно учитывать при не‑ обходимости срочного купирования болевого синдрома. Представляет интерес метаанализ, опубликован‑ ный в 2020 г. (пять рандомизированных клинических ис‑ следований с участием 1207 пациентов с болью в спине), в котором проведено сравнение эффективности приме‑ нения диклофенака в сочетании с витаминами группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) и монотерапии диклофенаком (группа контроля) [47]. Данный метаанализ подтвердил эффективность комплекса витаминов группы В (В1, В6 и В12) и позволил включить его в клиниче‑ ские рекомендации по лечению неспецифической БНЧС с уровнем доказательности 1А, наряду с НПВП [5]. В од‑ ном из исследований, включенных в метаанализ, вместо тиамина использовался бенфотиамин, жирораствори‑ мое производное тиамина [48]. Первичным результатом в четырех из пяти исследований было преждевременное прекращение лечения (до окончания исследования) из-за полного купирования болевого синдрома.
Профиль мониторинга безопасности препарата на протяжении всего исследования находился в пределах ожидаемого профиля безопасности диклофенака [49]. Комбинированная терапия дает возможность со‑ кратить сроки лечения, а также обсуждать применение более низких доз НПВП при их сочетании с витаминами группы B без снижения эффективности. Фармакокинетика витаминов группы В При пероральном или парентеральном введении витамины попадают в кровоток и распределяются в орга‑ нах (таких как печень и почки), тканях (включая мышеч‑ ную и жировую ткань) и клетках (включая эритроциты). Степень сродства между витаминами и этими внутрен‑ ними компартментами влияет на скорость перераспреде‑ ления и, следовательно, на продолжительность конечного периода полувыведения витамина. Перемещение витами‑ нов между плазмой и тканями зависит от их не связанной с белками, неионизированной фракции. На концентра‑ цию в тканях влияют такие факторы, как сродство моле‑ кулы с белками плазмы и клеточной поверхности, факто‑ ры клеточной проницаемости и эффективность создания запасов, таких как активные сайты связывания белков. Из-за сложных процессов абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, а также их взаимозависимо‑ сти концентрация в плазме сама по себе не может точно прогнозировать достижение концентрации витаминов или их активных метаболитов в клетках и тканях [52]. Абсорбция витамина В1 при пероральном приеме происходит путем активного транспорта только в верх‑ них отделах тонкого кишечника при низких значениях рН. Транспортные системы, переносящие это вещество через клеточные мембраны против градиента концентра‑ ции, способны к насыщению. Абсорбируется только 5% от введенной per os терапевтической дозы и 1,5% от по‑ ступающего с пищей водорастворимого витамина В1 [53]. Проблема повышения биодоступности тиамина при его пероральном приеме была решена путем созда‑ ния стабильных жирорастворимых аллитиаминов. Од‑ ной из таких липофильных форм является S-бензоильное производное – бенфотиамин (S-бензоил-тиамин-О-мо‑ нофосфат), который был синтезирован в 1952 г. в лабора‑ тории Санкио Лтд. (Япония) и превзошел другие аллити‑ амины по активности [53]. Благодаря наличию ароматического кольца в фор‑ муле бенфотиамин свободно проникает через клеточные мембраны как клеток стенок кишечника, так и нервных клеток. По биодоступности бенфотиамин значительно превосходит все водорастворимые соединения тиамина. Через 10 часов после приема биодоступность бенфотиа‑ мина в среднем в 5 раз выше, чем тиамина мононитрата. Интересен также тот факт, что при значительно большей биодоступности бенфотиамин имеет гораздо более низ‑ кие показатели токсичности по сравнению с водораство‑ римыми производными тиамина. При приеме внутрь его минимально токсичная доза по сравнению с водораство‑ римым тиамина гидрохлоридом выше более чем в 6 раз, а в опыте с внутривенным введением – в 11 раз [54]. Всасывание всех форм витамина В1 происходит в начальных отделах тонкой кишки, преимущественно в двенадцатиперстной. Всасывание водорастворимых производных тиамина в концентрациях до 2 ммоль осу‑ ществляется с помощью механизмов активного транспор‑ та при помощи белка-переносчика и ограничивается его насыщением. Так, при приеме 1 мг водорастворимого тиамина гидрохлорида всасывается около 50% принятой дозы, 5 мг – 33%, 20 мг – 25% [53, 54]. В итоге ежедневный предел всасывания водорастворимого тиамина составля‑ ет 5–10 мг. В данном случае мы имеем дело с нелинейной фармакокинетикой, или фармакокинетикой нулевого по‑ рядка: системы активного транспорта водорастворимых солей тиамина насыщаются, и дальнейшая их биодоступ‑ ность с повышением дозы не увеличивается. Жирорас‑ творимый бенфотиамин, принятый внутрь, напротив, поступает в неизмененном виде в верхние отделы тонко‑ го кишечника, где всасывается пропорционально приня‑ той дозе и биодоступность достигает 100%. Сравнитель‑ ный анализ биодоступности водорастворимых тиаминов и бенфотиамина показал, что именно бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, пери‑ ферических нервах, а также более длительно сохраняется в организме. При этом внутриклеточная концентрация бенфотиамина была выше в 120 раз, чем при использова‑ нии водорастворимых солей тиамина, а именно тиамина гидрохлорида [55, 56]. Как следствие, бенфотиамин явля‑ ется наиболее современной и предпочтительной формой тиамина для перорального назначения. Всасывание цианокобаламина (B12) является насы‑ щаемым процессом: при поступлении с пищей 5–100 мкг цианокобаламина максимально всасывается около 1,5 мкг, что обусловлено насыщением кубилиновых ре‑ цепторов энтероцитов. Так, если с пищей потребляется менее 0,5 мкг цианокобаламина, абсорбируется около 70%, при введении 10 мкг усваивается около 16% [53]. Там, где в процесс всасывания лекарственного средства вовлекаются активные механизмы транспорта, всегда появляется лимит дозы лекарственного вещества, посту‑ пающего в системный кровоток. В случае использования инъекционных форм витамина B12 последний поступает из тканей мышцы в кровоток путем пассивной диффузии, процесс абсорбции не зависит от фактора Кастла и про‑ исходит эффективнее. Биодоступность цианокобалами‑ на при внутримышечном введении терапевтических доз значительно выше, чем при пероральном применении. В связи с этим знание фармакокинетики перораль‑ ных и инъекционных форм, а также получение новых форм высокоусвояемых витаминов позволяют выстроить рациональную терапию болевого синдрома. Двухступенчатая терапия болевого синдрома: от старта к поддержанию При высокой интенсивности болевого синдрома в спине с целью максимально быстрого достижения клини‑ ческого эффекта уже в первые дни лечения целесообразно применять инъекционное введение комплекса витаминов В1, В6 и В12 (предпочтительно с лидокаином для повышения приверженности терапии) в комбинации с НПВП. Клинический опыт показывает, что парентераль‑ ное использование комбинации тиамина, пиридоксина и цианокобаламина как стартовая терапия быстро купи‑ рует боль, нормализует рефлекторные реакции, устраня‑ ет нарушения чувствительности. Инъекционные формы создают высокие концентрации нейроактивных витами‑ нов в тканях, быстрее попадают к мишеням воздействия и эффективнее купируют болевой синдром [57]. С целью уточнения приверженности российских врачей к терапии нейротропными витаминами группы B у пациентов с болевыми синдромами и невропатиями раз‑ личной этиологии и анализа удовлетворенности результа‑ тами данной терапии проведена наблюдательная програм‑ ма «МИНЕРВА». Дизайн программы – многоцентровое (33 центра) открытое описательное наблюдение пациентов, получающих амбулаторно нейротропную терапию препа‑ ратом Мильгамма® (инъекционно) и таблетками Мильгам‑ ма® композитум (перорально) в составе комплексной тера‑ пии. Результаты показали, что в половине случаев лечения дорсалгий врачи предпочитают обходиться без НПВП, на‑ значая монотерапию витаминами группы В, что идет враз‑ рез с международными рекомендациями. В 10% случаев для лечения дорсалгий и других поражений перифериче‑ ских нервов российские врачи назначают слишком корот‑ кие курсы нейротропных витаминов [58]. Следует подчеркнуть, что при полноценном раз‑ нообразном питании, а также физиологичной работе желудочно-кишечного тракта поступления витаминов группы B с пищей в организм вполне достаточно, чтобы предотвратить гиповитаминоз. Субклинические фор‑ мы дефицита, как правило, диагностируются у пожилых пациентов. Проведенные исследования выявили дефи‑ цит витамина B6 у 23% обследованных в возрасте старше 65 лет и 40% старше 85 лет [19]. В исследовании SENECA у 23,3% пожилого населения Европы был выявлен дефи‑ цит B6 (пиридоксаль-5-фосфат, ПЛП < 20 ммоль/л) [59]. С появлением синтетических форм витаминов стало возможным содержание в одной дозе препара‑ та такого количества витаминов, которое человек мог бы получить с пищей в течение года. Однако в этих дозах витамины должны рассматриваться уже как новые лекар‑ ственные препараты. И что очень важно – в этих дозах их механизм действия часто оказывается иным, нежели хорошо известное физиологическое влияние, привычно рассматриваемое при анализе механизмов действия вита‑ минов при их применении в качестве заместительной те‑ рапии при витаминодефицитных состояниях. Витамины группы B в высоких терапевтических дозах представляют собой эффективное лекарственное средство для терапии заболеваний периферической нервной системы [53]. При болевых синдромах именно двухступенчатая терапия – применение вначале инъекционных форм ней‑ ротропных витаминов группы B с дальнейшим переходом на поддерживающую таблетированную форму комплекса витаминов уже без витамина В12 – является максимально ра‑ циональной для пролонгирования клинического нейротроп‑ ного эффекта и профилактики гиповитаминоза, который особенно распространен в когорте пожилых пациентов. Препарат Мильгамма® композитум (Вёрваг Фарма, Германия) содержит 100 мг бенфотиамина (биологиче‑ ски активная жирорастворимая форма тиамина) и 100 мг пиридоксина гидрохлорида в таблетках и предназначен для использования в качестве второй ступени терапии.
Лекарственный препарат Мильгамма® ампулы со‑ держит оптимальную комбинацию действующих и вспомо‑ гательных веществ, что дает возможность обеспечить фар‑ макологическую активность каждого компонента. В данной лекарственной форме сочетаются технологические реше‑ ния, направленные на поддержание стабильности раствора и реализацию фармакодинамических эффектов [66]. Литература 1. Maher C., Underwood M., Buchbinder R. Non-specific low back pain. Lancet Neurol. 2017; 389 (10070): 736–747. 2. Парфенов В.А., Исайкин А.И. Боли в поясничной обла‑ сти. М., 2018. 3. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 386 (9995): 743–800. 4. Low back pain and sciatica in over 16s: assessment and management. Clinical Guidelines. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK), 2016. Available from: www.nice.org.uk/guidance/ng5 5. Межрегиональная общественная организация «Обще‑ ство по изучению боли». Клинические рекомендации «Скелетно-мышечные (неспецифические) боли в ниж‑ ней части спины». 2023. 6. Von Korff M., Saunders K. The course of back pain in primary care. Spine (Phila Pa 1976). 1996; 21: 2833–2837. 7. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боль в спине. М., 2010. 368 с. 8. Urits I., Burshtein A., Sharma M. et al. Low back pain, a comprehensive review: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Curr. Pain Headache Rep. 2019; 23 (3): 23. 9. Hartvigsen J., Hancock M.J., Kongsted A. et al. What low back pain is and why we need to pay attention. Lancet. 2018; 391 (10137): 2356–2367. 10. Lemmers G.P.G., van Lankveld W., Westert G.P. et al. Imaging versus no imaging for low back pain: a systematic review, measuring costs, healthcare utilization and absence from work. Eur. Spine J. 2019; 28 (5): 937–950. 11. Парфенов В.А., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. Острая неспецифическая (скелетно-мышечная) поясничная боль. Рекомендации Российского общества по изучению боли (РОИБ). Неврология, нейропсихиатрия, психосо‑ матика. 2018; 10 (2): 4–11. 12. Парфенов В.А., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. Неспецифическая боль в шее (цервикалгия). Рекомендации Рос‑ сийского общества по изучению боли (РОИБ). Невроло‑ гия, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023; 15 (5): 4–12. 13. Qaseem A., Wilt T.J., McLean R.M., Forciea M.A. Noninvasive treatments for acute, subacute, and chronic low back pain: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann. Intern. Med. 2017; 166 (7): 514–530. 14. Jenkins H.J., Hancock M.J., Maher C.G. et al. Understanding patient beliefs regarding the use of imaging in the management of low back pain. Eur. J. Pain. 2016; 20 (4): 573–580. 15. Chiu C.C., Chuang T.Y., Chang K.H. et al. The probability of spontaneous regression of lumbar herniated disc: a systematic review. Clin. Rehabil. 2015; 29 (2): 184–195. 16. Almeida M., Saragiotto B., Richards B. et al. Primary care management of nonspecific low back pain: key messages from recent clinical guidelines. Med. J. Aust. 2018; 208: 272– 275. 17. Waddel G. The back pain revolution. Churchill Livingstone, 1998. 18. Gianola S., Bargeri S., Del Castillo G. et al. Effectiveness of treatments for acute and subacute mechanical non-specific low back pain: a systematic review with network metaanalysis. Br. J. Sports Med. 2022; 56 (1): 41–50. 19. Skonnord T., Skjeie H., Brekke M. et al. Acupuncture for acute non-specific low back pain: a randomised, controlled, multicenter intervention study in general practice – the Acuback study. BMJ Open. 2020; 10 (8): e034157.