Кульчавеня Е.В., Холтобин Д.П.,
Жукова Е.М. Так ли опасны фторхинолоны?
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 77–83.
DOI 10.46393/27132129_2023_4_77
Фторхинолоны (ФХ) широко используются врачами всех специальностей в лечении инфекционных заболеваний различ-
ной этиологии. Последние годы появилась тенденция к резкому ограничению назначения ФХ как в связи с ростом рези-
стентности патогенов, так и по причине развития тяжелых нежелательных явлений (НЯ).
Цель исследования: проанализировать частоту и спектр развития НЯ на фоне приема ФХ у пациентов различного профиля.
Материал и методы. Ретроспективно проанализированы истории болезни 45 больных туберкулезом с множествен-
ной/широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Также ретроспективно оценены частота и вид побочных реак-
ций на ФХ у 87 больных хроническим бактериальным простатитом, получавших антибактериальную терапию с использо-
ванием ФХ в течение 10–28 дней, и у 117 пациентов, подвергшихся трансректальной биопсии простаты, которым с целью
профилактики инфекционных осложнений назначали ФХ.
Результаты. Все больные туберкулезом получали несколько противотуберкулезных препаратов одновременно, обязатель-
но включая ФХ. Длительность непрерывного приема ФХ составила в среднем 28,2 ± 7,3 месяца. НЯ, отнесенные врачами на
счет ФХ, развились у 12 (26,7%) пациентов. Среди 117 пациентов, получавших в связи с биопсией простаты краткий про-
филактический курс ФХ, ни в одном случае не отмечено токсического НЯ, развившегося в ответ на прием антибиотика.
В группе 87 пациентов с хроническим простатитом, получавших лечебные дозы ФХ, НЯ, которые с уверенностью можно
отнести на счет антибактериальной терапии, зафиксированы в 3 (3,4%) случаях.
Заключение. Многомесячный прием ФХ в комплексе как минимум пяти других антибактериальных препаратов у полимор-
бидных пациентов привел к развитию побочных реакций в 26,7% случаев; полная отмена препарата потребовалась лишь
двум пациентам, у остальных НЯ были скорригированы паузой в приеме ФХ и патогенетической терапией. Краткий профи-
лактический курс ФХ не вызвал НЯ ни в одном случае; прием ФХ в срок 2–4 недели больными хроническим простатитом
осложнился развитием побочных реакций у 3,4% пациентов. Таким образом, по нашим данным, опасность ФХ преувеличена.
годах прошлого столетия (рис. 1) началось победное
шествие этих антибиотиков широкого спектра действия.
Их применяли врачи всех специальностей, к сожалению,
зачастую без учета особенностей действия, путей выве-
дения и т.д. Длительное время фторхинолоны (ФХ) были
наиболее часто назначаемыми антибиотиками [1, 2]. Ока-
залось, что ФХ необычайно устойчивы во внешней среде
и, выделяясь с калом и мочой пациентов, накапливаются
в сточных водах и иле. Средняя эффективность удаления
ФХ при прохождении через очистные сооружения соста-
вила 56–75%, за исключением препаратов нового поколе-
ния, таких как моксифлоксацин (40 ± 5%) и гатифлокса-
цин (43 ± 13%) [3, 4]. Такая длительная циркуляция ФХ
в окружающей среде наряду с широким, порой необосно-
ванно широким, применением в медицине закономерно
привела к потере эффективности этой группы антибио-
тиков за счет роста устойчивости патогенов, которая
в ряде территорий достигает 75% [5–7].
По мере накопления клинического опыта стало
появляться все больше публикаций, посвященных по-
бочным эффектам ФХ. Так, установлено, что ФХ второ-
го и третьего поколений инициируют генотоксический
эффект при концентрации выше 50 мкг/мл [8]. Хорошо
известен фототоксический эффект ФХ; более того, сол-
нечная радиация инициирует мутагенный эффект у па-
циентов, принимающих ФХ [9].
Использование ФХ сопряжено с риском развития
заболеваний, связанных с коллагеном (аневризма или рас-
слоение аорты, отслойка сетчатки и разрыв сухожилий)
[10, 11]. В эксперименте на фоне приема ФХ обнаружена
активация матриксных металлопротеиназ, что приводит
к снижению количества и качества коллагеновых фибрилл
[12–14]. Установлено провоцирующее действие ФХ
на развитие аневризмы аорты. Проведенный метаанализ
подтвердил положительную связь между ФХ и развитием
аневризмы или расслоения аорты, особенно при длитель-
ном приеме и у пациентов пожилого возраста [15–17]. Воз-
действие ФХ было связано с более высоким риском смерти
от всех причин и смерти от патологии аорты [18].
Токсическая тендинопатия является редким,
но воспроизводимым осложнением у человека при при-
менении препаратов четырех классов: ингибиторов аро-
матазы, ФХ, глюкокортикоидов (длительные режимы)
и статинов. Классические лекарственно-индуцированные
тендинопатии проявляются как тендиноз (прогрессиру-
ющая дегенерация сухожилий без воспаления), хотя слу-
чаи, связанные с ингибиторами ароматазы, проявляются
в основном теносиновитом. Может быть поражено любое
сухожилие, но ФХ, глюкокортикоиды и статины чаще
всего поражают крупные несущие сухожилия нижних
конечностей, особенно пяточное (ахиллово) сухожилие,
которое разрывается примерно в 30–40% случаев. Время
до появления симптомов колеблется от нескольких дней
от начала приема ФХ до недель, месяцев и даже лет [19].
Фторхинолоны в 2–4 раза увеличивают риск острой
тендинопатии (определяемой как боль или снижение функ-
ции без разрыва) и разрыва сухожилия [20]. Частота этого
побочного эффекта может достигать 2% у пациентов в воз-
расте 65 лет и старше по сравнению с фоновой частотой
разрывов сухожилий 0,9% в общей популяции [21]. Иссле-
дование, в котором оценивали риск развития осложнений
на фоне приема ФХ у 1 744 360 пациентов в возрасте 65 лет
и старше, подтвердило удвоение риска разрывов сухожи-
лий при лечении ФХ и выявило корреляцию с развитием
аневризмы аорты. Пациентам с уже диагностированной
аневризмой аорты рекомендуют альтернативные препара-
ты или более короткие курсы ФХ [11].
Характерной жалобой является сильная и внезап-
ная боль. Рекомендуются немедленная отмена ФХ и симптоматическое
лечение. У 10% пациентов трудности при
ходьбе, снижение диапазона движений и боль сохраняются
длительное время [22]. В 2008 г. Управление по санитарно-
му надзору за качеством пищевых продуктов и медикамен-
тов США (FDA) на основании данных постмаркетингового
наблюдения, указывавшего на связь ФХ с последующим
тендинитом и разрывом сухожилия, выпустило предупре-
ждение «черного ящика» для ФХ [23]. Несколько крупных
эпидемиологических исследований подтвердили эту зави-
симость [24, 25]. Лечение ФХ ассоциировалось с повышен-
ным риском развития тендинита ахиллова сухожилия (от-
ношение шансов (ОШ) 2,52), разрыва ахиллова сухожилия
(ОШ 3,95), любых заболеваний сухожилий (ОШ 1,98) [20].
Фторхинолоны имеют зарегистрированные побоч-
ные реакции со стороны центральной нервной системы,
включая психические. Факторы риска развития нейропатии
на фоне приема ФХ включают избыточный вес пациента,
амилоидоз, злоупотребление алкоголем, опоясывающий
лишай и синдром Шегрена [26]. Механизм нейропатии
остается неясным, не ясно также, являются ли симптомы
обратимыми после прекращения приема препарата [27].
Ограниченное число обсервационных исследований пред-
полагает, что ФХ увеличивают риск периферической невро-
патии, проявляющейся онемением или болью, в 1,5 раза [26].
Сообщали о развитии на фоне приема ФХ тремора, возбуж-
дения, галлюцинаций, психоза и судорог [27]. В российской
базе зарегистрировано 44 извещения о развитии на фоне
приема ФХ 57 побочных реакций со стороны психики [28].
В нескольких сообщениях высказывались опасения,
что воздействие ФХ может увеличить риск суицидального
поведения. В феврале 2017 г. производитель левофлоксаци-
на расширил сведения о событиях, связанных с суицидом,
в разделе предупреждений на этикетке продукта [29].
В 2015 г. был описан новый синдром, названный
«инвалидностью, связанной с ФХ», который включал
серьезные и инвалидизирующие побочные эффекты,
возникающие даже после одной или двух доз ФХ. На ос-
новании этих данных FDA опубликовало заявление об-
щественного здравоохранения о том, что использование
ФХ должно быть зарезервировано для пациентов, у ко-
торых нет альтернативных вариантов [29].
В 2018 и 2019 гг. FDA и Европейское агентство
по лекарственным средствам (EMA) подчеркивали, что
нейропсихиатрическая токсичность, длительная нетру-
доспособность и расслоение аорты/аневризмы как по-
бочные явления характерны для всех ФХ, причем эти
осложнения могут возникнуть после приема одной дозы
или через несколько месяцев после лечения ФХ. Реко-
мендовано избегать применения ФХ при неосложнен-
ной острой инфекции мочевыводящих путей, синусите
или бронхите, если сначала не будут опробованы другие
возможные варианты, поскольку в этих условиях риски
перевешивают преимущества [30].
Негативное влияние ФХ на работу сердца проявля-
ется в удлинении интервала QT и появлении желудочко-
вой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Чтобы
оценить сердечный риск ФХ как класса и сравнительный
риск для каждого отдельного препарата, провели систе-
матический обзор, метаанализ и сетевой метаанализ.
В анализ было включено 13 исследований. Прием ФХ ас-
социировался со статистически значимым увеличением
риска аритмии на 85% и повышением риска смерти вслед-
ствие нарушений сердечно-сосудистой системы на 71%.
Согласно сетевому метаанализу, моксифлоксацин имеет
наиболее высокий риск развития аритмии и смертности
от сердечно-сосудистых заболеваний [31].
Сообщалось, что тошнота, рвота, диарея и наруше-
ние вкуса возникают у 20% пациентов, получавших ФХ [32].
Как и все антибиотики, ФХ несут риск вторичной инфекции
Clostridium difficile, в том числе устойчивой к ФХ [33]. Гепа-
тотоксичность с повышением уровня трансаминаз является
классическим осложнением приема ФХ. Тяжелую гепато-
токсичность с острой печеночной недостаточностью все ФХ
вызывают крайне редко, за исключением тровафлоксацина,
который был изъят из продажи вскоре после создания [34].
Обсервационные исследования показали повы-
шенный риск гипергликемии и гипогликемии при при-
менении ФХ [35–37]. Риск гипергликемии (в 2,5 раза)
и гипогликемии (в 2,1 раза) выше при применении
моксифлоксацина, чем при применении ципрофлокса-
цина (в 1,9 и 1,5 раза) [37]. Считается, что дисгликемия
возникает из-за влияния ФХ, подобно сульфонилмоче-
вине, на АТФ-чувствительные калиевые каналы клеток
островков Лангерганса поджелудочной железы [35].
Материал и методы
С целью определить частоту развития побочных
реакций на ФХ ретроспективно проанализированы исто-
рии болезни 45 больных туберкулезом мочеполовой и/или
бронхолегочной систем с множественной/широкой ле-
карственной устойчивостью возбудителя, находившихся
на лечении в ФГБУ «Новосибирский научно-исследова-
тельский институт туберкулеза». Всем больным проводи-
ли противотуберкулезную терапию по IV или V режимам,
включающим шесть противотуберкулезных препаратов.
Наиболее часто основой режима химиотерапии служило
сочетание бедаквилина, линезолида, ФХ (в основном ле-
вофлоксацина), капреомицина и циклосерина. Также ре-
троспективно оценены частота и вид побочных реакций
на ФХ у 87 больных хроническим бактериальным проста-
титом, получавших антибактериальную терапию с исполь-
зованием ФХ в течение 10–28 дней, и у 117 пациентов, под-
вергшихся трансректальной биопсии простаты, которым
с целью профилактики инфекционных осложнений назна-
чали ципрофлоксацин по 0,5 г за три часа до процедуры
и затем по 0,5 г в сутки два дня подряд.
В настоящем исследовании мы не касались рези-
стентности патогенов к ФХ, а сконцентрировали внима-
ние только на частоте и спектре НЯ.
Результаты
Среди больных туберкулезом были 23 (51,1%) муж-
чины и 22 (48,9%) женщины в возрасте от 19 лет до 61 года
(в среднем 31,3 ± 6,9 года). Длительность заболевания
варьировалась
от трех месяцев до шести лет (в среднем
2,3 ± 1,1 года). У 24 (53,3%) пациентов заболевание было вы-
явлено впервые, у 17 (37,8%) протекало хронически, у остав-
шихся 4 (8,9%) был рецидив. Бактериовыделение обнаруже-
но у всех 45 пациентов, из них множественная лекарственная
устойчивость возбудителя присутствовала у 25 (55,6%) боль-
ных, у 20 (44,4%) пациентов были выявлены микобактерии
туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью. Со-
гласно федеральным клиническим рекомендациям, в схему
лечения таких больных необходимо включать ФХ.
Все получали противотуберкулезные препараты
(ПТП): бедаквилин, линезолид, пиразинамид, циклосе-
рин или теризидон, аминогликозид или капреомицин,
парааминосалициловую кислоту, протионамид в различ-
ных комбинациях, одновременно не меньше пяти, и обя-
зательно включая левофлоксацин (в трех случаях – мок-
сифлоксацин). Длительность непрерывного приема ФХ
колебалась от шести до 74 месяцев (в среднем 28,2 ± 7,3 ме-
сяца). У 13 (28,9%) больных исследуемой группы прием
ФХ был впервые, 32 (71,1%) пациента получали многоме-
сячные (более 12 месяцев) курсы ФХ ранее.
Помимо ПТП пациенты получали в качестве
патогенетической терапии и лечения сопутствующих
заболеваний следующие препараты: бронхо- и муколи-
тики, нестероидные противовоспалительные средства,
витамины (тиамин, пиридоксин, аскорбиновая кислота,
альфа-токоферола ацетат), гепатопротекторы, аллопу-
ринол, ингибитор протонного насоса (омепразол), про-
тиворвотные, противоаллергические препараты, аналь-
гетики, сорбенты, фитотерапию.
За время лечения возникло 93 нежелательных
явления (НЯ) у 37 (82,2%) больных, от одного до семи
на пациента. Наиболее часто развивалась гиперурике-
мия – это НЯ зарегистрировано у 20 (44,4%) пациен-
тов. В общем спектре НЯ преобладали гастроинтести-
нальные, сердечно-сосудистые и аллергические, среди
них гастроинтестинальные НЯ – в 11 (30,6%) случаях,
сердечно-сосудистые – в 10 (27,8%), аллергические –
также в 10 (27,8%) наблюдениях.
По одному случаю встретились НЯ, отнесенные
врачами на счет ФХ (артралгия, локальные судороги, ал-
лергическая реакция – крапивница, фотосенсибилизация,
тендовагинит, периферическая нейропатия), у 12 (26,7%)
пациентов. Боль и дискомфорт в области сердца, учащен-
ное сердцебиение отмечены в единичных случаях (3 (6,7%)
пациента). Мониторинг электрокардиограммы выявил
удлинение интервала QTc более 450 мс в одной или не-
скольких точках наблюдения у 13 (28,9%) пациентов, од-
нако клинически это никак не проявлялось и отмены ФХ
не потребовало. Таким образом, многомесячный (в сред-
нем 28,2 ± 7,3 месяца) прием ФХ в комплексе как минимум
пяти других антибактериальных препаратов у полимор-
бидных пациентов привел к развитию побочных реакций
в 26,7% случаев; полная отмена препарата потребовалась
лишь двум пациентам, у остальных НЯ были скорригиро-
ваны паузой в приеме ФХ и патогенетической терапией.
Среди 117 пациентов, получавших в связи с биопси-
ей простаты краткий профилактический курс ФХ (ципро-
флоксацин), ни в одном случае не отмечено токсического
НЯ, развившегося в ответ на прием антибиотика.
В группе 87 пациентов с хроническим простати-
том, получавших лечебные дозы ФХ (левофлоксацин),
НЯ, которые с уверенностью можно отнести на счет
антибактериальной терапии, зафиксированы у 3 (3,4%)
пациентов: в двух случаях это были неврологические
проявления (головная боль, умеренные когнитивные
нарушения) и в одном случае – судороги мышц голени.
Обсуждение
Нет лекарственных препаратов без побочных эф-
фектов. Даже плацебо у какой-то части пациентов вызы-
вает те или иные НЯ. Не очень понятно, почему именно
ФХ сделались целью массированной атаки на них со сто-
роны не только специализированных изданий, но и публицистики.
В 2016 г. вышла книга Melanie Ludwinski
“Floxed – I am
a collateral damage
from fluoroquinolone”
(«Я пострадал от по-
бочного эффекта
фторхинолонов»)
о страданиях своего
мужа, которого лечи-
ли ФХ. Иллюстратор
Cara Lee Dely создала
экспрессивную об-
ложку для этого про-
изведения (рис. 2).
Исходя из серь-
езности побочных
реакций на ФХ, ЕМА
рекомендовало не при-
менять антибиотики
этой группы:
• для лечения нетяжелых инфекций или не требу-
ющих антибактериального лечения (например,
инфекций носоглотки);
• профилактики диареи путешественников или реци-
дивирующей инфекции нижних мочевыводящих;
• лечения пациентов, имевших ранее серьезные НЯ
при применении ФХ;
• лечения легких и среднетяжелых инфекций, если
только другие рекомендованные при этом анти-
биотики не могут быть назначены.
Рекомендовали также с осторожностью приме-
нять ФХ у пожилых людей, пациентов с заболеваниями
почек, перенесших трансплантацию органов или прини-
мающих кортикостероиды [38].
Коллаген является важным компонентом стекло-
видного тела и имеет решающее значение для поддержа-
ния прикрепления сетчатки. В крупном исследовании
«случай – контроль» в Британской Колумбии выявлен по-
вышенный риск отслойки сетчатки у одного из 2500 паци-
ентов, которым назначали ФХ [39]. Однако последующее
когортное исследование, проведенное в Дании, не под-
твердило повышенный риск этого осложнения. Результаты
систематического обзора и метаанализа не подтверждают
связь между пероральным применением ФХ и развитием
отслойки сетчатки. Нынешнюю практику назначения ФХ
не следует изменять из-за предполагаемого ранее потенци-
ального риска отслоения сетчатки [40].
Доказательства, связывающие использование ФХ
с аневризмой и расслоением аорты, также противоре-
чивы. Метаанализ, основанный на четырех обсерваци-
онных исследованиях, показал, что риск увеличивается
в два-три раза, при этом количество курсов ФХ, необхо-
димых для нанесения вреда одному пациенту, составляет
130:1 [41]. В исследовании «случай – контроль», проведен-
ном в США с участием более 1 млн пациентов, сравнива-
ли риск аневризмы и расслоения аорты на фоне антибио-
тикотерапии [27]. На фоне азитромицина при пневмонии
риск аневризмы и расслоения аорты был в 2,5 раза выше,
но не было разницы в риске по сравнению с триметопри-
мом/сульфаметоксазолом при инфекции мочевыводящих
путей. Абсолютная частота аневризмы и расслоения аор-
ты составляла менее 0,1%. Авторы пришли к выводу, что
преимущества ФХ перевешивают редкий потенциальный
риск аневризмы и расслоения аорты у некоторых паци-
ентов [42]. Другое исследование вообще не выявило раз-
ницы в риске аневризмы и расслоения аорты между ФХ
и другими антибиотиками (амоксициллин/клавуланат
или цефалоспорины) [27].
В недавнем ретроспективном исследовании сооб-
щалось о повышенном в 1,8 раза риске разрыва аорты,
хирургического вмешательства и смерти только у паци-
ентов, госпитализированных с уже имеющейся аневриз-
мой или расслоением аорты [43].
Абсолютный риск torsades de pointes при приме-
нении ФХ низок и равен 160 дополнительным серьезным
аритмиям на 1 млн курсов антибиотиков. Однако риск мо-
жет повышаться при гипокалиемии, гипомагниемии
и применении препаратов, удлиняющих интервал QTc [44].
Удлинение интервала QTc происходит из-за блокады кали-
евых каналов, что приводит к удлинению потенциала [45].
Наблюдали когорту, в которую вошли 4,4 млн
подростков с 7,6 млн назначений ФХ (275 767 назначе-
ний) или других антибиотиков (7 365 684). В течение
90 дней после назначения ФХ было зарегистрировано
842 разрыва сухожилий и 16 750 диагнозов тендинита
(общие показатели – 0,47 и 9,34 на 1000 человеко-лет со-
ответственно). Взвешенный 90-дневный риск разрыва
сухожилия составил 13,6 на 100 тыс. подростков, полу-
чавших ФХ, и 11,6 на 100 тыс. подростков, получавших
препараты сравнения. Избыточный риск разрыва су-
хожилия, связанный с лечением ФХ, был чрезвычайно
мал, и эти события были редкими [46].
Помимо нежелательных реакций, вызванных воз-
действием собственно молекулы ФХ, нельзя не обратить
внимание на последствия неоптимального применения
этого антибиотика в лечении инфекций мочевыводящих
путей, под маской которых скрывается урогенитальный
туберкулез. Длительный прием ФХ такими пациентами
делает невозможной бактериологическую и патомор-
фологическую верификацию туберкулеза и приводит
к поздней диагностике – на стадии необратимых изме-
нений [47].
Лечение туберкулеза с множественной лекар-
ственной устойчивостью требует длительной терапии
комбинацией нескольких препаратов второго ряда, ко-
торые чреваты многочисленными побочными эффекта-
ми. Провели метаанализ, в результате которого к группе
препаратов с низким риском возникновения НЯ, при-
водящих к окончательному прекращению приема, от-
несли левофлоксацин (1,3%), моксифлоксацин (2,9%),
бедаквилин (1,7%) и клофазимин (1,6). Относительно
высокая частота НЯ, приводящих к окончательному
прекращению приема, наблюдалась при применении
трех инъекционных препаратов второго ряда: амикацин
(10,2%), канамицин (7,5%), капреомицин (8,2%), амино-
салициловая кислота (11,6%) и линезолид (14,1%) [48].
P.M. Tulkens и соавт. на основании собственного 14-лет-
него опыта применения моксифлоксацина считают
опасность ФХ преувеличенной [49].
Проведен анализ всех сообщений о НЯ в результате
приема ФХ, поступивших в Росздравнадзор за 2009 г. Все-
го было получено 199 рапортов о НЯ, которые, по мнению
врачей, были связаны с приемом этой группы антибио-
тиков. Анализ показал, что НЯ в основном развивались
на фоне приема ФХ второго поколения. В течение года
не было получено ни одного сообщения о кардиотоксиче-
ском действии ФХ. Левофлоксацин вызвал единичные НЯ,
ни одно из которых не было серьезным [50].
Проведен ретроспективный анализ 95 извещений
о возникновении побочных реакций на ФХ в Воронеж-
ской области в 2018–2020 гг. Более половины извещений
о побочных реакциях приходилось на антибиотики,
причем нежелательные реакции на прием ФХ составля-
ли восьмую часть от общего количества всех побочных
реакций. Чаще всего наблюдались гепатотоксическая
и аллергическая реакции, причем четко прослеживалась
зависимость от дозы [51].
Зарубежные авторы предостерегают от приме-
нения ФХ с целью профилактики осложнений биопсии
простаты, рекомендуя заменять их фосфомицином [52],
однако мы успешно назначали с этой целью ФХ без ка-
ких-либо НЯ.
Заключение
Многомесячный прием ФХ в комплексе как ми-
нимум пяти других антибактериальных препаратов у по-
лиморбидных пациентов привел к развитию побочных
реакций в 26,7% случаев; полная отмена препарата по-
требовалась лишь двум пациентам, у остальных НЯ были
скорригированы паузой в приеме ФХ и патогенетической
терапией. Краткий профилактический курс ФХ не вызвал
НЯ ни в одном случае; прием ФХ в срок 2–4 недели боль-
ными хроническим простатитом осложнился развитием
побочных реакций у 3,4% пациентов. Таким образом,
по нашим данным, опасность ФХ преувеличена, однако
высокая резистентность патогенов может ограничивать
назначение этой группы антибиотиков.
Литература
1. Zhang Y., Steinman M.A., Kaplan C.M. Geographic variation
in outpatient antibiotic prescribing among older adults.
Arch. Intern. Med. 2012; 172: 1465–1471.
2. Mamdani M., McNeely D., Evans G. et al. Impact of a fluoroquinolone
restriction policy in an elderly population.
Am. J. Med. 2007; 120 (10): 893–900.
3. Jia A., Wan Y., Xiao Y., Hu J. Occurrence and fate of quinolone
and fluoroquinolone antibiotics in a municipal sewage treatment
plant. Water Res. 2012; 46 (2): 387–394.
4. Xiao Y., Chang H., Jia A., Hu J. Trace analysis of quinolone
and fluoroquinolone antibiotics from wastewaters by liquid
chromatography-electrospray tandem mass spectrometry.
J. Chromatogr. A. 2008; 1214 (1–2): 100–108.
5. Cherednichenko A.G., Kulchavenya E.V. Characterization
of the microbial flora in patients with suspected urogenital
tuberculosis. Urology. 2017; 2: 66–70.
6. Choe H.S., Lee S.J., Cho Y.H. et al. Aspects of urinary tract
infections and antimicrobial resistance in hospitalized urology
patients in Asia: 10-year results of the global prevalence
study of infections in urology (GPIU). J. Infect. Chemother.
2018; 24 (4): 278–283.
7. Kulchavenya E., Cherednichenko A. Urogenital tuberculosis,
the cause of ineffective antibacterial therapy for urinary
tract infections. Ther. Adv. Urol. 2017; 10 (3): 95–101.
8. Bhattacharya P., Mukherjee S., Mandal S.M. Fluoroquinolone
antibiotics show genotoxic effect through
DNA-binding and oxidative damage. Spectrochim. Acta A.
Mol. Biomol. Spectrosc. 2020; 227: 117634.
9. Perrone C.E., Takahashi K.C., Williams G.M. Inhibition
of human topoisomerase II alpha by fluoroquinolones
and ultraviolet A irradiation. Toxicol. Sci. 2002; 69 (1):
16–22.
10. Yu X., Jiang D.S., Wang J. et al. Fluoroquinolone use and the
risk of collagen-associated adverse events: a systematic review
and meta-analysis. Drug Saf. 2019; 42 (9): 1025–1033.
11. Daneman N., Lu H., Redelmeier D.A. Fluoroquinolones
and collagen associated severe adverse events: a longitudinal
cohort study. BMJ Open. 2015; 5 (11): e010077.
12. Shakibaei M., Stahlmann R. Ultrastructure of Achilles tendon
from rats after treatment with fleroxacin. Arch. Toxicol.
2001; 75: 97–102.
13. Sendzik J., Shakibaei M., Schäfer-Korting M. et al. Synergistic
effects of dexamethasone and quinolones on human-derived
tendon cells. Int. J. Antimicrob. Agents. 2010; 35 (4):
366–374.
14. Tsai W.C., Hsu C.C., Chen C.P. et al. Ciprofloxacin up-regulates
tendon cells to express matrix metalloproteinase-2
with degradation of type I collagen. J. Orthop. Res. 2011;
29 (1): 67–73.
15. Rawla P., El Helou M.L., Vellipuram A.R. Fluoroquinolones
and the risk of aortic aneurysm or aortic dissection: a systematic
review and meta-analysis. Cardiovasc. Hematol.
Agents Med. Chem. 2019; 17 (1): 3–10.
16. Latif A., Ahsan M.J., Kapoor V. et al. Fluoroquinolones
and the risk of aortopathy: a systematic review and meta-
analysis. WMJ. 2020; 119 (3): 185–189.
17. Son N., Choi E., Chung S.Y. et al. Risk of aortic aneurysm
and aortic dissection with the use of fluoroquinolones
in Korea: a nested case-control study. BMC Cardiovasc.
Disord. 2022; 22 (1): 44.
18. Chen S.W., Chan Y.H., Chien-Chia Wu V. et al. Effects
of fluoroquinolones on outcomes of patients with aortic
dissection or aneurysm. J. Am. Coll. Cardiol. 2021; 77 (15):
1875–1887.
19. Bolon B. Mini-review: toxic tendinopathy. Toxicol. Pathol.
2017; 45 (7): 834–837.
20. Alves C., Mendes D., Marques F.B. Fluoroquinolones
and the risk of tendon injury: a systematic review and meta-
analysis. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2019; 75 (10): 1431–
1443.
21. Yasui Y., Tonogai I., Rosenbaum A.J. et al. The risk of Achilles
tendon rupture in the patients with Achilles tendinopathy:
healthcare database analysis in the United States. Bio.
Med. Res. Int. 2017; 2017: 7021862.
22. Khaliq Y., Zhanel G.G. Fluoroquinolone-associated tendinopathy:
a critical review of the literature. Clin. Infect. Dis.
2003; 36: 1404–1410.
23. Tanne J.H. FDA adds «black box» warning label to fluoroquinolone
antibiotics. BMJ. 2008; 337 (7662): a816.
24. Wahl P.M., Gagne J.J., Wasser T.E. et al. Early steps in the
development of a claims-based targeted healthcare safety
monitoring system and application to three empirical examples.
Drug Saf. 2012; 35 (5): 407–416.
25. Wise B.L., Peloquin C., Choi H. et al. Impact of age, sex,
obesity, and steroid use on quinolone-associated tendon
disorders. Am. J. Med. 2012; 125 (12): 1228.e23–1228.e28.
26. Morales D., Pacurariu A., Slattery J. et al. Association between
peripheral neuropathy and exposure to oral fluoroquinolone
or amoxicillin-clavulanate therapy. JAMA Neurol.
2019; 76: 827–833.
27. Baggio D., Ananda-Rajah M.R. Fluoroquinolone antibiotics
and adverse events. Aust. Prescr. 2021; 44 (5): 161–164.
28. Кузьмина А.В., Титова А.Р., Поликарпова Т.С. и др. Клас-
совые эффекты фторхинолонов: дисгликемия и психи-
ческие нарушения. Лечащий врач. 2018; 10: 87–90.
29. Kommalapati A., Wallam S., Tella S.H. et al. Fluoroquinolone-associated
suicide. Eur. J. Intern. Med. 2018; 55: e21–e22.
30. Bennett A.C., Bennett C.L., Witherspoon B.J., Knopf K.B.
An evaluation of reports of ciprofloxacin, levofloxacin,
and moxifloxacin-association neuropsychiatric toxicities,
long-term disability, and aortic aneurysms/dissections disseminated
by the Food and Drug Administration and the
European Medicines Agency. Expert Opin. Drug Saf. 2019;
18 (11): 1055–1063.
31. Gorelik E., Masarwa R., Perlman A. et al. Fluoroquinolones
and cardiovascular risk: a systematic review, meta-analysis
and network meta-analysis. Drug Saf. 2019; 42 (4): 529–538.
32. Owens R.C., Ambrose P.G. Antimicrobial safety: focus on
fluoroquinolones. Clin. Infect. Dis. 2005; 41 (Suppl. 2):
S144–S157.
33. Vardakas K.Z., Trigkidis K.K., Boukouvala E., Falagas M.E.
Clostridium difficile infection following systemic antibiotic administration
in randomised controlled trials: a systematic review
and meta-analysis. Int. J. Antimicrob. Agents. 2016; 48: 1–10.
34. Andrade R.J., Tulkens P.M. Hepatic safety of antibiotics
used in primary care. J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66
(7): 1431–1446.
35. Park-Wyllie L.Y., Juurlink D.N., Kopp A. et al. Outpatient
gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults.
N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1352–1361.
36. Aspinall S.L., Good C.B., Jiang R. et al. Severe dysglycemia
with the fluoroquinolones: a class effect? Clin. Infect. Dis.
2009; 49: 402–408.
37. Chou H.W., Wang J.L., Chang C.H. et al. Risk of severe dysglycemia
among diabetic patients receiving levofloxacin,
ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan. Clin. Infect. Dis.
2013; 57: 971–980.
38. European Medicines Agency. Fluoroquinolone and quinolone
antibiotics: PRAC recommends new restrictions on use following
review of disabling and potentially long-lasting side effects.
Press release 05/10/2018. URL: https: //www.ema.europa.eu/
en/news/fluoroquinolone-quinolone-antibiotics-prac-recommends-
new-restrictions-use-following-review#:~:text=The%20
European%20Medicines%20Agency%27s%20 (EMA,effects%20
reported%20with%20these%20medicines.
39. Etminan M., Forooghian F., Brophy J.M. et al. Oral fluoroquinolones
and the risk of retinal detachment. JAMA. 2012;
307 (13): 1414–1419.
40. Chui C.S., Wong I.C., Wong L.Y., Chan E.W. Association
between oral fluoroquinolone use and the development
of retinal detachment: a systematic review and meta-analysis
of observational studies. J. Antimicrob. Chemother.
2015; 70 (4): 971–978.
41. Dai X.C., Yang X.X., Ma L. et al. Relationship between
fluoroquinolones and the risk of aortic diseases: a meta-
analysis of observational studies. BMC Cardiovasc.
Disord. 2020; 20: 49.
42. Gopalakrishnan C., Bykov K., Fischer M.A. et al. Association
of fluoroquinolones with the risk of aortic aneurysm or
aortic dissection. JAMA Intern. Med. 2020; 180: 1596–1605.
43. Kritikos A., Zanella M.C., Huttner B., Boillat-Blanco N. Effets
indésirables à ne pas manquer de certains antibiotiques.
Rev. Med. Suisse. 2020; 16 (690): 719–723.
44. Liu X., Ma J., Huang L. et al. Fluoroquinolones increase the
risk of serious arrhythmias: a systematic review and meta-
analysis. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (44): e8273.
45. Alexandrou A.J., Duncan R.S., Sullivan A. et al. Mechanism
of hERG K+ channel blockade by the fluoroquinolone antibiotic
moxifloxacin. Br. J. Pharmacol. 2006; 147: 905–916.
46. Ross R.K., Kinlaw A.C., Herzog M.M. et al. Fluoroquinolone
antibiotics and tendon injury in adolescents. Pediatrics.
2021; 147 (6): e2020033316.
47. Kulchavenya E., Kholtobin D., Shevchenko S. Challenges
in urogenital tuberculosis. World J. Urol. 2020; 38: 89–94.
48. Lan Z., Ahmad N., Baghaei P. et al. Drug-associated adverse
events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis:
an individual patient data meta-analysis. Lancet Respir.
Med. 2020; 8 (4): 383–394.
49. Tulkens P.M., Arvis P., Kruesmann F. Moxifloxacin safety:
an analysis of 14 years of clinical data. Drugs R.D. 2012; 12
(2): 71–100.
50. Буданов С.В. Нежелательные эффекты фторхинолонов
в клинической практике (результаты мониторинга не-
желательных побочных эффектов). Московский хирур-
гический журнал. 2010; 3 (13): 17–19.
51. Ходарина Ю.В., Мусаева М.М. Исследование нежела-
тельных побочных реакций на препараты из группы
фторхинолонов. В сб. «Материалы XVII Международ-
ной Бурденковской научной конференции 22–24 апре-
ля 2021 года». 2021: 239–241.
52. Johansen T.E.B., Zahl P., Baco E. et al. Antibiotic resistance,
hospitalizations, and mortality related to prostate biopsy:
first report from the Norwegian Patient Registry. World
J. Urol. 2020; 38: 17–26.
Жукова Е.М. Так ли опасны фторхинолоны?
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 77–83.
DOI 10.46393/27132129_2023_4_77
Фторхинолоны (ФХ) широко используются врачами всех специальностей в лечении инфекционных заболеваний различ-
ной этиологии. Последние годы появилась тенденция к резкому ограничению назначения ФХ как в связи с ростом рези-
стентности патогенов, так и по причине развития тяжелых нежелательных явлений (НЯ).
Цель исследования: проанализировать частоту и спектр развития НЯ на фоне приема ФХ у пациентов различного профиля.
Материал и методы. Ретроспективно проанализированы истории болезни 45 больных туберкулезом с множествен-
ной/широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Также ретроспективно оценены частота и вид побочных реак-
ций на ФХ у 87 больных хроническим бактериальным простатитом, получавших антибактериальную терапию с использо-
ванием ФХ в течение 10–28 дней, и у 117 пациентов, подвергшихся трансректальной биопсии простаты, которым с целью
профилактики инфекционных осложнений назначали ФХ.
Результаты. Все больные туберкулезом получали несколько противотуберкулезных препаратов одновременно, обязатель-
но включая ФХ. Длительность непрерывного приема ФХ составила в среднем 28,2 ± 7,3 месяца. НЯ, отнесенные врачами на
счет ФХ, развились у 12 (26,7%) пациентов. Среди 117 пациентов, получавших в связи с биопсией простаты краткий про-
филактический курс ФХ, ни в одном случае не отмечено токсического НЯ, развившегося в ответ на прием антибиотика.
В группе 87 пациентов с хроническим простатитом, получавших лечебные дозы ФХ, НЯ, которые с уверенностью можно
отнести на счет антибактериальной терапии, зафиксированы в 3 (3,4%) случаях.
Заключение. Многомесячный прием ФХ в комплексе как минимум пяти других антибактериальных препаратов у полимор-
бидных пациентов привел к развитию побочных реакций в 26,7% случаев; полная отмена препарата потребовалась лишь
двум пациентам, у остальных НЯ были скорригированы паузой в приеме ФХ и патогенетической терапией. Краткий профи-
лактический курс ФХ не вызвал НЯ ни в одном случае; прием ФХ в срок 2–4 недели больными хроническим простатитом
осложнился развитием побочных реакций у 3,4% пациентов. Таким образом, по нашим данным, опасность ФХ преувеличена.
годах прошлого столетия (рис. 1) началось победное
шествие этих антибиотиков широкого спектра действия.
Их применяли врачи всех специальностей, к сожалению,
зачастую без учета особенностей действия, путей выве-
дения и т.д. Длительное время фторхинолоны (ФХ) были
наиболее часто назначаемыми антибиотиками [1, 2]. Ока-
залось, что ФХ необычайно устойчивы во внешней среде
и, выделяясь с калом и мочой пациентов, накапливаются
в сточных водах и иле. Средняя эффективность удаления
ФХ при прохождении через очистные сооружения соста-
вила 56–75%, за исключением препаратов нового поколе-
ния, таких как моксифлоксацин (40 ± 5%) и гатифлокса-
цин (43 ± 13%) [3, 4]. Такая длительная циркуляция ФХ
в окружающей среде наряду с широким, порой необосно-
ванно широким, применением в медицине закономерно
привела к потере эффективности этой группы антибио-
тиков за счет роста устойчивости патогенов, которая
в ряде территорий достигает 75% [5–7].
По мере накопления клинического опыта стало
появляться все больше публикаций, посвященных по-
бочным эффектам ФХ. Так, установлено, что ФХ второ-
го и третьего поколений инициируют генотоксический
эффект при концентрации выше 50 мкг/мл [8]. Хорошо
известен фототоксический эффект ФХ; более того, сол-
нечная радиация инициирует мутагенный эффект у па-
циентов, принимающих ФХ [9].
Использование ФХ сопряжено с риском развития
заболеваний, связанных с коллагеном (аневризма или рас-
слоение аорты, отслойка сетчатки и разрыв сухожилий)
[10, 11]. В эксперименте на фоне приема ФХ обнаружена
активация матриксных металлопротеиназ, что приводит
к снижению количества и качества коллагеновых фибрилл
[12–14]. Установлено провоцирующее действие ФХ
на развитие аневризмы аорты. Проведенный метаанализ
подтвердил положительную связь между ФХ и развитием
аневризмы или расслоения аорты, особенно при длитель-
ном приеме и у пациентов пожилого возраста [15–17]. Воз-
действие ФХ было связано с более высоким риском смерти
от всех причин и смерти от патологии аорты [18].
Токсическая тендинопатия является редким,
но воспроизводимым осложнением у человека при при-
менении препаратов четырех классов: ингибиторов аро-
матазы, ФХ, глюкокортикоидов (длительные режимы)
и статинов. Классические лекарственно-индуцированные
тендинопатии проявляются как тендиноз (прогрессиру-
ющая дегенерация сухожилий без воспаления), хотя слу-
чаи, связанные с ингибиторами ароматазы, проявляются
в основном теносиновитом. Может быть поражено любое
сухожилие, но ФХ, глюкокортикоиды и статины чаще
всего поражают крупные несущие сухожилия нижних
конечностей, особенно пяточное (ахиллово) сухожилие,
которое разрывается примерно в 30–40% случаев. Время
до появления симптомов колеблется от нескольких дней
от начала приема ФХ до недель, месяцев и даже лет [19].
Фторхинолоны в 2–4 раза увеличивают риск острой
тендинопатии (определяемой как боль или снижение функ-
ции без разрыва) и разрыва сухожилия [20]. Частота этого
побочного эффекта может достигать 2% у пациентов в воз-
расте 65 лет и старше по сравнению с фоновой частотой
разрывов сухожилий 0,9% в общей популяции [21]. Иссле-
дование, в котором оценивали риск развития осложнений
на фоне приема ФХ у 1 744 360 пациентов в возрасте 65 лет
и старше, подтвердило удвоение риска разрывов сухожи-
лий при лечении ФХ и выявило корреляцию с развитием
аневризмы аорты. Пациентам с уже диагностированной
аневризмой аорты рекомендуют альтернативные препара-
ты или более короткие курсы ФХ [11].
Характерной жалобой является сильная и внезап-
ная боль. Рекомендуются немедленная отмена ФХ и симптоматическое
лечение. У 10% пациентов трудности при
ходьбе, снижение диапазона движений и боль сохраняются
длительное время [22]. В 2008 г. Управление по санитарно-
му надзору за качеством пищевых продуктов и медикамен-
тов США (FDA) на основании данных постмаркетингового
наблюдения, указывавшего на связь ФХ с последующим
тендинитом и разрывом сухожилия, выпустило предупре-
ждение «черного ящика» для ФХ [23]. Несколько крупных
эпидемиологических исследований подтвердили эту зави-
симость [24, 25]. Лечение ФХ ассоциировалось с повышен-
ным риском развития тендинита ахиллова сухожилия (от-
ношение шансов (ОШ) 2,52), разрыва ахиллова сухожилия
(ОШ 3,95), любых заболеваний сухожилий (ОШ 1,98) [20].
Фторхинолоны имеют зарегистрированные побоч-
ные реакции со стороны центральной нервной системы,
включая психические. Факторы риска развития нейропатии
на фоне приема ФХ включают избыточный вес пациента,
амилоидоз, злоупотребление алкоголем, опоясывающий
лишай и синдром Шегрена [26]. Механизм нейропатии
остается неясным, не ясно также, являются ли симптомы
обратимыми после прекращения приема препарата [27].
Ограниченное число обсервационных исследований пред-
полагает, что ФХ увеличивают риск периферической невро-
патии, проявляющейся онемением или болью, в 1,5 раза [26].
Сообщали о развитии на фоне приема ФХ тремора, возбуж-
дения, галлюцинаций, психоза и судорог [27]. В российской
базе зарегистрировано 44 извещения о развитии на фоне
приема ФХ 57 побочных реакций со стороны психики [28].
В нескольких сообщениях высказывались опасения,
что воздействие ФХ может увеличить риск суицидального
поведения. В феврале 2017 г. производитель левофлоксаци-
на расширил сведения о событиях, связанных с суицидом,
в разделе предупреждений на этикетке продукта [29].
В 2015 г. был описан новый синдром, названный
«инвалидностью, связанной с ФХ», который включал
серьезные и инвалидизирующие побочные эффекты,
возникающие даже после одной или двух доз ФХ. На ос-
новании этих данных FDA опубликовало заявление об-
щественного здравоохранения о том, что использование
ФХ должно быть зарезервировано для пациентов, у ко-
торых нет альтернативных вариантов [29].
В 2018 и 2019 гг. FDA и Европейское агентство
по лекарственным средствам (EMA) подчеркивали, что
нейропсихиатрическая токсичность, длительная нетру-
доспособность и расслоение аорты/аневризмы как по-
бочные явления характерны для всех ФХ, причем эти
осложнения могут возникнуть после приема одной дозы
или через несколько месяцев после лечения ФХ. Реко-
мендовано избегать применения ФХ при неосложнен-
ной острой инфекции мочевыводящих путей, синусите
или бронхите, если сначала не будут опробованы другие
возможные варианты, поскольку в этих условиях риски
перевешивают преимущества [30].
Негативное влияние ФХ на работу сердца проявля-
ется в удлинении интервала QT и появлении желудочко-
вой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Чтобы
оценить сердечный риск ФХ как класса и сравнительный
риск для каждого отдельного препарата, провели систе-
матический обзор, метаанализ и сетевой метаанализ.
В анализ было включено 13 исследований. Прием ФХ ас-
социировался со статистически значимым увеличением
риска аритмии на 85% и повышением риска смерти вслед-
ствие нарушений сердечно-сосудистой системы на 71%.
Согласно сетевому метаанализу, моксифлоксацин имеет
наиболее высокий риск развития аритмии и смертности
от сердечно-сосудистых заболеваний [31].
Сообщалось, что тошнота, рвота, диарея и наруше-
ние вкуса возникают у 20% пациентов, получавших ФХ [32].
Как и все антибиотики, ФХ несут риск вторичной инфекции
Clostridium difficile, в том числе устойчивой к ФХ [33]. Гепа-
тотоксичность с повышением уровня трансаминаз является
классическим осложнением приема ФХ. Тяжелую гепато-
токсичность с острой печеночной недостаточностью все ФХ
вызывают крайне редко, за исключением тровафлоксацина,
который был изъят из продажи вскоре после создания [34].
Обсервационные исследования показали повы-
шенный риск гипергликемии и гипогликемии при при-
менении ФХ [35–37]. Риск гипергликемии (в 2,5 раза)
и гипогликемии (в 2,1 раза) выше при применении
моксифлоксацина, чем при применении ципрофлокса-
цина (в 1,9 и 1,5 раза) [37]. Считается, что дисгликемия
возникает из-за влияния ФХ, подобно сульфонилмоче-
вине, на АТФ-чувствительные калиевые каналы клеток
островков Лангерганса поджелудочной железы [35].
Материал и методы
С целью определить частоту развития побочных
реакций на ФХ ретроспективно проанализированы исто-
рии болезни 45 больных туберкулезом мочеполовой и/или
бронхолегочной систем с множественной/широкой ле-
карственной устойчивостью возбудителя, находившихся
на лечении в ФГБУ «Новосибирский научно-исследова-
тельский институт туберкулеза». Всем больным проводи-
ли противотуберкулезную терапию по IV или V режимам,
включающим шесть противотуберкулезных препаратов.
Наиболее часто основой режима химиотерапии служило
сочетание бедаквилина, линезолида, ФХ (в основном ле-
вофлоксацина), капреомицина и циклосерина. Также ре-
троспективно оценены частота и вид побочных реакций
на ФХ у 87 больных хроническим бактериальным проста-
титом, получавших антибактериальную терапию с исполь-
зованием ФХ в течение 10–28 дней, и у 117 пациентов, под-
вергшихся трансректальной биопсии простаты, которым
с целью профилактики инфекционных осложнений назна-
чали ципрофлоксацин по 0,5 г за три часа до процедуры
и затем по 0,5 г в сутки два дня подряд.
В настоящем исследовании мы не касались рези-
стентности патогенов к ФХ, а сконцентрировали внима-
ние только на частоте и спектре НЯ.
Результаты
Среди больных туберкулезом были 23 (51,1%) муж-
чины и 22 (48,9%) женщины в возрасте от 19 лет до 61 года
(в среднем 31,3 ± 6,9 года). Длительность заболевания
варьировалась
от трех месяцев до шести лет (в среднем
2,3 ± 1,1 года). У 24 (53,3%) пациентов заболевание было вы-
явлено впервые, у 17 (37,8%) протекало хронически, у остав-
шихся 4 (8,9%) был рецидив. Бактериовыделение обнаруже-
но у всех 45 пациентов, из них множественная лекарственная
устойчивость возбудителя присутствовала у 25 (55,6%) боль-
ных, у 20 (44,4%) пациентов были выявлены микобактерии
туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью. Со-
гласно федеральным клиническим рекомендациям, в схему
лечения таких больных необходимо включать ФХ.
Все получали противотуберкулезные препараты
(ПТП): бедаквилин, линезолид, пиразинамид, циклосе-
рин или теризидон, аминогликозид или капреомицин,
парааминосалициловую кислоту, протионамид в различ-
ных комбинациях, одновременно не меньше пяти, и обя-
зательно включая левофлоксацин (в трех случаях – мок-
сифлоксацин). Длительность непрерывного приема ФХ
колебалась от шести до 74 месяцев (в среднем 28,2 ± 7,3 ме-
сяца). У 13 (28,9%) больных исследуемой группы прием
ФХ был впервые, 32 (71,1%) пациента получали многоме-
сячные (более 12 месяцев) курсы ФХ ранее.
Помимо ПТП пациенты получали в качестве
патогенетической терапии и лечения сопутствующих
заболеваний следующие препараты: бронхо- и муколи-
тики, нестероидные противовоспалительные средства,
витамины (тиамин, пиридоксин, аскорбиновая кислота,
альфа-токоферола ацетат), гепатопротекторы, аллопу-
ринол, ингибитор протонного насоса (омепразол), про-
тиворвотные, противоаллергические препараты, аналь-
гетики, сорбенты, фитотерапию.
За время лечения возникло 93 нежелательных
явления (НЯ) у 37 (82,2%) больных, от одного до семи
на пациента. Наиболее часто развивалась гиперурике-
мия – это НЯ зарегистрировано у 20 (44,4%) пациен-
тов. В общем спектре НЯ преобладали гастроинтести-
нальные, сердечно-сосудистые и аллергические, среди
них гастроинтестинальные НЯ – в 11 (30,6%) случаях,
сердечно-сосудистые – в 10 (27,8%), аллергические –
также в 10 (27,8%) наблюдениях.
По одному случаю встретились НЯ, отнесенные
врачами на счет ФХ (артралгия, локальные судороги, ал-
лергическая реакция – крапивница, фотосенсибилизация,
тендовагинит, периферическая нейропатия), у 12 (26,7%)
пациентов. Боль и дискомфорт в области сердца, учащен-
ное сердцебиение отмечены в единичных случаях (3 (6,7%)
пациента). Мониторинг электрокардиограммы выявил
удлинение интервала QTc более 450 мс в одной или не-
скольких точках наблюдения у 13 (28,9%) пациентов, од-
нако клинически это никак не проявлялось и отмены ФХ
не потребовало. Таким образом, многомесячный (в сред-
нем 28,2 ± 7,3 месяца) прием ФХ в комплексе как минимум
пяти других антибактериальных препаратов у полимор-
бидных пациентов привел к развитию побочных реакций
в 26,7% случаев; полная отмена препарата потребовалась
лишь двум пациентам, у остальных НЯ были скорригиро-
ваны паузой в приеме ФХ и патогенетической терапией.
Среди 117 пациентов, получавших в связи с биопси-
ей простаты краткий профилактический курс ФХ (ципро-
флоксацин), ни в одном случае не отмечено токсического
НЯ, развившегося в ответ на прием антибиотика.
В группе 87 пациентов с хроническим простати-
том, получавших лечебные дозы ФХ (левофлоксацин),
НЯ, которые с уверенностью можно отнести на счет
антибактериальной терапии, зафиксированы у 3 (3,4%)
пациентов: в двух случаях это были неврологические
проявления (головная боль, умеренные когнитивные
нарушения) и в одном случае – судороги мышц голени.
Обсуждение
Нет лекарственных препаратов без побочных эф-
фектов. Даже плацебо у какой-то части пациентов вызы-
вает те или иные НЯ. Не очень понятно, почему именно
ФХ сделались целью массированной атаки на них со сто-
роны не только специализированных изданий, но и публицистики.
В 2016 г. вышла книга Melanie Ludwinski
“Floxed – I am
a collateral damage
from fluoroquinolone”
(«Я пострадал от по-
бочного эффекта
фторхинолонов»)
о страданиях своего
мужа, которого лечи-
ли ФХ. Иллюстратор
Cara Lee Dely создала
экспрессивную об-
ложку для этого про-
изведения (рис. 2).
Исходя из серь-
езности побочных
реакций на ФХ, ЕМА
рекомендовало не при-
менять антибиотики
этой группы:
• для лечения нетяжелых инфекций или не требу-
ющих антибактериального лечения (например,
инфекций носоглотки);
• профилактики диареи путешественников или реци-
дивирующей инфекции нижних мочевыводящих;
• лечения пациентов, имевших ранее серьезные НЯ
при применении ФХ;
• лечения легких и среднетяжелых инфекций, если
только другие рекомендованные при этом анти-
биотики не могут быть назначены.
Рекомендовали также с осторожностью приме-
нять ФХ у пожилых людей, пациентов с заболеваниями
почек, перенесших трансплантацию органов или прини-
мающих кортикостероиды [38].
Коллаген является важным компонентом стекло-
видного тела и имеет решающее значение для поддержа-
ния прикрепления сетчатки. В крупном исследовании
«случай – контроль» в Британской Колумбии выявлен по-
вышенный риск отслойки сетчатки у одного из 2500 паци-
ентов, которым назначали ФХ [39]. Однако последующее
когортное исследование, проведенное в Дании, не под-
твердило повышенный риск этого осложнения. Результаты
систематического обзора и метаанализа не подтверждают
связь между пероральным применением ФХ и развитием
отслойки сетчатки. Нынешнюю практику назначения ФХ
не следует изменять из-за предполагаемого ранее потенци-
ального риска отслоения сетчатки [40].
Доказательства, связывающие использование ФХ
с аневризмой и расслоением аорты, также противоре-
чивы. Метаанализ, основанный на четырех обсерваци-
онных исследованиях, показал, что риск увеличивается
в два-три раза, при этом количество курсов ФХ, необхо-
димых для нанесения вреда одному пациенту, составляет
130:1 [41]. В исследовании «случай – контроль», проведен-
ном в США с участием более 1 млн пациентов, сравнива-
ли риск аневризмы и расслоения аорты на фоне антибио-
тикотерапии [27]. На фоне азитромицина при пневмонии
риск аневризмы и расслоения аорты был в 2,5 раза выше,
но не было разницы в риске по сравнению с триметопри-
мом/сульфаметоксазолом при инфекции мочевыводящих
путей. Абсолютная частота аневризмы и расслоения аор-
ты составляла менее 0,1%. Авторы пришли к выводу, что
преимущества ФХ перевешивают редкий потенциальный
риск аневризмы и расслоения аорты у некоторых паци-
ентов [42]. Другое исследование вообще не выявило раз-
ницы в риске аневризмы и расслоения аорты между ФХ
и другими антибиотиками (амоксициллин/клавуланат
или цефалоспорины) [27].
В недавнем ретроспективном исследовании сооб-
щалось о повышенном в 1,8 раза риске разрыва аорты,
хирургического вмешательства и смерти только у паци-
ентов, госпитализированных с уже имеющейся аневриз-
мой или расслоением аорты [43].
Абсолютный риск torsades de pointes при приме-
нении ФХ низок и равен 160 дополнительным серьезным
аритмиям на 1 млн курсов антибиотиков. Однако риск мо-
жет повышаться при гипокалиемии, гипомагниемии
и применении препаратов, удлиняющих интервал QTc [44].
Удлинение интервала QTc происходит из-за блокады кали-
евых каналов, что приводит к удлинению потенциала [45].
Наблюдали когорту, в которую вошли 4,4 млн
подростков с 7,6 млн назначений ФХ (275 767 назначе-
ний) или других антибиотиков (7 365 684). В течение
90 дней после назначения ФХ было зарегистрировано
842 разрыва сухожилий и 16 750 диагнозов тендинита
(общие показатели – 0,47 и 9,34 на 1000 человеко-лет со-
ответственно). Взвешенный 90-дневный риск разрыва
сухожилия составил 13,6 на 100 тыс. подростков, полу-
чавших ФХ, и 11,6 на 100 тыс. подростков, получавших
препараты сравнения. Избыточный риск разрыва су-
хожилия, связанный с лечением ФХ, был чрезвычайно
мал, и эти события были редкими [46].
Помимо нежелательных реакций, вызванных воз-
действием собственно молекулы ФХ, нельзя не обратить
внимание на последствия неоптимального применения
этого антибиотика в лечении инфекций мочевыводящих
путей, под маской которых скрывается урогенитальный
туберкулез. Длительный прием ФХ такими пациентами
делает невозможной бактериологическую и патомор-
фологическую верификацию туберкулеза и приводит
к поздней диагностике – на стадии необратимых изме-
нений [47].
Лечение туберкулеза с множественной лекар-
ственной устойчивостью требует длительной терапии
комбинацией нескольких препаратов второго ряда, ко-
торые чреваты многочисленными побочными эффекта-
ми. Провели метаанализ, в результате которого к группе
препаратов с низким риском возникновения НЯ, при-
водящих к окончательному прекращению приема, от-
несли левофлоксацин (1,3%), моксифлоксацин (2,9%),
бедаквилин (1,7%) и клофазимин (1,6). Относительно
высокая частота НЯ, приводящих к окончательному
прекращению приема, наблюдалась при применении
трех инъекционных препаратов второго ряда: амикацин
(10,2%), канамицин (7,5%), капреомицин (8,2%), амино-
салициловая кислота (11,6%) и линезолид (14,1%) [48].
P.M. Tulkens и соавт. на основании собственного 14-лет-
него опыта применения моксифлоксацина считают
опасность ФХ преувеличенной [49].
Проведен анализ всех сообщений о НЯ в результате
приема ФХ, поступивших в Росздравнадзор за 2009 г. Все-
го было получено 199 рапортов о НЯ, которые, по мнению
врачей, были связаны с приемом этой группы антибио-
тиков. Анализ показал, что НЯ в основном развивались
на фоне приема ФХ второго поколения. В течение года
не было получено ни одного сообщения о кардиотоксиче-
ском действии ФХ. Левофлоксацин вызвал единичные НЯ,
ни одно из которых не было серьезным [50].
Проведен ретроспективный анализ 95 извещений
о возникновении побочных реакций на ФХ в Воронеж-
ской области в 2018–2020 гг. Более половины извещений
о побочных реакциях приходилось на антибиотики,
причем нежелательные реакции на прием ФХ составля-
ли восьмую часть от общего количества всех побочных
реакций. Чаще всего наблюдались гепатотоксическая
и аллергическая реакции, причем четко прослеживалась
зависимость от дозы [51].
Зарубежные авторы предостерегают от приме-
нения ФХ с целью профилактики осложнений биопсии
простаты, рекомендуя заменять их фосфомицином [52],
однако мы успешно назначали с этой целью ФХ без ка-
ких-либо НЯ.
Заключение
Многомесячный прием ФХ в комплексе как ми-
нимум пяти других антибактериальных препаратов у по-
лиморбидных пациентов привел к развитию побочных
реакций в 26,7% случаев; полная отмена препарата по-
требовалась лишь двум пациентам, у остальных НЯ были
скорригированы паузой в приеме ФХ и патогенетической
терапией. Краткий профилактический курс ФХ не вызвал
НЯ ни в одном случае; прием ФХ в срок 2–4 недели боль-
ными хроническим простатитом осложнился развитием
побочных реакций у 3,4% пациентов. Таким образом,
по нашим данным, опасность ФХ преувеличена, однако
высокая резистентность патогенов может ограничивать
назначение этой группы антибиотиков.
Литература
1. Zhang Y., Steinman M.A., Kaplan C.M. Geographic variation
in outpatient antibiotic prescribing among older adults.
Arch. Intern. Med. 2012; 172: 1465–1471.
2. Mamdani M., McNeely D., Evans G. et al. Impact of a fluoroquinolone
restriction policy in an elderly population.
Am. J. Med. 2007; 120 (10): 893–900.
3. Jia A., Wan Y., Xiao Y., Hu J. Occurrence and fate of quinolone
and fluoroquinolone antibiotics in a municipal sewage treatment
plant. Water Res. 2012; 46 (2): 387–394.
4. Xiao Y., Chang H., Jia A., Hu J. Trace analysis of quinolone
and fluoroquinolone antibiotics from wastewaters by liquid
chromatography-electrospray tandem mass spectrometry.
J. Chromatogr. A. 2008; 1214 (1–2): 100–108.
5. Cherednichenko A.G., Kulchavenya E.V. Characterization
of the microbial flora in patients with suspected urogenital
tuberculosis. Urology. 2017; 2: 66–70.
6. Choe H.S., Lee S.J., Cho Y.H. et al. Aspects of urinary tract
infections and antimicrobial resistance in hospitalized urology
patients in Asia: 10-year results of the global prevalence
study of infections in urology (GPIU). J. Infect. Chemother.
2018; 24 (4): 278–283.
7. Kulchavenya E., Cherednichenko A. Urogenital tuberculosis,
the cause of ineffective antibacterial therapy for urinary
tract infections. Ther. Adv. Urol. 2017; 10 (3): 95–101.
8. Bhattacharya P., Mukherjee S., Mandal S.M. Fluoroquinolone
antibiotics show genotoxic effect through
DNA-binding and oxidative damage. Spectrochim. Acta A.
Mol. Biomol. Spectrosc. 2020; 227: 117634.
9. Perrone C.E., Takahashi K.C., Williams G.M. Inhibition
of human topoisomerase II alpha by fluoroquinolones
and ultraviolet A irradiation. Toxicol. Sci. 2002; 69 (1):
16–22.
10. Yu X., Jiang D.S., Wang J. et al. Fluoroquinolone use and the
risk of collagen-associated adverse events: a systematic review
and meta-analysis. Drug Saf. 2019; 42 (9): 1025–1033.
11. Daneman N., Lu H., Redelmeier D.A. Fluoroquinolones
and collagen associated severe adverse events: a longitudinal
cohort study. BMJ Open. 2015; 5 (11): e010077.
12. Shakibaei M., Stahlmann R. Ultrastructure of Achilles tendon
from rats after treatment with fleroxacin. Arch. Toxicol.
2001; 75: 97–102.
13. Sendzik J., Shakibaei M., Schäfer-Korting M. et al. Synergistic
effects of dexamethasone and quinolones on human-derived
tendon cells. Int. J. Antimicrob. Agents. 2010; 35 (4):
366–374.
14. Tsai W.C., Hsu C.C., Chen C.P. et al. Ciprofloxacin up-regulates
tendon cells to express matrix metalloproteinase-2
with degradation of type I collagen. J. Orthop. Res. 2011;
29 (1): 67–73.
15. Rawla P., El Helou M.L., Vellipuram A.R. Fluoroquinolones
and the risk of aortic aneurysm or aortic dissection: a systematic
review and meta-analysis. Cardiovasc. Hematol.
Agents Med. Chem. 2019; 17 (1): 3–10.
16. Latif A., Ahsan M.J., Kapoor V. et al. Fluoroquinolones
and the risk of aortopathy: a systematic review and meta-
analysis. WMJ. 2020; 119 (3): 185–189.
17. Son N., Choi E., Chung S.Y. et al. Risk of aortic aneurysm
and aortic dissection with the use of fluoroquinolones
in Korea: a nested case-control study. BMC Cardiovasc.
Disord. 2022; 22 (1): 44.
18. Chen S.W., Chan Y.H., Chien-Chia Wu V. et al. Effects
of fluoroquinolones on outcomes of patients with aortic
dissection or aneurysm. J. Am. Coll. Cardiol. 2021; 77 (15):
1875–1887.
19. Bolon B. Mini-review: toxic tendinopathy. Toxicol. Pathol.
2017; 45 (7): 834–837.
20. Alves C., Mendes D., Marques F.B. Fluoroquinolones
and the risk of tendon injury: a systematic review and meta-
analysis. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2019; 75 (10): 1431–
1443.
21. Yasui Y., Tonogai I., Rosenbaum A.J. et al. The risk of Achilles
tendon rupture in the patients with Achilles tendinopathy:
healthcare database analysis in the United States. Bio.
Med. Res. Int. 2017; 2017: 7021862.
22. Khaliq Y., Zhanel G.G. Fluoroquinolone-associated tendinopathy:
a critical review of the literature. Clin. Infect. Dis.
2003; 36: 1404–1410.
23. Tanne J.H. FDA adds «black box» warning label to fluoroquinolone
antibiotics. BMJ. 2008; 337 (7662): a816.
24. Wahl P.M., Gagne J.J., Wasser T.E. et al. Early steps in the
development of a claims-based targeted healthcare safety
monitoring system and application to three empirical examples.
Drug Saf. 2012; 35 (5): 407–416.
25. Wise B.L., Peloquin C., Choi H. et al. Impact of age, sex,
obesity, and steroid use on quinolone-associated tendon
disorders. Am. J. Med. 2012; 125 (12): 1228.e23–1228.e28.
26. Morales D., Pacurariu A., Slattery J. et al. Association between
peripheral neuropathy and exposure to oral fluoroquinolone
or amoxicillin-clavulanate therapy. JAMA Neurol.
2019; 76: 827–833.
27. Baggio D., Ananda-Rajah M.R. Fluoroquinolone antibiotics
and adverse events. Aust. Prescr. 2021; 44 (5): 161–164.
28. Кузьмина А.В., Титова А.Р., Поликарпова Т.С. и др. Клас-
совые эффекты фторхинолонов: дисгликемия и психи-
ческие нарушения. Лечащий врач. 2018; 10: 87–90.
29. Kommalapati A., Wallam S., Tella S.H. et al. Fluoroquinolone-associated
suicide. Eur. J. Intern. Med. 2018; 55: e21–e22.
30. Bennett A.C., Bennett C.L., Witherspoon B.J., Knopf K.B.
An evaluation of reports of ciprofloxacin, levofloxacin,
and moxifloxacin-association neuropsychiatric toxicities,
long-term disability, and aortic aneurysms/dissections disseminated
by the Food and Drug Administration and the
European Medicines Agency. Expert Opin. Drug Saf. 2019;
18 (11): 1055–1063.
31. Gorelik E., Masarwa R., Perlman A. et al. Fluoroquinolones
and cardiovascular risk: a systematic review, meta-analysis
and network meta-analysis. Drug Saf. 2019; 42 (4): 529–538.
32. Owens R.C., Ambrose P.G. Antimicrobial safety: focus on
fluoroquinolones. Clin. Infect. Dis. 2005; 41 (Suppl. 2):
S144–S157.
33. Vardakas K.Z., Trigkidis K.K., Boukouvala E., Falagas M.E.
Clostridium difficile infection following systemic antibiotic administration
in randomised controlled trials: a systematic review
and meta-analysis. Int. J. Antimicrob. Agents. 2016; 48: 1–10.
34. Andrade R.J., Tulkens P.M. Hepatic safety of antibiotics
used in primary care. J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66
(7): 1431–1446.
35. Park-Wyllie L.Y., Juurlink D.N., Kopp A. et al. Outpatient
gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults.
N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1352–1361.
36. Aspinall S.L., Good C.B., Jiang R. et al. Severe dysglycemia
with the fluoroquinolones: a class effect? Clin. Infect. Dis.
2009; 49: 402–408.
37. Chou H.W., Wang J.L., Chang C.H. et al. Risk of severe dysglycemia
among diabetic patients receiving levofloxacin,
ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan. Clin. Infect. Dis.
2013; 57: 971–980.
38. European Medicines Agency. Fluoroquinolone and quinolone
antibiotics: PRAC recommends new restrictions on use following
review of disabling and potentially long-lasting side effects.
Press release 05/10/2018. URL: https: //www.ema.europa.eu/
en/news/fluoroquinolone-quinolone-antibiotics-prac-recommends-
new-restrictions-use-following-review#:~:text=The%20
European%20Medicines%20Agency%27s%20 (EMA,effects%20
reported%20with%20these%20medicines.
39. Etminan M., Forooghian F., Brophy J.M. et al. Oral fluoroquinolones
and the risk of retinal detachment. JAMA. 2012;
307 (13): 1414–1419.
40. Chui C.S., Wong I.C., Wong L.Y., Chan E.W. Association
between oral fluoroquinolone use and the development
of retinal detachment: a systematic review and meta-analysis
of observational studies. J. Antimicrob. Chemother.
2015; 70 (4): 971–978.
41. Dai X.C., Yang X.X., Ma L. et al. Relationship between
fluoroquinolones and the risk of aortic diseases: a meta-
analysis of observational studies. BMC Cardiovasc.
Disord. 2020; 20: 49.
42. Gopalakrishnan C., Bykov K., Fischer M.A. et al. Association
of fluoroquinolones with the risk of aortic aneurysm or
aortic dissection. JAMA Intern. Med. 2020; 180: 1596–1605.
43. Kritikos A., Zanella M.C., Huttner B., Boillat-Blanco N. Effets
indésirables à ne pas manquer de certains antibiotiques.
Rev. Med. Suisse. 2020; 16 (690): 719–723.
44. Liu X., Ma J., Huang L. et al. Fluoroquinolones increase the
risk of serious arrhythmias: a systematic review and meta-
analysis. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (44): e8273.
45. Alexandrou A.J., Duncan R.S., Sullivan A. et al. Mechanism
of hERG K+ channel blockade by the fluoroquinolone antibiotic
moxifloxacin. Br. J. Pharmacol. 2006; 147: 905–916.
46. Ross R.K., Kinlaw A.C., Herzog M.M. et al. Fluoroquinolone
antibiotics and tendon injury in adolescents. Pediatrics.
2021; 147 (6): e2020033316.
47. Kulchavenya E., Kholtobin D., Shevchenko S. Challenges
in urogenital tuberculosis. World J. Urol. 2020; 38: 89–94.
48. Lan Z., Ahmad N., Baghaei P. et al. Drug-associated adverse
events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis:
an individual patient data meta-analysis. Lancet Respir.
Med. 2020; 8 (4): 383–394.
49. Tulkens P.M., Arvis P., Kruesmann F. Moxifloxacin safety:
an analysis of 14 years of clinical data. Drugs R.D. 2012; 12
(2): 71–100.
50. Буданов С.В. Нежелательные эффекты фторхинолонов
в клинической практике (результаты мониторинга не-
желательных побочных эффектов). Московский хирур-
гический журнал. 2010; 3 (13): 17–19.
51. Ходарина Ю.В., Мусаева М.М. Исследование нежела-
тельных побочных реакций на препараты из группы
фторхинолонов. В сб. «Материалы XVII Международ-
ной Бурденковской научной конференции 22–24 апре-
ля 2021 года». 2021: 239–241.
52. Johansen T.E.B., Zahl P., Baco E. et al. Antibiotic resistance,
hospitalizations, and mortality related to prostate biopsy:
first report from the Norwegian Patient Registry. World
J. Urol. 2020; 38: 17–26.
