ПРИМЕНЕНИЕ ФЛЮОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВУЛЬВЫ
Чулкова О.В., Зароченцева Н.В., Трищенкова О.В. и др. Применение флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии при заболеваниях вульвы. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2025; 1: 41–44. DOI 10.46393/27826392_2025_1_41–44
Фотодинамическая терапия – один из новейших методов лечения патологии вульвы. В статье представлены данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения флюоресцентной диагностики и фотодинамической те- рапии при дистрофических заболеваниях и предраковых поражениях вульвы.
В настоящее время в связи с необходимостью ре- шения таких задач, как снижение заболеваемо- сти и смертности от предраковых поражений и онкологических заболеваний, возрастают требования к выбору современных адекват- ных методов лечения пациентов. Успехи в этом направ- лении связаны с разработкой альтернативных методов, к которым следует отнести фотодинамическую терапию (ФДТ) и флюоресцентную диагностику (ФД) [1]. Российские и зарубежные публикации, посвя- щенные ФДТ при фоновых заболеваниях, предраке и на- чальном раке вульвы, немногочисленны и ограничены небольшим количеством клинических наблюдений. Раннее выявление и лечение заболеваний этой локализации по-прежнему один из актуальных вопросов гинекологии и онкогинекологии [2]. Возможность предотвратить раз- витие опухоли и попытаться излечить предшествующие ему изменения в тканях заставляет активно разрабаты- вать новые эффективные методы лечения. Ранее счи- талось, что вульварная интраэпителиальная неоплазия (vulvar intraepithelial neoplasia, VIN) развивается у жен- щин старше 40 лет, однако все чаще в последние годы ее диагностируют и у более молодых пациенток (25–40 лет). Установлена прямая корреляция между наличием вируса папилломы человека (ВПЧ) 16-го и 18-го типов в тканях вульвы и VIN у молодых женщин [3]. Мировой опыт применения ФДТ при предраковых и дистрофических заболеваниях вульвы показывает ее несомненные преимущества: сохранение здоровой ткани, меньшая выраженность болевого синдрома, отсутствие риска развития кровотечения, возможность сочетанного применения с другими методами лечения и проведения повторных курсов лечения без риска развития осложне- ний. Кроме того, преимуществом ФДТ является возмож- ность воздействия на все локализации с целью эрадика- ции ВПЧ, что способствует снижению риска рецидива заболевания [1, 4, 5]. Варианты терапии дистрофических заболеваний вульвы чрезвычайно многообразны, что связано с их ма- лой эффективностью, а также рецидивирующим характе- ром заболевания. Различают консервативные и хирурги- ческие методы лечения. К первым относят гормональную терапию, однако она не обеспечивает излечения, а позво- ляет только устранить симптомы заболевания и добиться временной ремиссии. Хирургические методы представле- ны криодеструкцией, лазерной вапоризацией и хирурги- ческой эксцизией очагов поражения. К сожалению, после такого лечения отмечается большой процент рецидивов, а также рубцовая деформация тканей, что побуждает врачей искать новые методы терапии, сочетающие опти- мальный лечебный эффект и отсутствие нежелательных осложнений [6]. Одним из новейших подходов к лечению патологии вульвы является ФДТ. Потенциал метода в ле- чении VIN обусловлен его неинвазивностью и возможно- стью широкого применения [6]. Перед ФДТ всегда проводится ФД вульвы. Она по- казывает наличие или отсутствие флюоресцентных оча- гов, выявленных при вульвоскопии, совпадение границ флюоресценции с границами очагов, а также дополни- тельные очаги флюоресценции, невидимые при простой вульвоскопии [7] (рис. 1). Метод ФДТ основан на избирательном поглоще- нии фотосенсибилизатора (ФС) пораженными клетками, способными накапливать и удерживать его более дли- тельное время, что позволяет при достижении градиен- та концентраций ФС между здоровой и патологической тканью выполнить прицельное облучение с помощью светового источника с соответствующей длиной волны с целью возбуждения фотохимических реакций, которые обеспечивают как прямое цитотоксическое действие, так и нарушение микроциркуляции с последующим развити- ем ишемии и некроза [8, 9] (рис. 2). Важную роль в механизме деструкции играют на- рушение кровообращения в патологической ткани за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов, гипертер- мический эффект, связанный с активным поглощением света опухолевыми клетками, а также цитокиновые ре- акции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли и активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов. Таким образом, основными точками при- ложения ФДТ являются кровеносные сосуды, плазмати- ческая мембрана и внутриклеточные жизненно важные структуры [9, 10] (рис. 3). После проведения сеанса ФДТ в течение 2–4 недель происходит разрушение патологи- ческих участков и частичное или полное восстановление обработанных тканей. Фотодинамическая терапия при дисплазии вульвы В 2006 г. впервые опубликованы исследования, посвященные возможностям применения ФДТ при доброкачественных заболеваниях вульвы. В одной из пер- вых работ, в которой оценивалась эффективность ФДТ в лечении предраковых заболеваний вульвы с приме- нением 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) в виде аппликации 20% мази, использовали следующие режи- мы: время экспозиции – 6 часов, длина волны излуче- ния – 629 нм, плотность энергии – 100 Дж/см2, плотность мощности – 100–200 мВт/см2. Высокая эффективность ФДТ зарегистрирована при облучении вульвы с явлениями VIN I–II–III. При контрольном гистологическом ис- следовании, выполненном через месяц, во всех случаях VIN I–II не выявлено атипии эпителия, тогда как у 60% женщин с VIN III установлена VIN I–II, что послужило показанием к проведению еще одного курса ФДТ, эффек- тивность которого была полной. Рецидивы заболевания в течение года не отмечены ни в одном случае, сохранялся хороший косметический эффект, что имеет огромное зна- чение для пациенток молодого и среднего возраста [11]. Т.П. Артемьева, Д.А. Церковский провели ФДТ с Фотолоном 50 пациенткам с лейкоплакией вульвы (вну- тривенное введение, доза – 1,8–2,5 мг/кг массы тела, время экспозиции – 2,5–3 часа, длина волны излучения – 661 нм, плотность энергии – 30–100 Дж/см2, плотность мощно- сти излучения – 100–170 мВт/см2). Через 3 месяца частота излечения составила 92%. Результаты исследования позволяют сделать вывод о возможности применения дан- ного методологического подхода в лечении фоновых заболеваний вульвы с удовлетворительными функциональными и косметическими результатами [12]. Ана- логичный удовлетворительный эффект лечения VIN III получен при проведении трех курсов ФДТ с 5-АЛК (20% мазь, время экспозиции – 3 часа, длина волны излуче- ния – 633 нм, плотность энергии – 120 Дж/см2, плотность мощности – 100 мВт/см2). Полная регрессия на протя- жении 12 месяцев установлена в 94% случаев, хороший косметический результат достигнут в 71% наблюдений. У всех пациенток отмечено значительное улучшение ка- чества жизни и психического здоровья [13]. В трех работах установлена более низкая эффек- тивность ФДТ с 5-АЛК в лечении VIN II–III. В двух из них при местном применении в виде аппликации 10 г мази (время экспозиции – 2,6 часа, длина волны излучения – 635 нм, плотность энергии – 116 ± 16 Дж/см2, плотность мощности – 100 (88 ± 17) мВт/см2) и 10 мл 20% мази (вре- мя экспозиции – 3 часа, длина волны излучения – 635 нм, плотность энергии – 100 Дж/см2, плотность мощности – 100 мВт/см2) полная регрессия за короткий период наблю- дения, равный 8 и 12 неделям, достигнута соответственно в 57% [14] и 52% случаев [15]. В третьей работе при ис- пользовании 5-АЛК в виде пластыря (38 мг/см2, время экс- позиции – 20–28 минут, длина волны излучения – 630 нм, плотность энергии – 100 Дж/см2) положительный эффект ФДТ зарегистрирован в 38% наблюдений [16]. Фотодинамическая терапия при дистрофических заболеваниях вульвы Склероатрофический лихен вульвы – хронический воспалительный дерматоз с выраженной очаговой атро- фией кожи и слизистых оболочек, приводящий к дефор- мации вульвы и функциональным нарушениям. Плоско- клеточная гиперплазия (гиперпластическая дистрофия) представляет собой неспецифическую гиперплазию эпи- телия, возникающую в эпидермисе и рассматриваемую в качестве неадекватной пролиферативной реакции эпи- телия вульвы на широкий круг раздражающих факторов. При дистрофических заболеваниях вульвы также оправдано и эффективно применение ФДТ. С.И. Сурчи- кина и соавт. оценили эффективность и безопасность ФДТ при лечении склероатрофического лихена вульвы. В качестве ФС применяли хлорин Е6 (длина волны – 660 нм, длительность воздействия – 30 минут, плотность энергии – 100 Дж/см2, плотность мощности – 100 мВ/см2), терапию проводили 1 раз в 7 дней, 5–7 сеансов. После ле- чения отмечена значительная регрессия зуда, жжения, боли и диспареунии. По результатам вульвоскопии, наи- больший эффект был в отношении субэпителиальных экхимозов и телеангиэктазий (81,32%), а также эрозий и трещин (72,54%). Частичная ремиссия лихенификации с гиперкератозом достигнута в 53,23% случаев. Наимень- ший ответ наблюдался в отношении атрофических пора- жений (32,45% случаев) [17]. В работе H. Cai и соавт. пациенткам с дистрофи- ческими изменениями вульвы (склеротический лишай, плоскоклеточная гиперплазия) проводили два курса ФДТ с интервалом 30 дней, при VIN I–III – два-три курса лече- ния. В группе пациенток со склеротическим лишаем по- ложительный эффект лечения (прекращение зуда, устра- нение сухости и достижение более эластичной и мягкой кожи на больших половых губах) отмечен в 85% случаев. Полная регрессия гиперпластических процессов вульвы диагностирована в 100% наблюдений, результат лечения сохранялся через 1, 3 и 6 месяцев [3]. В исследовании, поведенном на базе МНИОИ им. П.А. Герцена, также получены положительные ре- зультаты применения ФДТ с использованием препаратов на основе хлорина Е6 и 5-АСК при лечении пациенток с дистрофическими изменениями вульвы. Отмечены высокая эффективность метода, минимальное количе- ство побочных эффектов и отсутствие осложнений после проведенного лечения. Положительный лечебный эффект был достигнут у всех пациенток через 3 месяца. Полная клиническая ремиссия через 1,5 года после про- ведения сеанса ФДТ наступила у 40 (90,9%) больных. ФДТ позволила выполнить органосохраняющее лечение пациенток с заболеваниями вульвы без ухудшения каче- ства их жизни [18]. В ходе исследования Н.А. Арутюнян и соавт. было обследовано и пролечено 35 пациенток с дистрофически- ми заболеваниями вульвы. Проведена ФДТ с местным ап- пликационным применением ФС, в качестве которого ис- пользован гель – производное хлорина Е6. Использовали медицинский лазерный аппарат «ЛАМИ» с длиной волны 660 нм. Через месяц после проведения ФДТ вульвы кли- ническое выздоровление (отсутствие жалоб) зарегистри- ровано у 70% пациенток. Нормальная вульвоскопическая картина (эпителизация трещин и эрозий, восстановление толщины эпителия и нормального кожного рисунка) на- блюдалась у 60% пациенток, у остальных 40% пациенток отмечены эпителизация трещин и эрозий, уменьшение площади поражения, участки восстановления толщины эпителия [19]. Заключение Результаты исследований применения ФДТ при заболеваниях вульвы свидетельствуют о практической значимости данного метода. Важно подчеркнуть сле- дующие аспекты. ФДТ доброкачественных заболеваний вульвы – это «минимальный вариант» органосберегающего лечения, альтернативный методам хирурги- ческого воздействия, обеспечивающий сохранение анатомической и функциональной целостности органов, что немаловажно для реализации репродуктивной функ- ции и сохранения сексуальной функции женщины. В свете доказанной этиологической роли ВПЧ при диспластических заболеваниях вульвы и высо- кой частоты встречаемости папилломавирусной ин- фекции в органах женской генитальной сферы пред- ставляет огромный интерес противовирусный эффект ФДТ. Очевидна взаимосвязь между полной регрессией неопластического процесса и эрадикацией папилло- мавирусной инфекции, что свидетельствует о профи- лактической направленности фотодинамического об- лучения в отношении рецидивов заболевания. Более высокие показатели эрадикации онкогенных типов ВПЧ в сравнении с альтернативными методами лечения, отсутствие реинфекции на протяжении длительного периода наблюдения, по всей вероятности, можно объ- яснить селективным накоплением ФС в инфицирован- ных клетках, прямым фототоксическим их разруше- нием, а также точечным воздействием на клинические, латентные и субклинические очаги мультифокального вирусного поражения. Такой подход способствует значи- тельному снижению вероятности возникновения ВПЧ- ассоциированных рецидивов, сокращению продол- жительности противовирусной терапии в сравнении со стандартными терапевтическими методами лечения. Кроме того, ФДТ можно рассматривать в качестве вто- ричной профилактики ВПЧ-ассоциированного рака вульвы и использовать как самостоятельный метод лече- ния, что открывает широкие перспективы его примене- ния в гинекологии и онкогинекологии. Литература 1. Филоненко Е.В., Трушина О.И., Новикова Е.Г. и др. Фото- динамическая терапия в лечении интраэпителиальных неоплазий шейки матки, вульвы и влагалища. Biomedical Photonics. 2020; 9 (4): 31–39. 2. Зароченцева Н.В., Филоненко Е.В., Баранов И.И. и др. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая тера- пия: перспективность применения в гинекологической и онкогинекологической практике. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021; 21 (3): 37–45. 3. Cai H., Ma T., Che Y. et al. Loop electrosurgical excision procedure followed by 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia, a report of six cases. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2020; 29: 101650. 4. Li D., Zhang F., Shi L. et al. Treatment of HPV infectionassociated low grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2020; 32: 101974. 5. Choi M.C., Jung S.G., Park H. et al. Photodynamic therapy for management of cervical intraepithelial neoplasia II and III in young patients and obstetric outcomes. Lasers Surg. Med. 2013; 45 (9): 564–572. 6. Tristram A., Hurt C.N., Madden T. et al. Activity, safety, and feasibility of cidofovir and imiquimod for treatment of vulval intraepithelial neoplasia (RT (3)VIN): a multicentre, openlabel, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15 (12): 1361–1368. 7. Park Y.K., Park C.H. Clinical efficacy of photodynamic therapy. Obstet. Gynecol. Sci. 2016; 59 (6): 479–488. 8. Soergel P., Makowski L., Makowski E. et al. Treatment of highgrade cervical intraepithelial neoplasia by photodynamic therapy using hexylaminolevulinate may be cost-effective compared to conization procedures due to decreased pregnancy-related morbidity. Lasers Surg. Med. 2011; 43 (7): 713–720. 9. Рябов М.В., Михалёва Л.В., Странадко Е.Ф. и др. Пер- спективы клинического применения фотодинамической терапии для лечения заболеваний шейки матки. Вопро- сы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19 (6): 34–40. 10. Решетов И.В., Гилядова А.В., Ищенко А.А. и др. Фото- динамическая терапия предрака и рака шейки матки с лазерным возбуждением флуоресценции с эффектом фотобличинга. Вопросы гинекологии, акушерства и пе- ринатологии. 2022; 21 (4): 40–52. 11. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Чулкова Е.А. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболе- ваний вульвы. Практическая онкология. 2006; 7 (4). 12. Артемьева Т.П., Церковский Д.А. Фотодинамическая терапия при лейкоплакии вульвы. Biomedical Photonics. 2018; 7 (4): 4–10. 13. Zhao Sh., Liu D., Shi W. et al. Efficacy of a new therapeutic option for vulvar intraepithelial neoplasia: superficial shaving combined with photodynamic therapy. Lasers Surg. Med. 2020; 52 (6): 488–495. 14. Fehr M.K., Hornung R., Degen A. et al. Photodynamic therapy of vulvar and vaginal condyloma and intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulinic acid. Lasers Surg. Med. 2002; 30: 273–279. 15. Hillemanns P., Untch M., Dannecker C. et al. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasia using 5-aminolevulinic acid. Int. J. Cancer. 2000; 85: 649–653. 16. Zawislak A., Donnelly R.F., McCluggage W.G. et al. Clinical and immunohistochemical assessment of vulval intraepithelial neoplasia following photodynamic therapy using a novel bioadhesive patch-type system loaded with 5-aminolevulinic acid. Photodiagn. Photodyn. Ther. 2009; 6 (1): 28–40. 17. Суркичин С.И., Круглова Л.С., Аполихина И.А. Склеро- зирующий лихен вульвы. Акушерство и гинекология. 2021; 8: 160–165. 18. Филоненко Е.В., Серова Л.Г. Фотодинамическая тера- пия в клинической практике. Biomedical Photonics. 2016; 5 (2): 26–37. 19. Арутюнян Н.А., Кацалап С.Н., Хмелевская В.Ф., Але- хин А.И. Фотодинамическая терапия при дистрофиче- ских заболеваниях вульвы. Радиация и риск (Бюллетень НРЭР). 2022; 3.