Ших Е.В., Махова А.А. Клинико-фармакологические
аспекты фармакотерапии железодефицитных состояний
железа фумаратом у женщин репродуктивного возраста.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 18–24.
DOI 10.46393/27132129_2023_1_18
аспекты фармакотерапии железодефицитных состояний
железа фумаратом у женщин репродуктивного возраста.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 18–24.
DOI 10.46393/27132129_2023_1_18
Дефицит железа является самым распространенным дефицитом питательных веществ в мире и наиболее часто встречаю-
щимся дефицитом микроэлементов у женщин. Дополнительный прием железа и фолиевой кислоты рекомендуется в каче-
стве меры сохранения популяционного здоровья для менструирующих и беременных женщин, снижения риска железодефи-
цита и железодефицитной анемии (ЖДА), дефектов развития нервной системы и неблагоприятных исходов беременности.
Внимание медицинского сообщества направлено на стратегии, которые будут повышать эффективность и безопасность
фармакотерапии дефицита железа, в том числе на использование рациональных комбинаций железа и фолатов. Известный
факт более высокой биодоступности Fe2+ объясняется особенностями кислотно-основного баланса в желудочно-кишеч-
ном тракте (ЖКТ). В составе лекарственных препаратов, применяемых для лечения дефицита железа и ЖДА, наиболее
часто используются два соединения: железа сульфат и железа фумарат. Сравнительное изучение всасывания железа при
применении фумарата железа и сульфата железа у младенцев, детей младшего возраста и матерей показало сопоставимую
биодоступность этих соединений. Благодаря особенностям всасывания FeSO4 железо быстро поступает в кровь, временно
насыщает трансферрин и формирует пул железа, не связанного с трансферрином (NTBI), – высокореактивного железа, что
способствует усилению окислительного стресса, повышению частоты и усилению выраженности нежелательных явлений
со стороны ЖКТ. Фумарат железа реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В многочисленных клини-
ческих исследованиях форма двухвалентного железа в виде фумарата в комбинации с фолиевой кислотой показала над-
лежащий гематологический ответ по восполнению/поддержанию запасов железа (нормализация или сохранение уровней
ферритина) и хорошую переносимость у всех групп пациентов, включая детей и беременных женщин. Ферретаб® комп.
содержит железа фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высвобождения, что минимизирует раздражающее
действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает диспепсические и другие нежелательные явления.
Дополнительный прием железа и фолиевой
кислоты как мера сохранения популяционного
здоровья для менструирующих и беременных
женщин
Дефицит железа является ведущей причиной ане-
мии во всем мире. Установлено, что железодефицитная
анемия (ЖДА) затрагивает 30% населения земного шара
и 19,2% беременных женщин во всем мире [1].
Считается, что нормальная одноплодная бере-
менность, доношенная до срока, забирает 500–800 мг
железа из организма матери [2]. Потребность в абсор-
бированном железе увеличивается с 0,8 мг/сут на ран-
них сроках до 7,5 мг/сут на поздних сроках беремен-
ности, при этом средняя потребность в течение всего
периода беременности составляет 4,4 мг/сут [3]. В ис-
следовании здоровых беременных женщин, проведен-
ном в Дании, уровень гемоглобина у участниц, полу-
чавших добавки с 66 мг элементарного железа в день,
был постоянно выше, чем у женщин, получавших пла-
цебо. Различия были небольшими в первом триместре
(Hb выше на 0,1 мг/дл) и постепенно увеличивались во
втором (Hb выше на 0,1–0,4 мг/дл) и третьем триместрах
(Hb выше на 0,3–0,9 мг/дл), а также в послеродовом пе-
риоде (Hb выше на 1 мг/дл) [4]. Относительно неболь-
шая разница в первом триместре, вероятно, отражает
высокую частоту дефицита или предельных запасов
железа в обеих группах, а неуклонно увеличивающийся
разрыв – растущие потребности в железе во время бе-
ременности, которые не удовлетворяются в группе пла-
цебо [3].
Согласно данным обзора, в котором проанализи-
рована обеспеченность железом женщин в пременопа-
узе, только 20% обследованных имели предполагаемые
запасы железа > 500 мг и потенциально могли бы во вре-
мя беременности обойтись без приема железа [5]. При
установлении порогового значения ферритина в сыво-
ротке на уровне 20–30 мкг/л для обозначения железоде-
фицита или минимальных запасов железа [6, 7] не менее
чем у 25% женщин в возрасте 15–39 лет, участвовавших
в Третьем национальном обследовании питания и здо-
ровья в США (NHANES) [8], был диагностирован де-
фицит железа. Сходные результаты получены и в Рос-
сии [9].
У женщин, придерживающихся вегетарианской
или веганской диеты, которые не принимают допол-
нительные препараты железа, у лиц с мальабсорбцией
железа риск нутритивного дефицита значимо повы-
шается [10, 11]. Следует также учитывать гинеколо-
гический анамнез и индивидуальные характеристики
менструального цикла, в том числе гинекологические
заболевания, способствующие обильным менструа-
циям, так как менструальная кровопотеря варьиру-
ет и потери железа могут составлять от 25 до 50 мг
за цикл [6].
Дефицит фолиевой кислоты часто встречается
у женщин детородного возраста, а также у беремен-
ных. Распространенность дефицита фолатов составляет
40–80%. По результатам девяти исследований, проведен-
ных НИИ питания в 2015–2017 гг. с участием взрослых
лиц трудоспособного возраста, проживающих в Мо-
скве, Нижнем Новгороде, Екатеринбурге, Самаре, Ар-
хангельске, Рязани, Казани, Покровске (Якутия), в сель-
ских поселениях Ямало-Ненецкого автономного округа,
сниженный уровень фолатов был обнаружен у студен-
ческой молодежи – потенциальных родителей, следо-
вательно, при отсутствии прегравидарной подготовки
у их будущих детей будет повышен риск возникновения
дефекта нервной трубки [12].
Основными причинами сочетанных нутритив-
ных дефицитов являются хроническое истощение за-
пасов железа во время менструального цикла и недо-
статочное сопутствующее поступление с пищей железа
и фолатов. В этой связи дополнительный прием железа
и фолиевой кислоты рекомендуется в качестве меры
сохранения популяционного здоровья для менструиру-
ющих и беременных женщин, снижения риска железо-
дефицита и ЖДА [2, 4], дефектов развития нервной си-
стемы и неблагоприятных исходов беременности [2, 13].
Выделяют три стадии дефицита железа: прела-
тентный дефицит железа, латентный дефицит железа
(также называемый железодефицитным эритропо-
эзом) и ЖДА – истощение запасов железа в первую
очередь в печени и мышечных клетках. На первой
стадии пациенты обычно не имеют симптомов,
но устойчивое истощение запасов железа приводит
ко второй стадии дефицита железа – железодефи-
цитному эритропоэзу, при котором дефицит желе-
за прогрессирует и начинает влиять на эритропоэз.
Несмотря на повышенный уровень трансферрина,
уровень сывороточного железа снижается вместе
с насыщением трансферрина. Нарушение эритро-
поэза появляется при снижении содержания железа
в сыворотке крови до уровня менее 50,3 мкг/дл и на-
сыщении трансферрина менее 16%. Уровень гемогло-
бина остается в пределах нормы до развития стадии
ЖДА. Запасы железа истощаются до такой степени,
что организм не может поддерживать выработку ге-
моглобина и генерировать достаточное количество
эритроцитов. Дефицит железа нарушает синтез эри-
троцитов и выработку гемоглобина, что клинически
проявляется анемией [2, 4].
В большинстве случаев во время предлатентной
фазы дефицита железа диета, богатая гемовым железом,
или саплементация биологически активными добавка-
ми может способствовать разрешению ситуации.
Результаты метаанализа показали, что ежеднев-
ный прием железа на уровне пищевой суточной потреб-
ности в составе витаминно-минерального комплекса
в пренатальный период снижает риск анемии у матери
и низкой массы тела плода при рождении [2, 4]. Осно-
вываясь на этих данных, Всемирная организация здра-
воохранения (ВОЗ) рекомендует, чтобы все беременные
женщины получали дополнительно 30–60 мг элементар-
ного железа ежедневно на протяжении всей беременно-
сти [14].
Однако пациенткам с латентным дефицитом же-
леза и ЖДА требуются лекарственные средства, содер-
жащие железо, для пополнения запасов, восстановления
нормального кроветворения, лечения анемии.
Клинико-фармакологические особенности
двухвалентных соединений железа, наиболее часто
используемых в медицинской практике
Известный факт более высокой биодоступно-
сти Fe2+ объясняется особенностями кислотно-основ-
ного баланса в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
С пищей железо поступает в организм в виде ферро-
(Fe2+) и преимущественно ферри-ионов (Fe3+), причем
и ферро-, и ферри-ионы растворимы в кислой среде
желудка. При поступлении желудочного содержимого
в кишечник рН пищевого комка повышается и, в от-
личие от Fe2+, трехвалентный ферри-ион образует
нерастворимые соли, что приводит к снижению био-
доступности. Сравнительный анализ соединений Fe2+
и Fe3+ показал, что соли ферри-иона обладают лучшей
растворимостью и большим содержанием элементар-
ного железа. Вместе с тем ферри-ион имеет большее
отношение заряд/радиус иона, чем ферро-ион, что
обусловливает значительную степень гидролиза со-
лей железа (III), при котором происходит образование
малорастворимого гидрооксида Fe(OH)3 в желудке, где
имеется свободная хлористоводородная кислота, рав-
новесие реакции по принципу Ле-Шателье сдвинуто
влево и ферри-ион находится в ионном виде в раство-
ре. При переходе в кишечник pH среды повышается
и ферри-ион необратимо выпадает в осадок в виде ги-
дрооксида. Описанные свойства ферри-иона сделали
проблематичным использование солей трехвалентного
железа в качестве перорального лекарственного сред-
ства. Для ферро-иона подобная реакция также имеет
место, но ее влияние лишь незначительно снижает кон-
центрацию введенных солей двухвалентного железа
в кишечнике [15].
В составе лекарственных препаратов, применяе-
мых для лечения дефицита железа и ЖДА, наиболее ча-
сто используются два соединения: железа сульфат и же-
леза фумарат [16].
Сравнительная биодоступность сульфата
и фумарата железа
Проведено сравнительное изучение всасывания
железа при применении фумарата железа и сульфата
железа у младенцев, детей младшего возраста и мате-
рей [17].
Младенцы (6–24 месяца), дети младшего возраста
(2–5 лет) и взрослые женщины, не страдавшие анемией,
были случайным образом распределены в группы иссле-
дования, которые получали 4 мг (женщины), 2,5 мг (мла-
денцы и дети младшего возраста) в пересчете на чистое
железо в виде фумарата или сульфата железа в подсла-
щенном напитке на основе очищенной кукурузной муки
и сухого молока.
Образцы крови для определения уровня Hb, сы-
вороточного ферритина и изотопного состава железа
отбирали непосредственно до и через 14 дней после при-
ема. Всасывание железа рассчитывали по включению
изотопов в эритроциты через 14 дней.
Внутри каждой из исследованных групп не было
обнаружено существенных различий (p > 0,05) в аб-
сорбции железа между фумаратом и сульфатом.
В среднем всасывание железа из фумарата составило
17,5%, из сульфата – 20,5% у женщин (относительная
биодоступность RBV = 86); соответственно 7,0 и 7,2%
у младенцев (RBV = 97), 6,3 и 5,9% у детей раннего
возраста (RBV = 106). Исследователи сделали вывод,
что у обследованных неанемичных групп населения
всасывание железа из фумарата и сульфата является
сопоставимым. Аналогичное исследование у здоро-
вых женщин (n = 20, возраст 20–30 лет) подтвердило
полученные результаты: абсорбция железа из фума-
рата и сульфата составила 3 и 3,1% соответственно
(р = 0,085) [17].
Вопросы безопасности фармакотерапии сульфатом
и фумаратом железа
Сульфат железа – хорошо изученная перораль-
ная соль железа, которая впервые была применена
в 1832 г. французским врачом Пьером Бло для лечения
ЖДА и используется по настоящее время.
Благодаря особенностям всасывания FeSO4 же-
лезо быстро поступает в кровь, временно насыщает
трансферрин и формирует пул железа, не связан-
ного с трансферрином (NTBI), – высокореактивное
железо. Это способствует усилению окислительного
стресса, потенциально возможному повреждению
ДНК, белков и липидов [16], а также повышению
частоты и усилению выраженности нежелательных
явлений со стороны ЖКТ. Запор, диарея, тошнота
существенно снижают приверженность пациентов
к лечению [1].
Опубликованы результаты более чем 250 кли-
нических исследований, которые сообщают о по-
бочных эффектах приема препаратов сульфата же-
леза. В то же время на рынке представлены более
безопасные соединения, одним из которых является
фумарат железа. Экспериментальные доклиниче-
ские исследования токсичности продемонстриро-
вали, что LD50 (половина величины минимальной
смертельной дозы) при пероральном введении бе-
лым мышам составила для сульфата железа 230 мг
железа на 1 кг массы тела, для фумарата железа –
630 мг/кг [18].
Фумарат железа при приеме внутрь обладает
высокой абсорбцией и биодоступностью. Всасыва-
ется преимущественно в двенадцатиперстной кишке
и проксимальной части тощей кишки. Cmax достига-
ется через четыре часа. Связывание с белками со-
ставляет 90% и более (преимущественно с гемогло-
бином).
Фумарат железа имеет ряд преимуществ перед
другими препаратами на основе различных солей же-
леза (II): он малорастворим в воде, однако хорошо
растворяется в разбавленных растворах кислот (же-
лудочном соке), поэтому после растворения непо-
средственно в желудке обладает высокой биодоступ-
ностью; стабилен, не имеет характерного железного
привкуса, не связывается с белками в верхних отделах
ЖКТ [19].
Вопросы безопасности применения железа
фумарата
Метаанализ с использованием данных 11 иссле-
дований по нежелательным эффектам фармакотерапии
подтвердил, что железа фумарат в комбинации с фо-
лиевой кислотой крайне редко вызывал нежелатель-
ные реакции со стороны ЖКТ у беременных женщин.
Из общего количества обследованных (n = 473) толь-
ко у 16 (3,38%) зарегистрированы побочные эффекты
со стороны ЖКТ: тошнота – у 6 (1,2%) пациенток, од-
нократная рвота – у 4 (0,84%), диарея – у 2 (0,42%), за-
поры – у 4 (0,84%). Зарегистрированные побочные эф-
фекты не потребовали отмены препарата и не привели
к прекращению фармакотерапии. Из включенных в ис-
следование 473 пациенток 242 женщины ранее уже ис-
пользовали препараты на основе сульфата железа, при
приеме которых была выявлена следующая частота по-
бочных эффектов: запоры – у 39 (16%), постоянная тош-
нота – у 102 (41,2%), из них у 73 (30,1%) отмечалась рво-
та. В ряде случаев потребовалась замена препарата [18].
Оценка безопасности была проведена при че-
тырехнедельном применении фурамата железа в дозе
600 мг/сут в отдельности или в комбинации с фолиевой
кислотой в дозе 1 мг/сут при лечении ЖДА у женщин
в раннем послеродовом периоде. В ходе исследования
не зарегистрировано серьезных нежелательных явле-
ний [20].
Хорошая переносимость приема препарата, со-
держащего железа фумарат в комбинации с фолиевой
кислотой, в дозировке одна или две капсулы в сутки
для профилактики и лечения железодефицитных со-
стояний у женщин во втором триместре беременности
подтверждена в отечественном исследовании: диспепси-
ческих явлений и нарушений функции кишечника вы-
явлено не было. В ходе исследования не было зареги-
стрировано ни одного нежелательного явления [21].
Железо в комбинации с фолиевой кислотой
как способ снижения повреждающего действия
оксидативного стресса при фармакотерапии
препаратами железа
Появляется все больше экспериментальных
исследований на культурах клеток и животных моде-
лях, посвященных изучению прооксидантных свойств
железа. Как двухвалентное, так и трехвалентное же-
лезо может усиливать окисление липидов, измеряе-
мое уровнем малонового диальдегида, реактивными
веществами тиобарбитуровой кислоты (ТБАРС) или
конъюгированными диенами в модельных системах
липосом. Окисление липидов, вызванное железом,
зависит от дозы и варьирует среди различных соеди-
нений железа [22, 23]. Связь между приемом препара-
тов железа и перекисным окислением липидов (ПОЛ)
у человека активно изучается. Полученные данные
противоречивы. В исследовании с применением дозы
железа 45 мг Fe2+ не было выявлено значительного
увеличения ПОЛ, измеренного по концентрации изо-
простана в плазме. В другом исследовании с примене-
нием дозы железа 100 мг Fe2+ ПОЛ, измеренное с по-
мощью TБAРС, увеличивалось значительно [24, 25].
Совокупность исследований подтверждает гипотезу
о том, что дозы железа более 60 мг в день для взрос-
лых людей могут индуцировать ПОЛ в исследованиях
in vitro. Суточные дозы железа ≤ 60 мг в день, наобо-
рот, уменьшают окислительный стресс, вызванный
железодефицитом [26].
Беременность является состоянием, проявляю-
щим повышенную восприимчивость к окислительному
стрессу, и железо играет центральную роль в образова-
нии реактивных форм кислорода. Поэтому задача вра-
ча – составить оптимальную терапию дефицита железа
с использованием дозировок и/или комбинаций компо-
нентов, которые будут эффективно и безопасно воспол-
нять уровень железа, не усиливая окислительный стресс
и нежелательные явления, связанные с воздействием ре-
активного железа.
Окислительный стресс, катализируемый желе-
зом, приводит к повреждению печени при длительном
курсовом применении препаратов железа. Применение
в комбинации с железом фолиевой кислоты способ-
ствует оптимизации деятельности антиоксидантной
системы. Протективный эффект фолиевой кислоты ас-
социирован с ее способностью регулировать транскрип-
цию генов, связанных с окислительным стрессом пече-
ни, активностью 5’-ампактивированной протеинкиназы
(AMPK), влиянием на активность переносчиков ионов
двухвалентного железа (DMT1) и ZRT/IRT-подобный
белок [27, 28].
Эффективность применения железа фумарата
с фолиевой кислотой
В многочисленных клинических исследованиях
форма двухвалентного железа в виде фумарата в ком-
бинации с фолиевой кислотой показала надлежащий ге-
матологический ответ по восполнению/поддержанию
запасов железа (нормализация или сохранение уровней
ферритина).
Н.М. Подзолкова и соавт. (2005) оценили эффек-
тивность препарата железа фумарата с фолиевой кис-
лотой для лечения ЖДА у беременных женщин (n = 20,
возраст 25–37 лет, третий триместр беременности).
Лекарственный препарат принимали утром натощак
по одной или две капсулы в сутки при ЖДА легкой
и средней/тяжелой степени тяжести соответственно.
Длительность лечения составила три недели. Жалобы
и симптомокомплекс анемического и сидеропениче-
ского синдромов оценивали непосредственно до и че-
рез две недели после начала терапии. Также до и через
две и три недели терапии у пациенток оценивали ди-
намику показателей клинического и биохимического
анализов крови [29]. Авторы продемонстрировали,
что двухнедельная терапия препаратом способствова-
ла существенному улучшению самочувствия женщин
(по данным опроса), а также снижению клинических
проявлений анемического и сидеропенического син-
дромов.
В систематический обзор и метаанализ дан-
ных клинических исследований эффективности
применения фумарата железа для профилактики
и терапии ЖДА у беременных женщин включены
данные 11 исследований, опубликованных в период
с 2003 по 2011 г. (n = 943, средний возраст 30 ± 5 лет).
В десяти из 11 исследований пациентки принимали
лекарственный препарат, в состав которого входи-
ли фумарат железа и фолиевая кислота. В исследуе-
мую группу были включены 473 пациентки, которые
принимали фумарат железа (средняя доза элемен-
тарного железа составила 58 ± 21 мг/сут) в течение
41 ± 25 дней, в контрольную группу – 470 пациен-
ток, не получавших лечения. Результаты метаана-
лиза показали, что терапия исследуемым лекар-
ственным средством приводила к статистически
значимому снижению риска развития ЖДА, микро-
цитоза на 71 и 68% соответственно, а также снижению
риска уменьшения уровня Hb (< 110 г/л), ферритина
(< 20 мкг/л) и сывороточного железа (< 20 мкмоль/л)
на 62, 63 и 71,5% соответственно (p < 0,05 в каждом
случае при сравнении с показателями у пациентов
контрольной группы). Авторы также отметили, что
снижение частоты встречаемости ЖДА достигалось
при длительности лечения не менее 21 суток, при
условии, что курсовая кумулятивная доза железа со-
ставляла 1900 ± 650 мг. Минимальная длительность
терапии, необходимая для повышения уровня ферри-
тина > 20 мкг/л, составила 23 суток, сывороточного
железа > 20 мкмоль/л – 27 суток, Hb > 110 г/л – 10 су-
ток, а для подавления микроцитоза – 12 суток [18].
И.В. Бахарева и соавт. (2019) изучили эффектив-
ность использования препарата железа фумарата с фо-
лиевой кислотой для профилактики и лечения железо-
дефицитных состояний у женщин во втором триместре
беременности (n = 90, средний возраст 28,8 ± 4,6 года).
В зависимости от уровня Hb и сывороточного ферри-
тина участниц исследования распределили в три груп-
пы: в первую группу включили 30 беременных с нор-
мальными гематологическими и феррокинетическими
показателями, во вторую группу – 30 беременных с ла-
тентным дефицитом железа (уровень Hb < 110 г/л, сы-
вороточного ферритина < 30 мкг/л), в третью груп-
пу – 30 беременных с ЖДА (уровень Hb < 110 г/л,
железа < 12,5 мкмоль/л, сывороточного феррити-
на < 20 мкг/л). Женщины из первой и второй групп
принимали по одной капсуле лекарственного препара-
та в сутки, женщины из третьей группы – по две капсу-
лы в сутки. Непосредственно до лечения и через два
месяца терапии оценивали клинические и биохимиче-
ские показатели крови. Затем женщины из всех групп
продолжили прием препарата по одной капсуле в сут-
ки до разрешения беременности. У здоровых женщин
из первой группы на фоне приема исследуемого пре-
парата отмечали сохранение нормальных значений ге-
матологических и феррокинетических показателей,
что, по мнению авторов, свидетельствует о высокой
эффективности препарата в профилактике развития
анемии. В ходе обследования у беременных женщин
второй группы были выявлены признаки латентно-
го дефицита железа, который проявлялся снижением
уровня сывороточного ферритина на фоне нормаль-
ных значений основных гематологических показателей.
Терапия препаратом железа фумарата с фолиевой кис-
лотой приводила к значительному повышению гемато-
логических показателей на фоне сохранения значений
феррокинетических параметров. На фоне терапии пре-
паратом железа фумарата с фолиевой кислотой у жен-
щин с ЖДА зарегистрировали статистически значимое
повышение основных гематологических и феррокине-
тических показателей (р < 0,05) в каждом случае при
сравнении с данными до лечения [21].
Сравнительная эффективность перорального
приема препарата железа фумарата с фолиевой
кислотой и инъекционных лекарственных средств
Проведено сравнительное изучение эффектив-
ности и безопасности применения инъекционного
низкомолекулярного декстрана железа и перораль-
ного фумарата железа для лечения ЖДА у беремен-
ных женщин (n = 66). Пациенток рандомизировали
на две группы: женщинам из первой группы (n = 33,
средний возраст 27,33 ± 6,82 года) однократно вну-
тривенно инфузионно вводили низкомолекулярный
декстран железа, растворенный в физиологическом
растворе (концентрация железа составила 50 мг/мл);
женщины из второй группы (n = 33, средний возраст
26,52 ± 4,84 года) принимали перорально фумарат же-
леза в дозе 60 мг три раза в сутки в течение четырех
недель. Непосредственно до и через четыре недели ис-
следования у всех пациенток определяли основные ге-
матологические и феррокинетические показатели [30].
Динамика уровня Hb, сывороточного железа, ферри-
тина, среднего объема эритроцитов (mean corpuscular
volume, MCV) и среднего содержания гемоглобина
в эритроците (mean corpuscular hemoglobin, MCH),
уровня общей железосвязывающей способности
на фоне внутривенного введения при сравнении с по-
казателем до лечения была сопоставима с динамикой,
наблюдавшейся при приеме фумарата железа. На ос-
новании полученных результатов авторы заключили,
что пероральная терапия ЖДА фумаратом железа
не уступает по эффективности внутривенному введе-
нию, особенно у пациенток во втором и третьем три-
местрах беременности [30].
Заключение
Несмотря на присутствие на рынке большого ко-
личества лекарственных средств, предназначенных для
лечения ЖДА, количество пациентов с этим диагнозом
продолжает неуклонно расти, что связано с недостаточ-
ной приверженностью к лечению [31]. Наиболее часто
применяемые для фармакотерапии двухвалентные со-
единения железа – сульфат и фумарат – сопоставимы
по биодоступности, при этом фумарат железа реже вы-
зывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, кото-
рые в основном и служат причиной прекращения приема
препаратов. Препарат Ферретаб® комп. содержит железа
фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высво-
бождения. Такая лекарственная форма является уникаль-
ной для рынка России. Благодаря данной современной
технологической разработке абсорбция железа происхо-
дит в месте физиологического всасывания – в двенадца-
типерстной кишке и тощей кишке – в течение четырех ча-
сов после приема препарата, что снижает раздражающее
действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает дис-
пепсические и другие нежелательные явления. Комбини-
рованное применение железа с фолиевой кислотой про-
филактирует повреждение тканей, вызываемое избытком
свободного ионизированного железа.
Прием железа отдельно или в сочетании с фоли-
евой кислотой ассоциирован с благополучием как мате-
ри, так и плода, приводит к значительному сокращению
числа железодефицитных состояний во время беремен-
ности и, таким образом, играет важную роль в сниже-
нии материнской заболеваемости и смертности [32, 33].
На территории РФ зарегистрирован единствен-
ный лекарственный препарат – Ферретаб комп., в состав
которого входят железа фумарат и фолиевая кислота.
Применение железа фумарата в комбинации с фолиевой
кислотой позволяет оптимизировать фармакотерапию:
применять с высокой эффективностью более низкие дозы
железа за счет интенсификации гемопоэза фолиевой кис-
лотой и повышать безопасность в результате снижения
числа и выраженности нежелательных реакций.
Литература
1. Ning S., Zeller M.P. Management of iron deficiency. Hematology
Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2019; 2019 (1):
315–322.
2. Ших Е.В., Махова А.А. Витаминно-минеральный
комплекс при беременности. 2-е изд., перераб. и доп.
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 432 с.
3. Means R.T. Iron deficiency and iron deficiency anemia:
implications and impact in pregnancy, fetal development,
and early childhood parameters. Nutrients. 2020; 12 (2):
447.
4. Milman N., Byg K.E., Agger A.O. Hemoglobin and erythrocyte
indices during normal pregnancy and postpartum
in 206 women with and without iron supplementation. Acta
Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79: 89–98.
5. Auerbach M., Abernathy J., Juul S. et al. Prevalence of iron
deficiency in first trimester, nonanemic pregnant women.
J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021; 34 (6): 1002–1005.
6. Yokoi K. Estimation of iron requirements for women by numerical
analysis of population-based data from the National
Health and Nutrition Surveys of Japan 2003–2007. J. Trace
Elem. Med. Biol. 2014; 28: 453–458.
7. Milman N., Taylor C.L., Merkel J., Brannon P.M. Iron status
in pregnant women and women of reproductive age in Europe.
Am. J. Clin. Nutr. 2017; 106: 1655s–1662s.
8. Hollowell J.G., van Assendelft O.W., Gunter E.W. et al. Hematological
and iron-related analytes – reference data for
persons aged 1 year and over: United States, 1988–1994. Vital
Health Stat. 11. 2005; (247): 1–156.
9. Ших Е.В., Махова А.А. Клинико-фармакологические
подходы к выбору препарата для профилактики и ле-
чения железодефицита во время беременности. Фарма-
кология & Фармакотерапия. 2021; 4: 20–27.
10. Sebastiani G., Herranz Barbero A., Borras-Novell C. et al. The
effects of vegetarian and vegan diet during pregnancy on the
health of mothers and offspring. Nutrients. 2019; 11: 557.
11. Haslam N., Lock R.J., Unsworth D.J. Coeliac disease, anaemia
and pregnancy. Clin. Lab. 2001; 47: 467–469.
12. Коденцова В.М., Бекетова Н.А., Никитюк Д.Б., Туте-
льян В.А. Характеристика обеспеченности витаминами
взрослого населения Российской Федерации. Профи-
лактическая медицина. 2018; 21 (4): 32–37.
13. Ших Е.В., Махова А.А. Вопросы выбора формы фолата
для коррекции фолатного статуса. Акушерство и гине-
кология. 2018; (8): 33–40.
14. Интермиттирующий режим приема менструирующи-
ми женщинами препаратов железа и фолиевой кисло-
ты. Руководство ВОЗ. Женева: Всемирная организация
здравоохранения, 2012.
15. Круглов Д.С. Лекарственные средства, применяемые
для профилактики и лечения железодефицитных со-
стояний. Научное обозрение. Медицинские науки.
2017; (4): 26–41.
16. Осипян Е.Э., Ших Е.В., Дроздов В.Н. Технологии про-
лонгированного высвобождения: влияние на эффек-
тивность и безопасность препаратов железа. Вопро-
сы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 3:
149–155.
17. Harrington M., Hotz C., Zeder C. et al. A comparison
of the bioavailability of ferrous fumarate and ferrous sulfate
in non-anemic Mexican women and children consuming
a sweetened maize and milk drink. Eur. J. Clin. Nutr. 2011;
65 (1): 20–25.
18. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. и др. Ме-
таанализ клинических исследований по применению
фумарата железа с целью профилактики и терапии же-
лезодефицитной анемии у беременных. Гинекология.
2015; 17 (5): 24–31.
19. Стуклов Н.И., Митченкова А.А. Анемия и дефицит же-
леза. Глобальные проблемы и алгоритмы решений. Те-
рапия. 2018; (6): 147–156.
20. Van der Woude D.A.A., De Vries J., Van Wijk E.M. et al.
A randomized controlled trial examining the addition
of folic acid to iron supplementation in the treatment
of postpartum anemia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014;
126 (2): 101–105.
21. Бахарева И.В. Профилактика и лечение железодефи-
цитных состояний у беременных. РМЖ. Мать и дитя.
2019; 2 (3): 219–224.
22. Serbecic N., Beutelspacher S.C. Vitamins inhibit oxidant-
induced apoptosis of corneal endothelial cells. Jpn.
J. Ophthalmol. 2005; 49: 355–362.
23. Pavlica S., Gebhardt R. Protective effects of ellagic
and chlorogenic acids against oxidative stress in pc12 cells.
Free Radic. Res. 2005; 39: 1377–1390.
24. Lachili B., Hininger I., Faure H. et al. Increased lipid peroxidation
in pregnant women after iron and vitamin C supplementation.
Biol. Trace Elem. Res. 2001; 83: 103–110.
25. Duarte T.L., Jones G.D. Vitamin c modulation of h2o2-induced
damage and iron homeostasis in human cells. Free
Radic. Biol. Med. 2007; 43: 1165–1175.
26. Zhuang T., Han H., Yang Z. Iron, oxidative stress and gestational
diabetes. Nutrients. 2014; 6 (9): 3968–3980.
27. Sid V., Wu N., Sarna L.K. et al. Folic acid supplementation
during high-fat diet feeding restores AMPK activation via
an AMP-LKB1-dependent mechanism. Am. J. Physiol. Integr.
Comp. Physiol. 2015; 309: R1215–R1225.
28. Wahyuwibowo J., Aziz A., Safitri E. et al. Iron-folate supplementation
during pregnancy for prevent oxidative
stress in pregnant rats: level of MDA, creatinine, glucose,
erythrocite, blood pressure, body weight and number of offspring.
Pharmacog. J. 2020; 12 (1): 186–191.
29. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю. Клиническая эф-
фективность препарата Ферретаб при лечении же-
лезодефицитной анемии у беременных в третьем
триместре. Вопросы гинекологии, акушерства и пери-
натологии. 2005; 4 (1).
30. Darwish A.M., Khalifa E.E., Rashad E., Farghally E. Total dose
iron dextran infusion versus oral iron for treating iron deficiency
anemia in pregnant women: a randomized controlled
trial. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (3): 398–403.
31. da Silva Lopes K., Yamaji N., Rahman M.O. et al. Nutrition-
specific interventions for preventing and controlling
anaemia throughout the life cycle: an overview of systematic
reviews. Cochrane Database Syst. Rev. 2021; 9: CD013092.
32. Imdad A., Bhutta Z.A. Routine iron/folate supplementation
during pregnancy: effect on maternal anaemia and birth outcomes.
2012. In: Database of Abstracts of Reviews of Effects
(DARE): Quality-assessed Reviews [Internet]. York (UK):
Centre for Reviews and Dissemination (UK); 1995. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK109972/
33. Juarez-Vazquez J., Bonizzoni E., Scotti A. Iron plus folate is
more effective than iron alone in the treatment of iron deficiency
anaemia in pregnancy: a randomised, double blind
clinical trial. BJOG. 2002; 109 (9): 1009–1014.
щимся дефицитом микроэлементов у женщин. Дополнительный прием железа и фолиевой кислоты рекомендуется в каче-
стве меры сохранения популяционного здоровья для менструирующих и беременных женщин, снижения риска железодефи-
цита и железодефицитной анемии (ЖДА), дефектов развития нервной системы и неблагоприятных исходов беременности.
Внимание медицинского сообщества направлено на стратегии, которые будут повышать эффективность и безопасность
фармакотерапии дефицита железа, в том числе на использование рациональных комбинаций железа и фолатов. Известный
факт более высокой биодоступности Fe2+ объясняется особенностями кислотно-основного баланса в желудочно-кишеч-
ном тракте (ЖКТ). В составе лекарственных препаратов, применяемых для лечения дефицита железа и ЖДА, наиболее
часто используются два соединения: железа сульфат и железа фумарат. Сравнительное изучение всасывания железа при
применении фумарата железа и сульфата железа у младенцев, детей младшего возраста и матерей показало сопоставимую
биодоступность этих соединений. Благодаря особенностям всасывания FeSO4 железо быстро поступает в кровь, временно
насыщает трансферрин и формирует пул железа, не связанного с трансферрином (NTBI), – высокореактивного железа, что
способствует усилению окислительного стресса, повышению частоты и усилению выраженности нежелательных явлений
со стороны ЖКТ. Фумарат железа реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В многочисленных клини-
ческих исследованиях форма двухвалентного железа в виде фумарата в комбинации с фолиевой кислотой показала над-
лежащий гематологический ответ по восполнению/поддержанию запасов железа (нормализация или сохранение уровней
ферритина) и хорошую переносимость у всех групп пациентов, включая детей и беременных женщин. Ферретаб® комп.
содержит железа фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высвобождения, что минимизирует раздражающее
действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает диспепсические и другие нежелательные явления.
Дополнительный прием железа и фолиевой
кислоты как мера сохранения популяционного
здоровья для менструирующих и беременных
женщин
Дефицит железа является ведущей причиной ане-
мии во всем мире. Установлено, что железодефицитная
анемия (ЖДА) затрагивает 30% населения земного шара
и 19,2% беременных женщин во всем мире [1].
Считается, что нормальная одноплодная бере-
менность, доношенная до срока, забирает 500–800 мг
железа из организма матери [2]. Потребность в абсор-
бированном железе увеличивается с 0,8 мг/сут на ран-
них сроках до 7,5 мг/сут на поздних сроках беремен-
ности, при этом средняя потребность в течение всего
периода беременности составляет 4,4 мг/сут [3]. В ис-
следовании здоровых беременных женщин, проведен-
ном в Дании, уровень гемоглобина у участниц, полу-
чавших добавки с 66 мг элементарного железа в день,
был постоянно выше, чем у женщин, получавших пла-
цебо. Различия были небольшими в первом триместре
(Hb выше на 0,1 мг/дл) и постепенно увеличивались во
втором (Hb выше на 0,1–0,4 мг/дл) и третьем триместрах
(Hb выше на 0,3–0,9 мг/дл), а также в послеродовом пе-
риоде (Hb выше на 1 мг/дл) [4]. Относительно неболь-
шая разница в первом триместре, вероятно, отражает
высокую частоту дефицита или предельных запасов
железа в обеих группах, а неуклонно увеличивающийся
разрыв – растущие потребности в железе во время бе-
ременности, которые не удовлетворяются в группе пла-
цебо [3].
Согласно данным обзора, в котором проанализи-
рована обеспеченность железом женщин в пременопа-
узе, только 20% обследованных имели предполагаемые
запасы железа > 500 мг и потенциально могли бы во вре-
мя беременности обойтись без приема железа [5]. При
установлении порогового значения ферритина в сыво-
ротке на уровне 20–30 мкг/л для обозначения железоде-
фицита или минимальных запасов железа [6, 7] не менее
чем у 25% женщин в возрасте 15–39 лет, участвовавших
в Третьем национальном обследовании питания и здо-
ровья в США (NHANES) [8], был диагностирован де-
фицит железа. Сходные результаты получены и в Рос-
сии [9].
У женщин, придерживающихся вегетарианской
или веганской диеты, которые не принимают допол-
нительные препараты железа, у лиц с мальабсорбцией
железа риск нутритивного дефицита значимо повы-
шается [10, 11]. Следует также учитывать гинеколо-
гический анамнез и индивидуальные характеристики
менструального цикла, в том числе гинекологические
заболевания, способствующие обильным менструа-
циям, так как менструальная кровопотеря варьиру-
ет и потери железа могут составлять от 25 до 50 мг
за цикл [6].
Дефицит фолиевой кислоты часто встречается
у женщин детородного возраста, а также у беремен-
ных. Распространенность дефицита фолатов составляет
40–80%. По результатам девяти исследований, проведен-
ных НИИ питания в 2015–2017 гг. с участием взрослых
лиц трудоспособного возраста, проживающих в Мо-
скве, Нижнем Новгороде, Екатеринбурге, Самаре, Ар-
хангельске, Рязани, Казани, Покровске (Якутия), в сель-
ских поселениях Ямало-Ненецкого автономного округа,
сниженный уровень фолатов был обнаружен у студен-
ческой молодежи – потенциальных родителей, следо-
вательно, при отсутствии прегравидарной подготовки
у их будущих детей будет повышен риск возникновения
дефекта нервной трубки [12].
Основными причинами сочетанных нутритив-
ных дефицитов являются хроническое истощение за-
пасов железа во время менструального цикла и недо-
статочное сопутствующее поступление с пищей железа
и фолатов. В этой связи дополнительный прием железа
и фолиевой кислоты рекомендуется в качестве меры
сохранения популяционного здоровья для менструиру-
ющих и беременных женщин, снижения риска железо-
дефицита и ЖДА [2, 4], дефектов развития нервной си-
стемы и неблагоприятных исходов беременности [2, 13].
Выделяют три стадии дефицита железа: прела-
тентный дефицит железа, латентный дефицит железа
(также называемый железодефицитным эритропо-
эзом) и ЖДА – истощение запасов железа в первую
очередь в печени и мышечных клетках. На первой
стадии пациенты обычно не имеют симптомов,
но устойчивое истощение запасов железа приводит
ко второй стадии дефицита железа – железодефи-
цитному эритропоэзу, при котором дефицит желе-
за прогрессирует и начинает влиять на эритропоэз.
Несмотря на повышенный уровень трансферрина,
уровень сывороточного железа снижается вместе
с насыщением трансферрина. Нарушение эритро-
поэза появляется при снижении содержания железа
в сыворотке крови до уровня менее 50,3 мкг/дл и на-
сыщении трансферрина менее 16%. Уровень гемогло-
бина остается в пределах нормы до развития стадии
ЖДА. Запасы железа истощаются до такой степени,
что организм не может поддерживать выработку ге-
моглобина и генерировать достаточное количество
эритроцитов. Дефицит железа нарушает синтез эри-
троцитов и выработку гемоглобина, что клинически
проявляется анемией [2, 4].
В большинстве случаев во время предлатентной
фазы дефицита железа диета, богатая гемовым железом,
или саплементация биологически активными добавка-
ми может способствовать разрешению ситуации.
Результаты метаанализа показали, что ежеднев-
ный прием железа на уровне пищевой суточной потреб-
ности в составе витаминно-минерального комплекса
в пренатальный период снижает риск анемии у матери
и низкой массы тела плода при рождении [2, 4]. Осно-
вываясь на этих данных, Всемирная организация здра-
воохранения (ВОЗ) рекомендует, чтобы все беременные
женщины получали дополнительно 30–60 мг элементар-
ного железа ежедневно на протяжении всей беременно-
сти [14].
Однако пациенткам с латентным дефицитом же-
леза и ЖДА требуются лекарственные средства, содер-
жащие железо, для пополнения запасов, восстановления
нормального кроветворения, лечения анемии.
Клинико-фармакологические особенности
двухвалентных соединений железа, наиболее часто
используемых в медицинской практике
Известный факт более высокой биодоступно-
сти Fe2+ объясняется особенностями кислотно-основ-
ного баланса в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
С пищей железо поступает в организм в виде ферро-
(Fe2+) и преимущественно ферри-ионов (Fe3+), причем
и ферро-, и ферри-ионы растворимы в кислой среде
желудка. При поступлении желудочного содержимого
в кишечник рН пищевого комка повышается и, в от-
личие от Fe2+, трехвалентный ферри-ион образует
нерастворимые соли, что приводит к снижению био-
доступности. Сравнительный анализ соединений Fe2+
и Fe3+ показал, что соли ферри-иона обладают лучшей
растворимостью и большим содержанием элементар-
ного железа. Вместе с тем ферри-ион имеет большее
отношение заряд/радиус иона, чем ферро-ион, что
обусловливает значительную степень гидролиза со-
лей железа (III), при котором происходит образование
малорастворимого гидрооксида Fe(OH)3 в желудке, где
имеется свободная хлористоводородная кислота, рав-
новесие реакции по принципу Ле-Шателье сдвинуто
влево и ферри-ион находится в ионном виде в раство-
ре. При переходе в кишечник pH среды повышается
и ферри-ион необратимо выпадает в осадок в виде ги-
дрооксида. Описанные свойства ферри-иона сделали
проблематичным использование солей трехвалентного
железа в качестве перорального лекарственного сред-
ства. Для ферро-иона подобная реакция также имеет
место, но ее влияние лишь незначительно снижает кон-
центрацию введенных солей двухвалентного железа
в кишечнике [15].
В составе лекарственных препаратов, применяе-
мых для лечения дефицита железа и ЖДА, наиболее ча-
сто используются два соединения: железа сульфат и же-
леза фумарат [16].
Сравнительная биодоступность сульфата
и фумарата железа
Проведено сравнительное изучение всасывания
железа при применении фумарата железа и сульфата
железа у младенцев, детей младшего возраста и мате-
рей [17].
Младенцы (6–24 месяца), дети младшего возраста
(2–5 лет) и взрослые женщины, не страдавшие анемией,
были случайным образом распределены в группы иссле-
дования, которые получали 4 мг (женщины), 2,5 мг (мла-
денцы и дети младшего возраста) в пересчете на чистое
железо в виде фумарата или сульфата железа в подсла-
щенном напитке на основе очищенной кукурузной муки
и сухого молока.
Образцы крови для определения уровня Hb, сы-
вороточного ферритина и изотопного состава железа
отбирали непосредственно до и через 14 дней после при-
ема. Всасывание железа рассчитывали по включению
изотопов в эритроциты через 14 дней.
Внутри каждой из исследованных групп не было
обнаружено существенных различий (p > 0,05) в аб-
сорбции железа между фумаратом и сульфатом.
В среднем всасывание железа из фумарата составило
17,5%, из сульфата – 20,5% у женщин (относительная
биодоступность RBV = 86); соответственно 7,0 и 7,2%
у младенцев (RBV = 97), 6,3 и 5,9% у детей раннего
возраста (RBV = 106). Исследователи сделали вывод,
что у обследованных неанемичных групп населения
всасывание железа из фумарата и сульфата является
сопоставимым. Аналогичное исследование у здоро-
вых женщин (n = 20, возраст 20–30 лет) подтвердило
полученные результаты: абсорбция железа из фума-
рата и сульфата составила 3 и 3,1% соответственно
(р = 0,085) [17].
Вопросы безопасности фармакотерапии сульфатом
и фумаратом железа
Сульфат железа – хорошо изученная перораль-
ная соль железа, которая впервые была применена
в 1832 г. французским врачом Пьером Бло для лечения
ЖДА и используется по настоящее время.
Благодаря особенностям всасывания FeSO4 же-
лезо быстро поступает в кровь, временно насыщает
трансферрин и формирует пул железа, не связан-
ного с трансферрином (NTBI), – высокореактивное
железо. Это способствует усилению окислительного
стресса, потенциально возможному повреждению
ДНК, белков и липидов [16], а также повышению
частоты и усилению выраженности нежелательных
явлений со стороны ЖКТ. Запор, диарея, тошнота
существенно снижают приверженность пациентов
к лечению [1].
Опубликованы результаты более чем 250 кли-
нических исследований, которые сообщают о по-
бочных эффектах приема препаратов сульфата же-
леза. В то же время на рынке представлены более
безопасные соединения, одним из которых является
фумарат железа. Экспериментальные доклиниче-
ские исследования токсичности продемонстриро-
вали, что LD50 (половина величины минимальной
смертельной дозы) при пероральном введении бе-
лым мышам составила для сульфата железа 230 мг
железа на 1 кг массы тела, для фумарата железа –
630 мг/кг [18].
Фумарат железа при приеме внутрь обладает
высокой абсорбцией и биодоступностью. Всасыва-
ется преимущественно в двенадцатиперстной кишке
и проксимальной части тощей кишки. Cmax достига-
ется через четыре часа. Связывание с белками со-
ставляет 90% и более (преимущественно с гемогло-
бином).
Фумарат железа имеет ряд преимуществ перед
другими препаратами на основе различных солей же-
леза (II): он малорастворим в воде, однако хорошо
растворяется в разбавленных растворах кислот (же-
лудочном соке), поэтому после растворения непо-
средственно в желудке обладает высокой биодоступ-
ностью; стабилен, не имеет характерного железного
привкуса, не связывается с белками в верхних отделах
ЖКТ [19].
Вопросы безопасности применения железа
фумарата
Метаанализ с использованием данных 11 иссле-
дований по нежелательным эффектам фармакотерапии
подтвердил, что железа фумарат в комбинации с фо-
лиевой кислотой крайне редко вызывал нежелатель-
ные реакции со стороны ЖКТ у беременных женщин.
Из общего количества обследованных (n = 473) толь-
ко у 16 (3,38%) зарегистрированы побочные эффекты
со стороны ЖКТ: тошнота – у 6 (1,2%) пациенток, од-
нократная рвота – у 4 (0,84%), диарея – у 2 (0,42%), за-
поры – у 4 (0,84%). Зарегистрированные побочные эф-
фекты не потребовали отмены препарата и не привели
к прекращению фармакотерапии. Из включенных в ис-
следование 473 пациенток 242 женщины ранее уже ис-
пользовали препараты на основе сульфата железа, при
приеме которых была выявлена следующая частота по-
бочных эффектов: запоры – у 39 (16%), постоянная тош-
нота – у 102 (41,2%), из них у 73 (30,1%) отмечалась рво-
та. В ряде случаев потребовалась замена препарата [18].
Оценка безопасности была проведена при че-
тырехнедельном применении фурамата железа в дозе
600 мг/сут в отдельности или в комбинации с фолиевой
кислотой в дозе 1 мг/сут при лечении ЖДА у женщин
в раннем послеродовом периоде. В ходе исследования
не зарегистрировано серьезных нежелательных явле-
ний [20].
Хорошая переносимость приема препарата, со-
держащего железа фумарат в комбинации с фолиевой
кислотой, в дозировке одна или две капсулы в сутки
для профилактики и лечения железодефицитных со-
стояний у женщин во втором триместре беременности
подтверждена в отечественном исследовании: диспепси-
ческих явлений и нарушений функции кишечника вы-
явлено не было. В ходе исследования не было зареги-
стрировано ни одного нежелательного явления [21].
Железо в комбинации с фолиевой кислотой
как способ снижения повреждающего действия
оксидативного стресса при фармакотерапии
препаратами железа
Появляется все больше экспериментальных
исследований на культурах клеток и животных моде-
лях, посвященных изучению прооксидантных свойств
железа. Как двухвалентное, так и трехвалентное же-
лезо может усиливать окисление липидов, измеряе-
мое уровнем малонового диальдегида, реактивными
веществами тиобарбитуровой кислоты (ТБАРС) или
конъюгированными диенами в модельных системах
липосом. Окисление липидов, вызванное железом,
зависит от дозы и варьирует среди различных соеди-
нений железа [22, 23]. Связь между приемом препара-
тов железа и перекисным окислением липидов (ПОЛ)
у человека активно изучается. Полученные данные
противоречивы. В исследовании с применением дозы
железа 45 мг Fe2+ не было выявлено значительного
увеличения ПОЛ, измеренного по концентрации изо-
простана в плазме. В другом исследовании с примене-
нием дозы железа 100 мг Fe2+ ПОЛ, измеренное с по-
мощью TБAРС, увеличивалось значительно [24, 25].
Совокупность исследований подтверждает гипотезу
о том, что дозы железа более 60 мг в день для взрос-
лых людей могут индуцировать ПОЛ в исследованиях
in vitro. Суточные дозы железа ≤ 60 мг в день, наобо-
рот, уменьшают окислительный стресс, вызванный
железодефицитом [26].
Беременность является состоянием, проявляю-
щим повышенную восприимчивость к окислительному
стрессу, и железо играет центральную роль в образова-
нии реактивных форм кислорода. Поэтому задача вра-
ча – составить оптимальную терапию дефицита железа
с использованием дозировок и/или комбинаций компо-
нентов, которые будут эффективно и безопасно воспол-
нять уровень железа, не усиливая окислительный стресс
и нежелательные явления, связанные с воздействием ре-
активного железа.
Окислительный стресс, катализируемый желе-
зом, приводит к повреждению печени при длительном
курсовом применении препаратов железа. Применение
в комбинации с железом фолиевой кислоты способ-
ствует оптимизации деятельности антиоксидантной
системы. Протективный эффект фолиевой кислоты ас-
социирован с ее способностью регулировать транскрип-
цию генов, связанных с окислительным стрессом пече-
ни, активностью 5’-ампактивированной протеинкиназы
(AMPK), влиянием на активность переносчиков ионов
двухвалентного железа (DMT1) и ZRT/IRT-подобный
белок [27, 28].
Эффективность применения железа фумарата
с фолиевой кислотой
В многочисленных клинических исследованиях
форма двухвалентного железа в виде фумарата в ком-
бинации с фолиевой кислотой показала надлежащий ге-
матологический ответ по восполнению/поддержанию
запасов железа (нормализация или сохранение уровней
ферритина).
Н.М. Подзолкова и соавт. (2005) оценили эффек-
тивность препарата железа фумарата с фолиевой кис-
лотой для лечения ЖДА у беременных женщин (n = 20,
возраст 25–37 лет, третий триместр беременности).
Лекарственный препарат принимали утром натощак
по одной или две капсулы в сутки при ЖДА легкой
и средней/тяжелой степени тяжести соответственно.
Длительность лечения составила три недели. Жалобы
и симптомокомплекс анемического и сидеропениче-
ского синдромов оценивали непосредственно до и че-
рез две недели после начала терапии. Также до и через
две и три недели терапии у пациенток оценивали ди-
намику показателей клинического и биохимического
анализов крови [29]. Авторы продемонстрировали,
что двухнедельная терапия препаратом способствова-
ла существенному улучшению самочувствия женщин
(по данным опроса), а также снижению клинических
проявлений анемического и сидеропенического син-
дромов.
В систематический обзор и метаанализ дан-
ных клинических исследований эффективности
применения фумарата железа для профилактики
и терапии ЖДА у беременных женщин включены
данные 11 исследований, опубликованных в период
с 2003 по 2011 г. (n = 943, средний возраст 30 ± 5 лет).
В десяти из 11 исследований пациентки принимали
лекарственный препарат, в состав которого входи-
ли фумарат железа и фолиевая кислота. В исследуе-
мую группу были включены 473 пациентки, которые
принимали фумарат железа (средняя доза элемен-
тарного железа составила 58 ± 21 мг/сут) в течение
41 ± 25 дней, в контрольную группу – 470 пациен-
ток, не получавших лечения. Результаты метаана-
лиза показали, что терапия исследуемым лекар-
ственным средством приводила к статистически
значимому снижению риска развития ЖДА, микро-
цитоза на 71 и 68% соответственно, а также снижению
риска уменьшения уровня Hb (< 110 г/л), ферритина
(< 20 мкг/л) и сывороточного железа (< 20 мкмоль/л)
на 62, 63 и 71,5% соответственно (p < 0,05 в каждом
случае при сравнении с показателями у пациентов
контрольной группы). Авторы также отметили, что
снижение частоты встречаемости ЖДА достигалось
при длительности лечения не менее 21 суток, при
условии, что курсовая кумулятивная доза железа со-
ставляла 1900 ± 650 мг. Минимальная длительность
терапии, необходимая для повышения уровня ферри-
тина > 20 мкг/л, составила 23 суток, сывороточного
железа > 20 мкмоль/л – 27 суток, Hb > 110 г/л – 10 су-
ток, а для подавления микроцитоза – 12 суток [18].
И.В. Бахарева и соавт. (2019) изучили эффектив-
ность использования препарата железа фумарата с фо-
лиевой кислотой для профилактики и лечения железо-
дефицитных состояний у женщин во втором триместре
беременности (n = 90, средний возраст 28,8 ± 4,6 года).
В зависимости от уровня Hb и сывороточного ферри-
тина участниц исследования распределили в три груп-
пы: в первую группу включили 30 беременных с нор-
мальными гематологическими и феррокинетическими
показателями, во вторую группу – 30 беременных с ла-
тентным дефицитом железа (уровень Hb < 110 г/л, сы-
вороточного ферритина < 30 мкг/л), в третью груп-
пу – 30 беременных с ЖДА (уровень Hb < 110 г/л,
железа < 12,5 мкмоль/л, сывороточного феррити-
на < 20 мкг/л). Женщины из первой и второй групп
принимали по одной капсуле лекарственного препара-
та в сутки, женщины из третьей группы – по две капсу-
лы в сутки. Непосредственно до лечения и через два
месяца терапии оценивали клинические и биохимиче-
ские показатели крови. Затем женщины из всех групп
продолжили прием препарата по одной капсуле в сут-
ки до разрешения беременности. У здоровых женщин
из первой группы на фоне приема исследуемого пре-
парата отмечали сохранение нормальных значений ге-
матологических и феррокинетических показателей,
что, по мнению авторов, свидетельствует о высокой
эффективности препарата в профилактике развития
анемии. В ходе обследования у беременных женщин
второй группы были выявлены признаки латентно-
го дефицита железа, который проявлялся снижением
уровня сывороточного ферритина на фоне нормаль-
ных значений основных гематологических показателей.
Терапия препаратом железа фумарата с фолиевой кис-
лотой приводила к значительному повышению гемато-
логических показателей на фоне сохранения значений
феррокинетических параметров. На фоне терапии пре-
паратом железа фумарата с фолиевой кислотой у жен-
щин с ЖДА зарегистрировали статистически значимое
повышение основных гематологических и феррокине-
тических показателей (р < 0,05) в каждом случае при
сравнении с данными до лечения [21].
Сравнительная эффективность перорального
приема препарата железа фумарата с фолиевой
кислотой и инъекционных лекарственных средств
Проведено сравнительное изучение эффектив-
ности и безопасности применения инъекционного
низкомолекулярного декстрана железа и перораль-
ного фумарата железа для лечения ЖДА у беремен-
ных женщин (n = 66). Пациенток рандомизировали
на две группы: женщинам из первой группы (n = 33,
средний возраст 27,33 ± 6,82 года) однократно вну-
тривенно инфузионно вводили низкомолекулярный
декстран железа, растворенный в физиологическом
растворе (концентрация железа составила 50 мг/мл);
женщины из второй группы (n = 33, средний возраст
26,52 ± 4,84 года) принимали перорально фумарат же-
леза в дозе 60 мг три раза в сутки в течение четырех
недель. Непосредственно до и через четыре недели ис-
следования у всех пациенток определяли основные ге-
матологические и феррокинетические показатели [30].
Динамика уровня Hb, сывороточного железа, ферри-
тина, среднего объема эритроцитов (mean corpuscular
volume, MCV) и среднего содержания гемоглобина
в эритроците (mean corpuscular hemoglobin, MCH),
уровня общей железосвязывающей способности
на фоне внутривенного введения при сравнении с по-
казателем до лечения была сопоставима с динамикой,
наблюдавшейся при приеме фумарата железа. На ос-
новании полученных результатов авторы заключили,
что пероральная терапия ЖДА фумаратом железа
не уступает по эффективности внутривенному введе-
нию, особенно у пациенток во втором и третьем три-
местрах беременности [30].
Заключение
Несмотря на присутствие на рынке большого ко-
личества лекарственных средств, предназначенных для
лечения ЖДА, количество пациентов с этим диагнозом
продолжает неуклонно расти, что связано с недостаточ-
ной приверженностью к лечению [31]. Наиболее часто
применяемые для фармакотерапии двухвалентные со-
единения железа – сульфат и фумарат – сопоставимы
по биодоступности, при этом фумарат железа реже вы-
зывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, кото-
рые в основном и служат причиной прекращения приема
препаратов. Препарат Ферретаб® комп. содержит железа
фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высво-
бождения. Такая лекарственная форма является уникаль-
ной для рынка России. Благодаря данной современной
технологической разработке абсорбция железа происхо-
дит в месте физиологического всасывания – в двенадца-
типерстной кишке и тощей кишке – в течение четырех ча-
сов после приема препарата, что снижает раздражающее
действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает дис-
пепсические и другие нежелательные явления. Комбини-
рованное применение железа с фолиевой кислотой про-
филактирует повреждение тканей, вызываемое избытком
свободного ионизированного железа.
Прием железа отдельно или в сочетании с фоли-
евой кислотой ассоциирован с благополучием как мате-
ри, так и плода, приводит к значительному сокращению
числа железодефицитных состояний во время беремен-
ности и, таким образом, играет важную роль в сниже-
нии материнской заболеваемости и смертности [32, 33].
На территории РФ зарегистрирован единствен-
ный лекарственный препарат – Ферретаб комп., в состав
которого входят железа фумарат и фолиевая кислота.
Применение железа фумарата в комбинации с фолиевой
кислотой позволяет оптимизировать фармакотерапию:
применять с высокой эффективностью более низкие дозы
железа за счет интенсификации гемопоэза фолиевой кис-
лотой и повышать безопасность в результате снижения
числа и выраженности нежелательных реакций.
Литература
1. Ning S., Zeller M.P. Management of iron deficiency. Hematology
Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2019; 2019 (1):
315–322.
2. Ших Е.В., Махова А.А. Витаминно-минеральный
комплекс при беременности. 2-е изд., перераб. и доп.
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 432 с.
3. Means R.T. Iron deficiency and iron deficiency anemia:
implications and impact in pregnancy, fetal development,
and early childhood parameters. Nutrients. 2020; 12 (2):
447.
4. Milman N., Byg K.E., Agger A.O. Hemoglobin and erythrocyte
indices during normal pregnancy and postpartum
in 206 women with and without iron supplementation. Acta
Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79: 89–98.
5. Auerbach M., Abernathy J., Juul S. et al. Prevalence of iron
deficiency in first trimester, nonanemic pregnant women.
J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021; 34 (6): 1002–1005.
6. Yokoi K. Estimation of iron requirements for women by numerical
analysis of population-based data from the National
Health and Nutrition Surveys of Japan 2003–2007. J. Trace
Elem. Med. Biol. 2014; 28: 453–458.
7. Milman N., Taylor C.L., Merkel J., Brannon P.M. Iron status
in pregnant women and women of reproductive age in Europe.
Am. J. Clin. Nutr. 2017; 106: 1655s–1662s.
8. Hollowell J.G., van Assendelft O.W., Gunter E.W. et al. Hematological
and iron-related analytes – reference data for
persons aged 1 year and over: United States, 1988–1994. Vital
Health Stat. 11. 2005; (247): 1–156.
9. Ших Е.В., Махова А.А. Клинико-фармакологические
подходы к выбору препарата для профилактики и ле-
чения железодефицита во время беременности. Фарма-
кология & Фармакотерапия. 2021; 4: 20–27.
10. Sebastiani G., Herranz Barbero A., Borras-Novell C. et al. The
effects of vegetarian and vegan diet during pregnancy on the
health of mothers and offspring. Nutrients. 2019; 11: 557.
11. Haslam N., Lock R.J., Unsworth D.J. Coeliac disease, anaemia
and pregnancy. Clin. Lab. 2001; 47: 467–469.
12. Коденцова В.М., Бекетова Н.А., Никитюк Д.Б., Туте-
льян В.А. Характеристика обеспеченности витаминами
взрослого населения Российской Федерации. Профи-
лактическая медицина. 2018; 21 (4): 32–37.
13. Ших Е.В., Махова А.А. Вопросы выбора формы фолата
для коррекции фолатного статуса. Акушерство и гине-
кология. 2018; (8): 33–40.
14. Интермиттирующий режим приема менструирующи-
ми женщинами препаратов железа и фолиевой кисло-
ты. Руководство ВОЗ. Женева: Всемирная организация
здравоохранения, 2012.
15. Круглов Д.С. Лекарственные средства, применяемые
для профилактики и лечения железодефицитных со-
стояний. Научное обозрение. Медицинские науки.
2017; (4): 26–41.
16. Осипян Е.Э., Ших Е.В., Дроздов В.Н. Технологии про-
лонгированного высвобождения: влияние на эффек-
тивность и безопасность препаратов железа. Вопро-
сы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 3:
149–155.
17. Harrington M., Hotz C., Zeder C. et al. A comparison
of the bioavailability of ferrous fumarate and ferrous sulfate
in non-anemic Mexican women and children consuming
a sweetened maize and milk drink. Eur. J. Clin. Nutr. 2011;
65 (1): 20–25.
18. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. и др. Ме-
таанализ клинических исследований по применению
фумарата железа с целью профилактики и терапии же-
лезодефицитной анемии у беременных. Гинекология.
2015; 17 (5): 24–31.
19. Стуклов Н.И., Митченкова А.А. Анемия и дефицит же-
леза. Глобальные проблемы и алгоритмы решений. Те-
рапия. 2018; (6): 147–156.
20. Van der Woude D.A.A., De Vries J., Van Wijk E.M. et al.
A randomized controlled trial examining the addition
of folic acid to iron supplementation in the treatment
of postpartum anemia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014;
126 (2): 101–105.
21. Бахарева И.В. Профилактика и лечение железодефи-
цитных состояний у беременных. РМЖ. Мать и дитя.
2019; 2 (3): 219–224.
22. Serbecic N., Beutelspacher S.C. Vitamins inhibit oxidant-
induced apoptosis of corneal endothelial cells. Jpn.
J. Ophthalmol. 2005; 49: 355–362.
23. Pavlica S., Gebhardt R. Protective effects of ellagic
and chlorogenic acids against oxidative stress in pc12 cells.
Free Radic. Res. 2005; 39: 1377–1390.
24. Lachili B., Hininger I., Faure H. et al. Increased lipid peroxidation
in pregnant women after iron and vitamin C supplementation.
Biol. Trace Elem. Res. 2001; 83: 103–110.
25. Duarte T.L., Jones G.D. Vitamin c modulation of h2o2-induced
damage and iron homeostasis in human cells. Free
Radic. Biol. Med. 2007; 43: 1165–1175.
26. Zhuang T., Han H., Yang Z. Iron, oxidative stress and gestational
diabetes. Nutrients. 2014; 6 (9): 3968–3980.
27. Sid V., Wu N., Sarna L.K. et al. Folic acid supplementation
during high-fat diet feeding restores AMPK activation via
an AMP-LKB1-dependent mechanism. Am. J. Physiol. Integr.
Comp. Physiol. 2015; 309: R1215–R1225.
28. Wahyuwibowo J., Aziz A., Safitri E. et al. Iron-folate supplementation
during pregnancy for prevent oxidative
stress in pregnant rats: level of MDA, creatinine, glucose,
erythrocite, blood pressure, body weight and number of offspring.
Pharmacog. J. 2020; 12 (1): 186–191.
29. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю. Клиническая эф-
фективность препарата Ферретаб при лечении же-
лезодефицитной анемии у беременных в третьем
триместре. Вопросы гинекологии, акушерства и пери-
натологии. 2005; 4 (1).
30. Darwish A.M., Khalifa E.E., Rashad E., Farghally E. Total dose
iron dextran infusion versus oral iron for treating iron deficiency
anemia in pregnant women: a randomized controlled
trial. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (3): 398–403.
31. da Silva Lopes K., Yamaji N., Rahman M.O. et al. Nutrition-
specific interventions for preventing and controlling
anaemia throughout the life cycle: an overview of systematic
reviews. Cochrane Database Syst. Rev. 2021; 9: CD013092.
32. Imdad A., Bhutta Z.A. Routine iron/folate supplementation
during pregnancy: effect on maternal anaemia and birth outcomes.
2012. In: Database of Abstracts of Reviews of Effects
(DARE): Quality-assessed Reviews [Internet]. York (UK):
Centre for Reviews and Dissemination (UK); 1995. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK109972/
33. Juarez-Vazquez J., Bonizzoni E., Scotti A. Iron plus folate is
more effective than iron alone in the treatment of iron deficiency
anaemia in pregnancy: a randomised, double blind
clinical trial. BJOG. 2002; 109 (9): 1009–1014.
