КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ ЖЕЛЕЗА ФУМАРАТОМ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
Ших Е.В., Махова А.А. Клинико-фармакологические аспекты фармакотерапии железодефицитных состояний железа фумаратом у женщин репродуктивного возраста. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 18–24. DOI 10.46393/27132129_2023_1_18
Дефицит железа является самым распространенным дефицитом питательных веществ в мире и наиболее часто встречаю- щимся дефицитом микроэлементов у женщин. Дополнительный прием железа и фолиевой кислоты рекомендуется в каче- стве меры сохранения популяционного здоровья для менструирующих и беременных женщин, снижения риска железодефи- цита и железодефицитной анемии (ЖДА), дефектов развития нервной системы и неблагоприятных исходов беременности. Внимание медицинского сообщества направлено на стратегии, которые будут повышать эффективность и безопасность фармакотерапии дефицита железа, в том числе на использование рациональных комбинаций железа и фолатов. Известный факт более высокой биодоступности Fe2+ объясняется особенностями кислотно-основного баланса в желудочно-кишеч- ном тракте (ЖКТ). В составе лекарственных препаратов, применяемых для лечения дефицита железа и ЖДА, наиболее часто используются два соединения: железа сульфат и железа фумарат. Сравнительное изучение всасывания железа при применении фумарата железа и сульфата железа у младенцев, детей младшего возраста и матерей показало сопоставимую биодоступность этих соединений. Благодаря особенностям всасывания FeSO4 железо быстро поступает в кровь, временно насыщает трансферрин и формирует пул железа, не связанного с трансферрином (NTBI), – высокореактивного железа, что способствует усилению окислительного стресса, повышению частоты и усилению выраженности нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Фумарат железа реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В многочисленных клини- ческих исследованиях форма двухвалентного железа в виде фумарата в комбинации с фолиевой кислотой показала над- лежащий гематологический ответ по восполнению/поддержанию запасов железа (нормализация или сохранение уровней ферритина) и хорошую переносимость у всех групп пациентов, включая детей и беременных женщин. Ферретаб® комп. содержит железа фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высвобождения, что минимизирует раздражающее действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает диспепсические и другие нежелательные явления. Дополнительный прием железа и фолиевой кислоты как мера сохранения популяционного здоровья для менструирующих и беременных женщин Дефицит железа является ведущей причиной ане- мии во всем мире. Установлено, что железодефицитная анемия (ЖДА) затрагивает 30% населения земного шара и 19,2% беременных женщин во всем мире [1]. Считается, что нормальная одноплодная бере- менность, доношенная до срока, забирает 500–800 мг железа из организма матери [2]. Потребность в абсор- бированном железе увеличивается с 0,8 мг/сут на ран- них сроках до 7,5 мг/сут на поздних сроках беремен- ности, при этом средняя потребность в течение всего периода беременности составляет 4,4 мг/сут [3]. В ис- следовании здоровых беременных женщин, проведен- ном в Дании, уровень гемоглобина у участниц, полу- чавших добавки с 66 мг элементарного железа в день, был постоянно выше, чем у женщин, получавших пла- цебо. Различия были небольшими в первом триместре (Hb выше на 0,1 мг/дл) и постепенно увеличивались во втором (Hb выше на 0,1–0,4 мг/дл) и третьем триместрах (Hb выше на 0,3–0,9 мг/дл), а также в послеродовом пе- риоде (Hb выше на 1 мг/дл) [4]. Относительно неболь- шая разница в первом триместре, вероятно, отражает высокую частоту дефицита или предельных запасов железа в обеих группах, а неуклонно увеличивающийся разрыв – растущие потребности в железе во время бе- ременности, которые не удовлетворяются в группе пла- цебо [3]. Согласно данным обзора, в котором проанализи- рована обеспеченность железом женщин в пременопа- узе, только 20% обследованных имели предполагаемые запасы железа > 500 мг и потенциально могли бы во вре- мя беременности обойтись без приема железа [5]. При установлении порогового значения ферритина в сыво- ротке на уровне 20–30 мкг/л для обозначения железоде- фицита или минимальных запасов железа [6, 7] не менее чем у 25% женщин в возрасте 15–39 лет, участвовавших в Третьем национальном обследовании питания и здо- ровья в США (NHANES) [8], был диагностирован де- фицит железа. Сходные результаты получены и в Рос- сии [9]. У женщин, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты, которые не принимают допол- нительные препараты железа, у лиц с мальабсорбцией железа риск нутритивного дефицита значимо повы- шается [10, 11]. Следует также учитывать гинеколо- гический анамнез и индивидуальные характеристики менструального цикла, в том числе гинекологические заболевания, способствующие обильным менструа- циям, так как менструальная кровопотеря варьиру- ет и потери железа могут составлять от 25 до 50 мг за цикл [6]. Дефицит фолиевой кислоты часто встречается у женщин детородного возраста, а также у беремен- ных. Распространенность дефицита фолатов составляет 40–80%. По результатам девяти исследований, проведен- ных НИИ питания в 2015–2017 гг. с участием взрослых лиц трудоспособного возраста, проживающих в Мо- скве, Нижнем Новгороде, Екатеринбурге, Самаре, Ар- хангельске, Рязани, Казани, Покровске (Якутия), в сель- ских поселениях Ямало-Ненецкого автономного округа, сниженный уровень фолатов был обнаружен у студен- ческой молодежи – потенциальных родителей, следо- вательно, при отсутствии прегравидарной подготовки у их будущих детей будет повышен риск возникновения дефекта нервной трубки [12]. Основными причинами сочетанных нутритив- ных дефицитов являются хроническое истощение за- пасов железа во время менструального цикла и недо- статочное сопутствующее поступление с пищей железа и фолатов. В этой связи дополнительный прием железа и фолиевой кислоты рекомендуется в качестве меры сохранения популяционного здоровья для менструиру- ющих и беременных женщин, снижения риска железо- дефицита и ЖДА [2, 4], дефектов развития нервной си- стемы и неблагоприятных исходов беременности [2, 13]. Выделяют три стадии дефицита железа: прела- тентный дефицит железа, латентный дефицит железа (также называемый железодефицитным эритропо- эзом) и ЖДА – истощение запасов железа в первую очередь в печени и мышечных клетках. На первой стадии пациенты обычно не имеют симптомов, но устойчивое истощение запасов железа приводит ко второй стадии дефицита железа – железодефи- цитному эритропоэзу, при котором дефицит желе- за прогрессирует и начинает влиять на эритропоэз. Несмотря на повышенный уровень трансферрина, уровень сывороточного железа снижается вместе с насыщением трансферрина. Нарушение эритро- поэза появляется при снижении содержания железа в сыворотке крови до уровня менее 50,3 мкг/дл и на- сыщении трансферрина менее 16%. Уровень гемогло- бина остается в пределах нормы до развития стадии ЖДА. Запасы железа истощаются до такой степени, что организм не может поддерживать выработку ге- моглобина и генерировать достаточное количество эритроцитов. Дефицит железа нарушает синтез эри- троцитов и выработку гемоглобина, что клинически проявляется анемией [2, 4]. В большинстве случаев во время предлатентной фазы дефицита железа диета, богатая гемовым железом, или саплементация биологически активными добавка- ми может способствовать разрешению ситуации. Результаты метаанализа показали, что ежеднев- ный прием железа на уровне пищевой суточной потреб- ности в составе витаминно-минерального комплекса в пренатальный период снижает риск анемии у матери и низкой массы тела плода при рождении [2, 4]. Осно- вываясь на этих данных, Всемирная организация здра- воохранения (ВОЗ) рекомендует, чтобы все беременные женщины получали дополнительно 30–60 мг элементар- ного железа ежедневно на протяжении всей беременно- сти [14]. Однако пациенткам с латентным дефицитом же- леза и ЖДА требуются лекарственные средства, содер- жащие железо, для пополнения запасов, восстановления нормального кроветворения, лечения анемии. Клинико-фармакологические особенности двухвалентных соединений железа, наиболее часто используемых в медицинской практике Известный факт более высокой биодоступно- сти Fe2+ объясняется особенностями кислотно-основ- ного баланса в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). С пищей железо поступает в организм в виде ферро- (Fe2+) и преимущественно ферри-ионов (Fe3+), причем и ферро-, и ферри-ионы растворимы в кислой среде желудка. При поступлении желудочного содержимого в кишечник рН пищевого комка повышается и, в от- личие от Fe2+, трехвалентный ферри-ион образует нерастворимые соли, что приводит к снижению био- доступности. Сравнительный анализ соединений Fe2+ и Fe3+ показал, что соли ферри-иона обладают лучшей растворимостью и большим содержанием элементар- ного железа. Вместе с тем ферри-ион имеет большее отношение заряд/радиус иона, чем ферро-ион, что обусловливает значительную степень гидролиза со- лей железа (III), при котором происходит образование малорастворимого гидрооксида Fe(OH)3 в желудке, где имеется свободная хлористоводородная кислота, рав- новесие реакции по принципу Ле-Шателье сдвинуто влево и ферри-ион находится в ионном виде в раство- ре. При переходе в кишечник pH среды повышается и ферри-ион необратимо выпадает в осадок в виде ги- дрооксида. Описанные свойства ферри-иона сделали проблематичным использование солей трехвалентного железа в качестве перорального лекарственного сред- ства. Для ферро-иона подобная реакция также имеет место, но ее влияние лишь незначительно снижает кон- центрацию введенных солей двухвалентного железа в кишечнике [15]. В составе лекарственных препаратов, применяе- мых для лечения дефицита железа и ЖДА, наиболее ча- сто используются два соединения: железа сульфат и же- леза фумарат [16]. Сравнительная биодоступность сульфата и фумарата железа Проведено сравнительное изучение всасывания железа при применении фумарата железа и сульфата железа у младенцев, детей младшего возраста и мате- рей [17]. Младенцы (6–24 месяца), дети младшего возраста (2–5 лет) и взрослые женщины, не страдавшие анемией, были случайным образом распределены в группы иссле- дования, которые получали 4 мг (женщины), 2,5 мг (мла- денцы и дети младшего возраста) в пересчете на чистое железо в виде фумарата или сульфата железа в подсла- щенном напитке на основе очищенной кукурузной муки и сухого молока. Образцы крови для определения уровня Hb, сы- вороточного ферритина и изотопного состава железа отбирали непосредственно до и через 14 дней после при- ема. Всасывание железа рассчитывали по включению изотопов в эритроциты через 14 дней. Внутри каждой из исследованных групп не было обнаружено существенных различий (p > 0,05) в аб- сорбции железа между фумаратом и сульфатом. В среднем всасывание железа из фумарата составило 17,5%, из сульфата – 20,5% у женщин (относительная биодоступность RBV = 86); соответственно 7,0 и 7,2% у младенцев (RBV = 97), 6,3 и 5,9% у детей раннего возраста (RBV = 106). Исследователи сделали вывод, что у обследованных неанемичных групп населения всасывание железа из фумарата и сульфата является сопоставимым. Аналогичное исследование у здоро- вых женщин (n = 20, возраст 20–30 лет) подтвердило полученные результаты: абсорбция железа из фума- рата и сульфата составила 3 и 3,1% соответственно (р = 0,085) [17]. Вопросы безопасности фармакотерапии сульфатом и фумаратом железа Сульфат железа – хорошо изученная перораль- ная соль железа, которая впервые была применена в 1832 г. французским врачом Пьером Бло для лечения ЖДА и используется по настоящее время. Благодаря особенностям всасывания FeSO4 же- лезо быстро поступает в кровь, временно насыщает трансферрин и формирует пул железа, не связан- ного с трансферрином (NTBI), – высокореактивное железо. Это способствует усилению окислительного стресса, потенциально возможному повреждению ДНК, белков и липидов [16], а также повышению частоты и усилению выраженности нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Запор, диарея, тошнота существенно снижают приверженность пациентов к лечению [1]. Опубликованы результаты более чем 250 кли- нических исследований, которые сообщают о по- бочных эффектах приема препаратов сульфата же- леза. В то же время на рынке представлены более безопасные соединения, одним из которых является фумарат железа. Экспериментальные доклиниче- ские исследования токсичности продемонстриро- вали, что LD50 (половина величины минимальной смертельной дозы) при пероральном введении бе- лым мышам составила для сульфата железа 230 мг железа на 1 кг массы тела, для фумарата железа – 630 мг/кг [18]. Фумарат железа при приеме внутрь обладает высокой абсорбцией и биодоступностью. Всасыва- ется преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Cmax достига- ется через четыре часа. Связывание с белками со- ставляет 90% и более (преимущественно с гемогло- бином). Фумарат железа имеет ряд преимуществ перед другими препаратами на основе различных солей же- леза (II): он малорастворим в воде, однако хорошо растворяется в разбавленных растворах кислот (же- лудочном соке), поэтому после растворения непо- средственно в желудке обладает высокой биодоступ- ностью; стабилен, не имеет характерного железного привкуса, не связывается с белками в верхних отделах ЖКТ [19]. Вопросы безопасности применения железа фумарата Метаанализ с использованием данных 11 иссле- дований по нежелательным эффектам фармакотерапии подтвердил, что железа фумарат в комбинации с фо- лиевой кислотой крайне редко вызывал нежелатель- ные реакции со стороны ЖКТ у беременных женщин. Из общего количества обследованных (n = 473) толь- ко у 16 (3,38%) зарегистрированы побочные эффекты со стороны ЖКТ: тошнота – у 6 (1,2%) пациенток, од- нократная рвота – у 4 (0,84%), диарея – у 2 (0,42%), за- поры – у 4 (0,84%). Зарегистрированные побочные эф- фекты не потребовали отмены препарата и не привели к прекращению фармакотерапии. Из включенных в ис- следование 473 пациенток 242 женщины ранее уже ис- пользовали препараты на основе сульфата железа, при приеме которых была выявлена следующая частота по- бочных эффектов: запоры – у 39 (16%), постоянная тош- нота – у 102 (41,2%), из них у 73 (30,1%) отмечалась рво- та. В ряде случаев потребовалась замена препарата [18]. Оценка безопасности была проведена при че- тырехнедельном применении фурамата железа в дозе 600 мг/сут в отдельности или в комбинации с фолиевой кислотой в дозе 1 мг/сут при лечении ЖДА у женщин в раннем послеродовом периоде. В ходе исследования не зарегистрировано серьезных нежелательных явле- ний [20]. Хорошая переносимость приема препарата, со- держащего железа фумарат в комбинации с фолиевой кислотой, в дозировке одна или две капсулы в сутки для профилактики и лечения железодефицитных со- стояний у женщин во втором триместре беременности подтверждена в отечественном исследовании: диспепси- ческих явлений и нарушений функции кишечника вы- явлено не было. В ходе исследования не было зареги- стрировано ни одного нежелательного явления [21]. Железо в комбинации с фолиевой кислотой как способ снижения повреждающего действия оксидативного стресса при фармакотерапии препаратами железа Появляется все больше экспериментальных исследований на культурах клеток и животных моде- лях, посвященных изучению прооксидантных свойств железа. Как двухвалентное, так и трехвалентное же- лезо может усиливать окисление липидов, измеряе- мое уровнем малонового диальдегида, реактивными веществами тиобарбитуровой кислоты (ТБАРС) или конъюгированными диенами в модельных системах липосом. Окисление липидов, вызванное железом, зависит от дозы и варьирует среди различных соеди- нений железа [22, 23]. Связь между приемом препара- тов железа и перекисным окислением липидов (ПОЛ) у человека активно изучается. Полученные данные противоречивы. В исследовании с применением дозы железа 45 мг Fe2+ не было выявлено значительного увеличения ПОЛ, измеренного по концентрации изо- простана в плазме. В другом исследовании с примене- нием дозы железа 100 мг Fe2+ ПОЛ, измеренное с по- мощью TБAРС, увеличивалось значительно [24, 25]. Совокупность исследований подтверждает гипотезу о том, что дозы железа более 60 мг в день для взрос- лых людей могут индуцировать ПОЛ в исследованиях in vitro. Суточные дозы железа ≤ 60 мг в день, наобо- рот, уменьшают окислительный стресс, вызванный железодефицитом [26]. Беременность является состоянием, проявляю- щим повышенную восприимчивость к окислительному стрессу, и железо играет центральную роль в образова- нии реактивных форм кислорода. Поэтому задача вра- ча – составить оптимальную терапию дефицита железа с использованием дозировок и/или комбинаций компо- нентов, которые будут эффективно и безопасно воспол- нять уровень железа, не усиливая окислительный стресс и нежелательные явления, связанные с воздействием ре- активного железа. Окислительный стресс, катализируемый желе- зом, приводит к повреждению печени при длительном курсовом применении препаратов железа. Применение в комбинации с железом фолиевой кислоты способ- ствует оптимизации деятельности антиоксидантной системы. Протективный эффект фолиевой кислоты ас- социирован с ее способностью регулировать транскрип- цию генов, связанных с окислительным стрессом пече- ни, активностью 5’-ампактивированной протеинкиназы (AMPK), влиянием на активность переносчиков ионов двухвалентного железа (DMT1) и ZRT/IRT-подобный белок [27, 28]. Эффективность применения железа фумарата с фолиевой кислотой В многочисленных клинических исследованиях форма двухвалентного железа в виде фумарата в ком- бинации с фолиевой кислотой показала надлежащий ге- матологический ответ по восполнению/поддержанию запасов железа (нормализация или сохранение уровней ферритина). Н.М. Подзолкова и соавт. (2005) оценили эффек- тивность препарата железа фумарата с фолиевой кис- лотой для лечения ЖДА у беременных женщин (n = 20, возраст 25–37 лет, третий триместр беременности). Лекарственный препарат принимали утром натощак по одной или две капсулы в сутки при ЖДА легкой и средней/тяжелой степени тяжести соответственно. Длительность лечения составила три недели. Жалобы и симптомокомплекс анемического и сидеропениче- ского синдромов оценивали непосредственно до и че- рез две недели после начала терапии. Также до и через две и три недели терапии у пациенток оценивали ди- намику показателей клинического и биохимического анализов крови [29]. Авторы продемонстрировали, что двухнедельная терапия препаратом способствова- ла существенному улучшению самочувствия женщин (по данным опроса), а также снижению клинических проявлений анемического и сидеропенического син- дромов. В систематический обзор и метаанализ дан- ных клинических исследований эффективности применения фумарата железа для профилактики и терапии ЖДА у беременных женщин включены данные 11 исследований, опубликованных в период с 2003 по 2011 г. (n = 943, средний возраст 30 ± 5 лет). В десяти из 11 исследований пациентки принимали лекарственный препарат, в состав которого входи- ли фумарат железа и фолиевая кислота. В исследуе- мую группу были включены 473 пациентки, которые принимали фумарат железа (средняя доза элемен- тарного железа составила 58 ± 21 мг/сут) в течение 41 ± 25 дней, в контрольную группу – 470 пациен- ток, не получавших лечения. Результаты метаана- лиза показали, что терапия исследуемым лекар- ственным средством приводила к статистически значимому снижению риска развития ЖДА, микро- цитоза на 71 и 68% соответственно, а также снижению риска уменьшения уровня Hb (< 110 г/л), ферритина (< 20 мкг/л) и сывороточного железа (< 20 мкмоль/л) на 62, 63 и 71,5% соответственно (p < 0,05 в каждом случае при сравнении с показателями у пациентов контрольной группы). Авторы также отметили, что снижение частоты встречаемости ЖДА достигалось при длительности лечения не менее 21 суток, при условии, что курсовая кумулятивная доза железа со- ставляла 1900 ± 650 мг. Минимальная длительность терапии, необходимая для повышения уровня ферри- тина > 20 мкг/л, составила 23 суток, сывороточного железа > 20 мкмоль/л – 27 суток, Hb > 110 г/л – 10 су- ток, а для подавления микроцитоза – 12 суток [18]. И.В. Бахарева и соавт. (2019) изучили эффектив- ность использования препарата железа фумарата с фо- лиевой кислотой для профилактики и лечения железо- дефицитных состояний у женщин во втором триместре беременности (n = 90, средний возраст 28,8 ± 4,6 года). В зависимости от уровня Hb и сывороточного ферри- тина участниц исследования распределили в три груп- пы: в первую группу включили 30 беременных с нор- мальными гематологическими и феррокинетическими показателями, во вторую группу – 30 беременных с ла- тентным дефицитом железа (уровень Hb < 110 г/л, сы- вороточного ферритина < 30 мкг/л), в третью груп- пу – 30 беременных с ЖДА (уровень Hb < 110 г/л, железа < 12,5 мкмоль/л, сывороточного феррити- на < 20 мкг/л). Женщины из первой и второй групп принимали по одной капсуле лекарственного препара- та в сутки, женщины из третьей группы – по две капсу- лы в сутки. Непосредственно до лечения и через два месяца терапии оценивали клинические и биохимиче- ские показатели крови. Затем женщины из всех групп продолжили прием препарата по одной капсуле в сут- ки до разрешения беременности. У здоровых женщин из первой группы на фоне приема исследуемого пре- парата отмечали сохранение нормальных значений ге- матологических и феррокинетических показателей, что, по мнению авторов, свидетельствует о высокой эффективности препарата в профилактике развития анемии. В ходе обследования у беременных женщин второй группы были выявлены признаки латентно- го дефицита железа, который проявлялся снижением уровня сывороточного ферритина на фоне нормаль- ных значений основных гематологических показателей. Терапия препаратом железа фумарата с фолиевой кис- лотой приводила к значительному повышению гемато- логических показателей на фоне сохранения значений феррокинетических параметров. На фоне терапии пре- паратом железа фумарата с фолиевой кислотой у жен- щин с ЖДА зарегистрировали статистически значимое повышение основных гематологических и феррокине- тических показателей (р < 0,05) в каждом случае при сравнении с данными до лечения [21]. Сравнительная эффективность перорального приема препарата железа фумарата с фолиевой кислотой и инъекционных лекарственных средств Проведено сравнительное изучение эффектив- ности и безопасности применения инъекционного низкомолекулярного декстрана железа и перораль- ного фумарата железа для лечения ЖДА у беремен- ных женщин (n = 66). Пациенток рандомизировали на две группы: женщинам из первой группы (n = 33, средний возраст 27,33 ± 6,82 года) однократно вну- тривенно инфузионно вводили низкомолекулярный декстран железа, растворенный в физиологическом растворе (концентрация железа составила 50 мг/мл); женщины из второй группы (n = 33, средний возраст 26,52 ± 4,84 года) принимали перорально фумарат же- леза в дозе 60 мг три раза в сутки в течение четырех недель. Непосредственно до и через четыре недели ис- следования у всех пациенток определяли основные ге- матологические и феррокинетические показатели [30]. Динамика уровня Hb, сывороточного железа, ферри- тина, среднего объема эритроцитов (mean corpuscular volume, MCV) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (mean corpuscular hemoglobin, MCH), уровня общей железосвязывающей способности на фоне внутривенного введения при сравнении с по- казателем до лечения была сопоставима с динамикой, наблюдавшейся при приеме фумарата железа. На ос- новании полученных результатов авторы заключили, что пероральная терапия ЖДА фумаратом железа не уступает по эффективности внутривенному введе- нию, особенно у пациенток во втором и третьем три- местрах беременности [30]. Заключение Несмотря на присутствие на рынке большого ко- личества лекарственных средств, предназначенных для лечения ЖДА, количество пациентов с этим диагнозом продолжает неуклонно расти, что связано с недостаточ- ной приверженностью к лечению [31]. Наиболее часто применяемые для фармакотерапии двухвалентные со- единения железа – сульфат и фумарат – сопоставимы по биодоступности, при этом фумарат железа реже вы- зывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, кото- рые в основном и служат причиной прекращения приема препаратов. Препарат Ферретаб® комп. содержит железа фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высво- бождения. Такая лекарственная форма является уникаль- ной для рынка России. Благодаря данной современной технологической разработке абсорбция железа происхо- дит в месте физиологического всасывания – в двенадца- типерстной кишке и тощей кишке – в течение четырех ча- сов после приема препарата, что снижает раздражающее действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает дис- пепсические и другие нежелательные явления. Комбини- рованное применение железа с фолиевой кислотой про- филактирует повреждение тканей, вызываемое избытком свободного ионизированного железа. Прием железа отдельно или в сочетании с фоли- евой кислотой ассоциирован с благополучием как мате- ри, так и плода, приводит к значительному сокращению числа железодефицитных состояний во время беремен- ности и, таким образом, играет важную роль в сниже- нии материнской заболеваемости и смертности [32, 33]. На территории РФ зарегистрирован единствен- ный лекарственный препарат – Ферретаб комп., в состав которого входят железа фумарат и фолиевая кислота. Применение железа фумарата в комбинации с фолиевой кислотой позволяет оптимизировать фармакотерапию: применять с высокой эффективностью более низкие дозы железа за счет интенсификации гемопоэза фолиевой кис- лотой и повышать безопасность в результате снижения числа и выраженности нежелательных реакций. Литература 1. Ning S., Zeller M.P. Management of iron deficiency. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2019; 2019 (1): 315–322. 2. Ших Е.В., Махова А.А. Витаминно-минеральный комплекс при беременности. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 432 с. 3. Means R.T. Iron deficiency and iron deficiency anemia: implications and impact in pregnancy, fetal development, and early childhood parameters. Nutrients. 2020; 12 (2): 447. 4. Milman N., Byg K.E., Agger A.O. Hemoglobin and erythrocyte indices during normal pregnancy and postpartum in 206 women with and without iron supplementation. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79: 89–98. 5. Auerbach M., Abernathy J., Juul S. et al. Prevalence of iron deficiency in first trimester, nonanemic pregnant women. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021; 34 (6): 1002–1005. 6. Yokoi K. Estimation of iron requirements for women by numerical analysis of population-based data from the National Health and Nutrition Surveys of Japan 2003–2007. J. Trace Elem. Med. Biol. 2014; 28: 453–458. 7. Milman N., Taylor C.L., Merkel J., Brannon P.M. Iron status in pregnant women and women of reproductive age in Europe. Am. J. Clin. Nutr. 2017; 106: 1655s–1662s. 8. Hollowell J.G., van Assendelft O.W., Gunter E.W. et al. Hematological and iron-related analytes – reference data for persons aged 1 year and over: United States, 1988–1994. Vital Health Stat. 11. 2005; (247): 1–156. 9. Ших Е.В., Махова А.А. Клинико-фармакологические подходы к выбору препарата для профилактики и ле- чения железодефицита во время беременности. Фарма- кология & Фармакотерапия. 2021; 4: 20–27. 10. Sebastiani G., Herranz Barbero A., Borras-Novell C. et al. The effects of vegetarian and vegan diet during pregnancy on the health of mothers and offspring. Nutrients. 2019; 11: 557. 11. Haslam N., Lock R.J., Unsworth D.J. Coeliac disease, anaemia and pregnancy. Clin. Lab. 2001; 47: 467–469. 12. Коденцова В.М., Бекетова Н.А., Никитюк Д.Б., Туте- льян В.А. Характеристика обеспеченности витаминами взрослого населения Российской Федерации. Профи- лактическая медицина. 2018; 21 (4): 32–37. 13. Ших Е.В., Махова А.А. Вопросы выбора формы фолата для коррекции фолатного статуса. Акушерство и гине- кология. 2018; (8): 33–40. 14. Интермиттирующий режим приема менструирующи- ми женщинами препаратов железа и фолиевой кисло- ты. Руководство ВОЗ. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2012. 15. Круглов Д.С. Лекарственные средства, применяемые для профилактики и лечения железодефицитных со- стояний. Научное обозрение. Медицинские науки. 2017; (4): 26–41. 16. Осипян Е.Э., Ших Е.В., Дроздов В.Н. Технологии про- лонгированного высвобождения: влияние на эффек- тивность и безопасность препаратов железа. Вопро- сы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 3: 149–155. 17. Harrington M., Hotz C., Zeder C. et al. A comparison of the bioavailability of ferrous fumarate and ferrous sulfate in non-anemic Mexican women and children consuming a sweetened maize and milk drink. Eur. J. Clin. Nutr. 2011; 65 (1): 20–25. 18. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. и др. Ме- таанализ клинических исследований по применению фумарата железа с целью профилактики и терапии же- лезодефицитной анемии у беременных. Гинекология. 2015; 17 (5): 24–31. 19. Стуклов Н.И., Митченкова А.А. Анемия и дефицит же- леза. Глобальные проблемы и алгоритмы решений. Те- рапия. 2018; (6): 147–156. 20. Van der Woude D.A.A., De Vries J., Van Wijk E.M. et al. A randomized controlled trial examining the addition of folic acid to iron supplementation in the treatment of postpartum anemia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014; 126 (2): 101–105. 21. Бахарева И.В. Профилактика и лечение железодефи- цитных состояний у беременных. РМЖ. Мать и дитя. 2019; 2 (3): 219–224. 22. Serbecic N., Beutelspacher S.C. Vitamins inhibit oxidant- induced apoptosis of corneal endothelial cells. Jpn. J. Ophthalmol. 2005; 49: 355–362. 23. Pavlica S., Gebhardt R. Protective effects of ellagic and chlorogenic acids against oxidative stress in pc12 cells. Free Radic. Res. 2005; 39: 1377–1390. 24. Lachili B., Hininger I., Faure H. et al. Increased lipid peroxidation in pregnant women after iron and vitamin C supplementation. Biol. Trace Elem. Res. 2001; 83: 103–110. 25. Duarte T.L., Jones G.D. Vitamin c modulation of h2o2-induced damage and iron homeostasis in human cells. Free Radic. Biol. Med. 2007; 43: 1165–1175. 26. Zhuang T., Han H., Yang Z. Iron, oxidative stress and gestational diabetes. Nutrients. 2014; 6 (9): 3968–3980. 27. Sid V., Wu N., Sarna L.K. et al. Folic acid supplementation during high-fat diet feeding restores AMPK activation via an AMP-LKB1-dependent mechanism. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2015; 309: R1215–R1225. 28. Wahyuwibowo J., Aziz A., Safitri E. et al. Iron-folate supplementation during pregnancy for prevent oxidative stress in pregnant rats: level of MDA, creatinine, glucose, erythrocite, blood pressure, body weight and number of offspring. Pharmacog. J. 2020; 12 (1): 186–191. 29. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю. Клиническая эф- фективность препарата Ферретаб при лечении же- лезодефицитной анемии у беременных в третьем триместре. Вопросы гинекологии, акушерства и пери- натологии. 2005; 4 (1). 30. Darwish A.M., Khalifa E.E., Rashad E., Farghally E. Total dose iron dextran infusion versus oral iron for treating iron deficiency anemia in pregnant women: a randomized controlled trial. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (3): 398–403. 31. da Silva Lopes K., Yamaji N., Rahman M.O. et al. Nutrition- specific interventions for preventing and controlling anaemia throughout the life cycle: an overview of systematic reviews. Cochrane Database Syst. Rev. 2021; 9: CD013092. 32. Imdad A., Bhutta Z.A. Routine iron/folate supplementation during pregnancy: effect on maternal anaemia and birth outcomes. 2012. In: Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-assessed Reviews [Internet]. York (UK): Centre for Reviews and Dissemination (UK); 1995. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK109972/ 33. Juarez-Vazquez J., Bonizzoni E., Scotti A. Iron plus folate is more effective than iron alone in the treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy: a randomised, double blind clinical trial. BJOG. 2002; 109 (9): 1009–1014.