Ших Е.В., Еременко Н.Н., Пахомова А.Е.,
Поздняков А.В. Соответствие профиля растворения
Ферретаб комп. требованиям, предъявляемым
к лекарственным препаратам модифицированного
высвобождения: оптимизация биофармацевтических,
фармакокинетических и фармакодинамических свойств.
Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 4: 8–16.
DOI 10.46393/27132129_2024_4_8–16
На фармацевтическом рынке Российской Федерации представлен широкий ассортимент железосодержащих ле-
карственных средств, различающихся по составу и свойствам, количеству содержащегося элементарного железа,
лекарственной форме, наличию дополнительных компонентов. Для ряда препаратов железа характерны общие
недостатки, создающие проблемы при использовании: неприятные органолептические свойства, низкая биодо-
ступность, а также способность раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приво-
дит к снижению эффективности и безопасности ферротерапии. Высокую эффективность демонстрируют сульфат,
фумарат, глюконат железа, которые в настоящее время рассматриваются как препараты выбора при решении во-
проса о проведении пероральной терапии. Фумарат железа (II) имеет ряд преимуществ: стабилен, обладает вы-
сокой биодоступностью, не имеет характерного железного привкуса, не связывается с белками в верхних отделах
ЖКТ. Лекарственные препараты железа с пролонгированным высвобождением обладают большей безопасностью,
обеспечивая длительное равномерное поддержание необходимой концентрации лекарственного вещества в орга-
низме, что способствует снижению частоты и выраженности побочных эффектов. Тест сравнительной кинетики
растворения с препаратом Ферретаб комп. продемонстрировал, что профиль высвобождения железа из данного
лекарственного средства соответствует требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам пролонгиро-
ванного (замедленного) высвобождения: первая временнáя точка (1 час) указывает на установление нагрузочной
дозы железа – порядка 30% растворенного вещества; во второй точке (2 часа) высвобождается около 50% раство-
ренного вещества; в третьей точке (8 часов) регистрируется большая часть растворенного вещества – более 80%.
Полученные результаты согласуются с требованиями спецификации лекарственного препарата с пролонгирован-
ным высвобождением, что обеспечивает преимущество перед традиционными лекарственными формами за счет
оптимизации биофармацевтических, фармакокинетических и фармакодинамических свойств.
Нежелательные эффекты при проведении
ферротерапии как основная причина низкой
приверженности пациентов к лечению
В настоящее время на фармацевтическом рынке
Российской Федерации представлен широкий ассор-
тимент железосодержащих лекарственных средств,
различающихся по составу и свойствам, количеству
содержащегося элементарного железа, лекарствен-
ной форме, наличию дополнительных компонентов.
Для ряда препаратов железа характерны общие не-
достатки, создающие проблемы при использовании:
неприятные органолептические свойства, низкая био-
доступность, а также способность раздражать слизистую
оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),
что приводит к снижению эффективности и безопас-
ности ферротерапии [1, 2].
По данным метаанализа 43 рандомизированных
клинических исследований, 70% пациентов, которым
назначалось пероральное железо, испытывали желу-
дочно-кишечные расстройства с последующим сни-
жением приверженности к терапии. Наиболее часто
пациентов беспокоят тошнота, рвота, металлический
привкус во рту, боли в эпигастрии, метеоризм, запор,
диарея. В многочисленных метаанализах сообщает-
ся о запорах у 12% пациентов, диарее у 8% и тошноте
у 11%. По данным клинических исследований, частота
побочных эффектов пероральных железосодержащих
препаратов со стороны ЖКТ в 2 раза выше, чем в группе
плацебо-контроля, и в 3 раза выше, чем при внутривен-
ном введении. Применение высокодозированных пре-
паратов железа сопровождается увеличением частоты
побочных эффектов со стороны ЖКТ: примерно у 20%
пациентов на фоне лечения развивается диарея или за-
пор [3–5]. Оценка комплаентности по шкале Мориски–
Грина показывает, что пациенты с анемиями не привер-
жены к лечению (средний балл по шкале – 2 ± 0,2). Не
установлено зависимости неприверженности от нали-
чия и выраженности когнитивных нарушений [6].
Анализ факторов, влияющих на приверженность
к лечению пациентов, принимающих пероральные
препараты железа при железодефицитной анемии
(ЖДА), показал, что 3 (3,1%) пациента не были ин-
формированы о необходимости продолжительного
лечения, 4 (4,1%) – прекратили лечение по мере об-
легчения симптомов, у 36 (37,5%) – развились неже-
лательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ, из них
24 (66,6%) пациента не продолжали прием лекарств
из-за этих побочных эффектов; 36 (37,5%) пациентов
указали на увеличение веса, из них 15 (41,6%) чело-
век прекратили лечение по этой причине. Выявлена
статистически значимая связь между несоблюдением
режима терапии, побочными эффектами со стороны
ЖКТ и увеличением веса (р < 0,05). На основании по-
лученных результатов исследователи сделали вывод
о недостаточной приверженности к лечению пациен-
тов с ЖДА. Наиболее важной причиной этого являют-
ся НЯ со стороны ЖКТ [7].
В клинической практике соли двухвалентного
железа используются более широко и являются пред-
почтительными. С практической точки зрения основ-
ная разница заключается в биодоступности: для Fe2+ –
30–40%, а для Fe3+ – 10–15%. Высокая биодоступность
Fe2+ обеспечивает не только более быстрое восстанов-
ление уровня гемоглобина, но и более быстрое насы-
щение депо железа, чем при приеме препаратов Fe3+ [8].
Доказательная база преимуществ фумарата
железа с точки зрения безопасности: данные
экспериментальных и клинических исследований
Согласно опубликованным данным клиниче-
ских исследований, более высокую эффективность
демонстрируют сульфат, фумарат, глюконат железа,
которые в настоящее время рассматриваются как пре-
параты выбора при решении вопроса о проведении пе-
роральной терапии [9].
Фумарат железа является более безопасным
соединением, чем сульфат железа. Благодаря особен-
ностям всасывания FeSO4 железо быстро поступает
в кровь, временно насыщает трансферрин и фор-
мирует пул железа, не связанного с трансферрином
(NTBI), – высокореактивное железо, что способствует
усилению окислительного стресса, потенциально воз-
можному повреждению ДНК, белков и липидов, а так-
же повышению частоты и усилению выраженности НЯ
со стороны ЖКТ [10].
Экспериментальные доклинические исследо-
вания токсичности продемонстрировали, что LD50
(половина величины минимальной смертельной дозы)
при пероральном введении белым мышам составила
для сульфата железа 230 мг железа на 1 кг массы тела,
для фумарата железа – 630 мг/кг [11].
Метаанализ с использованием данных 11 иссле-
дований о нежелательных эффектах фармакотерапии
подтвердил, что железа фумарат в комбинации с фо-
лиевой кислотой крайне редко вызывал нежелатель-
ные реакции со стороны ЖКТ у беременных женщин.
Из общего количества обследованных (n = 473) толь-
ко у 16 (3,38%) зарегистрированы побочные эффек-
ты со стороны ЖКТ: тошнота – у 6 (1,2%) пациенток,
однократная рвота – у 4 (0,84%), диарея – у 2 (0,42%),
запоры – у 4 (0,84%). Зарегистрированные побочные
эффекты не потребовали отмены препарата и не при-
вели к прекращению фармакотерапии. Из включенных
в исследование 473 пациенток 242 женщины ранее уже
использовали препараты на основе сульфата желе-
за, при приеме которых выявлена следующая частота
побочных эффектов: запоры – у 39 (16%), постоянная
тошнота – у 102 (41,2%), из них у 73 (30,1%) отмечалась
рвота. В ряде случаев для продолжения лечения потре-
бовалась замена препарата [11].
Фумарат железа имеет ряд преимуществ пе-
ред другими препаратами на основе различных солей
железа (II): данное соединение малорастворимо в воде,
однако хорошо растворяется в разбавленных раство-
рах кислот (желудочном соке), поэтому после раство-
рения непосредственно в желудке обладает высокой
биодоступностью; стабильно; не имеет характерного
железного привкуса; не связывается с белками в верх-
них отделах ЖКТ [9].
Оценка безопасности была проведена при че-
тырехнедельном применении фумарата железа в дозе
600 мг/сут в отдельности или в комбинации с фолие-
вой кислотой в дозе 1 мг/сут при лечении ЖДА у жен-
щин в раннем послеродовом периоде. В ходе исследо-
вания не зарегистрировано серьезных НЯ [12].
Хорошая переносимость приема препарата Фер-
ретаб комп., содержащего железа фумарат (152,1 мг)
в комбинации с фолиевой кислотой (500 мг), в до-
зировке 1 или 2 капсулы в сутки (1 капсула – 50 мг
элементарного железа) для профилактики и лечения
железодефицитных состояний у женщин во втором
триместре беременности подтверждена в отечествен-
ном исследовании: диспепсических явлений и наруше-
ний функции кишечника не выявлено. В ходе исследо-
вания не зарегистрировано ни одного НЯ [13, 14].
За последние несколько лет исследователи
из России и европейских стран доказали эффектив-
ность применения таблетированного комплекса же-
леза (II) фумарата в сочетании с фолиевой кислотой
у разных категорий пациентов, подверженных раз-
витию хронической анемии и/или уже имеющих на-
рушения усвоения железа с развитием его дефици-
та [15–17].
Анализ сравнительной биодоступности фумарата
железа и сульфата железа: исследования in vitro
и in vivo
Сравнительные показатели биодоступности
фумарата и сульфата железа в эксперименте были из-
учены на модели свиней-отъемышей. Тридцати шести
новорожденным самцам свиней с 28-го дня после
рождения перорально в составе корма вводили железа
сульфата гептагидрат или фумарат железа в течение
21 дня в качестве единственного источника железа.
В качестве положительного контроля использовали
группу свиней, которые получали стандартный корм
с нормальным содержанием железа, в качестве отри-
цательного контроля – свиней, получавших стандарт-
ный корм, не содержащий железо. По окончании пери-
ода наблюдения животных выводили из эксперимента
и определяли содержание железа во внутренних орга-
нах, а также измеряли биодоступность. На основании
полученных данных авторы заключили, что биодо-
ступность железа является наиболее высокой при его
введении с кормом в виде фумарата (биодоступность
7,5 и 6,99% соответственно). Результаты исследования
адаптированы и структурированы в табл. 1 [18].
В другом экспериментальном исследовании,
проведенном у крыс линии Спрег-Доули (самцы
и самки в возрасте 5 недель), продемонстрирована со-
поставимая динамика уровня ферритина и содержа-
ния железа плазмы крови при применении фумарата
и сульфата железа [19].
Фармакокинетические исследования с участием
здоровых добровольцев-женщин (n = 20, возраст 20–
30 лет) показали результат, согласующийся с получен-
ным в экспериментальных исследованиях. Участницы
исследования получали тестовый обед (пшеничные
хлопья и молоко), обогащенный железом: 58Fe сульфат
(4 мг), железа сульфат (1 мг) в день 1 и 57Fe фумарат
(5 мг) 2 раза в день. Через 14 дней после начала иссле-
дования у женщин забирали образцы крови для опре-
деления изотопного состава железа методом изотоп-
ного разбавления. Согласно полученным результатам,
абсорбция железа из фумарата и сульфата оказалась
сопоставима и составила 3 и 3,1% соответственно
(р = 0,085) [20].
В рандомизированном исследовании сравни-
вали относительную биодоступность сульфата и фу-
марата железа после перорального приема младенца-
ми (n = 18, возраст 6–24 месяцев, средняя масса тела
10,5 ± 1,8 кг), детьми (n = 20, возраст 2–5 лет, сред-
няя масса тела 16 ± 2,5 кг) и взрослыми женщинами
(n = 18, средний возраст 28,4 ± 5,9 лет, средняя масса
тела 55,3 ± 66,1 кг). Ни один из участников исследо-
вания не страдал анемией, однако женщин включали
в исследование только при снижении уровня желе-
за, определяемого по содержанию сывороточного
ферритина < 25 мкг/л и уровню гемоглобина в кро-
ви ≥ 125 г/л. Показана сопоставимая абсорбция же-
леза после приема сульфата или фумарата железа
(табл. 2) [21].
Применение технологии модифицированного
высвобождения при производстве препаратов
железа как способ формирования рационального
соотношения эффективность/безопасность
Согласно рекомендациям Всемирной орга-
низации здравоохранения, в лечении ЖДА целесообразно
использовать формы железа с замедленным
высвобождением,
что позволяет получить максималь-
ный клинический эффект и при этом минимизировать
нежелательные реакции [22].
В настоящее время разработаны фармацевти-
ческие лекарственные формы, в которых скорость
и/
или место высвобождения активного вещества
каким-либо образом изменены по сравнению с ле-
карственными формами стандартного (немедленно-
го) высвобождения. Такие технологии дают возмож-
ность поддерживать терапевтическую активность
в течение длительного времени, снизить токсиче-
ские эффекты, защитить активное действующее ве-
щество от деградации из-за низкого pH, обеспечить
целевое поступление активного вещества в заранее
определенный сегмент ЖКТ и его высвобождение
в определенные моменты времени. Применяется не-
сколько лекарственных форм с замедленным высво-
бождением: гастрорезистентные
капсулы, таблетки
и гранулы. Препараты, основанные на других прин-
ципах, также в ряде случаев можно классифици-
ровать как лекарственные формы с замедленным
высвобождением, включая те, которые предназна-
чены для высвобождения в определенной области
ЖКТ в ответ на триггер (например, ферменты). Раз-
работчики должны обосновать клиническую зна-
чимость отсроченного высвобождения (например,
защита слизистой оболочки желудка, защита актив-
ного вещества от влияния кислой среды желудка или
предполагаемое высвобождение активного вещества
в заранее определенном сегменте ЖКТ для местного
применения и т.д.); указать механизм высвобождения
и выбор вспомогательного вещества, ответственного
за отсроченное высвобождение (например, направ-
ленное высвобождение при заданном pH, восприим-
чивость к ферментативной атаке, эрозия со временем
и т.д.) [23].
Разработка единичных нераспадающихся ле-
карственных форм не рекомендована для гастрорези-
стентных продуктов, поскольку время их пребывания
в желудке непредсказуемо и, как правило, дольше, чем
у распадающихся лекарственных форм, которые со-
держат несколько единиц гранул. Следовательно, та-
кие единичные нераспадающиеся лекарственные фор-
мы подвержены более высокому риску сброса дозы
и/или неустойчивых профилей концентрации [24].
Железосодержащие препараты с немедленным
(стандартным) высвобождением действующего веще-
ства эффективны, однако чаще вызывают реакции не-
переносимости вследствие быстрого высвобождения
с образованием высоких концентраций железа в же-
лудке [25].
Лекарственные препараты железа с пролонги-
рованным высвобождением обладают большей без-
опасностью, обеспечивая длительное равномерное
поддержание необходимой концентрации лекарствен-
ного вещества в организме и, как следствие, снижение
частоты и выраженности побочных эффектов [26],
что подтверждено результатами клинических исследо-
ваний [8].
Существующие условия всасывания железа
предполагают наличие преимуществ у лекарствен-
ных препаратов железа с пролонгированным высво-
бождением, где профиль высвобождения активного
вещества зависит от фармацевтических и техниче-
ских характеристик препарата, которые определяются
в том числе используемыми вспомогательными веще-
ствами. Для создания модифицированного профиля
высвобождения применяют различные матричные
лекарственные формы. С их помощью становится
возможным поддержание терапевтической концен-
трации фармацевтической субстанции в организме
в течение длительного периода, исключая при этом
выраженные пики при активном растворении и аб-
сорбции. Постепенное высвобождение железа по мере
прохождения лекарственной формы через ЖКТ, с од-
ной стороны, уменьшает повреждающее действие пре-
парата на слизистые оболочки и соответственно сни-
жает частоту НЯ, с другой – способствует повышению
биодоступности железа за счет увеличения площади
всасывания [10].
Согласно Рекомендациям Коллегии Евразий-
ской экономической комиссии от 16.01.2018 № 2 «О Ру-
ководстве по качеству лекарственных препаратов
с модифицированным высвобождением для приема
внутрь» [23], выделяют лекарственные формы с мо-
дифицированным высвобождением (modified release
dosage forms), скорость и (или) место высвобождения
действующего (действующих) вещества (веществ) ко-
торых отличаются от лекарственных форм со стан-
дартным высвобождением при том же пути введения.
Сюда относятся лекарственные формы с пролонги-
рованным высвобождением и лекарственные формы
с замедленным высвобождением (prolonged release
dosage forms), характеризующиеся более медленным
высвобождением, чем у лекарственных форм со стан-
дартным высвобождением при том же пути введения.
Пролонгированное высвобождение достигается путем
разработки специального состава и (или) специальной
технологии производства, основанной на принципе
гастрорезистентности (устойчивости к действию же-
лудочного сока).
Фармацевтическая разработка должна уста-
навливать связь (качественную или количествен-
ную) между фармакокинетическими параметрами
при высвобождении действующего вещества in vivo
и скоростью растворения in vitro. Разработчикам ле-
карственного препарата необходимо описать следу-
ющие характеристики
системы пролонгированного
высвобождения: способ достижения пролонгирован-
ного высвобождения (тип мембраны, матрица и т.д.);
механизм и кинетика высвобождения (диффузия, эро-
зия, осмос и т.д. или их комбинации); тип системы (на-
пример, нераспадающаяся цельная единица лекарственной
формы, распадающаяся таблетка (капсула),
содержащая гранулы (пеллеты), и т.д.).
При производстве препаратов железа в основ-
ном применяются матричные системы. Матричные
таблетки могут быть изготовлены методом мокрой
грануляции или прямого прессования путем диспер-
гирования твердых частиц в пористой матрице, об-
разованной из гидрофильных и гидрофобных поли-
меров. Использование различных классов полимеров
для контроля высвобождения лекарственных средств
стало наиболее важным аспектом разработки табле-
ток matrix. Скорость высвобождения ионов двухва-
лентного железа зависит от характеристик препарата,
которые определяются в том числе используемыми
вспомогательными веществами. Высвобождение ак-
тивного вещества в матричных системах доставки
лекарственных средств осуществляется за счет меха-
низмов, контролируемых растворением либо диффу-
зией [27–29].
Частицы фармацевтической субстанции (фу-
марата железа), расположенные в матрице полиме-
ра, после поступления в нее биологических жидкостей
растворяются и выходят, диффундируя либо
через саму матрицу, либо через сеть пор, сформиро-
ванную в процессе получения лекарственной формы.
Градиент концентрации фармацевтической субстан-
ции внутри матрицы и в окружающей среде является
движущей силой процесса высвобождения активного
вещества. Под действием желудочного/кишечного
сока происходит поверхностная эрозия матрицы пло-
хо смачивающим растворителем. Это обеспечивает
вымывание раствора фармацевтической субстанции,
образованного за счет пенетрации воды. Полимеры
после проникновения водной среды внутрь матрицы
формируют слой гидрогеля, так как верхний слой матрицы
набухает. Этот слой гидрогеля на поверхности
и обеспечивает высвобождение с определенной ско-
ростью [30].
Технология производства лекарственной формы
пролонгированного высвобождения препарата
Ферретаб комп.
Лекарственная форма препарата Ферретаб комп.
одна капсула содержит минитаблетки пролонгиро-
ванного высвобождения и минитаблетки немедлен-
ного высвобождения. Минитаблетка немедленного
высвобождения содержит фолиевой кислоты гидрат
в обычной «таблетированной матрице» с немедленным
высвобождением. Три минитаблетки замедленного
высвобождения содержат железа фумарат, помещен-
ный в матрицу с пролонгированным высвобождением
с низкой тенденцией к эрозии. Железа фумарат рав-
номерно распределен в матрице таблетки, состоящей
из инертной смеси акриловой смолы и лактозы. Водная
полиакрилатная дисперсия 30% используется в каче-
стве жидкости для гранулирования и отвечает за за-
медление высвобождения железа фумарата. При про-
глатывании твердая оболочка желатиновой капсулы
быстро растворяется при контакте с кислым желудоч-
ным соком и/или химусом.
Минитаблетки фолиевой кислоты распада-
ются в течение нескольких минут, и витамин готов
к растворению, транспортировке в тонкий кишечник
и верхнюю часть тощей кишки, где в основном и про-
исходит всасывание. Минитаблетка, содержащая же-
леза фумарат, не распадается. Растворяется лишь не-
большое количество железа фумарата с поверхности
и рядом с поверхностью матрицы. Такая форма выпуска
лекарственного препарата позволяет избежать вы-
сокой локальной концентрации в желудке и, как след-
ствие, нежелательных реакций. Во время пребывания
в желудке и кишечнике происходит контролируемое
проникновение желудочного сока и кишечной жид-
кости в глубокие слои ядра таблетки (матрицу). В по-
следующие часы можно наблюдать очень медленное
разрушение таблетки, в течение которого происходит
постепенное, в основном контролируемое диффузией
высвобождение фумарата железа через поры, образо-
вавшиеся в матрице. В процессе дальнейшего продви-
жения лекарственного препарата по ЖКТ происходит
непрерывное высвобождение и всасывание железа
фумарата. Небольшое количество железа фумарата,
высвобождающееся в желудке, связывается с муко-
протеином, который выполняет функцию переносчи-
ка, доставляя железо в кишечник. Местом всасывания
железа является двенадцатиперстная кишка и верхняя
часть тощей кишки.
Сравнительный тест кинетики растворения
(СТКР) показывает сравнительное высвобождение
из лекарственной формы активного вещества в физиологических
средах и среде контроля качества. СТКР,
проведенный для лекарственного средства Ферре-
таб комп., подтверждает, что профиль высвобождения
соответствует требованиям, предъявляемым к пролон-
гированным лекарственным препаратам.
Тест сравнительной кинетики растворения
препарата Ферретаб комп.
Методика проведения теста сравнительной
кинетики растворения in vitro
Состав препарата Ферретаб комп.: фармацевти-
ческая субстанция: железа фумарат + фолиевая кис-
лота. Формы выпуска: капсулы с пролонгированным
высвобождением. Дозировка: 50 мг + 0,5 мг [31].
Для проведения испытаний in vitro были выбра-
ны следующие условия.
• Аппарат: в качестве аппарата для проведения
теста кинетики растворения использовалась ло-
пастная мешалка, так как она считается наибо-
лее подходящей для составов с пролонгирован-
ным высвобождением, согласно требованиям
статьи 2.9.3. Dissolution test for solid dosage forms
Европейской фармакопеи [32].
• Скорость вращения мешалки: испытания про-
водили при трех различных скоростях враще-
ния лопастей: 50, 100 и 150 об/мин.
• Среда растворения: выбор исследуемой среды
основан на опубликованных в литературе дан-
ных по железа фумарату, которые продемон-
стрировали, что можно использовать только
кислую исследуемую среду, поскольку раство-
римость железа фумарата при более высоком pH
недостаточна для поведения теста [32–34]: a) со-
гласно «Руководству по качеству лекарственных
препаратов с модифицированным высвобождением
для приема внутрь» [23], при изучении
лекарственного препарата с модифицирован-
ным высвобождением необходимым условием
является pH 1,0–7,5 или 8. Исследование прове-
дено с желудочным соком без пепсина, pH око-
ло 1,2, ионная сила около 0,1 М, согласно реко-
мендациям USP United States Pharmacopeia & NF
(Formulary National) [33]; б) 0,1 M раствор HCl.
• Объем: 900 мл.
• Температура: 37 ± 0,5 °С.
• Время отбора образцов: образцы для исследова-
ния отбирали через 1, 2, 4 и 8 часов.
• Определение: система для испытания на рас-
творение состояла из прибора Erweka моде-
ли DT 6 R и двухлучевого спектрофотометра
Shimadzu UV‑150-02 (Shimadzu), длина волны
520 нм. Образцы отбирали вручную в указанные
временные интервалы. Количественное опреде-
ление Fe2+ проводили методом фотометрическо-
го определения железа в растворе исследуемого
образца в соответствии с рекомендациями Iron
analysis reagent formulation Hach C.C. (1973) [34].
Результаты теста сравнительной кинетики
растворения
Результаты проведения теста сравнительной ки-
нетики растворения препарата Ферретаб комп. пред-
ставлены в табл. 3.
Выбранные точки отбора проб демонстри-
руют, что 1-я временнáя точка (1 час) указывает
на установление нагрузочной дозы железа порядка
30% растворенного вещества. Во 2-й точке (2 часа)
высвобождается около 50% растворенного вещества,
что соответствует форме профиля растворения. В по-
следней точке (8 часов) регистрируется бóльшая часть
растворенного вещества, что составляет более 80%.
Полученные результаты согласуются с требованиями
спецификации лекарственного препарата с пролонги-
рованным высвобождением, указанными в Рекоменда-
циях Коллегии Евразийской экономической комиссии
от 16.01.2018 № 2 [23].
Согласно «Правилам проведения исследований
биоэквивалентности лекарственных препаратов в рам-
ках Евразийского экономического союза», рекомен-
дованная скорость вращения для лопастной мешалки
составляет обычно 50 об/мин, для корзинки – обычно
100 об/мин [35]. При тестировании различных ско-
ростей вращения мешалки установлено, что высво-
бождение железа фумарата возрастало с увеличе-
нием скорости вращения. Испытания при скорости
вращения 50 об/мин, которую обычно предпочитают
100 об/мин, так как она должна быть более дискри-
минационной, показали недостаточное движение
таблеток. При скорости вращения 100 об/мин ми-
нитаблетки во время испытания находились в плав-
ном, но непрерывном движении. Скорость вращения
150 об/мин оказалась слишком интенсивной и менее
дискриминационной, при этом значительно повыша-
лось значение коэффициента вариации (CV) – до 13,1,
что превышает допустимые пределы в 10%, согласно
решению Совета Евразийской экономической комис-
сии от 03.11.2016 № 5 [35].
Полученные результаты доказывают важность
корректного выбора условий проведения испытания,
в том числе скорости вращения мешалки, для умень-
шения возможного принудительного растворения
и повышения вариабельности полученных результатов
или, наоборот, недостаточного растворения. Согласно
полученным профилям высвобождения, изученный
препарат с пролонгированным действием сохраняет
характеристики высвобождения активного вещества
в течение 8 часов независимо от среды растворения
(желудочный сок без пепсина, pH 1,2, или 0,1 M рас-
твор HCl, pH 1). Коэффициент вариации определяется
как отношение стандартного отклонения к среднему
значению, выраженное в процентах. Низкий CV ука-
зывает на то, что точки данных тесно сгруппированы
вокруг среднего значения. Низкий CV свидетельствует
о надежности результатов (табл. 3, рисунок).
Заключение
В клинической практике соли двухвалентного
железа используются более широко и являются пред-
почтительными в связи с высокой биодоступностью
и более быстрым достижением результата. Высокую
эффективность демонстрируют сульфат, фумарат,
глюконат железа, которые в настоящее время рассматриваются как препараты выбора при решении вопроса
о проведении пероральной терапии. Фумарат железа
имеет ряд преимуществ перед другими препаратами
на основе различных солей железа (II): данное соеди-
нение мало растворимо в воде, однако хорошо раство-
ряется в разбавленных растворах кислот (желудочном
соке), поэтому после растворения непосредственно
в желудке обладает высокой биодоступностью. При-
менение технологии модифицированного высвобождения
при производстве лекарственных средств обеспечивает
их хорошую переносимость.
Тест сравнительной кинетики растворения
применяется для прогнозирования скорости высво-
бождения действующего вещества как in vitro, так
и in vivo. ТСКР, проведенный с препаратом Ферретаб
комп., продемонстрировал, что профиль высвобождения
железа из данного лекарственного средства
соответствует требованиям, предъявляемым к лекар-
ственным препаратам пролонгированного (замедлен-
ного) высвобождения. Использование в клинической
практике модифицированных лекарственных форм
железа замедленного высвобождения имеет большое
значение для оптимизации биодоступности, обеспе-
чения терапевтической эффективности и повышения
безопасности
при лечении железодефицитных состо-
яний [36].
Литература
1. Johnson-Wimbley T.D., Graham D.Y. Diagnosis and
management of iron deficiency anemia in the 21st century.
Therap. Adv. Gastroenterol. 2011; 4 (3): 177–184.
2. Стуклов Н.И., Семенова Е.Н. Лечение железодефи-
цитной анемии. Что важнее: эффективность или пе-
реносимость? Существует ли оптимальное решение?
Журнал международной медицины. 2013; 1 (2): 47–55.
3. Железодефицитная анемия. Клинические рекомен-
дации Национального гематологического общества;
Национального общества детских гематологов, он-
кологов. 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/
schema/669_1
4. Tolkien Z., Stecher L., Mander A.P. et al. Ferrous sulfate
supplementation causes significant gastrointestinal sideeffects
in adults: a systematic review and meta-analysis.
PLoS One. 2015; 10 (2): e0117383.
5. Ших Е.В., Махова А.А., Перков А.В. и др. Пищевое
ферментированное «железо Коджи»: технологии про-
изводства, безопасность, особенности фармакокине-
тики. Вопросы гинекологии, акушерства и перинато-
логии. 2023; 22 (1): 116–121.
6. Салимова Л.М., Окурлу А.Ф., Хамитов Р.Ф. и др. Из-
менения памяти и комплаентности у пациентов с ане-
мией. Вестник современной клинической медицины.
2019; 12 (5): 55–58.
7. Ajaib S., Iqbal M.A., Zahra A. Factors affecting the
compliance to oral iron intake in patients with iron
deficiency anemia. World J. Pharmaceut. Med. Res. 2019;
5 (5): 223–225.
8. Pasricha S.R., Tye-Din J., Muckenthaler M.U., Swinkels D.W.
Iron deficiency. Lancet. 2020; 397 (10270): 233–248.
9. Стуклов Н.И., Митченкова А.А. Анемия и дефицит
железа. Глобальные проблемы и алгоритмы решений.
Терапия. 2018; 6 (24): 147–156.
10. Осипян Е.Э., Ших Е.В., Дроздов В.Н. Технологии про-
лонгированного высвобождения: влияние на эффек-
тивность и безопасность препаратов железа. Вопро-
сы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;
18 (3): 149–155.
11. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. и др. Ме-
таанализ клинических исследований по применению
фумарата железа с целью профилактики и терапии
железодефицитной анемии у беременных. Гинеколо-
гия. 2015; 17 (5): 24–31.
12. Van der Woude D.A.A., De Vries J., Van Wijk E.M. et al.
A randomized controlled trial examining the addition
of folic acid to iron supplementation in the treatment
of postpartum anemia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014;
126 (2): 101–105.
13. Бахарева И.В. Профилактика и лечение железодефи-
цитных состояний у беременных. РМЖ. Мать и дитя.
2019; 2 (3): 219–224.
14. Инструкция по применению лекарственного препа-
рата для медицинского применения Ферретаб комп.
Доступно по: https://yandex.ru/health/ pills/product/
ferretab-komp-891
15. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в разви-
тии осложнений беременности. Эффективная фарма-
котерапия. Акушерство и гинекология. 2014; 3 (35):
66–74.
16. Михайлюкова В.А. Идеальный фолат: миф или реаль-
ность? Доктор. Ру. 2020; 19 (8): 55–60.
17. Banjari I. Iron deficiency anemia and pregnancy. In:
Current Topics in Anemia. Ed. by J. Khan. IntechOpen,
2018: 72–92.
18. Caballero Valcarcel A.M., Martinez Gracia C., Martinez
Miro S. et al. Iron bioavailability of four iron sources used
to fortify infant cereals, using anemic weaning pigs as
a model. Eur. J. Nutr. 2019; 58 (5): 1911–1922.
19. Lin Y., Shu X., Fu Z. et al. Influence of different Fe sources
on Fe bioavailability and homeostasis in SD rats. Anim.
Sci. J. 2019; 90 (10): 1377–1387.
20. Fidler M.C., Davidsson L., Zeder C. et al. Iron absorption
from ferrous fumarate in adult women is influenced by
ascorbic acid but not by Na2EDTA. Br. J. Nutr. 2003;
90 (6):1081–1085.
21. Harrington M., Hotz C., Zeder C. et al. A comparison of
the bioavailability of ferrous fumarate and ferrous sulfate
in non-anemic Mexican women and children consuming
a sweetened maize and milk drink. Eur. J. Clin. Nutr.
2011; 65 (1): 20–25.
22. De Maeyer Е.М., Dallman Р., Gurney J.M. et al.
Preventing and controlling iron deficiency anaemia
through primary health care. A guide for health
administrators and programme managers. Geneva: World
Health Organization, 1989. Available at: https://www.semanticscholar.org/paper/Preventing-and-controllingiron-
deficiency-anaemia-Demaeyer/611b273d6e17cb89d
ab31954bad4f9c0c50a3859
23. О Руководстве по качеству лекарственных препара-
тов с модифицированным высвобождением для при-
ема внутрь. Рекомендация Коллегии Евразийской
экономической комиссии от 16.01.2018 № 2. Доступно
по: https://www.alta.ru/tamdoc/18rk0002
24. European Medicines Agency. Guideline on quality of oral
modified release products. Available at: https://www.ema.
europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidelinequality-
oral-modified-release-products_en.pdf
25. Михельсон А.А., Лебеденко Е.Ю., Гайда О.В. и др. Же-
лезодефицитные состояния в практике акушера-ги-
неколога. РМЖ. Мать и дитя. 2022; 5 (2): 129–137.
26. Грехнева Е.В., Кудрявцева Т.Н. Особенности исполь-
зования полимеров Eudragit® для создания готовых
лекарственных форм биологически активных ве-
ществ. Auditorium. 2020; 1 (25): 8–13.
27. Asija R., Rathi H., Asija S. Matrix tablet: a promising
tool for oral controlled release drug delivery. Asian
J. Pharmaceut. Res. 2013; 4: 213–219.
28. Tapaswi R.D., Pankaj V. Matrix tablets: an approach
towards oral extended release drug delivery. Int. J. Pharma
Res. Rev. 2012; 2: 12–24.
29. Мартынов А.И., Малявин А.Г., Лукина Е.А. и др. Ре-
золюция Совета экспертов «Железодефицитная ане-
мия». Терапия. 2023; 5: 142–147.
30. Демина Н.Б. Современные тенденции развития тех-
нологии матричных лекарственных форм с модифи-
цированным высвобождением (обзор). Химико-фар-
мацевтический журнал. 2016; 50 (7): 44–50.
31. Регистрационное удостоверение препарата Фер-
ретаб® комп. от 20.10.2023 № П0137223/01.
Доступно по: https://grls.minzdrav.gov.ru/
Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 77f805ab-3668-45cf-
9a56-a0a4c0a3ceac
32. European Pharmacopoeia (11th edition). 2023. Vol. 1.
Available at: https://www.webofpharma.com/2023/06/
european-pharmacopoeia-11th-edition-pdf.html
33. United State Pharmacopeia 47 – NF 42. Available at:
https://www.webofpharma.com/2024/02/usp-2024-pdffree-
download-united-state.html
34. Patent No. 3709662 United States, G01N31/22, Iron
analysis reagent formulation / Clifford C. Hach, Ames,
Iowa. Filed: July 20, 1970. Published: Jan. 9, 1973. Available
at: https://patents.google.com/patent/US3709662A/en
35. Решение Совета Евразийской экономической ко-
миссии от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Прави-
ла проведения исследований биоэквивалентности
лекарственных препаратов в рамках Евразийско-
го экономического союза». Астана, 2016. Доступно
по: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411942/
cncd_21112016_85
36. Jaimini M., Kothari A. Sustained release matrix type drug
delivery system: a review. J. Drug Delivery Ther. 2012; 2:
142–148.
Поздняков А.В. Соответствие профиля растворения
Ферретаб комп. требованиям, предъявляемым
к лекарственным препаратам модифицированного
высвобождения: оптимизация биофармацевтических,
фармакокинетических и фармакодинамических свойств.
Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 4: 8–16.
DOI 10.46393/27132129_2024_4_8–16
На фармацевтическом рынке Российской Федерации представлен широкий ассортимент железосодержащих ле-
карственных средств, различающихся по составу и свойствам, количеству содержащегося элементарного железа,
лекарственной форме, наличию дополнительных компонентов. Для ряда препаратов железа характерны общие
недостатки, создающие проблемы при использовании: неприятные органолептические свойства, низкая биодо-
ступность, а также способность раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приво-
дит к снижению эффективности и безопасности ферротерапии. Высокую эффективность демонстрируют сульфат,
фумарат, глюконат железа, которые в настоящее время рассматриваются как препараты выбора при решении во-
проса о проведении пероральной терапии. Фумарат железа (II) имеет ряд преимуществ: стабилен, обладает вы-
сокой биодоступностью, не имеет характерного железного привкуса, не связывается с белками в верхних отделах
ЖКТ. Лекарственные препараты железа с пролонгированным высвобождением обладают большей безопасностью,
обеспечивая длительное равномерное поддержание необходимой концентрации лекарственного вещества в орга-
низме, что способствует снижению частоты и выраженности побочных эффектов. Тест сравнительной кинетики
растворения с препаратом Ферретаб комп. продемонстрировал, что профиль высвобождения железа из данного
лекарственного средства соответствует требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам пролонгиро-
ванного (замедленного) высвобождения: первая временнáя точка (1 час) указывает на установление нагрузочной
дозы железа – порядка 30% растворенного вещества; во второй точке (2 часа) высвобождается около 50% раство-
ренного вещества; в третьей точке (8 часов) регистрируется большая часть растворенного вещества – более 80%.
Полученные результаты согласуются с требованиями спецификации лекарственного препарата с пролонгирован-
ным высвобождением, что обеспечивает преимущество перед традиционными лекарственными формами за счет
оптимизации биофармацевтических, фармакокинетических и фармакодинамических свойств.
Нежелательные эффекты при проведении
ферротерапии как основная причина низкой
приверженности пациентов к лечению
В настоящее время на фармацевтическом рынке
Российской Федерации представлен широкий ассор-
тимент железосодержащих лекарственных средств,
различающихся по составу и свойствам, количеству
содержащегося элементарного железа, лекарствен-
ной форме, наличию дополнительных компонентов.
Для ряда препаратов железа характерны общие не-
достатки, создающие проблемы при использовании:
неприятные органолептические свойства, низкая био-
доступность, а также способность раздражать слизистую
оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),
что приводит к снижению эффективности и безопас-
ности ферротерапии [1, 2].
По данным метаанализа 43 рандомизированных
клинических исследований, 70% пациентов, которым
назначалось пероральное железо, испытывали желу-
дочно-кишечные расстройства с последующим сни-
жением приверженности к терапии. Наиболее часто
пациентов беспокоят тошнота, рвота, металлический
привкус во рту, боли в эпигастрии, метеоризм, запор,
диарея. В многочисленных метаанализах сообщает-
ся о запорах у 12% пациентов, диарее у 8% и тошноте
у 11%. По данным клинических исследований, частота
побочных эффектов пероральных железосодержащих
препаратов со стороны ЖКТ в 2 раза выше, чем в группе
плацебо-контроля, и в 3 раза выше, чем при внутривен-
ном введении. Применение высокодозированных пре-
паратов железа сопровождается увеличением частоты
побочных эффектов со стороны ЖКТ: примерно у 20%
пациентов на фоне лечения развивается диарея или за-
пор [3–5]. Оценка комплаентности по шкале Мориски–
Грина показывает, что пациенты с анемиями не привер-
жены к лечению (средний балл по шкале – 2 ± 0,2). Не
установлено зависимости неприверженности от нали-
чия и выраженности когнитивных нарушений [6].
Анализ факторов, влияющих на приверженность
к лечению пациентов, принимающих пероральные
препараты железа при железодефицитной анемии
(ЖДА), показал, что 3 (3,1%) пациента не были ин-
формированы о необходимости продолжительного
лечения, 4 (4,1%) – прекратили лечение по мере об-
легчения симптомов, у 36 (37,5%) – развились неже-
лательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ, из них
24 (66,6%) пациента не продолжали прием лекарств
из-за этих побочных эффектов; 36 (37,5%) пациентов
указали на увеличение веса, из них 15 (41,6%) чело-
век прекратили лечение по этой причине. Выявлена
статистически значимая связь между несоблюдением
режима терапии, побочными эффектами со стороны
ЖКТ и увеличением веса (р < 0,05). На основании по-
лученных результатов исследователи сделали вывод
о недостаточной приверженности к лечению пациен-
тов с ЖДА. Наиболее важной причиной этого являют-
ся НЯ со стороны ЖКТ [7].
В клинической практике соли двухвалентного
железа используются более широко и являются пред-
почтительными. С практической точки зрения основ-
ная разница заключается в биодоступности: для Fe2+ –
30–40%, а для Fe3+ – 10–15%. Высокая биодоступность
Fe2+ обеспечивает не только более быстрое восстанов-
ление уровня гемоглобина, но и более быстрое насы-
щение депо железа, чем при приеме препаратов Fe3+ [8].
Доказательная база преимуществ фумарата
железа с точки зрения безопасности: данные
экспериментальных и клинических исследований
Согласно опубликованным данным клиниче-
ских исследований, более высокую эффективность
демонстрируют сульфат, фумарат, глюконат железа,
которые в настоящее время рассматриваются как пре-
параты выбора при решении вопроса о проведении пе-
роральной терапии [9].
Фумарат железа является более безопасным
соединением, чем сульфат железа. Благодаря особен-
ностям всасывания FeSO4 железо быстро поступает
в кровь, временно насыщает трансферрин и фор-
мирует пул железа, не связанного с трансферрином
(NTBI), – высокореактивное железо, что способствует
усилению окислительного стресса, потенциально воз-
можному повреждению ДНК, белков и липидов, а так-
же повышению частоты и усилению выраженности НЯ
со стороны ЖКТ [10].
Экспериментальные доклинические исследо-
вания токсичности продемонстрировали, что LD50
(половина величины минимальной смертельной дозы)
при пероральном введении белым мышам составила
для сульфата железа 230 мг железа на 1 кг массы тела,
для фумарата железа – 630 мг/кг [11].
Метаанализ с использованием данных 11 иссле-
дований о нежелательных эффектах фармакотерапии
подтвердил, что железа фумарат в комбинации с фо-
лиевой кислотой крайне редко вызывал нежелатель-
ные реакции со стороны ЖКТ у беременных женщин.
Из общего количества обследованных (n = 473) толь-
ко у 16 (3,38%) зарегистрированы побочные эффек-
ты со стороны ЖКТ: тошнота – у 6 (1,2%) пациенток,
однократная рвота – у 4 (0,84%), диарея – у 2 (0,42%),
запоры – у 4 (0,84%). Зарегистрированные побочные
эффекты не потребовали отмены препарата и не при-
вели к прекращению фармакотерапии. Из включенных
в исследование 473 пациенток 242 женщины ранее уже
использовали препараты на основе сульфата желе-
за, при приеме которых выявлена следующая частота
побочных эффектов: запоры – у 39 (16%), постоянная
тошнота – у 102 (41,2%), из них у 73 (30,1%) отмечалась
рвота. В ряде случаев для продолжения лечения потре-
бовалась замена препарата [11].
Фумарат железа имеет ряд преимуществ пе-
ред другими препаратами на основе различных солей
железа (II): данное соединение малорастворимо в воде,
однако хорошо растворяется в разбавленных раство-
рах кислот (желудочном соке), поэтому после раство-
рения непосредственно в желудке обладает высокой
биодоступностью; стабильно; не имеет характерного
железного привкуса; не связывается с белками в верх-
них отделах ЖКТ [9].
Оценка безопасности была проведена при че-
тырехнедельном применении фумарата железа в дозе
600 мг/сут в отдельности или в комбинации с фолие-
вой кислотой в дозе 1 мг/сут при лечении ЖДА у жен-
щин в раннем послеродовом периоде. В ходе исследо-
вания не зарегистрировано серьезных НЯ [12].
Хорошая переносимость приема препарата Фер-
ретаб комп., содержащего железа фумарат (152,1 мг)
в комбинации с фолиевой кислотой (500 мг), в до-
зировке 1 или 2 капсулы в сутки (1 капсула – 50 мг
элементарного железа) для профилактики и лечения
железодефицитных состояний у женщин во втором
триместре беременности подтверждена в отечествен-
ном исследовании: диспепсических явлений и наруше-
ний функции кишечника не выявлено. В ходе исследо-
вания не зарегистрировано ни одного НЯ [13, 14].
За последние несколько лет исследователи
из России и европейских стран доказали эффектив-
ность применения таблетированного комплекса же-
леза (II) фумарата в сочетании с фолиевой кислотой
у разных категорий пациентов, подверженных раз-
витию хронической анемии и/или уже имеющих на-
рушения усвоения железа с развитием его дефици-
та [15–17].
Анализ сравнительной биодоступности фумарата
железа и сульфата железа: исследования in vitro
и in vivo
Сравнительные показатели биодоступности
фумарата и сульфата железа в эксперименте были из-
учены на модели свиней-отъемышей. Тридцати шести
новорожденным самцам свиней с 28-го дня после
рождения перорально в составе корма вводили железа
сульфата гептагидрат или фумарат железа в течение
21 дня в качестве единственного источника железа.
В качестве положительного контроля использовали
группу свиней, которые получали стандартный корм
с нормальным содержанием железа, в качестве отри-
цательного контроля – свиней, получавших стандарт-
ный корм, не содержащий железо. По окончании пери-
ода наблюдения животных выводили из эксперимента
и определяли содержание железа во внутренних орга-
нах, а также измеряли биодоступность. На основании
полученных данных авторы заключили, что биодо-
ступность железа является наиболее высокой при его
введении с кормом в виде фумарата (биодоступность
7,5 и 6,99% соответственно). Результаты исследования
адаптированы и структурированы в табл. 1 [18].
В другом экспериментальном исследовании,
проведенном у крыс линии Спрег-Доули (самцы
и самки в возрасте 5 недель), продемонстрирована со-
поставимая динамика уровня ферритина и содержа-
ния железа плазмы крови при применении фумарата
и сульфата железа [19].
Фармакокинетические исследования с участием
здоровых добровольцев-женщин (n = 20, возраст 20–
30 лет) показали результат, согласующийся с получен-
ным в экспериментальных исследованиях. Участницы
исследования получали тестовый обед (пшеничные
хлопья и молоко), обогащенный железом: 58Fe сульфат
(4 мг), железа сульфат (1 мг) в день 1 и 57Fe фумарат
(5 мг) 2 раза в день. Через 14 дней после начала иссле-
дования у женщин забирали образцы крови для опре-
деления изотопного состава железа методом изотоп-
ного разбавления. Согласно полученным результатам,
абсорбция железа из фумарата и сульфата оказалась
сопоставима и составила 3 и 3,1% соответственно
(р = 0,085) [20].
В рандомизированном исследовании сравни-
вали относительную биодоступность сульфата и фу-
марата железа после перорального приема младенца-
ми (n = 18, возраст 6–24 месяцев, средняя масса тела
10,5 ± 1,8 кг), детьми (n = 20, возраст 2–5 лет, сред-
няя масса тела 16 ± 2,5 кг) и взрослыми женщинами
(n = 18, средний возраст 28,4 ± 5,9 лет, средняя масса
тела 55,3 ± 66,1 кг). Ни один из участников исследо-
вания не страдал анемией, однако женщин включали
в исследование только при снижении уровня желе-
за, определяемого по содержанию сывороточного
ферритина < 25 мкг/л и уровню гемоглобина в кро-
ви ≥ 125 г/л. Показана сопоставимая абсорбция же-
леза после приема сульфата или фумарата железа
(табл. 2) [21].
Применение технологии модифицированного
высвобождения при производстве препаратов
железа как способ формирования рационального
соотношения эффективность/безопасность
Согласно рекомендациям Всемирной орга-
низации здравоохранения, в лечении ЖДА целесообразно
использовать формы железа с замедленным
высвобождением,
что позволяет получить максималь-
ный клинический эффект и при этом минимизировать
нежелательные реакции [22].
В настоящее время разработаны фармацевти-
ческие лекарственные формы, в которых скорость
и/
или место высвобождения активного вещества
каким-либо образом изменены по сравнению с ле-
карственными формами стандартного (немедленно-
го) высвобождения. Такие технологии дают возмож-
ность поддерживать терапевтическую активность
в течение длительного времени, снизить токсиче-
ские эффекты, защитить активное действующее ве-
щество от деградации из-за низкого pH, обеспечить
целевое поступление активного вещества в заранее
определенный сегмент ЖКТ и его высвобождение
в определенные моменты времени. Применяется не-
сколько лекарственных форм с замедленным высво-
бождением: гастрорезистентные
капсулы, таблетки
и гранулы. Препараты, основанные на других прин-
ципах, также в ряде случаев можно классифици-
ровать как лекарственные формы с замедленным
высвобождением, включая те, которые предназна-
чены для высвобождения в определенной области
ЖКТ в ответ на триггер (например, ферменты). Раз-
работчики должны обосновать клиническую зна-
чимость отсроченного высвобождения (например,
защита слизистой оболочки желудка, защита актив-
ного вещества от влияния кислой среды желудка или
предполагаемое высвобождение активного вещества
в заранее определенном сегменте ЖКТ для местного
применения и т.д.); указать механизм высвобождения
и выбор вспомогательного вещества, ответственного
за отсроченное высвобождение (например, направ-
ленное высвобождение при заданном pH, восприим-
чивость к ферментативной атаке, эрозия со временем
и т.д.) [23].
Разработка единичных нераспадающихся ле-
карственных форм не рекомендована для гастрорези-
стентных продуктов, поскольку время их пребывания
в желудке непредсказуемо и, как правило, дольше, чем
у распадающихся лекарственных форм, которые со-
держат несколько единиц гранул. Следовательно, та-
кие единичные нераспадающиеся лекарственные фор-
мы подвержены более высокому риску сброса дозы
и/или неустойчивых профилей концентрации [24].
Железосодержащие препараты с немедленным
(стандартным) высвобождением действующего веще-
ства эффективны, однако чаще вызывают реакции не-
переносимости вследствие быстрого высвобождения
с образованием высоких концентраций железа в же-
лудке [25].
Лекарственные препараты железа с пролонги-
рованным высвобождением обладают большей без-
опасностью, обеспечивая длительное равномерное
поддержание необходимой концентрации лекарствен-
ного вещества в организме и, как следствие, снижение
частоты и выраженности побочных эффектов [26],
что подтверждено результатами клинических исследо-
ваний [8].
Существующие условия всасывания железа
предполагают наличие преимуществ у лекарствен-
ных препаратов железа с пролонгированным высво-
бождением, где профиль высвобождения активного
вещества зависит от фармацевтических и техниче-
ских характеристик препарата, которые определяются
в том числе используемыми вспомогательными веще-
ствами. Для создания модифицированного профиля
высвобождения применяют различные матричные
лекарственные формы. С их помощью становится
возможным поддержание терапевтической концен-
трации фармацевтической субстанции в организме
в течение длительного периода, исключая при этом
выраженные пики при активном растворении и аб-
сорбции. Постепенное высвобождение железа по мере
прохождения лекарственной формы через ЖКТ, с од-
ной стороны, уменьшает повреждающее действие пре-
парата на слизистые оболочки и соответственно сни-
жает частоту НЯ, с другой – способствует повышению
биодоступности железа за счет увеличения площади
всасывания [10].
Согласно Рекомендациям Коллегии Евразий-
ской экономической комиссии от 16.01.2018 № 2 «О Ру-
ководстве по качеству лекарственных препаратов
с модифицированным высвобождением для приема
внутрь» [23], выделяют лекарственные формы с мо-
дифицированным высвобождением (modified release
dosage forms), скорость и (или) место высвобождения
действующего (действующих) вещества (веществ) ко-
торых отличаются от лекарственных форм со стан-
дартным высвобождением при том же пути введения.
Сюда относятся лекарственные формы с пролонги-
рованным высвобождением и лекарственные формы
с замедленным высвобождением (prolonged release
dosage forms), характеризующиеся более медленным
высвобождением, чем у лекарственных форм со стан-
дартным высвобождением при том же пути введения.
Пролонгированное высвобождение достигается путем
разработки специального состава и (или) специальной
технологии производства, основанной на принципе
гастрорезистентности (устойчивости к действию же-
лудочного сока).
Фармацевтическая разработка должна уста-
навливать связь (качественную или количествен-
ную) между фармакокинетическими параметрами
при высвобождении действующего вещества in vivo
и скоростью растворения in vitro. Разработчикам ле-
карственного препарата необходимо описать следу-
ющие характеристики
системы пролонгированного
высвобождения: способ достижения пролонгирован-
ного высвобождения (тип мембраны, матрица и т.д.);
механизм и кинетика высвобождения (диффузия, эро-
зия, осмос и т.д. или их комбинации); тип системы (на-
пример, нераспадающаяся цельная единица лекарственной
формы, распадающаяся таблетка (капсула),
содержащая гранулы (пеллеты), и т.д.).
При производстве препаратов железа в основ-
ном применяются матричные системы. Матричные
таблетки могут быть изготовлены методом мокрой
грануляции или прямого прессования путем диспер-
гирования твердых частиц в пористой матрице, об-
разованной из гидрофильных и гидрофобных поли-
меров. Использование различных классов полимеров
для контроля высвобождения лекарственных средств
стало наиболее важным аспектом разработки табле-
ток matrix. Скорость высвобождения ионов двухва-
лентного железа зависит от характеристик препарата,
которые определяются в том числе используемыми
вспомогательными веществами. Высвобождение ак-
тивного вещества в матричных системах доставки
лекарственных средств осуществляется за счет меха-
низмов, контролируемых растворением либо диффу-
зией [27–29].
Частицы фармацевтической субстанции (фу-
марата железа), расположенные в матрице полиме-
ра, после поступления в нее биологических жидкостей
растворяются и выходят, диффундируя либо
через саму матрицу, либо через сеть пор, сформиро-
ванную в процессе получения лекарственной формы.
Градиент концентрации фармацевтической субстан-
ции внутри матрицы и в окружающей среде является
движущей силой процесса высвобождения активного
вещества. Под действием желудочного/кишечного
сока происходит поверхностная эрозия матрицы пло-
хо смачивающим растворителем. Это обеспечивает
вымывание раствора фармацевтической субстанции,
образованного за счет пенетрации воды. Полимеры
после проникновения водной среды внутрь матрицы
формируют слой гидрогеля, так как верхний слой матрицы
набухает. Этот слой гидрогеля на поверхности
и обеспечивает высвобождение с определенной ско-
ростью [30].
Технология производства лекарственной формы
пролонгированного высвобождения препарата
Ферретаб комп.
Лекарственная форма препарата Ферретаб комп.
одна капсула содержит минитаблетки пролонгиро-
ванного высвобождения и минитаблетки немедлен-
ного высвобождения. Минитаблетка немедленного
высвобождения содержит фолиевой кислоты гидрат
в обычной «таблетированной матрице» с немедленным
высвобождением. Три минитаблетки замедленного
высвобождения содержат железа фумарат, помещен-
ный в матрицу с пролонгированным высвобождением
с низкой тенденцией к эрозии. Железа фумарат рав-
номерно распределен в матрице таблетки, состоящей
из инертной смеси акриловой смолы и лактозы. Водная
полиакрилатная дисперсия 30% используется в каче-
стве жидкости для гранулирования и отвечает за за-
медление высвобождения железа фумарата. При про-
глатывании твердая оболочка желатиновой капсулы
быстро растворяется при контакте с кислым желудоч-
ным соком и/или химусом.
Минитаблетки фолиевой кислоты распада-
ются в течение нескольких минут, и витамин готов
к растворению, транспортировке в тонкий кишечник
и верхнюю часть тощей кишки, где в основном и про-
исходит всасывание. Минитаблетка, содержащая же-
леза фумарат, не распадается. Растворяется лишь не-
большое количество железа фумарата с поверхности
и рядом с поверхностью матрицы. Такая форма выпуска
лекарственного препарата позволяет избежать вы-
сокой локальной концентрации в желудке и, как след-
ствие, нежелательных реакций. Во время пребывания
в желудке и кишечнике происходит контролируемое
проникновение желудочного сока и кишечной жид-
кости в глубокие слои ядра таблетки (матрицу). В по-
следующие часы можно наблюдать очень медленное
разрушение таблетки, в течение которого происходит
постепенное, в основном контролируемое диффузией
высвобождение фумарата железа через поры, образо-
вавшиеся в матрице. В процессе дальнейшего продви-
жения лекарственного препарата по ЖКТ происходит
непрерывное высвобождение и всасывание железа
фумарата. Небольшое количество железа фумарата,
высвобождающееся в желудке, связывается с муко-
протеином, который выполняет функцию переносчи-
ка, доставляя железо в кишечник. Местом всасывания
железа является двенадцатиперстная кишка и верхняя
часть тощей кишки.
Сравнительный тест кинетики растворения
(СТКР) показывает сравнительное высвобождение
из лекарственной формы активного вещества в физиологических
средах и среде контроля качества. СТКР,
проведенный для лекарственного средства Ферре-
таб комп., подтверждает, что профиль высвобождения
соответствует требованиям, предъявляемым к пролон-
гированным лекарственным препаратам.
Тест сравнительной кинетики растворения
препарата Ферретаб комп.
Методика проведения теста сравнительной
кинетики растворения in vitro
Состав препарата Ферретаб комп.: фармацевти-
ческая субстанция: железа фумарат + фолиевая кис-
лота. Формы выпуска: капсулы с пролонгированным
высвобождением. Дозировка: 50 мг + 0,5 мг [31].
Для проведения испытаний in vitro были выбра-
ны следующие условия.
• Аппарат: в качестве аппарата для проведения
теста кинетики растворения использовалась ло-
пастная мешалка, так как она считается наибо-
лее подходящей для составов с пролонгирован-
ным высвобождением, согласно требованиям
статьи 2.9.3. Dissolution test for solid dosage forms
Европейской фармакопеи [32].
• Скорость вращения мешалки: испытания про-
водили при трех различных скоростях враще-
ния лопастей: 50, 100 и 150 об/мин.
• Среда растворения: выбор исследуемой среды
основан на опубликованных в литературе дан-
ных по железа фумарату, которые продемон-
стрировали, что можно использовать только
кислую исследуемую среду, поскольку раство-
римость железа фумарата при более высоком pH
недостаточна для поведения теста [32–34]: a) со-
гласно «Руководству по качеству лекарственных
препаратов с модифицированным высвобождением
для приема внутрь» [23], при изучении
лекарственного препарата с модифицирован-
ным высвобождением необходимым условием
является pH 1,0–7,5 или 8. Исследование прове-
дено с желудочным соком без пепсина, pH око-
ло 1,2, ионная сила около 0,1 М, согласно реко-
мендациям USP United States Pharmacopeia & NF
(Formulary National) [33]; б) 0,1 M раствор HCl.
• Объем: 900 мл.
• Температура: 37 ± 0,5 °С.
• Время отбора образцов: образцы для исследова-
ния отбирали через 1, 2, 4 и 8 часов.
• Определение: система для испытания на рас-
творение состояла из прибора Erweka моде-
ли DT 6 R и двухлучевого спектрофотометра
Shimadzu UV‑150-02 (Shimadzu), длина волны
520 нм. Образцы отбирали вручную в указанные
временные интервалы. Количественное опреде-
ление Fe2+ проводили методом фотометрическо-
го определения железа в растворе исследуемого
образца в соответствии с рекомендациями Iron
analysis reagent formulation Hach C.C. (1973) [34].
Результаты теста сравнительной кинетики
растворения
Результаты проведения теста сравнительной ки-
нетики растворения препарата Ферретаб комп. пред-
ставлены в табл. 3.
Выбранные точки отбора проб демонстри-
руют, что 1-я временнáя точка (1 час) указывает
на установление нагрузочной дозы железа порядка
30% растворенного вещества. Во 2-й точке (2 часа)
высвобождается около 50% растворенного вещества,
что соответствует форме профиля растворения. В по-
следней точке (8 часов) регистрируется бóльшая часть
растворенного вещества, что составляет более 80%.
Полученные результаты согласуются с требованиями
спецификации лекарственного препарата с пролонги-
рованным высвобождением, указанными в Рекоменда-
циях Коллегии Евразийской экономической комиссии
от 16.01.2018 № 2 [23].
Согласно «Правилам проведения исследований
биоэквивалентности лекарственных препаратов в рам-
ках Евразийского экономического союза», рекомен-
дованная скорость вращения для лопастной мешалки
составляет обычно 50 об/мин, для корзинки – обычно
100 об/мин [35]. При тестировании различных ско-
ростей вращения мешалки установлено, что высво-
бождение железа фумарата возрастало с увеличе-
нием скорости вращения. Испытания при скорости
вращения 50 об/мин, которую обычно предпочитают
100 об/мин, так как она должна быть более дискри-
минационной, показали недостаточное движение
таблеток. При скорости вращения 100 об/мин ми-
нитаблетки во время испытания находились в плав-
ном, но непрерывном движении. Скорость вращения
150 об/мин оказалась слишком интенсивной и менее
дискриминационной, при этом значительно повыша-
лось значение коэффициента вариации (CV) – до 13,1,
что превышает допустимые пределы в 10%, согласно
решению Совета Евразийской экономической комис-
сии от 03.11.2016 № 5 [35].
Полученные результаты доказывают важность
корректного выбора условий проведения испытания,
в том числе скорости вращения мешалки, для умень-
шения возможного принудительного растворения
и повышения вариабельности полученных результатов
или, наоборот, недостаточного растворения. Согласно
полученным профилям высвобождения, изученный
препарат с пролонгированным действием сохраняет
характеристики высвобождения активного вещества
в течение 8 часов независимо от среды растворения
(желудочный сок без пепсина, pH 1,2, или 0,1 M рас-
твор HCl, pH 1). Коэффициент вариации определяется
как отношение стандартного отклонения к среднему
значению, выраженное в процентах. Низкий CV ука-
зывает на то, что точки данных тесно сгруппированы
вокруг среднего значения. Низкий CV свидетельствует
о надежности результатов (табл. 3, рисунок).
Заключение
В клинической практике соли двухвалентного
железа используются более широко и являются пред-
почтительными в связи с высокой биодоступностью
и более быстрым достижением результата. Высокую
эффективность демонстрируют сульфат, фумарат,
глюконат железа, которые в настоящее время рассматриваются как препараты выбора при решении вопроса
о проведении пероральной терапии. Фумарат железа
имеет ряд преимуществ перед другими препаратами
на основе различных солей железа (II): данное соеди-
нение мало растворимо в воде, однако хорошо раство-
ряется в разбавленных растворах кислот (желудочном
соке), поэтому после растворения непосредственно
в желудке обладает высокой биодоступностью. При-
менение технологии модифицированного высвобождения
при производстве лекарственных средств обеспечивает
их хорошую переносимость.
Тест сравнительной кинетики растворения
применяется для прогнозирования скорости высво-
бождения действующего вещества как in vitro, так
и in vivo. ТСКР, проведенный с препаратом Ферретаб
комп., продемонстрировал, что профиль высвобождения
железа из данного лекарственного средства
соответствует требованиям, предъявляемым к лекар-
ственным препаратам пролонгированного (замедлен-
ного) высвобождения. Использование в клинической
практике модифицированных лекарственных форм
железа замедленного высвобождения имеет большое
значение для оптимизации биодоступности, обеспе-
чения терапевтической эффективности и повышения
безопасности
при лечении железодефицитных состо-
яний [36].
Литература
1. Johnson-Wimbley T.D., Graham D.Y. Diagnosis and
management of iron deficiency anemia in the 21st century.
Therap. Adv. Gastroenterol. 2011; 4 (3): 177–184.
2. Стуклов Н.И., Семенова Е.Н. Лечение железодефи-
цитной анемии. Что важнее: эффективность или пе-
реносимость? Существует ли оптимальное решение?
Журнал международной медицины. 2013; 1 (2): 47–55.
3. Железодефицитная анемия. Клинические рекомен-
дации Национального гематологического общества;
Национального общества детских гематологов, он-
кологов. 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/
schema/669_1
4. Tolkien Z., Stecher L., Mander A.P. et al. Ferrous sulfate
supplementation causes significant gastrointestinal sideeffects
in adults: a systematic review and meta-analysis.
PLoS One. 2015; 10 (2): e0117383.
5. Ших Е.В., Махова А.А., Перков А.В. и др. Пищевое
ферментированное «железо Коджи»: технологии про-
изводства, безопасность, особенности фармакокине-
тики. Вопросы гинекологии, акушерства и перинато-
логии. 2023; 22 (1): 116–121.
6. Салимова Л.М., Окурлу А.Ф., Хамитов Р.Ф. и др. Из-
менения памяти и комплаентности у пациентов с ане-
мией. Вестник современной клинической медицины.
2019; 12 (5): 55–58.
7. Ajaib S., Iqbal M.A., Zahra A. Factors affecting the
compliance to oral iron intake in patients with iron
deficiency anemia. World J. Pharmaceut. Med. Res. 2019;
5 (5): 223–225.
8. Pasricha S.R., Tye-Din J., Muckenthaler M.U., Swinkels D.W.
Iron deficiency. Lancet. 2020; 397 (10270): 233–248.
9. Стуклов Н.И., Митченкова А.А. Анемия и дефицит
железа. Глобальные проблемы и алгоритмы решений.
Терапия. 2018; 6 (24): 147–156.
10. Осипян Е.Э., Ших Е.В., Дроздов В.Н. Технологии про-
лонгированного высвобождения: влияние на эффек-
тивность и безопасность препаратов железа. Вопро-
сы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;
18 (3): 149–155.
11. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. и др. Ме-
таанализ клинических исследований по применению
фумарата железа с целью профилактики и терапии
железодефицитной анемии у беременных. Гинеколо-
гия. 2015; 17 (5): 24–31.
12. Van der Woude D.A.A., De Vries J., Van Wijk E.M. et al.
A randomized controlled trial examining the addition
of folic acid to iron supplementation in the treatment
of postpartum anemia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014;
126 (2): 101–105.
13. Бахарева И.В. Профилактика и лечение железодефи-
цитных состояний у беременных. РМЖ. Мать и дитя.
2019; 2 (3): 219–224.
14. Инструкция по применению лекарственного препа-
рата для медицинского применения Ферретаб комп.
Доступно по: https://yandex.ru/health/ pills/product/
ferretab-komp-891
15. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в разви-
тии осложнений беременности. Эффективная фарма-
котерапия. Акушерство и гинекология. 2014; 3 (35):
66–74.
16. Михайлюкова В.А. Идеальный фолат: миф или реаль-
ность? Доктор. Ру. 2020; 19 (8): 55–60.
17. Banjari I. Iron deficiency anemia and pregnancy. In:
Current Topics in Anemia. Ed. by J. Khan. IntechOpen,
2018: 72–92.
18. Caballero Valcarcel A.M., Martinez Gracia C., Martinez
Miro S. et al. Iron bioavailability of four iron sources used
to fortify infant cereals, using anemic weaning pigs as
a model. Eur. J. Nutr. 2019; 58 (5): 1911–1922.
19. Lin Y., Shu X., Fu Z. et al. Influence of different Fe sources
on Fe bioavailability and homeostasis in SD rats. Anim.
Sci. J. 2019; 90 (10): 1377–1387.
20. Fidler M.C., Davidsson L., Zeder C. et al. Iron absorption
from ferrous fumarate in adult women is influenced by
ascorbic acid but not by Na2EDTA. Br. J. Nutr. 2003;
90 (6):1081–1085.
21. Harrington M., Hotz C., Zeder C. et al. A comparison of
the bioavailability of ferrous fumarate and ferrous sulfate
in non-anemic Mexican women and children consuming
a sweetened maize and milk drink. Eur. J. Clin. Nutr.
2011; 65 (1): 20–25.
22. De Maeyer Е.М., Dallman Р., Gurney J.M. et al.
Preventing and controlling iron deficiency anaemia
through primary health care. A guide for health
administrators and programme managers. Geneva: World
Health Organization, 1989. Available at: https://www.semanticscholar.org/paper/Preventing-and-controllingiron-
deficiency-anaemia-Demaeyer/611b273d6e17cb89d
ab31954bad4f9c0c50a3859
23. О Руководстве по качеству лекарственных препара-
тов с модифицированным высвобождением для при-
ема внутрь. Рекомендация Коллегии Евразийской
экономической комиссии от 16.01.2018 № 2. Доступно
по: https://www.alta.ru/tamdoc/18rk0002
24. European Medicines Agency. Guideline on quality of oral
modified release products. Available at: https://www.ema.
europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidelinequality-
oral-modified-release-products_en.pdf
25. Михельсон А.А., Лебеденко Е.Ю., Гайда О.В. и др. Же-
лезодефицитные состояния в практике акушера-ги-
неколога. РМЖ. Мать и дитя. 2022; 5 (2): 129–137.
26. Грехнева Е.В., Кудрявцева Т.Н. Особенности исполь-
зования полимеров Eudragit® для создания готовых
лекарственных форм биологически активных ве-
ществ. Auditorium. 2020; 1 (25): 8–13.
27. Asija R., Rathi H., Asija S. Matrix tablet: a promising
tool for oral controlled release drug delivery. Asian
J. Pharmaceut. Res. 2013; 4: 213–219.
28. Tapaswi R.D., Pankaj V. Matrix tablets: an approach
towards oral extended release drug delivery. Int. J. Pharma
Res. Rev. 2012; 2: 12–24.
29. Мартынов А.И., Малявин А.Г., Лукина Е.А. и др. Ре-
золюция Совета экспертов «Железодефицитная ане-
мия». Терапия. 2023; 5: 142–147.
30. Демина Н.Б. Современные тенденции развития тех-
нологии матричных лекарственных форм с модифи-
цированным высвобождением (обзор). Химико-фар-
мацевтический журнал. 2016; 50 (7): 44–50.
31. Регистрационное удостоверение препарата Фер-
ретаб® комп. от 20.10.2023 № П0137223/01.
Доступно по: https://grls.minzdrav.gov.ru/
Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 77f805ab-3668-45cf-
9a56-a0a4c0a3ceac
32. European Pharmacopoeia (11th edition). 2023. Vol. 1.
Available at: https://www.webofpharma.com/2023/06/
european-pharmacopoeia-11th-edition-pdf.html
33. United State Pharmacopeia 47 – NF 42. Available at:
https://www.webofpharma.com/2024/02/usp-2024-pdffree-
download-united-state.html
34. Patent No. 3709662 United States, G01N31/22, Iron
analysis reagent formulation / Clifford C. Hach, Ames,
Iowa. Filed: July 20, 1970. Published: Jan. 9, 1973. Available
at: https://patents.google.com/patent/US3709662A/en
35. Решение Совета Евразийской экономической ко-
миссии от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Прави-
ла проведения исследований биоэквивалентности
лекарственных препаратов в рамках Евразийско-
го экономического союза». Астана, 2016. Доступно
по: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411942/
cncd_21112016_85
36. Jaimini M., Kothari A. Sustained release matrix type drug
delivery system: a review. J. Drug Delivery Ther. 2012; 2:
142–148.
