РЕЗОЛЮЦИЯ СОВЕЩАНИЯ ЭКСПЕРТОВ В ОБЛАСТИ ЦЕРВИКАЛЬНЫХ ДИСПЛАЗИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Красильников С.Э., Шумейкина А.О., Баранов И.И. и др. Резолюция совещания экспертов в области цервикальных дисплазий в Российской Федерации. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2025; 1: 46–50. DOI 10.46393/27826392_2025_1_46–50
25 августа 2024 г. в Москве под председательством профессора И.И. Баранова и профессора Н.В. Зароченцевой состо- ялось совещание Клуба экспертов по дисплазии шейки матки с участием ведущих акушеров-гинекологов, онкогинеко- логов. Cпециалисты обсудили ряд актуальных проблем, касающихся принципов диагностики и лечения, оптимизации тактики ведения цервикальных интраэпителиальных неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) на основании об- зора имеющихся международных и отечественных руководств и собственного клинического опыта. Целями совеща- ния были обсуждение вопросов эпидемиологии CIN, анализ результатов консервативной терапии CIN I и последних данных о комбинированной терапии CIN II–III, рассмотрение возможностей применения дииндолилметана в условиях реальной клинической практики.
Заболевания шейки матки относятся к наибо- лее частым онкологическим заболеваниям в мире и находятся на 3-м месте среди всех онкозаболеваний в развивающихся стра- нах [1]. Рак шейки матки (РШМ) занима- ет лидирующее место среди патологий, выявляемых у женщин репродуктивного возраста, при этом почти в 50% случаев диагностируется на запущенных стади- ях, что отражается на демографических показателях страны. РШМ является потенциально предотвратимым заболеванием. Первичная профилактика РШМ заклю- чается в вакцинации девочек и мальчиков в возрасте 9–15 лет против вируса папилломы человека (ВПЧ). Вторичная профилактика включает в себя выявление и лечение патологии шейки матки на этапе предра- ковых процессов, что также требует существенных затрат системы здравоохранения на проведение ле- чения, длительного мониторинга, многократные посе- щения врача. В сети Интернет компанией «Алцея» был про- веден онлайн-опрос женщин, касающийся их осве- домленности о проблеме РШМ. Около 1/3 респон- денток признались, что посещают гинеколога, только когда что-то беспокоит. Чуть более 1/3 женщин назва- ли ВПЧ причиной РШМ. Более половины женщин ни- когда не сдавали анализ на ВПЧ. Из положительных результатов стоит отметить, что 90% женщин готовы участвовать в диагностическом процессе и вклады- вать собственные средства в анализы и тесты, которые не покрываются системой обязательного медицинско- го страхования (ОМС). В настоящее время связь ВПЧ и РШМ не подле- жит сомнению. В 2008 г. немецкий вирусолог Гаральд цур Хаузен (Harald zur Hausen) был удостоен Нобе- левской премии в области медицины и физиологии за открытие взаимосвязи ВПЧ и РШМ. По данным многочисленных исследований и публикаций в таких авторитетных источниках, как Lancet, ВПЧ-инфекция является необходимым условием для развития РШМ и встречается в 99,7% случаев РШМ [2]. В 70% случаев РШМ вызван ВПЧ 16-го и 18-го типов [3]. Распростра- ненность ВПЧ в мире остается высокой, достигая 70– 80% населения. В России частота инфицированности варьирует от 13 до 40%, но эти цифры не отражают реальную картину, поскольку анализ на ВПЧ не вхо- дит в скрининговые программы и не покрывается системой ОМС (рис. 1). Длительная (в течение 2–5 лет) персистенция ВПЧ приводит к развитию дисплазии легкой степени, через 4–5 лет – тяжелой дисплазии, через 9–15 лет – инвазивного рака (рис. 2) [4–6]. Современные молекулярные аспекты цервикальных интраэпителиальных неоплазий По мнению профессора В.И. Киселева, рак нуж- но рассматривать как болезнь перепрограммирова- ния, в патогенезе которой играют роль, во-первых, процессы метилирования, которые активирует онкобелок Е7, а во-вторых, модификация гистонов – бло- кирование кластера генов. При CIN I лишь в 50% случаев происходит ин- теграция вируса в геном, а значит, есть возможность обратить вспять процессы вирусного повреждения. В исследовании с участием здоровых жен- щин и пациенток с плоскоклеточным интраэпите- лиальным поражением низкой степени (low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) и тяжелой сте- пени (high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL) показана роль гена WIF-1 в развитии тяжелой дис- плазии. Обнаружено, что по мере перехода LSIL в HSIL нарастают процессы гиперметилирования [7]. Конечно, чаще развитие РШМ происходит в течение десятилетий, но приблизительно в 20% случаев за- болевание развивается скачкообразно, что обуслов- лено таким молекулярным механизмом, как «эпи- генетический switch» [8]. В нем принимают участие miR (микро‑РНК) – небольшие молекулы, способные включать и выключать ген-супрессор PTEN, в част- ности miR‑21, которая может его блокировать [9]. Во многих работах описана прямая связь между miR‑21 и прогрессированием интраэпителиальных неоплазий. В течение 6–12 месяцев эпигенетические изменения обратимы и на них можно воздействовать, например, с помощью дииндолилметана (ДИМ), ко- торый является антагонистом miR-21 [10, 11]. Еще один известный механизм канцерогене- за – эпителиально-мезенхимальный переход, возмож- ность здоровых клеток превращаться в мезенхималь- ные опухолевые клетки [12]. Прямым ингибитором эпителиально-мезенхимального перехода является молекула ДИМ [13]. Таким образом, на совещании экспертов были представлены современные молекулярные мише- ни терапии цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Вопросы скрининга и диагностики цервикальных интраэпителиальных неоплазий По данным Всемирной организации здравоох- ранения, доступными методами скрининга РШМ яв- ляются обычный тест Папаниколау, жидкостная цито- логия, визуальная оценка с использованием уксусной кислоты, тестирование на ВПЧ высокого онкогенно- го риска [14]. Совет экспертов пришел к заключению, что идеальным для скрининга является ко-тестирова- ние: и цитологическое исследование, и исследование на ВПЧ. Профессор Н.В. Зароченцева отметила, что кольпоскопия не позволяет поставить диагноз, а лишь помогает определить наиболее подозритель- ное место для взятия прицельной биопсии. Наличие воспалительных изменений и других инфекций за- трудняет диагностику и лечение заболеваний шейки матки [15, 16]. Поэтому первым этапом в диагности- ке и гистологической верификации является лечение сопутствующей вагинальной инфекции. С целью со- кращения сроков рекомендуется применение препа- рата Гайномакс Плюс в течение 3 дней перед прове- дением биопсии шейки матки или перед назначением Цервикона-ДИМ. Представляет интерес персистенция ВПЧ низ- кого онкогенного риска, которая не несет прямых он- кологических рисков, однако неспособность организ- ма противостоять вирусу низкого онкогенного риска говорит о том, что при столкновении с вирусом высо- кого онкогенного риска способность организма к его элиминации будет еще более низкой. По данным, представленным профессором Л.С. Мкртчян, важен не только сам факт наличия ВПЧ, но и степень его интегрированности в геном. Выяв- лены статистически значимые различия клиническо- го исхода заболевания в зависимости от наличия/от- сутствия интеграции ВПЧ 16/18-го типов (p < 0,05). Согласно данным исследования, в котором применя- лась специальная тест-система для определения ин- теграции вируса, ложноотрицательные результаты по тест-системам на самом деле являются высокоин- тегрированными формами, и чем больше вирус ин- тегрирован в геном, тем сложнее его выявить с по- мощью тест-систем [17]. Возможно, с этим связан более неблагоприятный прогноз ВПЧ-отрицатель- ного РШМ [18]. Вместе с тем данный аспект ставит под сомнение существование ВПЧ-отрицательных форм РШМ и требует разработки более чувствитель- ных тест-систем. Дополнительными маркерами цервикального канцерогенеза являются p16, ki67, TOP2a, соматиче- ские мутации PIC3CA, EGFR, KRAS, PTEN, p53, STK11, MAPK, а также маркеры метилирования ДНК [19]. Разработка методов прогнозирования риска развития и прогрессирования CIN в РШМ позволит персонализировать лечебные программы. Актуальные вопросы лечения LSIL и HSIL Группа LSIL включает в себя кондиломы слизистой влагалища, легкую дисплазию шейки матки, поэтому «золотым стандартом» в случае заключения LSIL является гистологическая верификация диагно- за. Дисплазия – это гистологический диагноз, кото- рый нельзя ставить только на основании цитологиче- ского заключения. В 57% случаев CIN I регрессирует именно из- за того, что вызвана не высокоонкогенными ВПЧ, но всегда необходимо помнить, что в 14% случаев CIN I присутствуют онкобелки Е6, Е7 и в 1% случаев CIN I перейдет в инвазивный РШМ [20]. В связи с вышеизложенным после установле- ния диагноза следует использовать первые 6–12 ме- сяцев для воздействия на эпигенетические механиз- мы цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Эксперты сошлись во мнении о необходимости ле- чения, а не наблюдения LSIL. Оптимальная страте- гия при выявлении ВПЧ-инфекции, LSIL заключается в назначении препарата Цервикон-ДИМ на 6–12 ме- сяцев с контрольным цитологическим исследованием каждые 3–6 месяцев. «Золотой стандарт» лечения HSIL – выполнение конизации шейки матки, однако в связи с персисти- рованием ВПЧ-инфекции сохраняется риск повтор- ного рецидива до 12–40% в зависимости от факторов риска [21]. Это диктует необходимость проведения комбинированной терапии в случаях HSIL. Результа- ты недавнего многоцентрового исследования ЦЕРЕРА показали 100%-ную эффективность лечения HSIL, включавшего выполнение конизации шейки мат- ки и последующий прием Цервикона-ДИМ в тече- ние 6 месяцев. Тестом на излеченность после ко- низации шейки матки является ВПЧ-тестирование и цитологическое исследование через 3–6 месяцев. Таким образом, для профилактики персистен- ции ВПЧ-инфекции и возникновения рецидива HSIL необходимо назначение патогенетической терапии Цервиконом-ДИМ в дополнение к хирургическому лечению. Очень важным является выполнение эндо- цервикального кюретажа у пациенток старше 45 лет в связи с высоким риском локализации HSIL в церви- кальном канале [22, 23]. Нежелательные явления В условиях реальной клинической практи- ки наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Цервикон-ДИМ были зуд, чувство дискомфорта и жжение, чаще всего связан- ные с сопутствующей непролеченной вагинальной инфекцией. Перед применением Цервикона-ДИМ необхо- димо выполнить мазок на флору (Фемофлор/Флоро- ценоз), при выявлении патологической флоры – про- лечить с помощью комбинированных препаратов (Нео-Пенотран/Гайномакс). В редких случаях у пациентов были отмечены аллергическая реакция и лекарственная непереноси- мость, потребовавшие отмены препарата. Нерешенные вопросы в области цервикальных интраэпителиальных неоплазий Нерешенными вопросами на сегодняшний день остаются возможность применения ДИМ само- стоятельно в случаях CIN II у молодых нерожавших пациенток. Возможно, необходимы более точные мо- лекулярные методики диагностики и оценки рисков. Нерешенными остаются также вопросы увеличения охвата скринингом и вакцинацией. Резолюция совета экспертов Рассмотрев предложения ведущих российских специалистов в области акушерства и гинекологии, онкологии, совет экспертов сформулировал следую- щие положения: 1. Препарат Цервикон-ДИМ должен использо- ваться в качестве лечения LSIL на протяжении 6–12 месяцев с цитологическим и кольпоскопи- ческим контролем каждые 3–6 месяцев. 2. Цервикон-ДИМ может быть рекомендован в комбинированной терапии пациенток с HSIL в дополнение к хирургическим методам лечения. 3. Развитие новых технологий диагностики предраковых состояний, таких как компьюте- ризированная кольпоскопия, цитологические и гистологические методы, молекулярные тесты на наличие ВПЧ, может значительно повысить эффективность программ скрининга. 4. Профессиональная подготовка врачей и ме- дицинского персонала играет ключевую роль в раннем выявлении и лечении предраковых со- стояний шейки матки. Обучение кольпоскопии должно быть более длительным. 5. Успешная коммуникация между врачом и па- циентом способствует повышению осведом- ленности о заболевании. Широкий охват про- граммами скрининга и диспансеризации, информирование пациенток о необходимости вакцинации могут существенно снизить бремя РШМ. Литература 1. Ferlay J., Ervik M., Lam F. et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2024. Available at: https://gco.iarc.who.int/today 2. Crosbie E.J., Einstein M.H., Franceschi S., Kitchener H.C. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2013; 382 (9895): 889–899. 3. Bosch F.X., Lorincz A., Muñoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J. Clin. Pathol. 2002; 55 (4): 244–265. 4. Statistical Commission, 55th session, 13 December 2023. Report of the World Health Organization on health statistics: strengthening statistical systems to track the health-related Sustainable Development Goals. New York: United Nations Economic and Social Council, 2023. Available at: https://unstats.un.org/UNSDWebsite/ statcom/session_55/ documents/2024-26-HealthStats-E. pdf 5. Allen E.M., Lee H.Y., Pratt R. et al. Facilitators and barriers of cervical cancer screening and Human papillomavirus vaccination among Somali refugee women in the United States: a qualitative analysis. J. Transcult. Nurs. 2019; 30 (1): 55–63. 6. Vamos C.A., Kline N., Vázquez-Otero C. et al. Stakeholders’ perspectives on system-level barriers to and facilitators of HPV vaccination among Hispanic migrant farmworkers. Ethn. Health. 2022; 27 (6): 1442– 1464. 7. Zhang X., Li J., Yang L. et al. Targeted proteomicsdetermined multi-biomarker profiles developed classifier for prognosis and immunotherapy responses of advanced cervical cancer. Front. Immunol. 2024; 15: 1391524. 8. Nedjai B., Reuter C., Ahmad A. et al. Molecular progression to cervical precancer, epigenetic switch or sequential model? Int. J. Cancer. 2018; 143 (7): 1720–1730. 9. Aguilar-Martínez S.Y., Campos-Viguri G.E., Medina- García S.E. et al. MiR-21 regulates growth and migration of cervical cancer cells by RECK signaling pathway. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (7): 4086. 10. Semov A., Iourtchenco L., Liu L.F. et al. Diindolilmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 424 (1): 45–51. 11. Sun Q., Xiao L., Cui Z. et al. 3,3’-Diindolylmethane improves antitumor immune responses of PD-1 blockade via inhibiting myeloid-derived suppressor cells. Chin. Med. 2022; 17 (1): 81. 12. Han Y., Li Q., Ling C. et al. HPV-induced MiR-21 promotes epithelial mesenchymal transformation and tumor progression in cervical cancer cells through the TGFβ R2/hTERC pathway. Contrast Media Mol. Imaging. 2022; 2022: 6297694. 13. Lee J. 3,3’-Diindolylmethane inhibits TNF-α- and TGF‑β-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cells. Nutr. Cancer. 2019; 71 (6): 992–1006. 14. Adoch W., Garimoi C.O., Scott S.E. et al. Knowledge of cervical cancer risk factors and symptoms among women in a refugee settlement: a cross-sectional study in northern Uganda. Confl. Health. 2020; 14: 85. 15. Long T., Long L., Chen Y. et al. Severe cervical inflammation and high-grade squamous intraepithelial lesions: a cross-sectional study. Arch. Gynecol. Obstet. 2021; 303 (2): 547–556. 16. Liu Y., Wang S., Liu J. et al. Characteristics of vaginal microbiota in various cervical intraepithelial neoplasia: a cross-sectional study. J. Transl. Med. 2023; 21 (1): 816. 17. Мкртчян Л.С., Киселева В.И., Крикунова Л.И. и др. Статус и молекулярно-генетические параметры па- пилломавирусной инфекции: индивидуальные осо- бенности и ассоциативные связи с клинико-мор- фологическими факторами рака шейки матки. Южно-Российский онкологический журнал. 2024; 5 (2): 53–65. 18. Huang Y., Zou D., Guo M. et al. HPV and radiosensitivity of cervical cancer: a narrative review. Ann. Transl. Med. 2022; 10 (24): 1405. 19. Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018; 7 (10): 5217–5236. 20. Zhong H., Pan W., Chen B. et al. A real-world, crosssectional, and longitudinal study on high-risk human papillomavirus genotype distribution in 31,942 women in Dongguan, China. Front. Public Health. 2024; 12: 1409030. 21. Francoeur A.A., Furey K.B., Ramirez J. et al. Recurrent high-grade squamous intraepithelial lesion after loop excision procedure versus loop procedure with top hat. J. Low Genit. Tract Dis. 2023; 27 (3): 193–197. 22. Massad L.S., Perkins R.B., Naresh A. et al. Colposcopy standards: guidelines for endocervical curettage at colposcopy. J. Low Genit. Tract Dis. 2023; 27 (1): 97–101. 23. Alqabbani R., Chan J., Goldberg A. Adequacy in endocervical curettage. Am. J. Clin. Pathol. 2022; 158 (3): 378–382.