Зароченцева Н.В., Баринова И.В., Джиджихия Л.К.
Возможности применения противовирусной терапии
у пациенток с цервикальными интраэпителиальными
неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL) при
эксцизионных методах лечения. Вопросы практической
кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 18–25.
DOI 10.46393/27826392_2024_1_18
Возможности применения противовирусной терапии
у пациенток с цервикальными интраэпителиальными
неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL) при
эксцизионных методах лечения. Вопросы практической
кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 18–25.
DOI 10.46393/27826392_2024_1_18
Согласно результатам современных исследований, выявлена высокая распространенность цервикальных
интраэпителиальных неоплазий (CIN) среди пациенток репродуктивного возраста. Агрессивная тактика ведения
заболевания у данных пациенток связана с потерей достаточно значимого объема тканей шейки матки и повышением
частоты различных осложнений. Целесообразно проведение комплексной терапии, включающей использование
противовирусного препарата перед эксцизионным лечением.
В статье проведен сравнительный анализ результатов комплексной терапии у 60 пациенток с ВПЧ-ассоциированными
цервикальными интраэпителиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL). У 30 пациенток основной группы
был применен противовирусный и иммуномодулирующий препарат Панавир внутривенно и интравагинально перед
и после проведения эксцизионного метода лечения. У 30 больных контрольной группы было использовано только
эксцизионное лечение. Установлено, что комплексная терапия, включающая применение противовирусного препарата на
системном и локальном уровнях перед проведением эксцизионных методов, повышает эффективность лечения, способ-
ствует сокращению рецидивирования процесса, приводит к элиминации вируса папилломы человека в 93,3% случаев.
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии
(cervical intraepithelial neoplasia – СIN) в струк-
туре гинекологической патологии составляют
примерно 20% [1]. Тактика ведения ВПЧ-по-
зитивных женщин с тяжелыми поражениями
шейки матки (CIN II+/HSIL) не оптимизирована. Результа-
ты многочисленных исследований свидетельствуют о не-
достаточной эффективности вторичной профилактики,
направленной на раннее выявление предрака и рака шейки
матки (РШМ) [2]. Успех лечения тяжелых поражений шей-
ки матки (CIN II+/HSIL) зависит от многих факторов: сте-
пени развития CIN, характеристик очагов поражения, рас-
положения в зоне трансформации или вне ее. Важная роль
в определении исходов терапии предраковых заболеваний
шейки матки принадлежит определению биомаркеров из-
менчивости вируса папилломы человека (ВПЧ) – коэкс-
прессии р16INK4a, ингибитора циклинзависимых киназ,
и маркера пролиферации Ki-67 – при иммуноцитохими-
ческом и иммуногистохимическом исследованиях [3].
Определение данных показателей вносит большой вклад
в диагностику, прогноз и лечение предрака и РШМ. Чув-
ствительность p16INK4a для CIN II составляет 81–95%,
специфичность – 95–100%, а коэкспрессии обоих маркеров
– 98 и 100% соответственно [4]. Одновременно с вы-
сокой точностью определения p16INK4а при CIN II+/HSIL
его уровень может помочь определить CIN I/LSIL, связан-
ные с ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) и облада-
ющие высоким риском прогрессии [5]. Маркер клеточной
пролиферации Ki-67 также характеризуется высокой чув-
ствительностью/специфичностью (98,4/97,8%) для диагно-
стики CIN высокой степени [6].
Стандартной методикой терапии CIN II+/HSIL
является хирургическое лечение, заключающееся в уда-
лении патологически измененных очагов в пределах здо-
ровой ткани [7]. Эффективность существующих методов
лечения, особенно радиоволновой хирургии, высока [8].
Однако негативные результаты данного вида лечения
с развитием рецидивирования предракового процесса
в 48,3–62,5% случаев и дальнейшей персистенцией ВПЧ
у 60% пациенток на фоне различных иммунопатологиче-
ских реакций на местном и системном уровнях вызыва-
ют обеспокоенность научного сообщества и практиче-
ского здравоохранения [9].
Все поражения высокой степени (CIN II+/HSIL)
лечатся с помощью большого петлевого иссечения зоны
трансформации (LEEP/LLETZ) и конизации холодным
ножом (CKC) [10].
Согласно руководству Всемирной организации
здравоохранения, эксцизионное лечение при CIN II+/
HSIL рекомендовано всем женщинам с положительным
результатом теста на ВПЧ (за исключением ВИЧ-пози-
тивных больных), что, естественно, приведет к значи-
тельному росту повторных эксцизий и высокой нагрузке
на систему здравоохранения [11].
Однако пациенткам с плоскоклеточным интраэпителиальным
поражением высокой степени тяжести
(HSIL) эксцизионное лечение рекомендовано не только
для удаления очага поражения, но и для предотвраще-
ния дальнейшего прогрессирования процесса [12]. Кро-
ме того, важнейшим фактом является то, что элими-
нация ВПЧ ВКР у женщин с CIN II+/HSIL происходит
преимущественно после проведения эксцизии шейки
матки [13, 14]. Однако каждая десятая пациентка име-
ет высокий риск рецидивирования заболевания, что со-
пряжено с повторными эксцизиями или расширением
объема оперативного лечения [15]. Несмотря на четко
продемонстрированную эффективность процедуры ис-
сечения, рецидивирующий HSIL был описан у 5–15%
женщин, перенесших эксцизионное лечение шейки мат-
ки [14–18].
Возникновение рецидива HSIL после эксцизии
шейки матки может быть результатом персистенции
ВПЧ-инфекции, связанной с неадекватным объемом
удаления пораженной части шейки матки (то есть не-
удачным лечением) или с повторным инфицировани-
ем другим типом ВПЧ [19], приводящим к развитию
нового поражения. Из-за существующего риска раз-
вития HSIL после лечения пациентки этой группы
должны обязательно оставаться под тщательным на-
блюдением для своевременного выявления рецидива
CIN II+/HSIL [20–23].
Согласно клиническим протоколам и рекомен-
дациям, в России учтен опыт недостаточно эффектив-
ного традиционного лечения и комплексной терапии
ВПЧ-инфекции, так как тактика ведения пациенток
с CIN II+/HSIL предусматривает иммуномодулирующую
терапию [24]. В отечественных исследованиях проде-
монстрировано снижение рецидивирования предрако-
вого процесса, а также рост элиминации ВПЧ на фоне
комплексной терапии предраковых заболеваний шейки
матки [25].
Современные методики лечения ВПЧ-ассоциированных
заболеваний шейки матки включают в себя
системную и местную иммуномодулирующую терапию
в сочетании с эксцизионными методиками [26]. Сни-
жению частоты ВПЧ-ассоциированных предраковых
заболеваний шейки матки способствуют также проти-
вовирусные эффекты иммуномодуляторов [27]. Сле-
довательно, обоснована необходимость дальнейшего
изучения расстройств иммунной системы при ВПЧ-ас-
социированных CIN II+/HSIL и оптимизации примене-
ния существующих иммунокорригирующих препаратов
для ведения данных пациенток [28, 29].
В последнее время значительно возрос интерес
к применению препаратов растительного происхож-
дения, таких как отечественный препарат Панавир
(Panavir). Он представляет собой очищенный экстракт
побегов растения Solanum tuberosum [30] с действую-
щим веществом высокомолекулярным полисахари-
дом, гексозным гликозидом, состоящим из глюкозы,
рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы
и уроновых кислот [30]. Панавир относится к про-
тивовирусным и иммуномодулирующим средствам,
повышающим неспецифическую резистентность
организма
к различным инфекциям и усиливающим
индукцию интерферона [30]. Во многих работах рос-
сийских коллег [30–33] подтверждены целесообразность
и эффективность противовирусной терапии перед опе-
ративным лечением, и Панавир в виде внутривенных
инъекций и суппозиториев является препаратом вы-
бора. Следует отметить высокий уровень элиминации
ВПЧ ВКР как при системном применении Панавира
(95% при внутривенном введении), так и при местном
применении (93,7% при использовании вагинальных
суппозиториев) [31–33]. По мнению В.Н. Прилепской
и соавт., у пациенток с лейкоплакией шейки матки,
ассоциированной с ВПЧ-инфекцией, целесообразно
применять Панавир в составе комплексной терапии
с деструктивными методами лечения для сокраще-
ния площади поражения и профилактики рецидива
ВПЧ-инфекции [31–33].
Целью исследования являлась оценка эффектив-
ности применения препарата Панавир на этапе предэкс-
цизионной подготовки и далее в составе комплексной
терапии у пациенток с CIN II+/HSIL.
Материал и методы
На базе областного центра по патологии шейки
матки ГБУЗ МО МОНИИАГ обследованы 60 женщин
в возрасте от 18 до 45 лет с ВПЧ-ассоциированными
CIN II+/HSIL с цитологической и гистологической ве-
рификацией диагноза. Критериями включения в ис-
следование служили возраст пациенток от 18 до 45 лет;
наличие морфологически верифицированной CIN II+;
цитологически подтвержденный диагноз HSIL; наличие
ВПЧ ВКР (в высокой вирусной концентрации). Крите-
риями исключения являлись наличие острого и/или
обострения хронического воспалительного процесса
органов малого таза; злокачественные новообразования
любой локализации; индивидуальная непереносимость
используемых лекарственных препаратов; беремен-
ность; период грудного вскармливания.
В зависимости от метода лечения пациентки
с CIN II+/HSIL (n = 60) были разделены на две груп-
пы. Первую (основную) группу составили 30 женщин,
которым наряду с активным наблюдением (с проведе-
нием цитологического исследования, кольпоскопии
и ВПЧ-тестирования методом полимеразной цепной
реакции (ПЦР) в режиме реального времени с оцен-
кой вирусной нагрузки) на этапе предоперационной
подготовки вводили препарат Панавир внутривенно
струйно по 5 мл 0,004% раствора № 5 по схеме: 3 инъ-
екции через каждые 48 часов до проведения эксцизион-
ного лечения шейки матки и 2 инъекции через каждые
48 часов после завершения эксцизии. При CIN II+/HSIL
осуществлялась
радиоволновая эксцизия шейки матки
в пределах здоровых тканей с выскабливанием церви-
кального канала. Через месяц после проведенной эксци-
зии шейки матки продолжалось лечение вагинальными
суппозиториями Панавир 1 раз в сутки перед сном, дли-
тельность курса терапии составила 3 месяца.
Во вторую (контрольную) группу вошли 30 паци-
енток, которым, в соответствии с клиническими реко-
мендациями по диагностике и тактике ведения пациен-
ток с заболеваниями шейки матки «Доброкачественные
и предраковые заболевания шейки матки с позиции
профилактики рака» (2022), выбрана тактика активно-
го наблюдения [24]. Всем пациенткам проводили обсле-
дование (исходно, через 1, 3 и 6 месяцев), включавшее
цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцер-
викса, ВПЧ-тестирование методом ПЦР в режиме реаль-
ного времени с оценкой вирусной нагрузки и расширен-
ную кольпоскопию.
Согласно анамнестическим данным, возраст на-
чала половой жизни у женщин пришелся на 14–27 лет
(средний возраст – 16,8 ± 2,1 года), из них 17/60 (28,3%)
женщин вступили в половые контакты до 16 лет. Ко-
личество нерожавших женщин составило 25/60 (43%),
в том числе с отягощенным анамнезом (аборт, само-
произвольный выкидыш) и отсутствием родов – 13/25
(53%) пациенток. Из 35/60 (58%) пациенток, имевших
в анамнезе роды, у 21/35 (60%) женщин были одни
роды, у 14/35 (40%) женщин – двое и более родов.
Большинство пациенток – 37/60 (61,7%) – до бере-
менности имели несколько половых партнеров (2–6).
Контрацептивными средствами пользовались всего
28/60 (47%) женщин, из них по 7/28 (25%) пациенток
применяли оральные гормональные контрацептивы
и влагалищное кольцо, по 6/28 (21,4%) больных – барьерные
средства и coitus interruptus, 2/28 (7,1%) боль-
ных использовали внутриматочную спираль Мирена,
32/60 (53,3%) пациенток не предохранялись от бере-
менности.
В соматическом анамнезе преобладали перене-
сенные острые респираторные вирусные инфекции
у 37/60 (61,7%) пациенток, грипп у 27/60 (45%) женщин
и детские инфекции (краснуха, ветряная оспа) у 25/60
(41,7%) больных.
Среди гинекологических заболеваний в анам-
незе наиболее часто отмечались вульвовагинальный
кандидоз – у 32/60 (53,3%) пациенток, рецидивирую-
щие неспецифические вагиниты – у 18/60 (30%) жен-
щин, также присутствовали хламидиоз – у 2/60 (3,3%)
пациенток, трихомониаз – у 1/60 (1,7%), вирус про-
стого герпеса 1-го и 2-го типов – у 4/60 (6,7%) женщин
и 3/60 (5%) больных с цитомегаловирусной инфекци-
ей. Жалобы отсутствовали у большей части больных –
47/60 (78,3%), у оставшихся 13/60 (21,7%) пациенток
были зуд (6/13 (46,2%)), жжение в области наружных
половых органов (4/13 (30,8%)), умеренные белесоватые
выделения из влагалища (3/13 (23%)). Все больные об-
следованы на инфекции, передаваемые половым путем,
и неспецифические заболевания инфекционного генеза.
Санация проводилась при обнаружении кандидозного
вульвовагинита у 7/60 (11,7%) женщин и смешанной ин-
фекции у 12/60 (20%) пациенток. По данным бактериоскопического
анализа, у 12/60 (20%) больных выявле-
ны нарушения микробиоценоза влагалища, связанные
с пролиферацией условно-патогенной микрофлоры
(Streptococcus agalacticae, Enterococcus spp., Esherichia coli)
на фоне резкого снижения количества лактобактерий.
В течение двух недель пациенткам была назначена мест-
ная этиотропная терапия с добавлением пробиотика.
При цитологическом исследовании шейки матки
выявлено: у 3/60 (5%) женщин – атипия неясного генеза
высокой степени (ASCUS-H), у 12/60 (20%) пациенток –
выраженная пролиферация базальных клеток, койлоци-
тоз и CIN II/НSIL, у 45/60 (75%) женщин – CIN II–III/
HSIL.
По результатам ПЦР-диагностики ВПЧ ВКР вы-
явлен у всех 60 женщин (100%). По результатам гено-
типирования определено, что среди высокоонкогенных
типов ВПЧ преобладали: 16-й тип – у 18/60 (30%) жен-
щин, 18-й тип – у 14/60 (23%), 33-й тип – у 8/60 (13%),
31-й тип – у 7/60 (12%) женщин. У оставшихся 13/60
(22%) пациенток встречались сочетания генотипов:
31-го и 33-го – у 6/60 (10%), 16-го и 18-го – у 7/60 (12%).
Распределение типов ВПЧ у пациенток по группам пред-
ставлено в табл. 1.
По данным расширенной кольпоскопии после
проведения пробы с 3% уксусной кислотой и пробы
Шиллера у всех женщин (100%) были выявлены ано-
мальные кольпоскопические картины, которые прояв-
лялись признаками ацетобелого эпителия у 57/60 (95%)
женщин, пунктацией – у 52/60 (87%), мозаикой – у 50/60
(83,3%), йод-негативными зонами – у 57/60 (95%) жен-
щин (у большинства пациенток указанные состояния
сочетались друг с другом).
Биопсию шейки матки с последующим гисто-
логическим исследованием выполняли под кольпо-
скопическим контролем из наиболее измененных
участков шейки матки с использованием аппара-
та радиоволновой хирургии «Сургитрон» на этапе
включения в исследование и через 3 или 6 месяцев
при наличии показаний в соответствии с клинически-
ми рекомендациями.
Эффективность комплексной терапии оценива-
лась через 1, 3 и 6 месяцев после завершения лечения.
Критериями эффективности являлись нормализация
кольпоскопической картины, отсутствие атипических
клеток при цитологическом исследовании, элиминация
ВПЧ ВКР по данным ПЦР-теста, морфологические кри-
терии излеченности (негативные края и отсутствие эн-
доцервикальных желез при гистологическом исследова-
нии).
Результаты
Учитывая цитологические и гистологические
данные о наличии ВПЧ-инфекции, в обеих группах
выполнена конизация шейки матки 20/60 (33,3%)
пациенткам,
эксцизия шейки матки – 40/60 (66,7%)
больным. В первой группе по результатам ПЦР-диа-
гностики установлено, что после курса внутривенного
введения Панавира № 3 и после проведения эксцизии
шейки матки № 2 снижение количества вирусной на-
грузки ВПЧ ВКР произошло у 22/30 женщин, что со-
ставило 73,3% (табл. 2).
Во второй группе ВПЧ ВКР по-прежнему опреде-
лялся у 22/30 (73,3%) пациенток (табл. 2).
Полное исчезновение ВПЧ по результатам ВПЧ-ти-
пирования через 1 месяц после комбинированной проти-
вовирусной и эксцизионной терапии шейки матки отме-
чалось у 26/30 (87%) пациенток первой группы (табл. 3).
Ведущими генотипами ВПЧ ВКР были 16-й, 18-й и соче-
тание этих типов. При динамическом наблюдении через
3 месяца в первой группе после окончания терапии ваги-
нальными суппозиториями Панавир ВПЧ ВКР не опре-
делялся у 29/30 женщин, что составило почти 97%, лишь
у 1 (3%) пациентки сохранялось сочетание ВПЧ 16-го и 18-го
типов (табл. 3). Во второй группе ВПЧ практически всех опре-
деляемых типов (16, 18, 31, 33-го и сочетание 16/18-го типов)
определялся у 7 (23,3%) больных. Частота отрицательных ре-
зультатов ПЦР-теста на ВПЧ через 6 месяцев составила 93,3%
(28/30) в первой группе и 67% (20/30) – во второй.
Через 1 месяц после лечения нормальные коль-
поскопические картины при ВПЧ-ассоциированных
предраковых заболеваниях шейки матки регистрирова-
лись у 27 (90%) пациенток первой группы и 22/73,3% –
второй (р < 0,05). При сравнении результатов кольпо-
скопии до и после лечения в первой группе отмечена
положительная динамика в виде значимого уменьшения
очагов ацетобелого эпителия и йод-негативной зоны, ис-
чезновения мозаики, пунктации. Трем (10%) женщинам,
у которых не произошло полного исчезновения аномаль-
ных кольпоскопических признаков через 1 месяц после
эксцизионной терапии шейки матки, рекомендовано про-
должить вагинальную терапию Панавиром.
Через 3 месяца после полного курса терапии
Панавиром признаки аномальной кольпоскопической
картины сохранялись у 1 (3,3%) пациентки первой
группы и 10 (33,3%) – второй. Через 6 месяцев у паци-
енток второй группы (после применения только экс-
цизионных методов) частота встречаемости аномаль-
ных кольпоскопических картин возросла до 36,6%
(11/30 пациенток), в то время как в первой группе
(после проведения комплексной противовирусной
и эксцизионной терапии) рост составил всего 6,7%
(2/30 больных) (табл. 4).
По данным цитологического исследования,
через 1 месяц после окончания внутривенной тера-
пии Панавиром у 24 (80%) женщин первой группы
и 20 (66,7%) пациенток второй группы, имевших ранее
показатели СIN II+, отсутствовали признаки HSIL.
По результатам повторного цитологического исследо-
вания, через 3 месяца у 28 (93,3%) пациенток первой
группы после комплексной терапии (радиоволновая
эксцизия + Панавир вагинально) и у 18 (60%) пациен-
ток контрольной группы (р > 0,05) атипических про-
цессов не выявлено. Через 6 месяцев после окончания
лечения признаки HSIL были отмечены у 2 (6,7%) па-
циенток основной группы и 13 (43,3%) пациенток кон-
трольной группы (табл. 4).
Учитывая наличие ВПЧ ВКР, атипии по результа-
там цитологических исследований и аномальных коль-
поскопических картин, было принято решение провести
пациенткам с подозрением на возникновение рецидивов
повторную радиоволновую биопсию пораженных участ-
ков. По результатам гистологического исследования,
в первой группе у 1 (3,3%) пациентки установлено нали-
чие LSIL на фоне хронического цервицита и у 1 (3,3%) –
СIN II/HSIL, во второй группе у 4 (13%) пациенток –
СIN I/LSIL, у 4 (13%) – СIN II/HSIL (проведена повторная
эксцизия шейки матки) и у 3 (10%) больных – СIN III/
HSIL (направлены на консультацию к онкогинекологу).
В дальнейшем этим пациенткам произведена повторная
конизация шейки матки с выскабливанием цервикаль-
ного канала и последующей гистологической верифи-
кацией диагноза. Рецидивы после завершения лечения
чаще развивались у больных второй группы (табл. 5).
Во второй группе столь высокая частота выявления HSIL
и ВПЧ-положительных результатов через 6 месяцев свя-
зана с отсутствием противовирусного лечения при на-
личии ВПЧ ВКР в клинически значимых концентрациях
вируса (5 lg на 105 клеток) в сочетании с клиническими
проявлениями, что потребовало дополнительного обсле-
дования и лечения (табл. 5).
Помимо патоморфологического исследования
удаленные образцы пациенток второй группы при от-
сутствии в срезах шейки матки, окрашенных гематок-
силином и эозином, достоверных признаков HSIL были
подвергнуты дополнительному иммуногистохими-
ческому исследованию с антителами к маркеру высо-
коонкогенных генотипов ВПЧ и HSIL р16 и маркеру
пролиферации, выявляющему клетки, находящиеся
в процессе деления Ki-67.
Показаниями для назначения иммуногистохими-
ческого исследования являлись:
• отсутствие явных митотических фигур в эпите-
лии с признаками атипии;
• тонкий метапластический плоский эпителий;
• термические коагуляционные изменения эпите-
лия и его десквамация, особенно при наличии
в предшествовавших цитологических и гистоло-
гических исследованиях признаков HSIL.
Иммуногистохимическое исследование было
проведено у 1 (3,3%) пациентки первой группы с СIN II/
HSIL и 11 (36,6%) пациенток второй группы. У 7 (23,3%
женщин получены положительные результаты тестов
на экспрессию р16 и Ki-67 (табл. 6). Примеры такого ис-
следования представлены на рисунке.
По результатам патоморфологического иссле-
дования, положительный край резекции шейки матки
был отмечен у 2 (13%) пациенток первой группы и 11
(36,6%) – второй. Среди наблюдений с положительным
хирургическим краем чаще встречался эндоцервикаль-
ный вариант (табл. 6).
Таким образом, применение иммуномодулиру-
ющего и противовирусного препарата Панавир у жен-
щин с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными
неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/
HSIL) в составе комплексной терапии в сочетании
с эксцизионными методиками обеспечивает снижение
клинических проявлений, элиминацию ВПЧ ВКР, нор-
мализацию показателей цитологического исследования
и кольпоскопических картин.
Согласно полученным результатам, эффективность
комбинированного лечения с применением иммуномоду-
лирующего и противовирусного препарата Панавир была
выше и составила 93,3%, в то время как при только эксци-
зионных методах лечения – всего 67%. Важно, что рециди-
вирование папилломавирусной инфекции к 6-му месяцу
наблюдения выявлено лишь у 6,7% пациенток основной
группы, в то время как в контрольной – в 36,6% случаев.
Это позволило обойтись без применения повторных экс-
цизионных методов лечения у пациенток первой группы.
Данная терапия хорошо переносилась, нежелательные по-
бочные явлениия и аллергические реакции отсутствовали
у большинства пациенток.
Двухэтапная методика лечения на этапе предоперационной
подготовки (Панавир внутривенно струйно
по 5 мл 0,004% раствора № 5 по схеме: 3 инъекции каждые
48 часов до проведения эксцизионного лечения шейки мат-
ки и 2 инъекции каждые 48 часов после завершения экс-
цизии) характеризуется выраженным противовирусным
действием, что подтверждают данные ПЦР-диагностики
в виде высокой частоты элиминации ВПЧ через 1, 3 и 6 ме-
сяцев наблюдения. Продолжение терапии Панавиром
в форме интравагинальных суппозиториев в течение 3 ме-
сяцев потенцирует эффекты комбинированной терапии.
Сочетание системного внутривенного и местного
использования Панавира в целях ускорения регрессиро-
вания и профилактики возникновения рецидивов ока-
залось эффективнее, чем применение только эксцизион-
ных методов лечения. При комбинированной терапии
также наблюдалась более быстрая эпителизация шейки
матки после эксцизионного лечения при CIN II+/HSIL.
Вышесказанное сопряжено с максимальной эффектив-
ностью и оправданностью органосохраняющего лече-
ния пациенток молодого возраста, обеспечивающего со-
хранение репродуктивной функции.
Литература
1. Rao Q., Shen Q., Zhou H. et al. Aberrant microRNA
expression in human cervical carcinomas. Med. Oncol.
2012; 29 (2): 1242–1248.
2. Александрова Л.М., Грецова О.П., Петрова Г.В. и др. Пре-
дотвратимая смертность от рака шейки матки как инди-
катор эффективности профилактики заболевания. Про-
филактическая медицина. 2020; 23 (3): 56–63.
3. Хоперская О.В., Енькова Е.В., Киселева Е.В. и др. Диа-
гностические маркеры персистенции вируса папилло-
мы человека и прогрессии цервикальной интраэпите-
лиальной неоплазии. Медицинский совет. 2021; (21–1):
242–248.
4. Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А. и др.
Прогностическое значение маркеров Ki-67 и P16/INK4a
в гистологической диагностике степени дисплазии
шейки
матки. Research’n Practical Medicine Journal. 2020;
7 (1): 8–15.
5. Кoshiol J., Lindsay L., Pimenta J.M. et al. Persistent human
papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic
review and meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 2008;
168 (2): 123‒137.
6. Kim M.K., Lee I.H., Lee K.H. et al. DNA methylation in
human papillomavirus-infected cervical cells is elevated
in high-grade squamous intraepithelial lesions and cancer.
J. Gynecol. Oncol. 2016; 27 (2): e14.
7. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К., Башанкаева Ю.Н.,
Набиева В.Н. Эксцизионные методы лечения церви-
кальных интраэпителиальных неоплазий. Акушерство
и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2020; 8 (4):
37–47.
8. Arbyn M., Sasieni P., Meijer C.J. et al. Chapter 9: Clinical
applications of HPV testing: a summary of meta-analyses.
Vaccine. 2006; 24 (Suppl. 3): S3/78–S3/89.
9. Zhou C., Tuong Z.K., Frazer I.H. Papillomavirus immune
evasion strategies target the infected cell and the local immune
system. Front. Oncol. 2019; 9: 682.
10. Petry K.U. Management options for cervical intraepithelial
neoplasia. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011; 25:
641–651.
11. World Health Organization. WHO guidelines for the use
of thermal ablation for cervical pre-cancer lesions. Geneva:
WHO, 2019.
12. Martin-Hirsch P.P., Paraskevaidis E., Bryant A.,
Dickinson H.O. Surgery for cervical intraepithelial
neoplasia. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 2013 (12):
CD001318.
13. Rodriguez-Manfredi A., Alonso I., del Pino M. et al.
Predictors of absence of cervical intraepithelial neoplasia in
the conization specimen. Gynecol. Oncol. 2013; 128: 271–
276.
14. Del Pino M., Martí C., Torras I. et al. HPV Vaccination
as adjuvant to conization in women with cervical
intraepithelial neoplasia: a study under real-life conditions.
Vaccines (Basel). 2020; 8: 245.
15. Wyber R., Vaillancourt S., Perry W. et al. Big data in global
health: improving health in low- and middle-income
countries. Bull. World Health Organ. 2015; 93 (3): 203–
208.
16. Kocken M., Uijterwaal M.H., de Vries A.L.M. et al. Highrisk
human papillomavirus testing versus cytology in
predicting post-treatment disease in women treated for
high-grade cervical disease: a systematic review and meta-
analysis. Gynecol. Oncol. 2012; 125: 500–507.
17. Uijterwaal M.H., Kocken M., Berkhof J. et al. Posttreatment
assessment of women at risk of developing high-grade cervical
disease. J. Low Genit. Tract Dis. 2014; 18: 338–343.
18. Jentschke M., Kampers J., Becker J. et al. Prophylactic HPV
vaccination after conization: a systematic review and metaanalysis.
Vaccine. 2020; 38: 64026409.
19. Hoffman S.R., Le T., Lockhart A. et al. Patterns of persistent
HPV infection after treatment for cervical intraepithelial
neoplasia (CIN): a systematic review. Int. J. Cancer. 2017;
141: 8–23.
20. Melnikow J., McGahan C., Sawaya G.F. et al. Cervical intraepithelial
neoplasia outcomes after treatment: long-term
follow-up from the British Columbia cohort study. JNCI
J. Natl. Cancer Inst. 2009; 101: 721–728.
21. Sand F.L., Frederiksen K., Munk C. et al. Long-term risk of
cervical cancer following conization of cervical intraepithelial
neoplasia grade 3-A Danish nationwide cohort study.
Int. J. Cancer. 2018; 142: 1759–1766.
22. Cheung L.C., Egemen D., Chen X. et al. 2019 ASCCP Risk-
Based Management Consensus Guidelines. J. Low Genit.
Tract Dis. 2020; 24: 90–101.
23. Perkins R.B., Guido R.S., Castle P.E. et al. 2019 ASCCP
Risk-Based Management Consensus Guidelines for abnormal
cervical cancer screening tests and cancer precursors.
J. Low Genit. Tract Dis. 2020; 24: 102–131.
24. Доброкачественные и предраковые заболевания шейки
матки с позиции профилактики рака. Клинические ре-
комендации (протоколы диагностики и ведения боль-
ных). М., 2020. 54 с.
25. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Саранцев А.Н.
и др. Комплексный подход к лечению вирус-индуци-
рованного истинного предрака шейки матки. Лечебное
дело. 2016; 4: 52–56.
26. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Цервикальные ин-
траэпителиальные неоплазии: современный взгляд
на проблему и пути решения. Акушерство и гинеколо-
гия. Новости. Мнения. Обучение. 2016. № 4 (14).
27. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т. Диагностика, лечение
и профилактика цервикальных интраэпителиальных
неоплазий. М.: МЕДпресс-информ, 2020. 80 с.
28. Чулкова Е.А., Чулкова О.В. Возможности иммуномоду-
лирующей терапии в комплексной и монотерапии па-
тологии шейки матки у пациенток с ВПЧ-инфекцией.
Гинекология. 2015; 17 (2): 14–16.
29. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Шмакова Н.А. и др.
Значение локальной иммунокоррекции для оптимиза-
ции терапии цервикальных интраэпителиальных нео-
плазий высокой степени онкогенного риска. Гинеколо-
гия. 2020; 6: 80–83.
30. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Современный
взгляд на возможности терапии ВПЧ-ассоциирован-
ных заболеваний гениталий у женщин. Гинекология.
2012; 6: 4–7.
31. Карахалис Л.Ю., Зуева Т.П., Петренко С.И. и др. Опти-
мизация терапии дисплазий шейки матки, ассоцииро-
ванных с ВПЧ-инфекцией. Российский вестник акуше-
ра-гинеколога. 2012; 5: 50–53.
32. Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., Шиляев А.Ю. и др. Лей-
коплакия шейки матки, ассоциированной с ВПЧ-ин-
фекцией. Российский вестник акушера-гинеколога.
2012; 4: 108–110.
33. Обоскалова Т.А., Кононова И.Н, Ворошилина Е.С. и др.
Эффективность противовирусной терапии при ком-
плексном лечении больных с ВПЧ-ассоциированны-
ми цервикальными неоплазиями. Российский вестник
акушера-гинеколога. 2013; 1: 70–72.
интраэпителиальных неоплазий (CIN) среди пациенток репродуктивного возраста. Агрессивная тактика ведения
заболевания у данных пациенток связана с потерей достаточно значимого объема тканей шейки матки и повышением
частоты различных осложнений. Целесообразно проведение комплексной терапии, включающей использование
противовирусного препарата перед эксцизионным лечением.
В статье проведен сравнительный анализ результатов комплексной терапии у 60 пациенток с ВПЧ-ассоциированными
цервикальными интраэпителиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL). У 30 пациенток основной группы
был применен противовирусный и иммуномодулирующий препарат Панавир внутривенно и интравагинально перед
и после проведения эксцизионного метода лечения. У 30 больных контрольной группы было использовано только
эксцизионное лечение. Установлено, что комплексная терапия, включающая применение противовирусного препарата на
системном и локальном уровнях перед проведением эксцизионных методов, повышает эффективность лечения, способ-
ствует сокращению рецидивирования процесса, приводит к элиминации вируса папилломы человека в 93,3% случаев.
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии
(cervical intraepithelial neoplasia – СIN) в струк-
туре гинекологической патологии составляют
примерно 20% [1]. Тактика ведения ВПЧ-по-
зитивных женщин с тяжелыми поражениями
шейки матки (CIN II+/HSIL) не оптимизирована. Результа-
ты многочисленных исследований свидетельствуют о не-
достаточной эффективности вторичной профилактики,
направленной на раннее выявление предрака и рака шейки
матки (РШМ) [2]. Успех лечения тяжелых поражений шей-
ки матки (CIN II+/HSIL) зависит от многих факторов: сте-
пени развития CIN, характеристик очагов поражения, рас-
положения в зоне трансформации или вне ее. Важная роль
в определении исходов терапии предраковых заболеваний
шейки матки принадлежит определению биомаркеров из-
менчивости вируса папилломы человека (ВПЧ) – коэкс-
прессии р16INK4a, ингибитора циклинзависимых киназ,
и маркера пролиферации Ki-67 – при иммуноцитохими-
ческом и иммуногистохимическом исследованиях [3].
Определение данных показателей вносит большой вклад
в диагностику, прогноз и лечение предрака и РШМ. Чув-
ствительность p16INK4a для CIN II составляет 81–95%,
специфичность – 95–100%, а коэкспрессии обоих маркеров
– 98 и 100% соответственно [4]. Одновременно с вы-
сокой точностью определения p16INK4а при CIN II+/HSIL
его уровень может помочь определить CIN I/LSIL, связан-
ные с ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) и облада-
ющие высоким риском прогрессии [5]. Маркер клеточной
пролиферации Ki-67 также характеризуется высокой чув-
ствительностью/специфичностью (98,4/97,8%) для диагно-
стики CIN высокой степени [6].
Стандартной методикой терапии CIN II+/HSIL
является хирургическое лечение, заключающееся в уда-
лении патологически измененных очагов в пределах здо-
ровой ткани [7]. Эффективность существующих методов
лечения, особенно радиоволновой хирургии, высока [8].
Однако негативные результаты данного вида лечения
с развитием рецидивирования предракового процесса
в 48,3–62,5% случаев и дальнейшей персистенцией ВПЧ
у 60% пациенток на фоне различных иммунопатологиче-
ских реакций на местном и системном уровнях вызыва-
ют обеспокоенность научного сообщества и практиче-
ского здравоохранения [9].
Все поражения высокой степени (CIN II+/HSIL)
лечатся с помощью большого петлевого иссечения зоны
трансформации (LEEP/LLETZ) и конизации холодным
ножом (CKC) [10].
Согласно руководству Всемирной организации
здравоохранения, эксцизионное лечение при CIN II+/
HSIL рекомендовано всем женщинам с положительным
результатом теста на ВПЧ (за исключением ВИЧ-пози-
тивных больных), что, естественно, приведет к значи-
тельному росту повторных эксцизий и высокой нагрузке
на систему здравоохранения [11].
Однако пациенткам с плоскоклеточным интраэпителиальным
поражением высокой степени тяжести
(HSIL) эксцизионное лечение рекомендовано не только
для удаления очага поражения, но и для предотвраще-
ния дальнейшего прогрессирования процесса [12]. Кро-
ме того, важнейшим фактом является то, что элими-
нация ВПЧ ВКР у женщин с CIN II+/HSIL происходит
преимущественно после проведения эксцизии шейки
матки [13, 14]. Однако каждая десятая пациентка име-
ет высокий риск рецидивирования заболевания, что со-
пряжено с повторными эксцизиями или расширением
объема оперативного лечения [15]. Несмотря на четко
продемонстрированную эффективность процедуры ис-
сечения, рецидивирующий HSIL был описан у 5–15%
женщин, перенесших эксцизионное лечение шейки мат-
ки [14–18].
Возникновение рецидива HSIL после эксцизии
шейки матки может быть результатом персистенции
ВПЧ-инфекции, связанной с неадекватным объемом
удаления пораженной части шейки матки (то есть не-
удачным лечением) или с повторным инфицировани-
ем другим типом ВПЧ [19], приводящим к развитию
нового поражения. Из-за существующего риска раз-
вития HSIL после лечения пациентки этой группы
должны обязательно оставаться под тщательным на-
блюдением для своевременного выявления рецидива
CIN II+/HSIL [20–23].
Согласно клиническим протоколам и рекомен-
дациям, в России учтен опыт недостаточно эффектив-
ного традиционного лечения и комплексной терапии
ВПЧ-инфекции, так как тактика ведения пациенток
с CIN II+/HSIL предусматривает иммуномодулирующую
терапию [24]. В отечественных исследованиях проде-
монстрировано снижение рецидивирования предрако-
вого процесса, а также рост элиминации ВПЧ на фоне
комплексной терапии предраковых заболеваний шейки
матки [25].
Современные методики лечения ВПЧ-ассоциированных
заболеваний шейки матки включают в себя
системную и местную иммуномодулирующую терапию
в сочетании с эксцизионными методиками [26]. Сни-
жению частоты ВПЧ-ассоциированных предраковых
заболеваний шейки матки способствуют также проти-
вовирусные эффекты иммуномодуляторов [27]. Сле-
довательно, обоснована необходимость дальнейшего
изучения расстройств иммунной системы при ВПЧ-ас-
социированных CIN II+/HSIL и оптимизации примене-
ния существующих иммунокорригирующих препаратов
для ведения данных пациенток [28, 29].
В последнее время значительно возрос интерес
к применению препаратов растительного происхож-
дения, таких как отечественный препарат Панавир
(Panavir). Он представляет собой очищенный экстракт
побегов растения Solanum tuberosum [30] с действую-
щим веществом высокомолекулярным полисахари-
дом, гексозным гликозидом, состоящим из глюкозы,
рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы
и уроновых кислот [30]. Панавир относится к про-
тивовирусным и иммуномодулирующим средствам,
повышающим неспецифическую резистентность
организма
к различным инфекциям и усиливающим
индукцию интерферона [30]. Во многих работах рос-
сийских коллег [30–33] подтверждены целесообразность
и эффективность противовирусной терапии перед опе-
ративным лечением, и Панавир в виде внутривенных
инъекций и суппозиториев является препаратом вы-
бора. Следует отметить высокий уровень элиминации
ВПЧ ВКР как при системном применении Панавира
(95% при внутривенном введении), так и при местном
применении (93,7% при использовании вагинальных
суппозиториев) [31–33]. По мнению В.Н. Прилепской
и соавт., у пациенток с лейкоплакией шейки матки,
ассоциированной с ВПЧ-инфекцией, целесообразно
применять Панавир в составе комплексной терапии
с деструктивными методами лечения для сокраще-
ния площади поражения и профилактики рецидива
ВПЧ-инфекции [31–33].
Целью исследования являлась оценка эффектив-
ности применения препарата Панавир на этапе предэкс-
цизионной подготовки и далее в составе комплексной
терапии у пациенток с CIN II+/HSIL.
Материал и методы
На базе областного центра по патологии шейки
матки ГБУЗ МО МОНИИАГ обследованы 60 женщин
в возрасте от 18 до 45 лет с ВПЧ-ассоциированными
CIN II+/HSIL с цитологической и гистологической ве-
рификацией диагноза. Критериями включения в ис-
следование служили возраст пациенток от 18 до 45 лет;
наличие морфологически верифицированной CIN II+;
цитологически подтвержденный диагноз HSIL; наличие
ВПЧ ВКР (в высокой вирусной концентрации). Крите-
риями исключения являлись наличие острого и/или
обострения хронического воспалительного процесса
органов малого таза; злокачественные новообразования
любой локализации; индивидуальная непереносимость
используемых лекарственных препаратов; беремен-
ность; период грудного вскармливания.
В зависимости от метода лечения пациентки
с CIN II+/HSIL (n = 60) были разделены на две груп-
пы. Первую (основную) группу составили 30 женщин,
которым наряду с активным наблюдением (с проведе-
нием цитологического исследования, кольпоскопии
и ВПЧ-тестирования методом полимеразной цепной
реакции (ПЦР) в режиме реального времени с оцен-
кой вирусной нагрузки) на этапе предоперационной
подготовки вводили препарат Панавир внутривенно
струйно по 5 мл 0,004% раствора № 5 по схеме: 3 инъ-
екции через каждые 48 часов до проведения эксцизион-
ного лечения шейки матки и 2 инъекции через каждые
48 часов после завершения эксцизии. При CIN II+/HSIL
осуществлялась
радиоволновая эксцизия шейки матки
в пределах здоровых тканей с выскабливанием церви-
кального канала. Через месяц после проведенной эксци-
зии шейки матки продолжалось лечение вагинальными
суппозиториями Панавир 1 раз в сутки перед сном, дли-
тельность курса терапии составила 3 месяца.
Во вторую (контрольную) группу вошли 30 паци-
енток, которым, в соответствии с клиническими реко-
мендациями по диагностике и тактике ведения пациен-
ток с заболеваниями шейки матки «Доброкачественные
и предраковые заболевания шейки матки с позиции
профилактики рака» (2022), выбрана тактика активно-
го наблюдения [24]. Всем пациенткам проводили обсле-
дование (исходно, через 1, 3 и 6 месяцев), включавшее
цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцер-
викса, ВПЧ-тестирование методом ПЦР в режиме реаль-
ного времени с оценкой вирусной нагрузки и расширен-
ную кольпоскопию.
Согласно анамнестическим данным, возраст на-
чала половой жизни у женщин пришелся на 14–27 лет
(средний возраст – 16,8 ± 2,1 года), из них 17/60 (28,3%)
женщин вступили в половые контакты до 16 лет. Ко-
личество нерожавших женщин составило 25/60 (43%),
в том числе с отягощенным анамнезом (аборт, само-
произвольный выкидыш) и отсутствием родов – 13/25
(53%) пациенток. Из 35/60 (58%) пациенток, имевших
в анамнезе роды, у 21/35 (60%) женщин были одни
роды, у 14/35 (40%) женщин – двое и более родов.
Большинство пациенток – 37/60 (61,7%) – до бере-
менности имели несколько половых партнеров (2–6).
Контрацептивными средствами пользовались всего
28/60 (47%) женщин, из них по 7/28 (25%) пациенток
применяли оральные гормональные контрацептивы
и влагалищное кольцо, по 6/28 (21,4%) больных – барьерные
средства и coitus interruptus, 2/28 (7,1%) боль-
ных использовали внутриматочную спираль Мирена,
32/60 (53,3%) пациенток не предохранялись от бере-
менности.
В соматическом анамнезе преобладали перене-
сенные острые респираторные вирусные инфекции
у 37/60 (61,7%) пациенток, грипп у 27/60 (45%) женщин
и детские инфекции (краснуха, ветряная оспа) у 25/60
(41,7%) больных.
Среди гинекологических заболеваний в анам-
незе наиболее часто отмечались вульвовагинальный
кандидоз – у 32/60 (53,3%) пациенток, рецидивирую-
щие неспецифические вагиниты – у 18/60 (30%) жен-
щин, также присутствовали хламидиоз – у 2/60 (3,3%)
пациенток, трихомониаз – у 1/60 (1,7%), вирус про-
стого герпеса 1-го и 2-го типов – у 4/60 (6,7%) женщин
и 3/60 (5%) больных с цитомегаловирусной инфекци-
ей. Жалобы отсутствовали у большей части больных –
47/60 (78,3%), у оставшихся 13/60 (21,7%) пациенток
были зуд (6/13 (46,2%)), жжение в области наружных
половых органов (4/13 (30,8%)), умеренные белесоватые
выделения из влагалища (3/13 (23%)). Все больные об-
следованы на инфекции, передаваемые половым путем,
и неспецифические заболевания инфекционного генеза.
Санация проводилась при обнаружении кандидозного
вульвовагинита у 7/60 (11,7%) женщин и смешанной ин-
фекции у 12/60 (20%) пациенток. По данным бактериоскопического
анализа, у 12/60 (20%) больных выявле-
ны нарушения микробиоценоза влагалища, связанные
с пролиферацией условно-патогенной микрофлоры
(Streptococcus agalacticae, Enterococcus spp., Esherichia coli)
на фоне резкого снижения количества лактобактерий.
В течение двух недель пациенткам была назначена мест-
ная этиотропная терапия с добавлением пробиотика.
При цитологическом исследовании шейки матки
выявлено: у 3/60 (5%) женщин – атипия неясного генеза
высокой степени (ASCUS-H), у 12/60 (20%) пациенток –
выраженная пролиферация базальных клеток, койлоци-
тоз и CIN II/НSIL, у 45/60 (75%) женщин – CIN II–III/
HSIL.
По результатам ПЦР-диагностики ВПЧ ВКР вы-
явлен у всех 60 женщин (100%). По результатам гено-
типирования определено, что среди высокоонкогенных
типов ВПЧ преобладали: 16-й тип – у 18/60 (30%) жен-
щин, 18-й тип – у 14/60 (23%), 33-й тип – у 8/60 (13%),
31-й тип – у 7/60 (12%) женщин. У оставшихся 13/60
(22%) пациенток встречались сочетания генотипов:
31-го и 33-го – у 6/60 (10%), 16-го и 18-го – у 7/60 (12%).
Распределение типов ВПЧ у пациенток по группам пред-
ставлено в табл. 1.
По данным расширенной кольпоскопии после
проведения пробы с 3% уксусной кислотой и пробы
Шиллера у всех женщин (100%) были выявлены ано-
мальные кольпоскопические картины, которые прояв-
лялись признаками ацетобелого эпителия у 57/60 (95%)
женщин, пунктацией – у 52/60 (87%), мозаикой – у 50/60
(83,3%), йод-негативными зонами – у 57/60 (95%) жен-
щин (у большинства пациенток указанные состояния
сочетались друг с другом).
Биопсию шейки матки с последующим гисто-
логическим исследованием выполняли под кольпо-
скопическим контролем из наиболее измененных
участков шейки матки с использованием аппара-
та радиоволновой хирургии «Сургитрон» на этапе
включения в исследование и через 3 или 6 месяцев
при наличии показаний в соответствии с клинически-
ми рекомендациями.
Эффективность комплексной терапии оценива-
лась через 1, 3 и 6 месяцев после завершения лечения.
Критериями эффективности являлись нормализация
кольпоскопической картины, отсутствие атипических
клеток при цитологическом исследовании, элиминация
ВПЧ ВКР по данным ПЦР-теста, морфологические кри-
терии излеченности (негативные края и отсутствие эн-
доцервикальных желез при гистологическом исследова-
нии).
Результаты
Учитывая цитологические и гистологические
данные о наличии ВПЧ-инфекции, в обеих группах
выполнена конизация шейки матки 20/60 (33,3%)
пациенткам,
эксцизия шейки матки – 40/60 (66,7%)
больным. В первой группе по результатам ПЦР-диа-
гностики установлено, что после курса внутривенного
введения Панавира № 3 и после проведения эксцизии
шейки матки № 2 снижение количества вирусной на-
грузки ВПЧ ВКР произошло у 22/30 женщин, что со-
ставило 73,3% (табл. 2).
Во второй группе ВПЧ ВКР по-прежнему опреде-
лялся у 22/30 (73,3%) пациенток (табл. 2).
Полное исчезновение ВПЧ по результатам ВПЧ-ти-
пирования через 1 месяц после комбинированной проти-
вовирусной и эксцизионной терапии шейки матки отме-
чалось у 26/30 (87%) пациенток первой группы (табл. 3).
Ведущими генотипами ВПЧ ВКР были 16-й, 18-й и соче-
тание этих типов. При динамическом наблюдении через
3 месяца в первой группе после окончания терапии ваги-
нальными суппозиториями Панавир ВПЧ ВКР не опре-
делялся у 29/30 женщин, что составило почти 97%, лишь
у 1 (3%) пациентки сохранялось сочетание ВПЧ 16-го и 18-го
типов (табл. 3). Во второй группе ВПЧ практически всех опре-
деляемых типов (16, 18, 31, 33-го и сочетание 16/18-го типов)
определялся у 7 (23,3%) больных. Частота отрицательных ре-
зультатов ПЦР-теста на ВПЧ через 6 месяцев составила 93,3%
(28/30) в первой группе и 67% (20/30) – во второй.
Через 1 месяц после лечения нормальные коль-
поскопические картины при ВПЧ-ассоциированных
предраковых заболеваниях шейки матки регистрирова-
лись у 27 (90%) пациенток первой группы и 22/73,3% –
второй (р < 0,05). При сравнении результатов кольпо-
скопии до и после лечения в первой группе отмечена
положительная динамика в виде значимого уменьшения
очагов ацетобелого эпителия и йод-негативной зоны, ис-
чезновения мозаики, пунктации. Трем (10%) женщинам,
у которых не произошло полного исчезновения аномаль-
ных кольпоскопических признаков через 1 месяц после
эксцизионной терапии шейки матки, рекомендовано про-
должить вагинальную терапию Панавиром.
Через 3 месяца после полного курса терапии
Панавиром признаки аномальной кольпоскопической
картины сохранялись у 1 (3,3%) пациентки первой
группы и 10 (33,3%) – второй. Через 6 месяцев у паци-
енток второй группы (после применения только экс-
цизионных методов) частота встречаемости аномаль-
ных кольпоскопических картин возросла до 36,6%
(11/30 пациенток), в то время как в первой группе
(после проведения комплексной противовирусной
и эксцизионной терапии) рост составил всего 6,7%
(2/30 больных) (табл. 4).
По данным цитологического исследования,
через 1 месяц после окончания внутривенной тера-
пии Панавиром у 24 (80%) женщин первой группы
и 20 (66,7%) пациенток второй группы, имевших ранее
показатели СIN II+, отсутствовали признаки HSIL.
По результатам повторного цитологического исследо-
вания, через 3 месяца у 28 (93,3%) пациенток первой
группы после комплексной терапии (радиоволновая
эксцизия + Панавир вагинально) и у 18 (60%) пациен-
ток контрольной группы (р > 0,05) атипических про-
цессов не выявлено. Через 6 месяцев после окончания
лечения признаки HSIL были отмечены у 2 (6,7%) па-
циенток основной группы и 13 (43,3%) пациенток кон-
трольной группы (табл. 4).
Учитывая наличие ВПЧ ВКР, атипии по результа-
там цитологических исследований и аномальных коль-
поскопических картин, было принято решение провести
пациенткам с подозрением на возникновение рецидивов
повторную радиоволновую биопсию пораженных участ-
ков. По результатам гистологического исследования,
в первой группе у 1 (3,3%) пациентки установлено нали-
чие LSIL на фоне хронического цервицита и у 1 (3,3%) –
СIN II/HSIL, во второй группе у 4 (13%) пациенток –
СIN I/LSIL, у 4 (13%) – СIN II/HSIL (проведена повторная
эксцизия шейки матки) и у 3 (10%) больных – СIN III/
HSIL (направлены на консультацию к онкогинекологу).
В дальнейшем этим пациенткам произведена повторная
конизация шейки матки с выскабливанием цервикаль-
ного канала и последующей гистологической верифи-
кацией диагноза. Рецидивы после завершения лечения
чаще развивались у больных второй группы (табл. 5).
Во второй группе столь высокая частота выявления HSIL
и ВПЧ-положительных результатов через 6 месяцев свя-
зана с отсутствием противовирусного лечения при на-
личии ВПЧ ВКР в клинически значимых концентрациях
вируса (5 lg на 105 клеток) в сочетании с клиническими
проявлениями, что потребовало дополнительного обсле-
дования и лечения (табл. 5).
Помимо патоморфологического исследования
удаленные образцы пациенток второй группы при от-
сутствии в срезах шейки матки, окрашенных гематок-
силином и эозином, достоверных признаков HSIL были
подвергнуты дополнительному иммуногистохими-
ческому исследованию с антителами к маркеру высо-
коонкогенных генотипов ВПЧ и HSIL р16 и маркеру
пролиферации, выявляющему клетки, находящиеся
в процессе деления Ki-67.
Показаниями для назначения иммуногистохими-
ческого исследования являлись:
• отсутствие явных митотических фигур в эпите-
лии с признаками атипии;
• тонкий метапластический плоский эпителий;
• термические коагуляционные изменения эпите-
лия и его десквамация, особенно при наличии
в предшествовавших цитологических и гистоло-
гических исследованиях признаков HSIL.
Иммуногистохимическое исследование было
проведено у 1 (3,3%) пациентки первой группы с СIN II/
HSIL и 11 (36,6%) пациенток второй группы. У 7 (23,3%
женщин получены положительные результаты тестов
на экспрессию р16 и Ki-67 (табл. 6). Примеры такого ис-
следования представлены на рисунке.
По результатам патоморфологического иссле-
дования, положительный край резекции шейки матки
был отмечен у 2 (13%) пациенток первой группы и 11
(36,6%) – второй. Среди наблюдений с положительным
хирургическим краем чаще встречался эндоцервикаль-
ный вариант (табл. 6).
Таким образом, применение иммуномодулиру-
ющего и противовирусного препарата Панавир у жен-
щин с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными
неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/
HSIL) в составе комплексной терапии в сочетании
с эксцизионными методиками обеспечивает снижение
клинических проявлений, элиминацию ВПЧ ВКР, нор-
мализацию показателей цитологического исследования
и кольпоскопических картин.
Согласно полученным результатам, эффективность
комбинированного лечения с применением иммуномоду-
лирующего и противовирусного препарата Панавир была
выше и составила 93,3%, в то время как при только эксци-
зионных методах лечения – всего 67%. Важно, что рециди-
вирование папилломавирусной инфекции к 6-му месяцу
наблюдения выявлено лишь у 6,7% пациенток основной
группы, в то время как в контрольной – в 36,6% случаев.
Это позволило обойтись без применения повторных экс-
цизионных методов лечения у пациенток первой группы.
Данная терапия хорошо переносилась, нежелательные по-
бочные явлениия и аллергические реакции отсутствовали
у большинства пациенток.
Двухэтапная методика лечения на этапе предоперационной
подготовки (Панавир внутривенно струйно
по 5 мл 0,004% раствора № 5 по схеме: 3 инъекции каждые
48 часов до проведения эксцизионного лечения шейки мат-
ки и 2 инъекции каждые 48 часов после завершения экс-
цизии) характеризуется выраженным противовирусным
действием, что подтверждают данные ПЦР-диагностики
в виде высокой частоты элиминации ВПЧ через 1, 3 и 6 ме-
сяцев наблюдения. Продолжение терапии Панавиром
в форме интравагинальных суппозиториев в течение 3 ме-
сяцев потенцирует эффекты комбинированной терапии.
Сочетание системного внутривенного и местного
использования Панавира в целях ускорения регрессиро-
вания и профилактики возникновения рецидивов ока-
залось эффективнее, чем применение только эксцизион-
ных методов лечения. При комбинированной терапии
также наблюдалась более быстрая эпителизация шейки
матки после эксцизионного лечения при CIN II+/HSIL.
Вышесказанное сопряжено с максимальной эффектив-
ностью и оправданностью органосохраняющего лече-
ния пациенток молодого возраста, обеспечивающего со-
хранение репродуктивной функции.
Литература
1. Rao Q., Shen Q., Zhou H. et al. Aberrant microRNA
expression in human cervical carcinomas. Med. Oncol.
2012; 29 (2): 1242–1248.
2. Александрова Л.М., Грецова О.П., Петрова Г.В. и др. Пре-
дотвратимая смертность от рака шейки матки как инди-
катор эффективности профилактики заболевания. Про-
филактическая медицина. 2020; 23 (3): 56–63.
3. Хоперская О.В., Енькова Е.В., Киселева Е.В. и др. Диа-
гностические маркеры персистенции вируса папилло-
мы человека и прогрессии цервикальной интраэпите-
лиальной неоплазии. Медицинский совет. 2021; (21–1):
242–248.
4. Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А. и др.
Прогностическое значение маркеров Ki-67 и P16/INK4a
в гистологической диагностике степени дисплазии
шейки
матки. Research’n Practical Medicine Journal. 2020;
7 (1): 8–15.
5. Кoshiol J., Lindsay L., Pimenta J.M. et al. Persistent human
papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic
review and meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 2008;
168 (2): 123‒137.
6. Kim M.K., Lee I.H., Lee K.H. et al. DNA methylation in
human papillomavirus-infected cervical cells is elevated
in high-grade squamous intraepithelial lesions and cancer.
J. Gynecol. Oncol. 2016; 27 (2): e14.
7. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К., Башанкаева Ю.Н.,
Набиева В.Н. Эксцизионные методы лечения церви-
кальных интраэпителиальных неоплазий. Акушерство
и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2020; 8 (4):
37–47.
8. Arbyn M., Sasieni P., Meijer C.J. et al. Chapter 9: Clinical
applications of HPV testing: a summary of meta-analyses.
Vaccine. 2006; 24 (Suppl. 3): S3/78–S3/89.
9. Zhou C., Tuong Z.K., Frazer I.H. Papillomavirus immune
evasion strategies target the infected cell and the local immune
system. Front. Oncol. 2019; 9: 682.
10. Petry K.U. Management options for cervical intraepithelial
neoplasia. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011; 25:
641–651.
11. World Health Organization. WHO guidelines for the use
of thermal ablation for cervical pre-cancer lesions. Geneva:
WHO, 2019.
12. Martin-Hirsch P.P., Paraskevaidis E., Bryant A.,
Dickinson H.O. Surgery for cervical intraepithelial
neoplasia. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 2013 (12):
CD001318.
13. Rodriguez-Manfredi A., Alonso I., del Pino M. et al.
Predictors of absence of cervical intraepithelial neoplasia in
the conization specimen. Gynecol. Oncol. 2013; 128: 271–
276.
14. Del Pino M., Martí C., Torras I. et al. HPV Vaccination
as adjuvant to conization in women with cervical
intraepithelial neoplasia: a study under real-life conditions.
Vaccines (Basel). 2020; 8: 245.
15. Wyber R., Vaillancourt S., Perry W. et al. Big data in global
health: improving health in low- and middle-income
countries. Bull. World Health Organ. 2015; 93 (3): 203–
208.
16. Kocken M., Uijterwaal M.H., de Vries A.L.M. et al. Highrisk
human papillomavirus testing versus cytology in
predicting post-treatment disease in women treated for
high-grade cervical disease: a systematic review and meta-
analysis. Gynecol. Oncol. 2012; 125: 500–507.
17. Uijterwaal M.H., Kocken M., Berkhof J. et al. Posttreatment
assessment of women at risk of developing high-grade cervical
disease. J. Low Genit. Tract Dis. 2014; 18: 338–343.
18. Jentschke M., Kampers J., Becker J. et al. Prophylactic HPV
vaccination after conization: a systematic review and metaanalysis.
Vaccine. 2020; 38: 64026409.
19. Hoffman S.R., Le T., Lockhart A. et al. Patterns of persistent
HPV infection after treatment for cervical intraepithelial
neoplasia (CIN): a systematic review. Int. J. Cancer. 2017;
141: 8–23.
20. Melnikow J., McGahan C., Sawaya G.F. et al. Cervical intraepithelial
neoplasia outcomes after treatment: long-term
follow-up from the British Columbia cohort study. JNCI
J. Natl. Cancer Inst. 2009; 101: 721–728.
21. Sand F.L., Frederiksen K., Munk C. et al. Long-term risk of
cervical cancer following conization of cervical intraepithelial
neoplasia grade 3-A Danish nationwide cohort study.
Int. J. Cancer. 2018; 142: 1759–1766.
22. Cheung L.C., Egemen D., Chen X. et al. 2019 ASCCP Risk-
Based Management Consensus Guidelines. J. Low Genit.
Tract Dis. 2020; 24: 90–101.
23. Perkins R.B., Guido R.S., Castle P.E. et al. 2019 ASCCP
Risk-Based Management Consensus Guidelines for abnormal
cervical cancer screening tests and cancer precursors.
J. Low Genit. Tract Dis. 2020; 24: 102–131.
24. Доброкачественные и предраковые заболевания шейки
матки с позиции профилактики рака. Клинические ре-
комендации (протоколы диагностики и ведения боль-
ных). М., 2020. 54 с.
25. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Саранцев А.Н.
и др. Комплексный подход к лечению вирус-индуци-
рованного истинного предрака шейки матки. Лечебное
дело. 2016; 4: 52–56.
26. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Цервикальные ин-
траэпителиальные неоплазии: современный взгляд
на проблему и пути решения. Акушерство и гинеколо-
гия. Новости. Мнения. Обучение. 2016. № 4 (14).
27. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т. Диагностика, лечение
и профилактика цервикальных интраэпителиальных
неоплазий. М.: МЕДпресс-информ, 2020. 80 с.
28. Чулкова Е.А., Чулкова О.В. Возможности иммуномоду-
лирующей терапии в комплексной и монотерапии па-
тологии шейки матки у пациенток с ВПЧ-инфекцией.
Гинекология. 2015; 17 (2): 14–16.
29. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Шмакова Н.А. и др.
Значение локальной иммунокоррекции для оптимиза-
ции терапии цервикальных интраэпителиальных нео-
плазий высокой степени онкогенного риска. Гинеколо-
гия. 2020; 6: 80–83.
30. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Современный
взгляд на возможности терапии ВПЧ-ассоциирован-
ных заболеваний гениталий у женщин. Гинекология.
2012; 6: 4–7.
31. Карахалис Л.Ю., Зуева Т.П., Петренко С.И. и др. Опти-
мизация терапии дисплазий шейки матки, ассоцииро-
ванных с ВПЧ-инфекцией. Российский вестник акуше-
ра-гинеколога. 2012; 5: 50–53.
32. Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., Шиляев А.Ю. и др. Лей-
коплакия шейки матки, ассоциированной с ВПЧ-ин-
фекцией. Российский вестник акушера-гинеколога.
2012; 4: 108–110.
33. Обоскалова Т.А., Кононова И.Н, Ворошилина Е.С. и др.
Эффективность противовирусной терапии при ком-
плексном лечении больных с ВПЧ-ассоциированны-
ми цервикальными неоплазиями. Российский вестник
акушера-гинеколога. 2013; 1: 70–72.
