Распространенность дефицита магния в общей популяции колеблется от 2,5 до 15%. Число лиц с клиническими прояв- лениями недостатка магния (72%) существенно превышает число лиц с подтвержденной лабораторно гипомагниемией (47,1%). Даже при нормальных показателях концентрации магния в сыворотке крови (0,8–1,2 ммоль/л) исключить де- фицит магния в тканях невозможно ввиду неосуществимости определения концентрации магния в тканях с помощью лабораторных методов. Магний снижает возбудимость нейронов и замедляет нервно-мышечную передачу; оказыва- ет седативный эффект; влияет на способность организма противостоять стрессовым факторам, восстанавливать ней- ропластичность; участвует в процессах энергообеспечения организма. Актуальным является вопрос рационального выбора соединений магния для профилактики и/или лечения дефицита. Магния оротата дигидрат – хелатная форма, органическая соль двух субстанций (магния и оротовой кислоты), каждая из которых оказывает собственный физио- логический эффект на организм человека. Магниевая соль оротовой кислоты в составе лекарственного средства имеет следующие преимущества: обеспечивает высокую абсорбцию Mg++ в желудочно-кишечном тракте при минимальных гастроинтестинальных побочных эффектах; не допускает существенного увеличения экскреции Mg++ с мочой; обеспе- чивает накопление Mg++ в клетке; сочетает фармакологические эффекты Mg++ и оротовой кислоты.
Распространенность дефицита магния (ДМ) в общей популяции, по разным данным, со- ставляет от 2,5 до 15% [1]. Популяционное исследование с выборкой 16 000 человек продемонстрировало, что гипомагниемия имеет место у 14,5% лиц, причем чаще у женщин и ам- булаторных пациентов. Максимальная распространен- ность была выявлена в категории женщин старше 65 лет и составила 30%. Гипомагниемия встречается более чем у 65% пациентов отделений интенсивной терапии. Исследования, проведенные в США, показали, что число лиц с клиническими проявлениями недо- статка магния (72%) существенно превышает число лиц с подтвержденной лабораторно гипомагниемией (47,1%) [2]. Полученные данные объясняются тем, что большая часть магния находится в тканях организма, в связи с чем гипомагниемия не отражает ДМ в полной мере [3, 4]. В этой связи при диагностике ДМ на пер- вый план выходит клиническая картина. Клиническая симптоматика ДМ довольно разнообразна – ДМ может отражаться на многих системах организма с различны- ми проявлениями. Например, могут присутствовать отклонения в работе сердечно-сосудистой системы (боли в области сердца, аритмии, изменения артери- ального давления и т.д.), нарушения функций мышеч- ной ткани (судороги, мышечная слабость, синдром беспокойных ног), зачастую наблюдаются головные боли и головокружения. Значительная часть симпто- мов ДМ приходится на нервную систему – повышен- ная утомляемость, нарушения памяти и концентрации внимания, чувство страха, раздражительность, нару- шения сна [5]. Когда следует заподозрить дефицит магния? Концентрация магния в плазме обычно не из- меряется в рамках рутинных анализов крови. Гипо- магниемию следует заподозрить у пациентов с такими клиническими проявлениями, как необъяснимая гипо- кальциемия, рефрактерная гипокалиемия, нервно-мы- шечные нарушения, желудочковые аритмии. Фактора- ми риска гипомагниемии являются ряд заболеваний: болезнь Крона, язвенный колит, целиакия, синдром короткой кишки, алкоголизм, хронические заболевания почек, эндокринопатии и др. Достаточно часто гипомагниемия является ятро- генной. В настоящее время известно как минимум 50 ле- карственных средств, способных индуцировать гипомаг- ниемию. Среди них часто применяемые в медицинской практике ингибиторы протонной помпы, антациды, диу- ретики, антибактериальные средства и др. (табл. 1) [6–8]. Однако даже при нормальных показателях концентра- ции магния в сыворотке крови (0,8–1,2 ммоль/л) исклю- чить ДМ в тканях невозможно ввиду неосуществимости определения концентрации магния в тканях с помощью лабораторных методов. В основе ДМ в целом могут быть такие факторы, как недостаточное поступление магния с пищей, обусловленное особенностями современной ди- еты (сниженное количество магнийсодержащих продук- тов в рационе и излишняя термообработка пищи), избы- точные физические нагрузки, беременность, алкоголизм и стресс (см. табл. 1). Симптомы дефицита магния и стресса очень похожи, наиболее распространенными являются уста- лость, раздражительность и легкое беспокойство (табл. 2) [9–12]. В 1936 г. канадский исследователь H. Selye сфор- мулировал концепцию стресса, указав, что эмоциональ- ный стресс всегда сопровождается выбросом гормонов надпочечников и увеличением выведения магния из ор- ганизма. Стрессы различной природы, как физические, так и психические, увеличивают потребность в магнии и приводят к внутриклеточной магниевой недоста- точности. Таким образом, стресс и ДМ взаимосвязаны и усугубляют друг друга [13]. У здоровых добровольцев после восьмичасового шумового стрессового воздействия выведение магния увеличивается в два раза, и это повышенное выведе- ние магния сохраняется несколько дней [14], что было показано экспериментом Selye. Потребность в магнии увеличивается не только при психологических (волне- ние, тревога, депрессия, боль и т.д.), но и при физиче- ских стрессах (физические нагрузки, высокие и низкие температуры, травмы, ожоги и т.п.). В то же время при ДМ стресс парадоксально увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериаль- ную гипертонию, инсульты, аритмию и внезапную сер- дечно-сосудистую смерть [15]. Фармакологические эффекты магния в организме человека ✓✓ Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором нервной системы [16]. Высокое содержание глутамата повышает уровень трево- ги. Магний ослабляет действие глутамата в ней- ронах, снижает возбудимость нейронов и замед- ляет нервно-мышечную передачу. Таким образом, магний снижает нервное и двигательное возбуж- дение. ✓✓ Седативный эффект магния связан с усилением влияния основного тормозного медиатора цен- тральной нервной системы – гамма-аминомасля- ной кислоты [17]. ✓✓ Магний влияет на способность организма про- тивостоять стресс-факторам. Железы внутрен- ней секреции, которые вырабатывают гормоны стресса, крайне чувствительны к уровню магния: снижение уровня магния приводит к повышению продукции гормонов стресса, достаточная обеспеченность магнием вызывает снижение выра- ботки гормонов стресса [17]. ✓✓ Магний влияет на нейропластичность – способ- ность мозга восстанавливать утраченные связи после повреждений, в том числе на фоне стрес- са [18]. Избыточная активность рецепторов глу- тамата блокируется ионами магния – это снижа- ет уровень внутриклеточного кальция, который разрушает нейроны. ✓✓ Магний необходим для превращения креатино- фосфатной кислоты в молекулы аденозинтрифос- фата (АТФ) – универсальный источник энергии для всех биохимических процессов организма. По- вышенная утомляемость, усталость в ряде случаев являются клиническими проявлениями недоста- точной обеспеченности организма магнием [19]. Фармакологические особенности оротата магния На фармацевтическом рынке присутствует до- статочно большое количество различных препаратов магния, которые широко применяются в медицинской практике. Первыми появились неорганические соедине- ния магния (оксид магния), которые имеют существен- но более низкую биодоступность по сравнению со сле- дующим поколением – органическими соединениями. Исследование абсорбции магнийсодержащих соедине- ний в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) продемон- стрировало, что биодоступность неорганических солей не превышает 5%, в то время как биодоступность маг- ния оротата и магния лактата составляет 38%, магния цитрата – 37%, магния аспарагината – 32% [20]. При применении в составе лекарственных препа- ратов биодоступность магния зависит от биолигандной композиции, в которую помимо иона металла (Mg++) входят органические соединения: белки, полисахариды, нуклеиновые и органические кислоты. Неорганические соединения при длительном применении вызывают та- кие нежелательные явления, как металлический привкус во рту, тошнота, рвота, диарея, рези в животе. Низкая всасываемость, слабое включение в метаболизм, нали- чие нежелательных эффектов ограничили применение данной группы соединений с целью коррекции магние- вого статуса [20], что обусловило поиск альтернативных соединений с более высокой биодоступностью и хоро- шей переносимостью с целью применения в медицин- ской практике. Однако органические формы микроэле- ментов, в которых каждый атом микроэлемента связан с одной молекулой аминокислоты, не обладают значи- мыми преимуществами по сравнению с неорганически- ми, в связи с низкой стабильностью. По мере продвиже- ния по ЖКТ в результате изменения pH среды в кислую сторону они постепенно диссоциируют, металл высво- бождается в виде свободного катиона, что снижает био- доступность и ухудшает переносимость. Именно лиганд определяет свойства и особенно- сти органических форм микроэлементов: способность соединения достигать места абсорбции в тонком отделе кишечника в неизмененном виде и всасывание энтеро- цитами кишечника. Число занимаемых лигандом ко- ординационных мест центрального атома (или атомов) называется дентатностью (от лат. dens, dent – зуб): лиган- ды, занимающие одно координационное место, – моно- дентатные, два – бидентатные. Лиганды с дентатностью больше двух относятся к хелатирующим и могут обра- зовывать хелатные комплексы (греч. χηλή – коготь) [21]. Таким образом, хелаты отличаются от комплексов тем, что каждый атом магния связан не с одной, а с дву- мя органическими группами. В соответствии с опреде- лением Международного союза теоретической и при- кладной химии (International Union of Pure and Applied Chemistry – IUPAC), под термином «хелаты» подразуме- ваются соединения, в которых между центральным ато- мом металла и органическим лигандом образуются два или более отдельных мест связывания. В хелатах между лигандом и микроэлементом образуются как ковалент- ные, так и координационные (дативные) химические связи, что приводит к формированию гетероцикли- ческих колец, центральным звеном которых является микроэлемент [20]. Следовательно, хелаты магния пред- ставляют собой такие же органические формы солей магния, как и соединения с органическими кислотами. В литературе опубликованы новые научные дан- ные о том, что усвояемость аминокислотных комплек- сов микроэлементов статистически значимо снижается в присутствии свободных форм тех же аминокислот, что свидетельствует о наличии антагонистической кон- куренции при всасывании между аминокислотными комплексами микроэлементов и свободными формами соответствующих аминокислот, образующихся в тех же участках кишечника при переваривании пищи [22]. Ре- зультаты недавно проведенного исследования биодоступ- ности различных соединений магния свидетельствуют о том, что при применении хелатной формы магния (маг- ния лизинат + глицинат) показатели абсорбции препара- та в кишечнике не достигли наивысших значений. В числе первых высокобиодоступных препаратов оказались соли магния в соединении с органическими кислотами, среди которых магния оротат, магния лактат + В6, магния ци- трат + В6 в составе комплексных витаминов [23, 24]. Одна- ко сочетание магния оротата не требует дополнительных проводников в клетку, в отличие от других солей магния. При выборе препарата магния для фармакоте- рапии целесообразно анализировать данные по фарма- кокинетике и фармакодинамике каждого соединения отдельно и отдавать предпочтение препаратам, имею- щим собственную доказательную базу. Магния оротата дигидрат – органическая соль двух субстанций (магния и оротовой кислоты), которые содержатся в клетках ор- ганизма. Оба компонента – магний и оротовая кисло- та – оказывают собственный физиологический эффект на организм человека. Фармакокинетические параметры при однократном приеме здоровыми добровольцами разовой дозы лекарственного средства Магнерот Нами проведено изучение фармакокинетиче- ских параметров при однократном применении препа- рата Магнерот в дозе 500 мг (одна таблетка) у здоровых добровольцев. Значимые изменения в содержании маг- ния в плазме крови происходят через один час после приема препарата. Максимальная концентрация вы- явлена через 1,5 часа после приема препарата. Через три часа после приема сохраняется субмаксимальная концентрация магния в плазме крови. На протяжении дальнейшего периода исследования выявлено посте- пенное незначительное снижение концентрации маг- ния в плазме крови, однако во всех точках показатель концентрации магния превышает исходное значение (рисунок) [25]. Собственные метаболические эффекты оротовой кислоты Некоторые органические кислоты, повышая аб- сорбцию Mg++ в кишечнике и сокращая его потери с мо- чой, позволяют использовать меньшие дозы Mg++ для получения отчетливых резорбтивных фармакологи- ческих эффектов. Среди таких факторов особое место занимает оротовая кислота, не только принимающая участие в магниевом обмене, но и обладающая самосто- ятельными метаболическими эффектами. К последним нужно отнести активацию синтеза нуклеиновых кислот, обновление миофибриллярных структур и поддержа ние высокого содержания АТФ в клетке. Как известно, уровень АТФ определяет возможности клетки накапли- вать Mg++. Кроме того, благодаря низкой растворимости (и в воде, и в жирах) магниевой соли оротовой кислоты ее диссоциация и отщепление Mg++ происходят только интрацеллюлярно. Поэтому магниевая соль оротовой кислоты не только хорошо абсорбируется в ЖКТ, об- ладая весьма незначительным послабляющим эффек- том, но и обеспечивает доставку Mg++ непосредствен- но в клетку при небольших его потерях с мочой. Таким образом, магниевая соль оротовой кислоты в составе лекарственного средства имеет следующие преимуще- ства: обеспечивает высокую абсорбцию Mg++ в ЖКТ при минимальных гастроинтестинальных побочных эффектах; не допускает существенного увеличения экс- креции Mg++ с мочой; обеспечивает накопление Mg++ в клетке; сочетает фармакологические эффекты Mg++ и оротовой кислоты [26]. Заключение Благодаря высокой стабильности магниевой соли оротовой кислоты, представляющей собой хелатное соединение, ее диссоциация и отщепление Mg++ происхо- дят только интрацеллюлярно, что обеспечивает нако- пление магния в клетках организма. Лекарственные средства, содержащие магниевую соль оротовой кислоты в качестве активного ингредиен- та (Магнерот), сочетают фармакологические эффекты Mg++ и оротовой кислоты и характеризуются: • высокой абсорбцией Mg++ в ЖКТ; • редко встречающимися незначительной степени выраженности побочными эффектами со сторо- ны ЖКТ; • отсутствием повышения экскреции Mg++ с мочой; • высокой эффективностью купирования клиниче- ских симптомов дефицита магния. Литература 1. Hypomagnesaemia. Drug Ther. Bull. 2013; 51 (3): 33–36. 2. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd edn. Ed. by H.K. Walker, W.D. Hall, J.W. Hurst. Boston: Butterworths, 1990. 3. Jahnen-Dechent W., Ketteler M. Magnesium basics. Clin. Kidney J. 2012; 5: i3–i14. 4. Katopodis P., Karteris E., Katopodis K.P. Pathophysiology of drug-induced hypomagnesaemia. Drug Saf. 2020; 43 (9): 867–880. 5. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. и др. О диа- гностике дефицита магния. Часть 1. Архивъ внутрен- ней медицины. 2014; 2: 5–11. 6. Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Ле- карственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагние- мия. РМЖ. 2020; 12: 36–48. 7. Konrad M., Schlingmann K.P., Gudermann T. Insights into the molecular nature of magnesium homeostasis. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2004; 286: F599–F605. 8. Pham P.C., Pham P.M., Pham S.V. et al. Hypomagnesemia in patients with type 2 diabetes. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2: 366–373. 9. DiNicolantonio J.J., O’Keefe J.H., Wilson W. Subclinical magnesium deficiency: a principal driver of cardiovascular disease and a public health crisis. Open Heart. 2018; 5: e000668. 10. Pickering G., Mazur A., Trousselard M. et al. Magnesium status and stress: the vicious circle concept revisited. Nutrients. 2020; 12 (12): 3672. 11. American Psychological Association. Understanding Chronic Stress. URL: https://www.apa.org/helpcenter/understanding- chronic-stress.aspx 12. De Baaij J.H., Hoenderop J.G., Bindels R.J. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol. Rev. 2015; 95: 1–46. 13. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и пиридоксин: ос- новы знаний. М.: Миклош, 2006. 14. Mocci F. The effect of noise on serum and urinary magnesium and catecholamines in humans. Occup. Med. 2001; 5: 56–61. 15. Тарасов Е.А., Блинов Д.В., Зимовина У.В., Сандакова Е.А. Дефицит магния и стресс: вопросы взаимосвязи, тесты для диагностики и подходы к терапии. Терапев- тический архив. 2015; 9: 114–122. 16. Cuciureanu M., Vink R. Magnesium and stress. In: Magnesium in the Central Nervous System. Ed. by R. Vink, M. Nechifor. Adelaide, Australia: University of Adelaide Press, 2011. 17. Murck H. Magnesium and affective disorders. Nutr. Neurosci. 2002; 5: 375–389. 18. Zheltova A.A., Kharitonova M.V., Iezhitsa I.N., Spasov A.A. Magnesium deficiency and oxidative stress: an update. Biomedicine (Taipei). 2016; 6 (4): 20. 19. Costello R., Wallace T.C., Rosanoff A. Magnesium. Adv. Nutr. 2016; 7: 199–201. 20. Томипова И.К., Торшин И.Ю., Громова О.А. Коррекция дефицита магния и пиридоксина: клинико-фармаколо- гические перспективы. Доктор.Ру. 2010; 7: 37–42. 21. Yu A.S.L. Hypomagnesemia: evaluation and treatment. UpToDate. URL: https://medilib.ir/uptodate/show/834 22. Чекман И.С., Горчакова Н.А, Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев, 1982. 101 с. 23. Жмурко Г.П., Казакова Е.Ф., Кузнецов В.Н., Ященко А.В. Общая химия. Под ред. С.Ф. Дунаева. М.: Академия, 2011. 240 с. 24. Blancquaert L., Vervaet C., Derave W. Predicting and testing bioavailability of magnesium supplements. Nutrients. 2019; 11 (7): 1663. 25. Ших Е.В., Сизова Ж.М., Лобжанидзе А.Н. и др. Срав- нительная оценка параметров, характеризующих вса- сывание магния у волонтеров при однократном перо- ральном приеме оротата магния и комбинации оротата магния и оротата калия. Вопросы биологической, ме- дицинской и фармацевтической химии. 2009; 6: 41–43. 26. Есенова И.И. В центре внимания препараты магния. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011; 7 (4): 487–491.