ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОК С ЦЕРВИКАЛЬНЫМИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ НЕОПЛАЗИЯМИ ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ (CIN II+/HSIL) ПРИ ЭКСЦИЗИОННЫХ МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ
Зароченцева Н.В., Баринова И.В., Джиджихия Л.К. Возможности применения противовирусной терапии у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL) при эксцизионных методах лечения. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 18–25. DOI 10.46393/27826392_2024_1_18
Согласно результатам современных исследований, выявлена высокая распространенность цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) среди пациенток репродуктивного возраста. Агрессивная тактика ведения заболевания у данных пациенток связана с потерей достаточно значимого объема тканей шейки матки и повышением частоты различных осложнений. Целесообразно проведение комплексной терапии, включающей использование противовирусного препарата перед эксцизионным лечением. В статье проведен сравнительный анализ результатов комплексной терапии у 60 пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL). У 30 пациенток основной группы был применен противовирусный и иммуномодулирующий препарат Панавир внутривенно и интравагинально перед и после проведения эксцизионного метода лечения. У 30 больных контрольной группы было использовано только эксцизионное лечение. Установлено, что комплексная терапия, включающая применение противовирусного препарата на системном и локальном уровнях перед проведением эксцизионных методов, повышает эффективность лечения, способ- ствует сокращению рецидивирования процесса, приводит к элиминации вируса папилломы человека в 93,3% случаев.
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia – СIN) в струк- туре гинекологической патологии составляют примерно 20% [1]. Тактика ведения ВПЧ-по- зитивных женщин с тяжелыми поражениями шейки матки (CIN II+/HSIL) не оптимизирована. Результа- ты многочисленных исследований свидетельствуют о не- достаточной эффективности вторичной профилактики, направленной на раннее выявление предрака и рака шейки матки (РШМ) [2]. Успех лечения тяжелых поражений шей- ки матки (CIN II+/HSIL) зависит от многих факторов: сте- пени развития CIN, характеристик очагов поражения, рас- положения в зоне трансформации или вне ее. Важная роль в определении исходов терапии предраковых заболеваний шейки матки принадлежит определению биомаркеров из- менчивости вируса папилломы человека (ВПЧ) – коэкс- прессии р16INK4a, ингибитора циклинзависимых киназ, и маркера пролиферации Ki-67 – при иммуноцитохими- ческом и иммуногистохимическом исследованиях [3]. Определение данных показателей вносит большой вклад в диагностику, прогноз и лечение предрака и РШМ. Чув- ствительность p16INK4a для CIN II составляет 81–95%, специфичность – 95–100%, а коэкспрессии обоих маркеров – 98 и 100% соответственно [4]. Одновременно с вы- сокой точностью определения p16INK4а при CIN II+/HSIL его уровень может помочь определить CIN I/LSIL, связан- ные с ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) и облада- ющие высоким риском прогрессии [5]. Маркер клеточной пролиферации Ki-67 также характеризуется высокой чув- ствительностью/специфичностью (98,4/97,8%) для диагно- стики CIN высокой степени [6]. Стандартной методикой терапии CIN II+/HSIL является хирургическое лечение, заключающееся в уда- лении патологически измененных очагов в пределах здо- ровой ткани [7]. Эффективность существующих методов лечения, особенно радиоволновой хирургии, высока [8]. Однако негативные результаты данного вида лечения с развитием рецидивирования предракового процесса в 48,3–62,5% случаев и дальнейшей персистенцией ВПЧ у 60% пациенток на фоне различных иммунопатологиче- ских реакций на местном и системном уровнях вызыва- ют обеспокоенность научного сообщества и практиче- ского здравоохранения [9]. Все поражения высокой степени (CIN II+/HSIL) лечатся с помощью большого петлевого иссечения зоны трансформации (LEEP/LLETZ) и конизации холодным ножом (CKC) [10]. Согласно руководству Всемирной организации здравоохранения, эксцизионное лечение при CIN II+/ HSIL рекомендовано всем женщинам с положительным результатом теста на ВПЧ (за исключением ВИЧ-пози- тивных больных), что, естественно, приведет к значи- тельному росту повторных эксцизий и высокой нагрузке на систему здравоохранения [11]. Однако пациенткам с плоскоклеточным интраэпителиальным поражением высокой степени тяжести (HSIL) эксцизионное лечение рекомендовано не только для удаления очага поражения, но и для предотвраще- ния дальнейшего прогрессирования процесса [12]. Кро- ме того, важнейшим фактом является то, что элими- нация ВПЧ ВКР у женщин с CIN II+/HSIL происходит преимущественно после проведения эксцизии шейки матки [13, 14]. Однако каждая десятая пациентка име- ет высокий риск рецидивирования заболевания, что со- пряжено с повторными эксцизиями или расширением объема оперативного лечения [15]. Несмотря на четко продемонстрированную эффективность процедуры ис- сечения, рецидивирующий HSIL был описан у 5–15% женщин, перенесших эксцизионное лечение шейки мат- ки [14–18]. Возникновение рецидива HSIL после эксцизии шейки матки может быть результатом персистенции ВПЧ-инфекции, связанной с неадекватным объемом удаления пораженной части шейки матки (то есть не- удачным лечением) или с повторным инфицировани- ем другим типом ВПЧ [19], приводящим к развитию нового поражения. Из-за существующего риска раз- вития HSIL после лечения пациентки этой группы должны обязательно оставаться под тщательным на- блюдением для своевременного выявления рецидива CIN II+/HSIL [20–23]. Согласно клиническим протоколам и рекомен- дациям, в России учтен опыт недостаточно эффектив- ного традиционного лечения и комплексной терапии ВПЧ-инфекции, так как тактика ведения пациенток с CIN II+/HSIL предусматривает иммуномодулирующую терапию [24]. В отечественных исследованиях проде- монстрировано снижение рецидивирования предрако- вого процесса, а также рост элиминации ВПЧ на фоне комплексной терапии предраковых заболеваний шейки матки [25]. Современные методики лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки включают в себя системную и местную иммуномодулирующую терапию в сочетании с эксцизионными методиками [26]. Сни- жению частоты ВПЧ-ассоциированных предраковых заболеваний шейки матки способствуют также проти- вовирусные эффекты иммуномодуляторов [27]. Сле- довательно, обоснована необходимость дальнейшего изучения расстройств иммунной системы при ВПЧ-ас- социированных CIN II+/HSIL и оптимизации примене- ния существующих иммунокорригирующих препаратов для ведения данных пациенток [28, 29]. В последнее время значительно возрос интерес к применению препаратов растительного происхож- дения, таких как отечественный препарат Панавир (Panavir). Он представляет собой очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum [30] с действую- щим веществом высокомолекулярным полисахари- дом, гексозным гликозидом, состоящим из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы и уроновых кислот [30]. Панавир относится к про- тивовирусным и иммуномодулирующим средствам, повышающим неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям и усиливающим индукцию интерферона [30]. Во многих работах рос- сийских коллег [30–33] подтверждены целесообразность и эффективность противовирусной терапии перед опе- ративным лечением, и Панавир в виде внутривенных инъекций и суппозиториев является препаратом вы- бора. Следует отметить высокий уровень элиминации ВПЧ ВКР как при системном применении Панавира (95% при внутривенном введении), так и при местном применении (93,7% при использовании вагинальных суппозиториев) [31–33]. По мнению В.Н. Прилепской и соавт., у пациенток с лейкоплакией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ-инфекцией, целесообразно применять Панавир в составе комплексной терапии с деструктивными методами лечения для сокраще- ния площади поражения и профилактики рецидива ВПЧ-инфекции [31–33]. Целью исследования являлась оценка эффектив- ности применения препарата Панавир на этапе предэкс- цизионной подготовки и далее в составе комплексной терапии у пациенток с CIN II+/HSIL. Материал и методы На базе областного центра по патологии шейки матки ГБУЗ МО МОНИИАГ обследованы 60 женщин в возрасте от 18 до 45 лет с ВПЧ-ассоциированными CIN II+/HSIL с цитологической и гистологической ве- рификацией диагноза. Критериями включения в ис- следование служили возраст пациенток от 18 до 45 лет; наличие морфологически верифицированной CIN II+; цитологически подтвержденный диагноз HSIL; наличие ВПЧ ВКР (в высокой вирусной концентрации). Крите- риями исключения являлись наличие острого и/или обострения хронического воспалительного процесса органов малого таза; злокачественные новообразования любой локализации; индивидуальная непереносимость используемых лекарственных препаратов; беремен- ность; период грудного вскармливания. В зависимости от метода лечения пациентки с CIN II+/HSIL (n = 60) были разделены на две груп- пы. Первую (основную) группу составили 30 женщин, которым наряду с активным наблюдением (с проведе- нием цитологического исследования, кольпоскопии и ВПЧ-тестирования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с оцен- кой вирусной нагрузки) на этапе предоперационной подготовки вводили препарат Панавир внутривенно струйно по 5 мл 0,004% раствора № 5 по схеме: 3 инъ- екции через каждые 48 часов до проведения эксцизион- ного лечения шейки матки и 2 инъекции через каждые 48 часов после завершения эксцизии. При CIN II+/HSIL осуществлялась радиоволновая эксцизия шейки матки в пределах здоровых тканей с выскабливанием церви- кального канала. Через месяц после проведенной эксци- зии шейки матки продолжалось лечение вагинальными суппозиториями Панавир 1 раз в сутки перед сном, дли- тельность курса терапии составила 3 месяца. Во вторую (контрольную) группу вошли 30 паци- енток, которым, в соответствии с клиническими реко- мендациями по диагностике и тактике ведения пациен- ток с заболеваниями шейки матки «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака» (2022), выбрана тактика активно- го наблюдения [24]. Всем пациенткам проводили обсле- дование (исходно, через 1, 3 и 6 месяцев), включавшее цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцер- викса, ВПЧ-тестирование методом ПЦР в режиме реаль- ного времени с оценкой вирусной нагрузки и расширен- ную кольпоскопию. Согласно анамнестическим данным, возраст на- чала половой жизни у женщин пришелся на 14–27 лет (средний возраст – 16,8 ± 2,1 года), из них 17/60 (28,3%) женщин вступили в половые контакты до 16 лет. Ко- личество нерожавших женщин составило 25/60 (43%), в том числе с отягощенным анамнезом (аборт, само- произвольный выкидыш) и отсутствием родов – 13/25 (53%) пациенток. Из 35/60 (58%) пациенток, имевших в анамнезе роды, у 21/35 (60%) женщин были одни роды, у 14/35 (40%) женщин – двое и более родов. Большинство пациенток – 37/60 (61,7%) – до бере- менности имели несколько половых партнеров (2–6). Контрацептивными средствами пользовались всего 28/60 (47%) женщин, из них по 7/28 (25%) пациенток применяли оральные гормональные контрацептивы и влагалищное кольцо, по 6/28 (21,4%) больных – барьерные средства и coitus interruptus, 2/28 (7,1%) боль- ных использовали внутриматочную спираль Мирена, 32/60 (53,3%) пациенток не предохранялись от бере- менности. В соматическом анамнезе преобладали перене- сенные острые респираторные вирусные инфекции у 37/60 (61,7%) пациенток, грипп у 27/60 (45%) женщин и детские инфекции (краснуха, ветряная оспа) у 25/60 (41,7%) больных. Среди гинекологических заболеваний в анам- незе наиболее часто отмечались вульвовагинальный кандидоз – у 32/60 (53,3%) пациенток, рецидивирую- щие неспецифические вагиниты – у 18/60 (30%) жен- щин, также присутствовали хламидиоз – у 2/60 (3,3%) пациенток, трихомониаз – у 1/60 (1,7%), вирус про- стого герпеса 1-го и 2-го типов – у 4/60 (6,7%) женщин и 3/60 (5%) больных с цитомегаловирусной инфекци- ей. Жалобы отсутствовали у большей части больных – 47/60 (78,3%), у оставшихся 13/60 (21,7%) пациенток были зуд (6/13 (46,2%)), жжение в области наружных половых органов (4/13 (30,8%)), умеренные белесоватые выделения из влагалища (3/13 (23%)). Все больные об- следованы на инфекции, передаваемые половым путем, и неспецифические заболевания инфекционного генеза. Санация проводилась при обнаружении кандидозного вульвовагинита у 7/60 (11,7%) женщин и смешанной ин- фекции у 12/60 (20%) пациенток. По данным бактериоскопического анализа, у 12/60 (20%) больных выявле- ны нарушения микробиоценоза влагалища, связанные с пролиферацией условно-патогенной микрофлоры (Streptococcus agalacticae, Enterococcus spp., Esherichia coli) на фоне резкого снижения количества лактобактерий. В течение двух недель пациенткам была назначена мест- ная этиотропная терапия с добавлением пробиотика. При цитологическом исследовании шейки матки выявлено: у 3/60 (5%) женщин – атипия неясного генеза высокой степени (ASCUS-H), у 12/60 (20%) пациенток – выраженная пролиферация базальных клеток, койлоци- тоз и CIN II/НSIL, у 45/60 (75%) женщин – CIN II–III/ HSIL. По результатам ПЦР-диагностики ВПЧ ВКР вы- явлен у всех 60 женщин (100%). По результатам гено- типирования определено, что среди высокоонкогенных типов ВПЧ преобладали: 16-й тип – у 18/60 (30%) жен- щин, 18-й тип – у 14/60 (23%), 33-й тип – у 8/60 (13%), 31-й тип – у 7/60 (12%) женщин. У оставшихся 13/60 (22%) пациенток встречались сочетания генотипов: 31-го и 33-го – у 6/60 (10%), 16-го и 18-го – у 7/60 (12%). Распределение типов ВПЧ у пациенток по группам пред- ставлено в табл. 1. По данным расширенной кольпоскопии после проведения пробы с 3% уксусной кислотой и пробы Шиллера у всех женщин (100%) были выявлены ано- мальные кольпоскопические картины, которые прояв- лялись признаками ацетобелого эпителия у 57/60 (95%) женщин, пунктацией – у 52/60 (87%), мозаикой – у 50/60 (83,3%), йод-негативными зонами – у 57/60 (95%) жен- щин (у большинства пациенток указанные состояния сочетались друг с другом). Биопсию шейки матки с последующим гисто- логическим исследованием выполняли под кольпо- скопическим контролем из наиболее измененных участков шейки матки с использованием аппара- та радиоволновой хирургии «Сургитрон» на этапе включения в исследование и через 3 или 6 месяцев при наличии показаний в соответствии с клинически- ми рекомендациями. Эффективность комплексной терапии оценива- лась через 1, 3 и 6 месяцев после завершения лечения. Критериями эффективности являлись нормализация кольпоскопической картины, отсутствие атипических клеток при цитологическом исследовании, элиминация ВПЧ ВКР по данным ПЦР-теста, морфологические кри- терии излеченности (негативные края и отсутствие эн- доцервикальных желез при гистологическом исследова- нии). Результаты Учитывая цитологические и гистологические данные о наличии ВПЧ-инфекции, в обеих группах выполнена конизация шейки матки 20/60 (33,3%) пациенткам, эксцизия шейки матки – 40/60 (66,7%) больным. В первой группе по результатам ПЦР-диа- гностики установлено, что после курса внутривенного введения Панавира № 3 и после проведения эксцизии шейки матки № 2 снижение количества вирусной на- грузки ВПЧ ВКР произошло у 22/30 женщин, что со- ставило 73,3% (табл. 2). Во второй группе ВПЧ ВКР по-прежнему опреде- лялся у 22/30 (73,3%) пациенток (табл. 2). Полное исчезновение ВПЧ по результатам ВПЧ-ти- пирования через 1 месяц после комбинированной проти- вовирусной и эксцизионной терапии шейки матки отме- чалось у 26/30 (87%) пациенток первой группы (табл. 3). Ведущими генотипами ВПЧ ВКР были 16-й, 18-й и соче- тание этих типов. При динамическом наблюдении через 3 месяца в первой группе после окончания терапии ваги- нальными суппозиториями Панавир ВПЧ ВКР не опре- делялся у 29/30 женщин, что составило почти 97%, лишь у 1 (3%) пациентки сохранялось сочетание ВПЧ 16-го и 18-го типов (табл. 3). Во второй группе ВПЧ практически всех опре- деляемых типов (16, 18, 31, 33-го и сочетание 16/18-го типов) определялся у 7 (23,3%) больных. Частота отрицательных ре- зультатов ПЦР-теста на ВПЧ через 6 месяцев составила 93,3% (28/30) в первой группе и 67% (20/30) – во второй. Через 1 месяц после лечения нормальные коль- поскопические картины при ВПЧ-ассоциированных предраковых заболеваниях шейки матки регистрирова- лись у 27 (90%) пациенток первой группы и 22/73,3% – второй (р < 0,05). При сравнении результатов кольпо- скопии до и после лечения в первой группе отмечена положительная динамика в виде значимого уменьшения очагов ацетобелого эпителия и йод-негативной зоны, ис- чезновения мозаики, пунктации. Трем (10%) женщинам, у которых не произошло полного исчезновения аномаль- ных кольпоскопических признаков через 1 месяц после эксцизионной терапии шейки матки, рекомендовано про- должить вагинальную терапию Панавиром. Через 3 месяца после полного курса терапии Панавиром признаки аномальной кольпоскопической картины сохранялись у 1 (3,3%) пациентки первой группы и 10 (33,3%) – второй. Через 6 месяцев у паци- енток второй группы (после применения только экс- цизионных методов) частота встречаемости аномаль- ных кольпоскопических картин возросла до 36,6% (11/30 пациенток), в то время как в первой группе (после проведения комплексной противовирусной и эксцизионной терапии) рост составил всего 6,7% (2/30 больных) (табл. 4). По данным цитологического исследования, через 1 месяц после окончания внутривенной тера- пии Панавиром у 24 (80%) женщин первой группы и 20 (66,7%) пациенток второй группы, имевших ранее показатели СIN II+, отсутствовали признаки HSIL. По результатам повторного цитологического исследо- вания, через 3 месяца у 28 (93,3%) пациенток первой группы после комплексной терапии (радиоволновая эксцизия + Панавир вагинально) и у 18 (60%) пациен- ток контрольной группы (р > 0,05) атипических про- цессов не выявлено. Через 6 месяцев после окончания лечения признаки HSIL были отмечены у 2 (6,7%) па- циенток основной группы и 13 (43,3%) пациенток кон- трольной группы (табл. 4). Учитывая наличие ВПЧ ВКР, атипии по результа- там цитологических исследований и аномальных коль- поскопических картин, было принято решение провести пациенткам с подозрением на возникновение рецидивов повторную радиоволновую биопсию пораженных участ- ков. По результатам гистологического исследования, в первой группе у 1 (3,3%) пациентки установлено нали- чие LSIL на фоне хронического цервицита и у 1 (3,3%) – СIN II/HSIL, во второй группе у 4 (13%) пациенток – СIN I/LSIL, у 4 (13%) – СIN II/HSIL (проведена повторная эксцизия шейки матки) и у 3 (10%) больных – СIN III/ HSIL (направлены на консультацию к онкогинекологу). В дальнейшем этим пациенткам произведена повторная конизация шейки матки с выскабливанием цервикаль- ного канала и последующей гистологической верифи- кацией диагноза. Рецидивы после завершения лечения чаще развивались у больных второй группы (табл. 5). Во второй группе столь высокая частота выявления HSIL и ВПЧ-положительных результатов через 6 месяцев свя- зана с отсутствием противовирусного лечения при на- личии ВПЧ ВКР в клинически значимых концентрациях вируса (5 lg на 105 клеток) в сочетании с клиническими проявлениями, что потребовало дополнительного обсле- дования и лечения (табл. 5). Помимо патоморфологического исследования удаленные образцы пациенток второй группы при от- сутствии в срезах шейки матки, окрашенных гематок- силином и эозином, достоверных признаков HSIL были подвергнуты дополнительному иммуногистохими- ческому исследованию с антителами к маркеру высо- коонкогенных генотипов ВПЧ и HSIL р16 и маркеру пролиферации, выявляющему клетки, находящиеся в процессе деления Ki-67. Показаниями для назначения иммуногистохими- ческого исследования являлись: • отсутствие явных митотических фигур в эпите- лии с признаками атипии; • тонкий метапластический плоский эпителий; • термические коагуляционные изменения эпите- лия и его десквамация, особенно при наличии в предшествовавших цитологических и гистоло- гических исследованиях признаков HSIL. Иммуногистохимическое исследование было проведено у 1 (3,3%) пациентки первой группы с СIN II/ HSIL и 11 (36,6%) пациенток второй группы. У 7 (23,3% женщин получены положительные результаты тестов на экспрессию р16 и Ki-67 (табл. 6). Примеры такого ис- следования представлены на рисунке. По результатам патоморфологического иссле- дования, положительный край резекции шейки матки был отмечен у 2 (13%) пациенток первой группы и 11 (36,6%) – второй. Среди наблюдений с положительным хирургическим краем чаще встречался эндоцервикаль- ный вариант (табл. 6). Таким образом, применение иммуномодулиру- ющего и противовирусного препарата Панавир у жен- щин с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/ HSIL) в составе комплексной терапии в сочетании с эксцизионными методиками обеспечивает снижение клинических проявлений, элиминацию ВПЧ ВКР, нор- мализацию показателей цитологического исследования и кольпоскопических картин. Согласно полученным результатам, эффективность комбинированного лечения с применением иммуномоду- лирующего и противовирусного препарата Панавир была выше и составила 93,3%, в то время как при только эксци- зионных методах лечения – всего 67%. Важно, что рециди- вирование папилломавирусной инфекции к 6-му месяцу наблюдения выявлено лишь у 6,7% пациенток основной группы, в то время как в контрольной – в 36,6% случаев. Это позволило обойтись без применения повторных экс- цизионных методов лечения у пациенток первой группы. Данная терапия хорошо переносилась, нежелательные по- бочные явлениия и аллергические реакции отсутствовали у большинства пациенток. Двухэтапная методика лечения на этапе предоперационной подготовки (Панавир внутривенно струйно по 5 мл 0,004% раствора № 5 по схеме: 3 инъекции каждые 48 часов до проведения эксцизионного лечения шейки мат- ки и 2 инъекции каждые 48 часов после завершения экс- цизии) характеризуется выраженным противовирусным действием, что подтверждают данные ПЦР-диагностики в виде высокой частоты элиминации ВПЧ через 1, 3 и 6 ме- сяцев наблюдения. Продолжение терапии Панавиром в форме интравагинальных суппозиториев в течение 3 ме- сяцев потенцирует эффекты комбинированной терапии. Сочетание системного внутривенного и местного использования Панавира в целях ускорения регрессиро- вания и профилактики возникновения рецидивов ока- залось эффективнее, чем применение только эксцизион- ных методов лечения. При комбинированной терапии также наблюдалась более быстрая эпителизация шейки матки после эксцизионного лечения при CIN II+/HSIL. Вышесказанное сопряжено с максимальной эффектив- ностью и оправданностью органосохраняющего лече- ния пациенток молодого возраста, обеспечивающего со- хранение репродуктивной функции. Литература 1. Rao Q., Shen Q., Zhou H. et al. Aberrant microRNA expression in human cervical carcinomas. Med. Oncol. 2012; 29 (2): 1242–1248. 2. Александрова Л.М., Грецова О.П., Петрова Г.В. и др. Пре- дотвратимая смертность от рака шейки матки как инди- катор эффективности профилактики заболевания. Про- филактическая медицина. 2020; 23 (3): 56–63. 3. Хоперская О.В., Енькова Е.В., Киселева Е.В. и др. Диа- гностические маркеры персистенции вируса папилло- мы человека и прогрессии цервикальной интраэпите- лиальной неоплазии. Медицинский совет. 2021; (21–1): 242–248. 4. Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А. и др. Прогностическое значение маркеров Ki-67 и P16/INK4a в гистологической диагностике степени дисплазии шейки матки. Research’n Practical Medicine Journal. 2020; 7 (1): 8–15. 5. Кoshiol J., Lindsay L., Pimenta J.M. et al. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 2008; 168 (2): 123‒137. 6. Kim M.K., Lee I.H., Lee K.H. et al. DNA methylation in human papillomavirus-infected cervical cells is elevated in high-grade squamous intraepithelial lesions and cancer. J. Gynecol. Oncol. 2016; 27 (2): e14. 7. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К., Башанкаева Ю.Н., Набиева В.Н. Эксцизионные методы лечения церви- кальных интраэпителиальных неоплазий. Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2020; 8 (4): 37–47. 8. Arbyn M., Sasieni P., Meijer C.J. et al. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine. 2006; 24 (Suppl. 3): S3/78–S3/89. 9. Zhou C., Tuong Z.K., Frazer I.H. Papillomavirus immune evasion strategies target the infected cell and the local immune system. Front. Oncol. 2019; 9: 682. 10. Petry K.U. Management options for cervical intraepithelial neoplasia. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011; 25: 641–651. 11. World Health Organization. WHO guidelines for the use of thermal ablation for cervical pre-cancer lesions. Geneva: WHO, 2019. 12. Martin-Hirsch P.P., Paraskevaidis E., Bryant A., Dickinson H.O. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 2013 (12): CD001318. 13. Rodriguez-Manfredi A., Alonso I., del Pino M. et al. Predictors of absence of cervical intraepithelial neoplasia in the conization specimen. Gynecol. Oncol. 2013; 128: 271– 276. 14. Del Pino M., Martí C., Torras I. et al. HPV Vaccination as adjuvant to conization in women with cervical intraepithelial neoplasia: a study under real-life conditions. Vaccines (Basel). 2020; 8: 245. 15. Wyber R., Vaillancourt S., Perry W. et al. Big data in global health: improving health in low- and middle-income countries. Bull. World Health Organ. 2015; 93 (3): 203– 208. 16. Kocken M., Uijterwaal M.H., de Vries A.L.M. et al. Highrisk human papillomavirus testing versus cytology in predicting post-treatment disease in women treated for high-grade cervical disease: a systematic review and meta- analysis. Gynecol. Oncol. 2012; 125: 500–507. 17. Uijterwaal M.H., Kocken M., Berkhof J. et al. Posttreatment assessment of women at risk of developing high-grade cervical disease. J. Low Genit. Tract Dis. 2014; 18: 338–343. 18. Jentschke M., Kampers J., Becker J. et al. Prophylactic HPV vaccination after conization: a systematic review and metaanalysis. Vaccine. 2020; 38: 64026409. 19. Hoffman S.R., Le T., Lockhart A. et al. Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review. Int. J. Cancer. 2017; 141: 8–23. 20. Melnikow J., McGahan C., Sawaya G.F. et al. Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after treatment: long-term follow-up from the British Columbia cohort study. JNCI J. Natl. Cancer Inst. 2009; 101: 721–728. 21. Sand F.L., Frederiksen K., Munk C. et al. Long-term risk of cervical cancer following conization of cervical intraepithelial neoplasia grade 3-A Danish nationwide cohort study. Int. J. Cancer. 2018; 142: 1759–1766. 22. Cheung L.C., Egemen D., Chen X. et al. 2019 ASCCP Risk- Based Management Consensus Guidelines. J. Low Genit. Tract Dis. 2020; 24: 90–101. 23. Perkins R.B., Guido R.S., Castle P.E. et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J. Low Genit. Tract Dis. 2020; 24: 102–131. 24. Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака. Клинические ре- комендации (протоколы диагностики и ведения боль- ных). М., 2020. 54 с. 25. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Саранцев А.Н. и др. Комплексный подход к лечению вирус-индуци- рованного истинного предрака шейки матки. Лечебное дело. 2016; 4: 52–56. 26. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Цервикальные ин- траэпителиальные неоплазии: современный взгляд на проблему и пути решения. Акушерство и гинеколо- гия. Новости. Мнения. Обучение. 2016. № 4 (14). 27. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т. Диагностика, лечение и профилактика цервикальных интраэпителиальных неоплазий. М.: МЕДпресс-информ, 2020. 80 с. 28. Чулкова Е.А., Чулкова О.В. Возможности иммуномоду- лирующей терапии в комплексной и монотерапии па- тологии шейки матки у пациенток с ВПЧ-инфекцией. Гинекология. 2015; 17 (2): 14–16. 29. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Шмакова Н.А. и др. Значение локальной иммунокоррекции для оптимиза- ции терапии цервикальных интраэпителиальных нео- плазий высокой степени онкогенного риска. Гинеколо- гия. 2020; 6: 80–83. 30. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Современный взгляд на возможности терапии ВПЧ-ассоциирован- ных заболеваний гениталий у женщин. Гинекология. 2012; 6: 4–7. 31. Карахалис Л.Ю., Зуева Т.П., Петренко С.И. и др. Опти- мизация терапии дисплазий шейки матки, ассоцииро- ванных с ВПЧ-инфекцией. Российский вестник акуше- ра-гинеколога. 2012; 5: 50–53. 32. Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., Шиляев А.Ю. и др. Лей- коплакия шейки матки, ассоциированной с ВПЧ-ин- фекцией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 4: 108–110. 33. Обоскалова Т.А., Кононова И.Н, Ворошилина Е.С. и др. Эффективность противовирусной терапии при ком- плексном лечении больных с ВПЧ-ассоциированны- ми цервикальными неоплазиями. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013; 1: 70–72.