НОВАЯ ПАРАДИГМА ФОЛАТНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ: ПРЕИМУЩЕСТВА КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ L-5-МЕТИЛТЕТРАГИДРОФОЛАТА (MAGNAFOLATE®)

Для цитирования:
Ших Е.В., Федорова Т.А., Махова А.А. Новая парадигма фолатного обеспечения: преимущества кальциевой соли L-5-метилтетрагидрофолата (Magnafolate®). Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 8–15. DOI 10.46393/27132129_2026_1_8–15
Резюме Фолаты – критически важный микронутриент в периоде преконцепции и ранней беременности, необходимый для правильного эмбриогенеза, нормальной плацентации и профилактики дефектов нервной трубки плода и других пороков развития. Синтетическая форма фолатов – фолиевая кислота – имеет ряд биохимических и клинических ограничений, особенно у лиц с полиморфизмами фермента MTHFR и сопутствующими метаболическими нарушениями. Метилфолат (L-5-MTHF) является биологически активной формой фолата и способен преодолевать эти ограничения. L-5-MTHF идентичен основному фолату, транспортируемому через плаценту и присутствующему в эритроцитах, что делает его логичным выбором для использования в преконцепционном периоде и на ранних сроках беременности, особенно у женщин с высоким риском дефицита фолатов (полиморфизмы MTHFR, особенности диеты, ожирение, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта). В статье проведена сравнительная оценка фармакокинетических параметров фолиевой кислоты и L-5-MTHF, описаны преимущества новой формы Magnafolate®, которая производится с использованием новой специальной технологии кристаллизации. Кальциевая соль L-5-MTHF в форме кристалла C (Magnafolate®), полученная методом ультразвуковой кристаллизации, демонстрирует улучшенные показатели биодоступности как в технико-аналитических тестах, так и в экспериментальной фармакокинетике in vivo. Более высокие значения максимальной концентрации, площади под кривой «концентрация – время» и более длительное удержание препарата в плазме обусловлены оптимальной кристалломорфологией и меньшим размером частиц. Эти особенности позволяют считать Magnafolate® предпочтительной формой активного фолата, особенно в контексте клинических сценариев с повышенной потребностью в преконцепционном периоде и первом триместре беременности. Фармакокинетические особенности Magnafolate® обеспечивают более стабильный фолатный статус при сопоставимых дозах. Применение Magnafolate® может быть оптимальным выбором для женщин с высоким риском дефицита фолатов при состояниях, сопровождаемых нарушением одноуглеродного обмена.
Сапплементация фолатами как фактор долгосрочной эпигенетической безопасности будущего ребенка Фолаты относятся к водорастворимым витаминам группы B (витамин B9) и выполняют ключевые функции в организме: участвуют в одноуглеродном обмене, синтезе пуринов и тимидилата, реметилировании гомоцистеина, а также в регуляции метилирования ДНК и гистонов [1–3]. Эти процессы особенно важны в периоды интенсивной пролиферации и дифференцировки клеток, к которым относится ранний эмбриогенез. При планировании беременности и в первые недели гестации (примерно 4–8 недель) фолатный статус матери напрямую связан с риском дефектов нервной трубки (ДНТ), анэнцефалии, расщелин лицевых структур, врожденных пороков сердца, а также неблагоприятных плацентарных исходов [2, 4–6]. Показано, что достижение адекватного/достаточного уровня фолатов в эритроцитах у женщин репродуктивного возраста до зачатия снижает риск ДНТ у потомства на 50–70% [4, 5]. Дефицит фолатов до беременности и в ее начале ассоциирован с более высокой частотой спонтанных выкидышей, преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела, а также с гипергомоцистеинемией – фактором, связанным с нарушением эндотелиальной функции и плацентарной перфузии [6, 7]. В этом контексте фолаты рассматривают не только как «витамин для профилактики ДНТ», но и как системный регулятор сосудистой, плацентарной и нейроэндокринной адаптации к беременности. Важно, что эффект фолатов выходит за рамки периода беременности. Согласно концепции DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease), нутритивные и метаболические воздействия в периконцепционный и ранний фетальный периоды определяют риск хронических заболеваний (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертония, когнитивные нарушения) во взрослом возрасте [8, 9]. Фолаты, обеспечивая адекватное метилирование ДНК в критические окна развития, участвуют в формировании эпигенетического профиля, задающего траекторию здоровья ребенка. Периконцепционный период, который условно начинается за 14 недель до зачатия и продолжается примерно до 10-й недели после зачатия, относится к так называемым критическим окнам развития. В это время происходят крупномасштабные эпигенетические перестройки – волны деметилирования и последующего de novo метилирования ДНК в гаметах, зиготе и раннем эмбрионе. Корректное de novo метилирование ДНК необходимо для ключевых биологических процессов, включая регуляцию экспрессии генов при развитии и дифференцировке тканей, установление импринтинга и инактивацию Х-хромосомы [9]. Именно поэтому периоды периконцепции и ранней беременности рассматриваются как уязвимый интервал для эпигенетических нарушений: любые дефициты метаболических субстратов и кофакторов одноуглеродного обмена, в первую очередь фолатов и витаминов группы B, могут приводить к изменению метилирующего потенциала клетки и формированию неблагоприятных эпигенетических паттернов. Одноуглеродный метаболизм обеспечивает образование метильных групп, необходимых в том числе для метилирования ДНК и гистонов; нарушения этого пути напрямую отражаются на состоянии эпигенома [10]. Фолаты (витамин B9) играют фундаментальную роль в одноуглеродном обмене, участвуя как в синтезе нуклеотидов, так и в реакциях метилирования биомолекул. В составе метаболической сети они действуют совместно с S-аденозилметионином (SAM), S-аденозилгомоцистеином (SAH), гомоцистеином, а также витаминами B6 и B12, которые регулируют реметилирование и транссульфурацию гомоцистеина. Этот комплекс факторов определяет общий метилирующий потенциал клетки и доступность метильных групп для ДНК-метилтрансфераз [10]. В ряде экспериментальных и клинических исследований показано, что недостаточное потребление фолата и сопутствующих кофакторов приводит к нарушению одноуглеродного обмена, снижению отношения SAM/SAH и, как следствие, снижению глобального и/или локус-специфического метилирования ДНК [11]. Метилирование ДНК – один из ключевых эпигенетических механизмов, влияющих на активность генов, поддержание плюрипотентности, дифференцировку, формирование импринтинга и стабильность генома. Установлено особое значение фолатзависимых процессов для плаценты. Плацента не только обеспечивает транспорт кислорода и питательных веществ от матери к плоду, но также играет роль «эпигенетического интерфейса», через который реализуется влияние внешних, в том числе нутритивных, факторов на развитие плода. Согласно данным исследований, аномальные уровни метилирования плацентарной ДНК ассоциированы с нарушением экспрессии генов, регулирующих ангиогенез, транспорт питательных веществ, гормональный ответ и стресс-реакции, что, в свою очередь, связано с риском преэклампсии, задержки роста плода и других осложнений [10, 12]. Таким образом, в периконцепционном периоде и первом триместре беременности фолаты выполняют двойную роль: классическую – как кофакторы синтеза ДНК и деления клеток, обеспечивающие нормальное формирование нервной трубки и органов, и эпигенетическую – как ключевые участники одноуглеродного обмена и доноры метильных групп, определяющие правильную настройку геномной и плацентарной экспрессии генов в критические окна развития. Отсюда следует клинически важный вывод: любые стратегии прегравидарной подготовки и ранней поддержки беременности, основанные на фолатной сапплементации, должны рассматривать фолаты в первую очередь как фактор долгосрочной эпигенетической безопасности будущего ребенка. Клинико-фармакологические особенности различных форм фолатов, присутствующих на фармацевтическом рынке России Пищевые фолаты содержатся преимущественно в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, салаты), бобовых, цитрусовых, цельных злаках и печени. В продуктах фолаты представлены в виде восстановленных полиглутаматных форм тетрагидрофолатов, которые перед всасыванием в кишечнике подвергаются деглутаминированию до моноглутаматов. Однако эти формы крайне чувствительны к нагреванию, свету и кислороду: при кулинарной обработке и длительном хранении утрачивается до 50–70% исходного содержания фолатов. Эти ограничения стали предпосылкой для разработки стабильной синтетической формы – фолиевой кислоты (ФК, птероилмоноглутамата), которая не встречается в природе, но устойчива при хранении, легко включается в пищевые матрицы и обладает высокой стабильностью в витаминных препаратах. Во второй половине XX века ФК стала основой программ фортификации – обогащения муки и массовой сапплементации женщин детородного возраста в ряде стран, что привело к значительному снижению частоты ДНТ [12]. Однако вскоре стало очевидно, что ФК лишь платформа для образования активных форм фолатов. В организме ФК должна быть восстановлена до дигидро- и тетрагидрофолата при участии дигидрофолатредуктазы (DHFR), а затем превращена в 5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF) ферментом MTHFR. Активность DHFR у человека существенно ниже, чем у ряда лабораторных животных, а полиморфизмы гена MTHFR (C677T, A1298C) широко распространены среди населения – до 30–50% в гетерозиготной и 10–20% в гомозиготной форме [12, 13]. Это создает предпосылки для накопления промежуточных форм и неполного перехода принятой ФК в активный метилфолат. Следует также отметить, что высокая значимость фолатной сапплементации и наличие в течение длительного времени только ФК как доступного и стабильного фолата для включения в препараты и программы фортификации привели к ее широкому включению в клинические рекомендации и формированию убежденности, что именно ФК является тем необходимым субстратом, который должны получать женщины в период преконцепции. На самом же деле, как было описано выше, ФК лишь предшественник активных фолатов, сама по себе она не требуется для метаболических нужд организма и собственной метаболической роли не имеет. В конце XX – начале XXI века была разработана активная форма – L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-MTHF), идентичная основному метаболически активному фолату в плазме и тканях [4, 15]. Ключевой технологической задачей стало обеспечение стабильности этой восстановленной формы, что было решено с помощью солеобразования и совершенствования кристаллических форм. L-5-MTHF – химически восстановленное вещество, недостаточно стабильное. Чтобы его стабилизировать, производители используют солеобразование (кальциевая или глюкозаминовая соль) и ультразвуковую технологию кристаллизации, позволяющую формировать кристаллы типа C, более однородные, компактные и стабильные. Именно кристаллическая форма C лежит в основе Magnafolate® и отличает его от традиционных кальциевых солей, включая Metafolin®. Кристаллическая форма C представляет собой особый полиморф кальциевой соли L-5-MTHF с более плотной и однородной кристаллической решеткой, что позволяет уменьшить площадь поверхности, контактирующей с окружающей кристалл средой, и обеспечивает более высокую стабильность и меньшую скорость деградации по сравнению с другими кристаллическими формами (A и B). Кристаллическая форма С более устойчива к повышению температуры и влажности. Фолиевая кислота Преимущества ФК хорошо известны: она обладает высокой химической стабильностью, низкой себестоимостью и доступностью; в клинических исследованиях доказана ее эффективность в снижении риска ДНТ в общей популяции [16]. Именно ФК указана в большинстве стандартов и рекомендаций по ведению беременности, в том числе в Клинических рекомендациях «Нормальная беременность» Минздрава России [17]. Однако накопление новых данных подчеркнуло и ограничения в применении ФК. Во-первых, усвоение ФК зависит от ферментативной активации. Низкая активность DHFR у человека и полиморфизмы MTHFR приводят к тому, что превращение ФК в L-5-MTHF у части пациенток ограничено. Особенно это актуально при генотипе MTHFR 677TT, ассоциированном с повышенным уровнем гомоцистеина и более низким уровнем фолатов в плазме и эритроцитах даже на фоне приема ФК [14–16]. Во-вторых, при длительном приеме ФК в дозах, сопоставимых с рекомендуемыми, у части пациентов выявляется неметаболизированная ФК (нФК) в плазме [18, 19]. Предположительно, нФК может вмешиваться в тонкую регуляцию фолатзависимых ферментов и взаимодействовать с рецепторами фолатов. нФК может конкурировать с другими формами фолатов за транспорт и связывание с рецепторами, вмешиваясь в тонкую регуляцию ферментативных путей. Клиническая значимость этих механизмов продолжает изучаться. В настоящее время накопление нФК ассоциировано с неблагоприятными для матери и плода проявлениями, в том числе изменениями иммунной регуляции, повышенным риском аллергических заболеваний у детей, нарушением нейрорегенерации [19]. В-третьих, существуют риски маскировки дефицита витамина B12: прием высоких доз ФК способен нормализовать гематологические показатели при дефиците B12, при этом неврологические последствия сохраняются и могут прогрессировать [20]. Это особенно критично для женщин старшего репродуктивного возраста, вегетарианок и пациенток с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. В-четвертых, прием ФК приводит к гетерогенным результатам. В интервенционных исследованиях продемонстрировано, что у части женщин, несмотря на прием ФК, не достигаются целевые уровни эритроцитарного фолата, достаточные для защиты от ДНТ, и не нормализуется уровень гомоцистеина [3, 21]. Таким образом, хотя ФК остается важным инструментом массовой профилактики, в том числе по причинам экономического характера, в условиях персонализированной медицины и при наличии факторов риска предпочтение может быть отдано активным формам фолатов. Все формы фолатов реализуют свои эффекты в тесной связи с другими участниками одноуглеродного метаболизма: витаминами B12, B6, B2, B1, холином и бетаином [13, 22]. Витамин B12 (метилкобаламин) – кофермент метионинсинтазы, осуществляющей реметилирование гомоцистеина до метионина с образованием S-аденозилметионина (SAM), универсального донора метильных групп. При дефиците B12 возникает так называемая метилфолатная ловушка, когда 5-MTHF накапливается, но не может быть использован организмом, что приводит к функциональному дефициту фолатов [23]. Витамин B6 (пиридоксаль-5-фосфат) необходим для транссульфурации гомоцистеина в цистеин; его дефицит сопровождается гипергомоцистеинемией даже при адекватном уровне фолатов. Витамин B2 (рибофлавин) входит в состав кофактора MTHFR, при его недостаточности снижается активность фермента, особенно у носителей полиморфизма C677T [24]. Тиамин (B1) и другие витамины группы B участвуют в энергетическом метаболизме и поддержании нормальной работы клеток в условиях быстро растущих тканей эмбриона и плаценты. Холин и бетаин также являются источниками метильных групп и взаимодействуют с фолатным циклом, влияя на общее обеспечение метилирующего потенциала клетки [25]. Дефицит любого из этих компонентов снижает эффективность метаболических путей, что особенно значимо в первом триместре беременности, когда формируются основные системы плода и плаценты. Комплексное обеспечение витаминами группы B и другими метаболически связанными нутриентами, по сравнению с монотерапией ФК, усиливает эффект фолатов в отношении коррекции одноуглеродного обмена, что особенно важно во время беременности при наличии генетических особенностей [13–15]. L-5-метилтетрагидрофолат L-5-MTHF – преобладающая форма фолата в плазме и основная форма, транспортируемая в ткани, включая плаценту и центральную нервную систему [14–16]. В отличие от ФК, L-5-MTHF уже находится в активном состоянии, обладает коферментной активностью и не требует дополнительной ферментативной активации. Можно выделить следующие основные преимущества L-5-MTHF по сравнению с ФК: • физиологичность, поскольку L-5-MTHF идентичен естественному фолату, циркулирующему в крови, и является основной формой фолата в плазме и эритроцитах; • независимость от MTHFR: поскольку L-5-MTHF поступает в организм в уже метилированной форме, необходимость в MTHFR-зависимом превращении отпадает. Это особенно важно для носителей полиморфизмов гена MTHFR (C677T, A1298C), у которых активность фермента снижена, а риск гипергомоцистеинемии повышен [26, 27]; • при приеме L-5-MTHF не образуется нФК, что устраняет потенциально неблагоприятные эффекты, связанные с ее накоплением [19]. В исследованиях L-метилфолат как минимум не уступал ФК по способности повышать уровни фолатов в сыворотке и эритроцитах и снижать гомоцистеин, а в ряде работ показал более выраженное влияние на уровень фолатов в эритроцитах и нормализацию гомоцистеина при длительном приеме [19, 28]. Исследователи предполагают, что L-5-MTHF в меньшей степени, чем ФК, способен маскировать гематологические проявления дефицита витамина B12, хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения [20, 29]. В совокупности эти данные позволяют рассматривать L-метилфолат как более физиологичную и потенциально более безопасную форму фолата, особенно для женщин из групп риска и в рамках персонализированного подхода к прегравидарной подготовке. Применяемые формы L-метилфолата Metafolin® (кальция L-5-метилфолат) – первая коммерчески доступная стабильная кальциевая соль L-5-MTHF. Ее появление позволило внедрить активную форму фолата в состав витаминно-минеральных комплексов и лекарственных средств, сохранив приемлемую стабильность на протяжении всего срока годности. Metafolin® показал эквивалентную или более высокую эффективность по сравнению с ФК в отношении повышения уровня фолатов и снижения гомоцистеина и стал важным шагом в эволюции фолатной терапии [14, 15, 28, 30]. Quatrefolic® (глюкозаминовая соль (6S)-5-MTHF) была разработана как альтернатива кальциевой соли. Ее особенности включают высокую молекулярную массу (~817 г/моль против ~497 г/моль у кальциевой соли), что теоретически может снижать скорость диффузии и транспорт через некоторые биологические мембраны, а также более низкую стабильность: в ряде сравнительных доклинических исследований отмечена более быстрая деградация по сравнению с кальциевой солью, особенно при повышенной температуре и влажности [31, 32]. Наличие глюкозамина в структуре может ограничивать применение у пациентов с аллергией на морепродукты, сахарным диабетом или получающих антикоагулянтную терапию, у которых влияние глюкозамина на коагуляцию и углеводный обмен рассматривается с осторожностью [33]. Существует также сложность включения высоких доз в многокомпонентные комплексы вследствие большей молекулярной массы, что уменьшает «дозовую емкость» таблетки или капсулы. Несмотря на то что Quatrefolic® обеспечивает поступление L-5-MTHF, перечисленные особенности не дают преимуществ в сравнении с кальциевыми формами, особенно в контексте длительной сапплементации. Magnafolate® (кальция L-метилфолат с ультразвуковой технологией кристаллизации) – инновационная форма кальциевой соли L-5-MTHF, отличающаяся от традиционных кальциевых солей (в том числе Metafolin®) технологией производства. При изготовлении Magnafolate® используется запатентованная ультразвуковая технология кристаллизации, позволяющая формировать кристаллы типа C, более однородные, компактные и стабильные. Фармакокинетические преимущества Magnafolate® В сравнительных фармакокинетических исследованиях Magnafolate® продемонстрировал более высокую максимальную концентрацию (Cmax) по сравнению как с Metafolin®, так и с Quatrefolic®. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC), отражающая биодоступность, также была максимальной у Magnafolate®. Время среднего удержания (mean residence time, MRT)1 также было существенно больше (до 3,7 часа против 1,0–1,5 часа), что отражает более длительную циркуляцию активного фолата в плазме [34]. Это может обеспечивать более стабильный фолатный статус при сопоставимых дозах. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) после введения Magnafolate® достигает 201,85 нг/мл, что значительно превышает показатели Metafolin® (≈147,3 нг/мл) и Quatrefolic® (≈165,4 нг/мл). Пик концентрации наблюдается через 1 час после введения кальциевых форм и через 0,5 часа при применении глюкозаминовой соли, что отражает более быстрое, но менее устойчивое всасывание последней. AUC0–t для Magnafolate® составила приблизительно 2336 нг·ч/мл, что выше значений стандартной кальциевой соли (≈2007 нг·ч/мл) и глюкозаминовой соли (≈2143 нг·ч/мл). Эти данные согласуются с графическим профилем, где Magnafolate® обеспечивает более продолжительное удержание повышенной концентрации активного фолата в плазме – примерно до 8 часов, в то время как Metafolin® и Quatrefolic® поддерживают ее лишь в течение 2–4 часов (таблица). Результаты, полученные в ходе исследования in vitro, демонстрируют преимущество Magnafolate® в достижении более стабильного и продолжительного уровня активного фолата в плазме при сопоставимых дозировках, что обусловлено высокой растворимостью, компактной морфологией кристаллов и улучшенной стабильностью. Эти свойства обеспечиваются ультразвуковой технологией кристаллизации [34]. В фармакокинетическом исследовании in vivo на экспериментальных животных (крысы, n = 6) проведена прямая сравнительная оценка трех форм активного фолата: кальциевой соли кристаллической формы C (MTHF-CAC, соответствующая Magnafolate®), кальциевой соли кристаллической формы I (MTHF-CA, аналог Metafolin®) и глюкозаминовой соли (MTHF-GA, аналог Quatrefolic®) при пероральном введении в дозе 0,01 ммоль/кг (рисунок) [34]. Исследование продемонстрировало, что все формы 6S-5-MTHF обеспечивают быстрый рост концентрации активного фолата в плазме, однако профиль фармакокинетики существенно различается. Максимальное время достижения концентрации (Tmax) составило 0,8 ± 0,3 часа для MTHF-CAC, 1,0 ± 0,5 часа для MTHF-CA и 0,5 ± 0,3 часа для MTHF-GA. MTHF-GA всасывался несколько быстрее, однако, согласно результатам исследования, не обеспечивал длительную экспозицию. Максимальная концентрация (Cmax) после введения MTHF-CAC была выше, чем у других форм: 206 ± 40,3 нг/мл vs 162 ± 34,6 нг/мл MTHF-CA и 179 ± 33,2 нг/мл MTHF-GA. Значения AUC0–t составили 868 ± 213,2 ч·нг/мл для MTHF-CAC, 247 ± 67,0 ч·нг/мл для MTHF-CA и 399 ± 83,9 ч·нг/мл для MTHF-GA [34]. Важной особенностью MTHF-CAC является более длительное удержание концентрации 6S-5-MTHF в плазме: повышенный уровень по сравнению с исходным сохранялся около 8 часов после введения и медленнее возвращался к базовой линии, тогда как при использовании MTHF-CA и MTHF-GA концентрация оставалась повышенной в течение примерно 2 и 4 часов соответственно [34]. Это свидетельствует о более медленной элиминации и более продолжительной циркуляции активного метаболита при применении кальциевой соли L-5-MTHF в форме кристаллов типа C (Magnafolate®). Относительная биодоступность MTHF-CAC составила 351% по сравнению с MTHF-CA и 218% по сравнению с MTHF-GA. Данные фармакокинетического исследования свидетельствуют, что ультразвуковая технология кристаллизации, используемая для получения кальциевой соли L-5-MTHF в форме кристаллов типа C (Magnafolate®), не только обеспечивает технологические преимущества в виде более однородного размера частиц, но и значимо повышает биодоступность и экспозицию по сравнению с традиционными кальциевыми (Metafolin®) и глюкозаминовыми солями (Quatrefolic®). Уникальная кристалломорфология формы C, полученная методом ультразвуковой кристаллизации, обеспечивает улучшенную растворимость, равномерность дозирования и прогнозируемое высвобождение активного фолата. Это способствует более длительной циркуляции 6S-5-MTHF и повышенной биодоступности в сравнении с другими солевыми формами. С клинической точки зрения такие свойства могут обеспечивать более стабильный фолатный статус при сопоставимых дозах, что особенно важно в условиях повышенной потребности в фолатах – например, в преконцепционном периоде, в первом триместре беременности или при наличии факторов риска дефицита. Физико-химические свойства Magnafolate® Высокая стабильноcть: доклинические исследования показали, что кристаллическая форма C демонстрирует самую низкую скорость деградации (k ≈ 7,8 × 10-3) и самое длительное время до потери 10% активного вещества (t0,9 ≈ 13,4 часа) по сравнению с другими формами L-5-MTHF, включая Metafolin® и Quatrefolic®. Особенно важно, что стабильность Magnafolate® сохраняется при условиях, имитирующих жесткий климат (температура 30 ± 2 °C, относительная влажность 75 ± 5%), на протяжении длительного времени (до 36 месяцев), что отвечает требованиям зоны IVb по классификации климатических зон [34]. Magnafolate® характеризуется высокой химической чистотой (99,7–99,9%), минимальным содержанием D-изомера и побочных примесей (JK12A, impurity B), а также отсутствием применения формальдегида и тяжелых металлов в производственном процессе [35]. Это особенно значимо для препаратов, применяемых у беременных. Препарат обладает оптимальной молекулярной массой и кристалломорфологией. Молекулярная масса кальциевой соли L-5-MTHF (< 500 г/моль) считается благоприятной для транспорта через биологические мембраны и дальнейшей внутриклеточной утилизации, а структура кристаллов типа C способствует лучшей растворимости [34, 35]. В совокупности эти параметры позволяют рассматривать Magnafolate® как технологически усовершенствованную форму L-метилфолата, имеющую преимущества по стабильности, качеству и биодоступности по сравнению с альтернативными солями. Клинико-фармакологические особенности использования различных форм фолатов Современное понимание роли фолатов в репродуктивном здоровье выходит далеко за рамки профилактики ДНТ. Фолаты вовлечены в регуляцию плацентарной функции, ангиогенеза, иммунного ответа, формирование эпигенетических паттернов в плаценте и тканях плода [3, 9]. Нарушение фолатного статуса матери ассоциируется не только с пороками развития и акушерскими осложнениями, но и с риском неблагоприятных долгосрочных исходов у ребенка [8, 9]. Использование ФК, несмотря на ее эффективность и доступность, не всегда обеспечивает оптимальный уровень активных фолатов у всех женщин, особенно при наличии генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла и сопутствующей соматической патологии. L-метилфолат как активная форма позволяет обойти MTHFR-зависимую стадию и минимизировать образование нФК, обеспечивая более предсказуемый эффект [9, 31]. При этом различные формы L-5-MTHF различаются по своим физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. Характеристиками, определяющими количество всосавшегося активного вещества и, соответственно, последующий эффект кальциевой и глюкозаминовой солей L-5-MTHF, являются молекулярная масса, кристалломорфология, устойчивость к факторам среды и профиль примесей [31]. Изменение этих параметров дает возможность логично выстроить концепцию технологического совершенствования – переход от просто «стабильной» кальциевой соли к форме с улучшенной кристаллической структурой и доказанной повышенной стабильностью, как в случае Magnafolate®. С практической точки зрения это означает потенциально более предсказуемую и высокую биодоступность при стандартных дозах независимо от индивидуальных генетических особенностей; возможность выпуска более компактных и технологичных форм (поливитамины, комбинированные препараты для периконцепции и беременности), что повышает комплаентность; снижение влияния неблагоприятных условий хранения на качество препарата. Данные прямых крупных рандомизированных исследований, в которых проводилось сравнение разных форм L-метилфолата по клиническим исходам у беременных, пока ограничены. Фармакокинетические и технологические характеристики Magnafolate® позволяют прогнозировать хорошие результаты. Представляется целесообразным проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований, в том числе с учетом генетических особенностей (полиморфизмы MTHFR), сопутствующей патологии (ожирение, сахарный диабет) и долгосрочных исходов у детей. Тем не менее имеющиеся в настоящий момент данные позволяют рассматривать L-метилфолат в целом и технологически усовершенствованную форму Magnafolate® в частности как максимально перспективное направление персонализированной фолатной поддержки женщин репродуктивного возраста. Выводы о преимуществах Magnafolate® в отношении «жестких» клинических точек представляются возможными на основании особенностей фармакокинетических и технологических параметров, целевые характеристики которых известны благодаря длительному опыту широкого применения данной группы препаратов в клинической практике. Именно на основании таких параметров осуществляется выбор субстанций для препаратов первой линии в других областях фармакотерапии, что может быть распространено и на акушерско-гинекологическую практику [36]. Перспективным направлением является интеграция L-метилфолата в концепцию персонализированной нутритивной поддержки: учет генетических полиморфизмов MTHFR, исходных уровней фолатов, сопутствующих дефицитов (B12, B6, йод, витамин D, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты) и клинического контекста (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, вспомогательные репродуктивные технологии, неблагоприятный акушерский анамнез). В этой модели L-метилфолат, в том числе в форме Magnafolate®, рассматривается не как универсальная замена ФК, а как инструмент для той части пациенток, у которых стандартные схемы сапплементации могут быть недостаточными. Заключение Коррекция фолатного статуса в период планирования беременности и ранней гестации остается фундаментальной задачей в акушерско-гинекологической практике. Массовая сапплементация ФК продемонстрировала эффективность в снижении частоты ДНТ. Однако, как показали многочисленные клинические и научные исследования, в условиях генетического и метаболического разнообразия популяции применение ФК имеет ряд биохимических и клинических ограничений. Метаболически активная форма фолата – L-5-MTHF – в большей степени соответствует физиологическим особенностям одноуглеродного обмена, не требует ферментативной активации и лишена ряда ограничений, характерных для ФК. Переход от ФК к L-метилфолату, по крайней мере у части женщин (группы риска), представляется патогенетически обоснованным. Технологически усовершенствованная форма L-метилфолата Magnafolate® (кальциевая соль L-5-MTHF с ультразвуковой кристаллизацией и кристаллической формой типа C) демонстрирует дополнительные преимущества в виде более высокой биодоступности, стабильности, соответствия технологическим особенностям производства комплексных препаратов. На основании вышеизложенного целесообразно рассматривать использование L-метилфолата как вариант выбора у пациенток с повышенным риском фолатдефицитных состояний (MTHFR-полиморфизмы, ожирение, сахарный диабет, вспомогательные репродуктивные технологии, осложненный акушерский анамнез); отдавать предпочтение технологически более совершенным формам L-метилфолата с высокой биодоступностью, которые могут обеспечить достижение целевой концентрации фолатов в эритроцитах независимо от индивидуальных генетических особенностей и морбидного фона пациентки. В настоящее время имеется научная доказательная база и большой клинический опыт для формирования новой парадигмы фолатного обеспечения, в которой акцент смещается от «одной дозы фолиевой кислоты для всех» к более тонко настроенной, научно обоснованной и технологически аргументированной стратегии применения активных форм фолата.
Литература 1. Berti C., Fekete K., Dullemeijer C. et al. Folate intake and markers of folate status in women of reproductive age, pregnant and lactating women: a meta-analysis. J. Nutr. Metab. 2012; 2012: 470656. 2. Obeid R., Oexle K., Rißmann A. et al. Folate status and health: challenges and opportunities. J. Perinat. Med. 2016; 44 (3): 261–268. 3. Tate C., Shuman A., Nice S., Salehi P. The critical role of folate in prenatal health and a proposed shift from folic acid to 5-methyltetrahydrofolate supplementation. Georgetown Med. Rev. 2024; 8 (1). 4. Greenberg J.A., Bell S.J. Multivitamin supplementation during pregnancy: emphasis on folic acid and l-methylfolate. Rev. Obstet. Gynecol. 2011; 4 (3–4): 126–127. 5. Vollset S.E., Refsum H., Irgens L.M. et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine Study. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71 (4): 962–968. 6. Scaglione F., Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing. Xenobiotica. 2014; 44 (5): 480–488. 7. Samaniego-Vaesken M.L., Morais-Moreno C., CarreteroKrug A. et al. Supplementation with folic acid or 5-methyltetrahydrofolate and prevention of neural tube defects: an evidence-based narrative review. Nutrients. 2024; 16 (18): 3154. 8. Crider K., Williams J., Qi Y.P. et al. Folic acid supplementation and malaria susceptibility and severity among people taking antifolate antimalarial drugs in endemic areas. Cochrane Database Syst. Rev. 2022; 2 (2022): CD014217. 9. Mehta P., Vishvkarma R., Singh K., Rajender S. MTHFR 1298A > c substitution is a strong candidate for analysis in recurrent pregnancy loss: evidence from 14,289 subjects. Reprod. Sci. 2022; 29 (4): 1039–1053. 10. Ших Е.В., Махова А.А. Эпигенетические аспекты применения фолатов в период преконцепции. Медицинский совет. 2025; (17): 104–112. 11. Patti M.A., Braun J.M., Arbuckle T.E., MacFarlane A.J. Associations between folic acid supplement use and folate status biomarkers in the first and third trimesters of pregnancy in the Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC) pregnancy cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 2022; 116 (6): 1852–1863. 12. Ших Е.В., Махова А.А. Эндемичность территории по дефициту микронутриентов как критерий формирования состава базового витаминно-минерального комплекса для периконцепционального периода. Акушерство и гинекология. 2018; 10: 25–32. 13. Ших Е.В., Махова А.А. Витаминно-минеральный комплекс при беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 432 с. 14. Ших Е.В., Махова А.А. Вопросы выбора формы фолата для коррекции фолатного статуса. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 33–40. 15. McNulty H., Cuskelly G.J., Ward M. Response of red blood cell folate to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neural tube defects. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71 (5 Suppl.): 1308S–1311S. 16. Reisch H.S., Flynn M.A. Folic acid and the prevention of neural tube defects (NTDs). Challenges and recommendations for public health. Can. J. Public Health. 2002; 93 (4): 254–258. 17. Нормальная беременность. Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/288 18. Raghavan R., Selhub J., Paul L. et al. A prospective birth cohort study on cord blood folate subtypes and risk of autism spectrum disorder. Am. J. Clin. Nutr. 2020; 112 (5): 1304–1317. 19. Xu X., Zhang Z., Lin Y., Xie H. Risk of excess maternal folic acid supplementation in offspring. Nutrients. 2024; 16 (5): 755. 20. Selhub J., Miller J.W., Troen A.M. et al. Perspective: the high-folate-low-vitamin B-12 interaction is a novel cause of vitamin B-12 depletion with a specific etiology – a hypothesis. Adv. Nutr. 2022; 13 (1): 16–33. 21. Hao L., Yang Q.H., Li Z. et al. Folate status and homocysteine response to folic acid doses and withdrawal among young Chinese women in a large-scale randomized double-blind trial. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88 (2): 448–457. 22. Stover P.J. One-carbon metabolism-genome interactions in folate-associated pathologies. J. Nutr. 2009; 139 (12): 2402–2405. 23. Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood. 2017; 129 (19): 2603–2611. 24. Ward M., Hughes C.F., Strain J.J. et al. Impact of the common MTHFR 677C→T polymorphism on blood pressure in adulthood and role of riboflavin in modifying the genetic risk of hypertension: evidence from the JINGO project. BMC Med. 2020; 18 (1): 318. 25. Bortz J., Obeid R. The shuttling of methyl groups between folate and choline pathways. Nutrients. 2025; 17 (15): 2495. 26. Carboni L. Active folate versus folic acid: the role of 5-MTHF (Methylfolate) in human health. Integr. Med. (Encinitas). 2022; 21 (3): 36–41. 27. Servy E., Menezo Y. The methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) isoform challenge. High doses of folic acid are not a suitable option compared to 5 Methyltetrahydrofolate treatment. Clin. Obstet. Gynecol. Reprod. Med. 2017; 3 (6). 28. Henderson A.M., Aleliunas R.E., Loh S.P. et al. L-5-methyltetrahydrofolate supplementation increases blood folate concentrations to a greater extent than folic acid supplementation in Malaysian women. J. Nutr. 2018; 148 (6): 885–890. 29. Obeid R., Holzgreve W., Pietrzik K. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects? J. Perinat. Med. 2013; 41 (5): 469–483. 30. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin. Pharmacokinet. 2010; 49 (8): 535–548. 31. Miraglia N., Agostinetto M., Bianchi D., Valoti E. Enhanced oral bioavailability of a novel folate salt: comparison with folic acid and a calcium folate salt in a pharmacokinetic study in rats. Minerva Ginecol. 2016; 68 (2): 99–105. 32. Malik M., Hussain A., Hashmi A. Comparative in vitro evaluation of (6S)-5-methyltetrahydrofolate brands: post-market surveillance for quality assessment. IJBPAS. 2023; 12 (12): 548–560. 33. Knudsen J.F., Sokol G.H. Potential glucosamine-warfarin interaction resulting in increased international normalized ratio: case report and review of the literature and MedWatch database. Pharmacotherapy. 2008; 28 (4): 540–548. 34. Lian Z., Chen H., Liu K. et al. Improved stability of a stable crystal form C of 6S-5-methyltetrahydrofolate calcium salt, method development and validation of an LC-MS/MS method for rat pharmacokinetic comparison. Molecules. 2021; 26 (19): 6011. 35. Niederberger K.E., Dahms I., Broschard T.H. et al. Safety evaluation of calcium L-methylfolate. Toxicol. Rep. 2019; 6: 1018–1030. 36. Wright A.J., Finglas P.M., Dainty J.R. et al. Single oral doses of 13C forms of pteroylmonoglutamic acid and 5-formyltetrahydrofolic acid elicit differences in short-term kinetics of labelled and unlabelled folates in plasma: potential problems in interpretation of folate bioavailability studies. Br. J. Nutr. 2003; 90 (2): 363–371.