Для цитирования:
Шишкова В.Н., Капустина Л.А., Шишков В.А. и др. Оценка влияния терапии маритупирдином на психоэмоциональное состояние пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 54–62. DOI 10.46393/27132129_2026_1_54–62
Резюме
Актуальность коррекции психоэмоциональных нарушений у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями (ХНИЗ) определяется их высокой распространенностью и значимым влиянием на качество жизни больных. Целью открытой наблюдательной программы явилась оценка влияния терапии препаратом маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) на самочувствие и психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Материал и методы. В открытую наблюдательную программу были включены 50 амбулаторных пациентов с ХНИЗ (артериальная гипертензия и/или сахарный диабет 2-го типа и другие ХНИЗ), получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к основной терапии (антигипертензивные, гиполипидемические, антиагрегантные, сахароснижающие препараты). Для сравнения были отобраны 50 амбулаторных пациентов с психоэмоциональными нарушениями на фоне ХНИЗ, получавших только базовую терапию. До начала и после окончания наблюдения всем пациентам было проведено нейропсихологическое обследование, включавшее шкалу самооценки астении (MFI-20), тест на уровень стресса (тест Ридера в адаптации О. Копиной), опросник для оценки уровня жизненного истощения (Maastricht Questionnaire), тест «Таблицы Шульте» (W. Schulte table), опросник генерализованного тревожного расстройства (ГТР-7), шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), для динамической оценки тяжести состояния и эффективности терапии. Длительность наблюдения составила 6 недель. Результаты. В группе пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки, в сравнении с группой контроля (р < 0,001) через 6 недель терапии было отмечено достоверное улучшение психоэмоционального состояния, подтвержденное результатами тестирования. По шкале тревоги HADS медиана снижения за 30 дней терапии составила -6 [-7; -5] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, а к концу наблюдения уровень составил 4 [3; 5] балла, то есть у большинства участников полученные результаты достигли нормативных значений. В группе сравнения данный параметр достоверно увеличился на 2 [1; 3] балла (р < 0,001) и определялся на уровне 12 [10; 13] баллов к моменту окончания наблюдения, что свидетельствует о прогрессировании тревожных расстройств. Такая же динамика была отмечена по шкале ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин, размер эффекта составил -6,0 [-7,3; -3,8] баллов к концу наблюдения (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения составили -1,0 [-2,0; 0,0] балл. Уровень депрессии по шкале HADS достоверно снизился за 6 недель терапии препаратом маритупирдин, медиана снижения составила -6,0 [-7,0; -5;0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, в отличие от группы контроля, в которой медиана изменений составила лишь -1,0 [-2,0; 0,0] балл (р < 0,001). К концу наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин, уровень депрессии по шкале HADS достиг нормальных значений и составил 4 [3; 5] балла (р < 0,001), в то же время в группе контроля этот показатель остался на уровне субклинических проявлений и составил 10 [8; 10] баллов. Уровни психоэмоционального напряжения и воспринимаемого стресса у пациентов, получавших в течение 6 недель маритупирдин в суточной дозе 40 мг, также значимо снизились, а в группе контроля остались практически без изменений у большинства пациентов. Тест на уровень жизненного истощения продемонстрировал значимую положительную динамику у пациентов, получавших маритупирдин, снижение составило -5,0 [-5,0; -4,0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, и к концу наблюдения результат достиг значения 6 [5; 7] баллов (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения были минимальными. В тесте «Таблицы Шульте» было получено достоверное улучшение нейродинамических параметров когнитивного функционирования у пациентов, принимавших маритупирдин на протяжении 6 недель. Время, затраченное на выполнение теста «Таблицы Шульте», значимо уменьшилось, и эффективность выполнения работы составила 44,1 [37,6; 50,1] секунды (р < 0,001), в сравнении с пациентами контрольной группы, у которых данный параметр практически не изменился и составил 50,7 [46,2; 57,5] секунды. По шкале общего клинического впечатления (CGI-I) в группе пациентов, получавших маритупирдин, было отмечено достоверно большее число участников со «значительным» и «выраженным» клиническим улучшением состояния к концу наблюдения, в сравнении с пациентами контрольной группы, в которой основную долю составили участники со статусом «без изменений» или «незначительным ухудшением». Заключение. В группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, отмечено достоверное улучшение психоэмоционального статуса в сравнении с группой контроля.
Внастоящее время отмечается подъем интереса врачей-интернистов к психосоциальным факторам риска у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями. Особенно актуальными становятся вопросы скрининга и коррекции тревожных и тревожно-депрессивных состояний, являющихся важными факторами риска развития и осложненного течения многих распространенных хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ). Эти факторы чрезвычайно важны для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку могут повышать риск развития осложнений и смерти [1]. Показано, что высокий уровень тревоги ассоциирован с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, риском повторных госпитализаций и летальностью, независимо от наличия других факторов риска [2, 3]. Важным механизмом негативного воздействия повышенной тревожности на состояние здоровья пациента с ХНИЗ является ее отрицательное влияние на приверженность терапии основного заболевания [4]. Следует также отметить, что, например, в случае сахарного диабета 2-го типа тревожные расстройства влияют на гликемический контроль (уровень гликированного гемоглобина (HbA1c)). Различия в уровне HbA1c у пациентов с тревожными расстройствами по сравнению с пациентами без тревожных расстройств увеличиваются со временем в связи с симптомами тревоги [5]. Ранее нами были опубликованы алгоритмы ведения пациентов с тревожными расстройствами в амбулаторной практике для врачей-интернистов, где представлены основные методы немедикаментозной и медикаментозной терапии [6, 7]. За время, прошедшее с момента публикации, появился новый отечественный противотревожный препарат с уникальным механизмом действия – маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), который может быть рассмотрен в качестве препарата выбора для купирования тревоги у амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Появление нового представителя класса дневных анксиолитиков с мультимодальным действием – противотревожным, антиастеническим, мягким антидепрессивным и прокогнитивным [8] – открывает новые возможности в коррекции психоэмоциональных нарушений невротического спектра у соматических пациентов с распространенными ХНИЗ. В ходе исследований маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) продемонстрировал эффективность в отношении психических и соматических симптомов тревоги при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР), что дает основания рассматривать его в качестве перспективного лекарственного препарата для лечения этого расстройства в инициальный и продолженный периоды терапии. Показан благоприятный профиль безопасности препарата в режиме длительной терапии (до 32 недель). После завершения лечения в период последующего наблюдения (до 4 недель) не было зарегистрировано ухудшения самочувствия пациентов, возобновления симптомов ГТР или синдрома отмены [9]. В реальной клинической практике у большей части пациентов наступило клиническое улучшение, ремиссии к 6-й неделе терапии достигли 72,35%. Препарат был одинаково эффективен в разных возрастных группах (65 лет и младше / старше 65 лет). Важно, что маритупирдин был эффективен в отношении купирования как психической, так и соматической тревоги, измеряемых с помощью шкалы SIGH-A, – снижение средних баллов составило 75,13 и 79,12% соответственно [10]. Вместе с тем в российской печати еще не опубликованы результаты исследований, посвященных оценке эффективности препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в терапии психоэмоциональных нарушений у амбулаторных пациентов с ХНИЗ, что и определило необходимость проведения наблюдательной неинтервенционной программы. Таким образом, целью открытой наблюдательной программы явилась оценка влияния терапии препаратом маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки на самочувствие и психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Материал и методы В открытую наблюдательную программу были включены 50 амбулаторных пациентов с ХНИЗ (артериальная гипертензия и/или сахарный диабет 2-го типа и другие ХНИЗ), получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к основной терапии (антигипертензивные, гиполипидемические, антиагрегантные, сахароснижающие препараты). Для сравнения были отобраны 50 амбулаторных пациентов с психоэмоциональными нарушениями на фоне ХНИЗ, получавших только базовую терапию ХНИЗ. До начала и после окончания наблюдения всем пациентам было проведено нейропсихологическое обследование, включавшее шкалу самооценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20), тест на уровень стресса (тест Ридера в адаптации О. Копиной), опросник для оценки уровня жизненного истощения (The Maastricht Questionnaire), тест «Таблицы Шульте» (W. Schulte table), опросник генерализованного тревожного расстройства (ГТР-7), шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), для динамической оценки тяжести состояния и эффективности терапии. Длительность наблюдения составила 6 недель. От всех пациентов было получено информированное согласие на участие. Критерии включения пациентов в исследование: • мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с симптомами субклинической тревоги (более 7, но не более 11 баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) на фоне ХНИЗ, которым был назначен маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к базовой терапии; • мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с симптомами субклинической тревоги (более 7, но не более 11 баллов по шкале HADS) на фоне ХНИЗ, получающие только базовую терапию ХНИЗ; • наличие симптомов астении (5 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)); • подписанное информированное согласие на участие в программе. Критерии исключения пациентов из исследования: • наличие симптомов клинической депрессии на момент обращения (более 11 баллов по шкале HADS); • состояния хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости; • установленные иные психиатрические заболевания; • терминальные стадии поражения почек и печени; • ранее установленная гиперчувствительность к маритупирдину (Авиандру®); • беременность, период кормления грудью; • отказ пациента от участия в исследовании; • одновременное участие пациента в других клинических исследованиях; • наличие у пациента противопоказаний к применению препарата маритупирдин (гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, эпилепсия и органические заболевания головного мозга, почечная недостаточность средней и тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2 ), печеночная недостаточность легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по классификации Чайлда–Пью)); • прием пациентом других серотонинергических препаратов (L-триптофан, препараты группы триптанов, трамадол, препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, литий, фентанил и зверобой продырявленный); • прием пациентом ингибиторов моноаминоксидазы и период в течение 2 недель после их отмены; • прием пациентом ингибиторов CYP2D6 (например, дифенгидрамин, кетоконазол, хинидин, гидроксихлорохин, СИОЗС и др.). Для статистической обработки данных применяли программу SPSS 22.0. Количественные данные представлены в виде Me [Q25; Q75], где Мe – медиана, Q25 – 25-й процентиль, Q75 – 75-й процентиль; номинальные и категориальные данные – в виде n/f, где n – абсолютное число, f – доля (частота). Для оценки достоверности различий количественных данных использовали U-критерий Манна–Уитни и критерий Уилкоксона, для сравнения долей (частот) – точный критерий Фишера и критерий χ2 Пирсона, для расчета 95%-го доверительного интервала для долей – метод Уилсона–Кендалла. Различия считали достоверными при уровне p < 0,05. Результаты и обсуждение Всего для участия в программе были отобраны 100 пациентов с субклиническими тревожными и астеническими нарушениями на фоне ХНИЗ. Основные клинико-антропометрические данные пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Из представленных в табл. 1 данных видно, что пациенты обеих групп были сопоставимы по основным клинико-антропометрическим характеристикам и не имели достоверных отличий. Большинство участников исследования составили женщины среднего возраста с ожирением, повышенным артериальным давлением и сахарным диабетом 2-го типа. Данные исходного нейропсихологического обследования участников исследования представлены в табл. 2. Проведенное исходно нейропсихологическое тестирование продемонстрировало наличие тревожных симптомов, повышенный уровень стресса и астенизации, а также снижение жизненного тонуса практически у всех участников исследования. Обращает на себя внимание уровень медианы баллов по шкалам HADS (тревога, депрессия) и ГТР-7, что соответствует преобладанию в обеих группах пациентов тревожно-депрессивных нарушений субклинического характера. Результаты теста «Таблицы Шульте» продемонстрировали увеличение времени, затраченного на его выполнение, что отражает снижение скорости психомоторных реакций и работоспособности, а также уменьшение психической устойчивости у большинства пациентов обеих групп. Полученные в настоящем наблюдении результаты находят подтверждение в ранее проведенных исследованиях, описывающих психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ [11–13]. Учитывая отсутствие достоверных различий в исходных результатах нейропсихологического тестирования, проведенного в обеих группах, полученные данные предварительного обследования позволили провести дальнейший сравнительный анализ динамических изменений изучаемых характеристик психоэмоционального состояния. Результаты нейропсихологического исследования в группах через 6 недель после начала наблюдения представлены в табл. 3, а динамические изменения полученных результатов – в табл. 4. Из представленных в табл. 3 данных видно, что в группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг (по 1 таблетке 2 раза в день) в течение 6 недель, в сравнении с группой контроля отмечалась достоверная положительная динамика психоэмоционального состояния, подтвержденная результатами повторного нейропсихологического обследования. Так, было зарегистрировано достоверное снижение показателя тревожности, определяемого по шкале тревоги HADS, согласно которой медиана снижения за 6 недель терапии составила -4,0 [-5,0; -3,0] балла (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, а к концу наблюдения уровень снизился до нормальных значений и составил 4 [4; 5] балла (р < 0,001). В то же время в группе контроля данный параметр достоверно не изменился за 6 недель (0,0 [-1,0; 1,0] балла, р = 0,862) и определялся на уровне 9 [8; 9] балла к моменту окончания наблюдения. Такая же динамика была отмечена по шкале ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин: размер эффекта составил -6,0 [-7,3; -3,8] балла к концу наблюдения (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения были небольшими: -1,0 [-2,0; 0,0] балла. Таким образом, можно констатировать полную нормализацию параметра тревоги по шкалам HADS и ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин в суточной дозе 40 мг, в отличие от группы контроля, в которой за этот же период времени не произошло улучшения состояния. Уровни психоэмоционального напряжения и воспринимаемого стресса у пациентов, получавших в течение 6 недель препарат маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг, также значимо снизились, а в группе контроля остались практически без изменений у большинства пациентов (см. табл. 3 и 4). Тест на уровень жизненного истощения также продемонстрировал значимую положительную динамику результатов у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки. Так, снижение данного показателя составило -5,0 [-5,0; -4,0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, и к концу наблюдения результат достиг значения 6 [5; 7] баллов (р < 0,001) в сравнении с группой контроля, в которой изменения были минимальными. Уровень депрессии по шкале HADS достоверно снизился за 6 недель терапии препаратом маритупирдин, а медиана снижения составила -6,0 [-7,0; -5;0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, в отличие от группы контроля, в которой медиана изменений составила лишь -1,0 [-2,0; 0,0] балл (р < 0,001). К концу наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин, уровень депрессии по шкале HADS достиг нормальных значений и составил 4 [3; 5] балла (р < 0,001) в сравнении с группой контроля, где показатель остался на уровне субклинических проявлений и составил 10 [8; 10] баллов. Согласно результатам теста MFI-20, у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, уровень астении значимо снизился на -14,0 [-15,0; -12,0] баллов (р < 0,001), в сравнении с группой контроля, где достоверных изменений получено не было. Также у пациентов, получавших маритупирдин на протяжении 6 недель, было отмечено достоверное улучшение нейродинамических параметров когнитивного функционирования (скорости психомоторных реакций, концентрации внимания, эффективности работы), что было продемонстрировано в тесте «Таблицы Шульте». Время, затраченное на выполнение теста «Таблицы Шульте», статистически значимо уменьшилось, и эффективность выполнения работы составила 44,1 [37,6; 50,1] секунды (р < 0,001), в сравнении с пациентами контрольной группы, у которых данный параметр незначимо изменился за все время наблюдения и составил 50,7 [46,2; 57,5] секунды. Следует подчеркнуть, что результат, полученный в тесте «Таблицы Шульте» у пациентов, принимавших маритупирдин, улучшился на -9,5 [-10,9; -6,0] секунд (р < 0,001), что почти в 5 раз превышает результат пациентов группы сравнения (см. табл. 4). Таким образом, высокие уровни тревоги и психоэмоционального напряжения в сочетании с жизненным истощением или переутомлением, выявленные исходно у большинства обследованных участников наблюдения, через 6 недель практически полностью нормализовались у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг, в отличие от пациентов группы контроля, где к концу наблюдения не было обнаружено положительных изменений психоэмоционального статуса. Данные совпадают с трендами, выявленными в других исследованиях маритупирдина. Динамика клинического состояния пациентов, принимавших участие в исследовании, отражена в результатах врачебной оценки по шкале общего клинического впечатления (CGI-I), представленных на рисунке. В группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), через 6 недель было достоверно больше участников со «значительным» и «выраженным» клиническим улучшением состояния в сравнении с группой контроля. Так, на момент окончания наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), доля участников, состояние которых расценивалось врачами как «выраженное улучшение», составила 9/0,180 (0,058; 0,308), «значительное улучшение» – 28/0,560 (0,423; 0,688), «незначительное улучшение» – 10/0,200 (0,112; 0,390), «без изменений» – 3/0,060 (0,021; 0,162). В контрольной группе наблюдалась обратная картина – доля пациентов с «незначительным улучшением» составила 7/0,140 (0,007; 0,262), «без изменений» состояния – 37/0,740 (0,604; 0,841), но были также пациенты с «незначительным ухудшением» – 6/0,120 (0,056; 0,238), при этом группы отличались по данным показателям достоверно (p < 0,001, тест Фишера). Таким образом, в группе амбулаторных пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) по 1 таблетке 20 мг 2 раза в день в течение 6 недель, была отмечена значимая положительная динамика психоэмоционального состояния и регресс большинства симптомов тревожного расстройства в сравнении с группой контроля. Анализ переносимости препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг в течение 6 недель не выявил ни у одного из участников исследования нежелательных явлений, связанных с его приемом, включая аллергические реакции и любые виды непереносимости. Необходимо также отметить, что ни в одном случае не потребовалась отмена препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия). Заключение В группе пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, отмечено достоверное улучшение состояния психоэмоционального статуса в сравнении с группой контроля.
Литература
1. Драпкина О.М., Шишкова В.Н., Котова М.Б. Психоэмоциональные факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в амбулаторной практике. Методические рекомендации для терапевтов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21 (10): 97–117. 2. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392 (10159): 1789– 1858. 3. Шишкова В.Н. Психоэмоциональное состояние пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями: важные аспекты терапии. Медицинский совет. 2023; (13): 256–262. 4. Tully P.J., Cosh S.M., Baumeister H. The anxious heart in whose mind? A systematic review and meta-regression of factors associated with anxiety disorder diagnosis, treatment and morbidity risk in coronary heart disease. J. Psychosom. Res. 2014; 77 (6): 439–448. 5. Rodríguez-Ramírez A.M., Alcántara-Garcés M.T., Hernández-Jiménez S. et al.; study group CAIPaDi. Long-term effects of anxiety on the metabolic control of recently diagnosed type 2 diabetes patients: results from the CAIPaDi cohort study. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2023; 19: 197–207. 6. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Драпкина О.М. Алгоритмы ведения пациентов с тревогой в практике терапевта. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023; 22 (2): 3526. 7. Шишкова В.Н. Стратегия ведения и профилактики психоэмоциональных нарушений в практике терапевта. Медицинский совет. 2023; 17 (6): 76–82. 8. Медведев В.Э., Котова О.В., Акарачкова Е.С. и др. Генерализованное тревожное расстройство: анатомические и функциональные особенности головного мозга. Авиандр® – новые возможности терапии. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2024; (2). 9. Морозова М.А., Сафарова Т.П., Глускина Л.Я. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и переносимости препарата Авиандр® при лечении генерализованного тревожного расстройства. Современная терапия психических расстройств. 2024; (3): 2–16. 10. Кинкулькина М.А., Волель Б.А., Смолярчук Е.А. и др. Эффективность и безопасность препарата Авиандр® в терапии панического расстройства: результаты первого периода многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025; 125 (12): 161–171. 11. Погосова Н.В., Соколова О.Ю., Юферева Ю.М. и др. Психосоциальные факторы риска у больных АГ/ИБС: первые результаты российского многоцентрового исследования КОМЕТА. Кардиология. 2018; 59 (8): 54–63. 12. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Устарбекова Д.Б. и др. Особенности нейропсихологических характеристик у пациентов с артериальной гипертензией. Медицинский совет. 2023; 17 (6): 322–329. 13. Шишкова В.Н., Нелюбина А.С., Драницына Б.Г. и др. Анализ когнитивных характеристик у пациентов с артериальной гипертензией в среднем и пожилом возрасте. Медицинский совет. 2023; 17 (13): 57–64.
Шишкова В.Н., Капустина Л.А., Шишков В.А. и др. Оценка влияния терапии маритупирдином на психоэмоциональное состояние пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 54–62. DOI 10.46393/27132129_2026_1_54–62
Резюме
Актуальность коррекции психоэмоциональных нарушений у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями (ХНИЗ) определяется их высокой распространенностью и значимым влиянием на качество жизни больных. Целью открытой наблюдательной программы явилась оценка влияния терапии препаратом маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) на самочувствие и психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Материал и методы. В открытую наблюдательную программу были включены 50 амбулаторных пациентов с ХНИЗ (артериальная гипертензия и/или сахарный диабет 2-го типа и другие ХНИЗ), получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к основной терапии (антигипертензивные, гиполипидемические, антиагрегантные, сахароснижающие препараты). Для сравнения были отобраны 50 амбулаторных пациентов с психоэмоциональными нарушениями на фоне ХНИЗ, получавших только базовую терапию. До начала и после окончания наблюдения всем пациентам было проведено нейропсихологическое обследование, включавшее шкалу самооценки астении (MFI-20), тест на уровень стресса (тест Ридера в адаптации О. Копиной), опросник для оценки уровня жизненного истощения (Maastricht Questionnaire), тест «Таблицы Шульте» (W. Schulte table), опросник генерализованного тревожного расстройства (ГТР-7), шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), для динамической оценки тяжести состояния и эффективности терапии. Длительность наблюдения составила 6 недель. Результаты. В группе пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки, в сравнении с группой контроля (р < 0,001) через 6 недель терапии было отмечено достоверное улучшение психоэмоционального состояния, подтвержденное результатами тестирования. По шкале тревоги HADS медиана снижения за 30 дней терапии составила -6 [-7; -5] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, а к концу наблюдения уровень составил 4 [3; 5] балла, то есть у большинства участников полученные результаты достигли нормативных значений. В группе сравнения данный параметр достоверно увеличился на 2 [1; 3] балла (р < 0,001) и определялся на уровне 12 [10; 13] баллов к моменту окончания наблюдения, что свидетельствует о прогрессировании тревожных расстройств. Такая же динамика была отмечена по шкале ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин, размер эффекта составил -6,0 [-7,3; -3,8] баллов к концу наблюдения (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения составили -1,0 [-2,0; 0,0] балл. Уровень депрессии по шкале HADS достоверно снизился за 6 недель терапии препаратом маритупирдин, медиана снижения составила -6,0 [-7,0; -5;0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, в отличие от группы контроля, в которой медиана изменений составила лишь -1,0 [-2,0; 0,0] балл (р < 0,001). К концу наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин, уровень депрессии по шкале HADS достиг нормальных значений и составил 4 [3; 5] балла (р < 0,001), в то же время в группе контроля этот показатель остался на уровне субклинических проявлений и составил 10 [8; 10] баллов. Уровни психоэмоционального напряжения и воспринимаемого стресса у пациентов, получавших в течение 6 недель маритупирдин в суточной дозе 40 мг, также значимо снизились, а в группе контроля остались практически без изменений у большинства пациентов. Тест на уровень жизненного истощения продемонстрировал значимую положительную динамику у пациентов, получавших маритупирдин, снижение составило -5,0 [-5,0; -4,0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, и к концу наблюдения результат достиг значения 6 [5; 7] баллов (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения были минимальными. В тесте «Таблицы Шульте» было получено достоверное улучшение нейродинамических параметров когнитивного функционирования у пациентов, принимавших маритупирдин на протяжении 6 недель. Время, затраченное на выполнение теста «Таблицы Шульте», значимо уменьшилось, и эффективность выполнения работы составила 44,1 [37,6; 50,1] секунды (р < 0,001), в сравнении с пациентами контрольной группы, у которых данный параметр практически не изменился и составил 50,7 [46,2; 57,5] секунды. По шкале общего клинического впечатления (CGI-I) в группе пациентов, получавших маритупирдин, было отмечено достоверно большее число участников со «значительным» и «выраженным» клиническим улучшением состояния к концу наблюдения, в сравнении с пациентами контрольной группы, в которой основную долю составили участники со статусом «без изменений» или «незначительным ухудшением». Заключение. В группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, отмечено достоверное улучшение психоэмоционального статуса в сравнении с группой контроля.
Внастоящее время отмечается подъем интереса врачей-интернистов к психосоциальным факторам риска у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями. Особенно актуальными становятся вопросы скрининга и коррекции тревожных и тревожно-депрессивных состояний, являющихся важными факторами риска развития и осложненного течения многих распространенных хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ). Эти факторы чрезвычайно важны для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку могут повышать риск развития осложнений и смерти [1]. Показано, что высокий уровень тревоги ассоциирован с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, риском повторных госпитализаций и летальностью, независимо от наличия других факторов риска [2, 3]. Важным механизмом негативного воздействия повышенной тревожности на состояние здоровья пациента с ХНИЗ является ее отрицательное влияние на приверженность терапии основного заболевания [4]. Следует также отметить, что, например, в случае сахарного диабета 2-го типа тревожные расстройства влияют на гликемический контроль (уровень гликированного гемоглобина (HbA1c)). Различия в уровне HbA1c у пациентов с тревожными расстройствами по сравнению с пациентами без тревожных расстройств увеличиваются со временем в связи с симптомами тревоги [5]. Ранее нами были опубликованы алгоритмы ведения пациентов с тревожными расстройствами в амбулаторной практике для врачей-интернистов, где представлены основные методы немедикаментозной и медикаментозной терапии [6, 7]. За время, прошедшее с момента публикации, появился новый отечественный противотревожный препарат с уникальным механизмом действия – маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), который может быть рассмотрен в качестве препарата выбора для купирования тревоги у амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Появление нового представителя класса дневных анксиолитиков с мультимодальным действием – противотревожным, антиастеническим, мягким антидепрессивным и прокогнитивным [8] – открывает новые возможности в коррекции психоэмоциональных нарушений невротического спектра у соматических пациентов с распространенными ХНИЗ. В ходе исследований маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) продемонстрировал эффективность в отношении психических и соматических симптомов тревоги при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР), что дает основания рассматривать его в качестве перспективного лекарственного препарата для лечения этого расстройства в инициальный и продолженный периоды терапии. Показан благоприятный профиль безопасности препарата в режиме длительной терапии (до 32 недель). После завершения лечения в период последующего наблюдения (до 4 недель) не было зарегистрировано ухудшения самочувствия пациентов, возобновления симптомов ГТР или синдрома отмены [9]. В реальной клинической практике у большей части пациентов наступило клиническое улучшение, ремиссии к 6-й неделе терапии достигли 72,35%. Препарат был одинаково эффективен в разных возрастных группах (65 лет и младше / старше 65 лет). Важно, что маритупирдин был эффективен в отношении купирования как психической, так и соматической тревоги, измеряемых с помощью шкалы SIGH-A, – снижение средних баллов составило 75,13 и 79,12% соответственно [10]. Вместе с тем в российской печати еще не опубликованы результаты исследований, посвященных оценке эффективности препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в терапии психоэмоциональных нарушений у амбулаторных пациентов с ХНИЗ, что и определило необходимость проведения наблюдательной неинтервенционной программы. Таким образом, целью открытой наблюдательной программы явилась оценка влияния терапии препаратом маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки на самочувствие и психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Материал и методы В открытую наблюдательную программу были включены 50 амбулаторных пациентов с ХНИЗ (артериальная гипертензия и/или сахарный диабет 2-го типа и другие ХНИЗ), получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к основной терапии (антигипертензивные, гиполипидемические, антиагрегантные, сахароснижающие препараты). Для сравнения были отобраны 50 амбулаторных пациентов с психоэмоциональными нарушениями на фоне ХНИЗ, получавших только базовую терапию ХНИЗ. До начала и после окончания наблюдения всем пациентам было проведено нейропсихологическое обследование, включавшее шкалу самооценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20), тест на уровень стресса (тест Ридера в адаптации О. Копиной), опросник для оценки уровня жизненного истощения (The Maastricht Questionnaire), тест «Таблицы Шульте» (W. Schulte table), опросник генерализованного тревожного расстройства (ГТР-7), шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), для динамической оценки тяжести состояния и эффективности терапии. Длительность наблюдения составила 6 недель. От всех пациентов было получено информированное согласие на участие. Критерии включения пациентов в исследование: • мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с симптомами субклинической тревоги (более 7, но не более 11 баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) на фоне ХНИЗ, которым был назначен маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к базовой терапии; • мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с симптомами субклинической тревоги (более 7, но не более 11 баллов по шкале HADS) на фоне ХНИЗ, получающие только базовую терапию ХНИЗ; • наличие симптомов астении (5 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)); • подписанное информированное согласие на участие в программе. Критерии исключения пациентов из исследования: • наличие симптомов клинической депрессии на момент обращения (более 11 баллов по шкале HADS); • состояния хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости; • установленные иные психиатрические заболевания; • терминальные стадии поражения почек и печени; • ранее установленная гиперчувствительность к маритупирдину (Авиандру®); • беременность, период кормления грудью; • отказ пациента от участия в исследовании; • одновременное участие пациента в других клинических исследованиях; • наличие у пациента противопоказаний к применению препарата маритупирдин (гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, эпилепсия и органические заболевания головного мозга, почечная недостаточность средней и тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2 ), печеночная недостаточность легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по классификации Чайлда–Пью)); • прием пациентом других серотонинергических препаратов (L-триптофан, препараты группы триптанов, трамадол, препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, литий, фентанил и зверобой продырявленный); • прием пациентом ингибиторов моноаминоксидазы и период в течение 2 недель после их отмены; • прием пациентом ингибиторов CYP2D6 (например, дифенгидрамин, кетоконазол, хинидин, гидроксихлорохин, СИОЗС и др.). Для статистической обработки данных применяли программу SPSS 22.0. Количественные данные представлены в виде Me [Q25; Q75], где Мe – медиана, Q25 – 25-й процентиль, Q75 – 75-й процентиль; номинальные и категориальные данные – в виде n/f, где n – абсолютное число, f – доля (частота). Для оценки достоверности различий количественных данных использовали U-критерий Манна–Уитни и критерий Уилкоксона, для сравнения долей (частот) – точный критерий Фишера и критерий χ2 Пирсона, для расчета 95%-го доверительного интервала для долей – метод Уилсона–Кендалла. Различия считали достоверными при уровне p < 0,05. Результаты и обсуждение Всего для участия в программе были отобраны 100 пациентов с субклиническими тревожными и астеническими нарушениями на фоне ХНИЗ. Основные клинико-антропометрические данные пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Из представленных в табл. 1 данных видно, что пациенты обеих групп были сопоставимы по основным клинико-антропометрическим характеристикам и не имели достоверных отличий. Большинство участников исследования составили женщины среднего возраста с ожирением, повышенным артериальным давлением и сахарным диабетом 2-го типа. Данные исходного нейропсихологического обследования участников исследования представлены в табл. 2. Проведенное исходно нейропсихологическое тестирование продемонстрировало наличие тревожных симптомов, повышенный уровень стресса и астенизации, а также снижение жизненного тонуса практически у всех участников исследования. Обращает на себя внимание уровень медианы баллов по шкалам HADS (тревога, депрессия) и ГТР-7, что соответствует преобладанию в обеих группах пациентов тревожно-депрессивных нарушений субклинического характера. Результаты теста «Таблицы Шульте» продемонстрировали увеличение времени, затраченного на его выполнение, что отражает снижение скорости психомоторных реакций и работоспособности, а также уменьшение психической устойчивости у большинства пациентов обеих групп. Полученные в настоящем наблюдении результаты находят подтверждение в ранее проведенных исследованиях, описывающих психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ [11–13]. Учитывая отсутствие достоверных различий в исходных результатах нейропсихологического тестирования, проведенного в обеих группах, полученные данные предварительного обследования позволили провести дальнейший сравнительный анализ динамических изменений изучаемых характеристик психоэмоционального состояния. Результаты нейропсихологического исследования в группах через 6 недель после начала наблюдения представлены в табл. 3, а динамические изменения полученных результатов – в табл. 4. Из представленных в табл. 3 данных видно, что в группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг (по 1 таблетке 2 раза в день) в течение 6 недель, в сравнении с группой контроля отмечалась достоверная положительная динамика психоэмоционального состояния, подтвержденная результатами повторного нейропсихологического обследования. Так, было зарегистрировано достоверное снижение показателя тревожности, определяемого по шкале тревоги HADS, согласно которой медиана снижения за 6 недель терапии составила -4,0 [-5,0; -3,0] балла (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, а к концу наблюдения уровень снизился до нормальных значений и составил 4 [4; 5] балла (р < 0,001). В то же время в группе контроля данный параметр достоверно не изменился за 6 недель (0,0 [-1,0; 1,0] балла, р = 0,862) и определялся на уровне 9 [8; 9] балла к моменту окончания наблюдения. Такая же динамика была отмечена по шкале ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин: размер эффекта составил -6,0 [-7,3; -3,8] балла к концу наблюдения (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения были небольшими: -1,0 [-2,0; 0,0] балла. Таким образом, можно констатировать полную нормализацию параметра тревоги по шкалам HADS и ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин в суточной дозе 40 мг, в отличие от группы контроля, в которой за этот же период времени не произошло улучшения состояния. Уровни психоэмоционального напряжения и воспринимаемого стресса у пациентов, получавших в течение 6 недель препарат маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг, также значимо снизились, а в группе контроля остались практически без изменений у большинства пациентов (см. табл. 3 и 4). Тест на уровень жизненного истощения также продемонстрировал значимую положительную динамику результатов у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки. Так, снижение данного показателя составило -5,0 [-5,0; -4,0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, и к концу наблюдения результат достиг значения 6 [5; 7] баллов (р < 0,001) в сравнении с группой контроля, в которой изменения были минимальными. Уровень депрессии по шкале HADS достоверно снизился за 6 недель терапии препаратом маритупирдин, а медиана снижения составила -6,0 [-7,0; -5;0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, в отличие от группы контроля, в которой медиана изменений составила лишь -1,0 [-2,0; 0,0] балл (р < 0,001). К концу наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин, уровень депрессии по шкале HADS достиг нормальных значений и составил 4 [3; 5] балла (р < 0,001) в сравнении с группой контроля, где показатель остался на уровне субклинических проявлений и составил 10 [8; 10] баллов. Согласно результатам теста MFI-20, у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, уровень астении значимо снизился на -14,0 [-15,0; -12,0] баллов (р < 0,001), в сравнении с группой контроля, где достоверных изменений получено не было. Также у пациентов, получавших маритупирдин на протяжении 6 недель, было отмечено достоверное улучшение нейродинамических параметров когнитивного функционирования (скорости психомоторных реакций, концентрации внимания, эффективности работы), что было продемонстрировано в тесте «Таблицы Шульте». Время, затраченное на выполнение теста «Таблицы Шульте», статистически значимо уменьшилось, и эффективность выполнения работы составила 44,1 [37,6; 50,1] секунды (р < 0,001), в сравнении с пациентами контрольной группы, у которых данный параметр незначимо изменился за все время наблюдения и составил 50,7 [46,2; 57,5] секунды. Следует подчеркнуть, что результат, полученный в тесте «Таблицы Шульте» у пациентов, принимавших маритупирдин, улучшился на -9,5 [-10,9; -6,0] секунд (р < 0,001), что почти в 5 раз превышает результат пациентов группы сравнения (см. табл. 4). Таким образом, высокие уровни тревоги и психоэмоционального напряжения в сочетании с жизненным истощением или переутомлением, выявленные исходно у большинства обследованных участников наблюдения, через 6 недель практически полностью нормализовались у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг, в отличие от пациентов группы контроля, где к концу наблюдения не было обнаружено положительных изменений психоэмоционального статуса. Данные совпадают с трендами, выявленными в других исследованиях маритупирдина. Динамика клинического состояния пациентов, принимавших участие в исследовании, отражена в результатах врачебной оценки по шкале общего клинического впечатления (CGI-I), представленных на рисунке. В группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), через 6 недель было достоверно больше участников со «значительным» и «выраженным» клиническим улучшением состояния в сравнении с группой контроля. Так, на момент окончания наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), доля участников, состояние которых расценивалось врачами как «выраженное улучшение», составила 9/0,180 (0,058; 0,308), «значительное улучшение» – 28/0,560 (0,423; 0,688), «незначительное улучшение» – 10/0,200 (0,112; 0,390), «без изменений» – 3/0,060 (0,021; 0,162). В контрольной группе наблюдалась обратная картина – доля пациентов с «незначительным улучшением» составила 7/0,140 (0,007; 0,262), «без изменений» состояния – 37/0,740 (0,604; 0,841), но были также пациенты с «незначительным ухудшением» – 6/0,120 (0,056; 0,238), при этом группы отличались по данным показателям достоверно (p < 0,001, тест Фишера). Таким образом, в группе амбулаторных пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) по 1 таблетке 20 мг 2 раза в день в течение 6 недель, была отмечена значимая положительная динамика психоэмоционального состояния и регресс большинства симптомов тревожного расстройства в сравнении с группой контроля. Анализ переносимости препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг в течение 6 недель не выявил ни у одного из участников исследования нежелательных явлений, связанных с его приемом, включая аллергические реакции и любые виды непереносимости. Необходимо также отметить, что ни в одном случае не потребовалась отмена препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия). Заключение В группе пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, отмечено достоверное улучшение состояния психоэмоционального статуса в сравнении с группой контроля.
Литература
1. Драпкина О.М., Шишкова В.Н., Котова М.Б. Психоэмоциональные факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в амбулаторной практике. Методические рекомендации для терапевтов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21 (10): 97–117. 2. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392 (10159): 1789– 1858. 3. Шишкова В.Н. Психоэмоциональное состояние пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями: важные аспекты терапии. Медицинский совет. 2023; (13): 256–262. 4. Tully P.J., Cosh S.M., Baumeister H. The anxious heart in whose mind? A systematic review and meta-regression of factors associated with anxiety disorder diagnosis, treatment and morbidity risk in coronary heart disease. J. Psychosom. Res. 2014; 77 (6): 439–448. 5. Rodríguez-Ramírez A.M., Alcántara-Garcés M.T., Hernández-Jiménez S. et al.; study group CAIPaDi. Long-term effects of anxiety on the metabolic control of recently diagnosed type 2 diabetes patients: results from the CAIPaDi cohort study. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2023; 19: 197–207. 6. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Драпкина О.М. Алгоритмы ведения пациентов с тревогой в практике терапевта. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023; 22 (2): 3526. 7. Шишкова В.Н. Стратегия ведения и профилактики психоэмоциональных нарушений в практике терапевта. Медицинский совет. 2023; 17 (6): 76–82. 8. Медведев В.Э., Котова О.В., Акарачкова Е.С. и др. Генерализованное тревожное расстройство: анатомические и функциональные особенности головного мозга. Авиандр® – новые возможности терапии. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2024; (2). 9. Морозова М.А., Сафарова Т.П., Глускина Л.Я. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и переносимости препарата Авиандр® при лечении генерализованного тревожного расстройства. Современная терапия психических расстройств. 2024; (3): 2–16. 10. Кинкулькина М.А., Волель Б.А., Смолярчук Е.А. и др. Эффективность и безопасность препарата Авиандр® в терапии панического расстройства: результаты первого периода многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025; 125 (12): 161–171. 11. Погосова Н.В., Соколова О.Ю., Юферева Ю.М. и др. Психосоциальные факторы риска у больных АГ/ИБС: первые результаты российского многоцентрового исследования КОМЕТА. Кардиология. 2018; 59 (8): 54–63. 12. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Устарбекова Д.Б. и др. Особенности нейропсихологических характеристик у пациентов с артериальной гипертензией. Медицинский совет. 2023; 17 (6): 322–329. 13. Шишкова В.Н., Нелюбина А.С., Драницына Б.Г. и др. Анализ когнитивных характеристик у пациентов с артериальной гипертензией в среднем и пожилом возрасте. Медицинский совет. 2023; 17 (13): 57–64.
