ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ КЕТАМИНА И КОМБИНАЦИИ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА С БУПРОПИОНОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕПРЕССИИ
Холикназаров А.А., Ямпольская Е.К., Лавров Н.В. Перспективы применения энантиомеров кетамина и комбинации декстрометорфана с бупропионом при лечении депрессии. Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 4: 39–46. DOI 10.46393/27132129_2024_4_39–46
Более 60 лет назад во врачебной практике появились первые препараты для лечения депрессии. В 1961 г. F. Ayd применил амитриптилин в больнице Франклин-Сквер в Балтиморе (США) и установил его антидепрессивную активность. Затем данная сфера начала бурно развиваться и появилось значительное количество новых антидепрессантов, но они не ком- пенсировали недостатки первых представителей группы – медленное развитие терапевтического действия, отсутствие эффекта у значительной части пациентов. Накапливались также данные о большом количестве побочных эффектов и противопоказаний. Разработка быстродействующих антидепрессантов для лечения рефрактерных к терапии тяжелых депрессивных или биполярных аффективных расстройств представляет актуальную медицинскую проблему. Обнаружение антиде- прессивных эффектов кетамина – важный прорыв в области терапии аффективных расстройств. 5 марта 2019 г. FDA одобрило S-кетамин – назальный спрей с кетамином (Справато) для лечения устойчивой к лечению депрессии, что под- черкивает пользу кетаминоподобных средств. Кетамин как высокоэффективный препарат для терапии депрессивного расстройства обеспечивает клиническую ремиссию уже на 7-й неделе. Первый антагонист NMDA-рецепторов Aвелити продемонстрировал значительно бóльшую эффективность в срав- нении с другими антидепрессантами в 4 клинических исследованиях. Характерной особенностью Aвелити является быстрое, в течение всего 1 недели, развитие заметного терапевтического эффекта. Через 2 недели применения лекар- ственного средства отмечается устойчивое улучшение самочувствия. Прочие антидепрессанты характеризуются на- копительным эффектом, начинают действовать только через 2–6 недель, а при тяжелом депрессивном расстройстве зачастую оказываются бесполезными, в то время как через 6 недель применения Aвелити приблизительно половина больных достигают ремиссии, которая сохраняется в течение всего курса терапии, составляющего 6–12 месяцев. Депрессия – распространенное психическое расстройство Депрессия – третье по частоте психическое рас- стройство, затрагивающее миллионы людей во всем мире и служащее одной из причин нетрудоспособности [1]. Депрессия характеризуется гипотимией с отри- цательной оценкой самого себя, своего места в окру- жающей действительности, а также своего будущего. К признакам депрессии относятся ангедония, чувство эмоционального угнетения, частое изменение настроения в течение дня, беспокойство, расстройства сна, на- рушение аппетита, когнитивная и моторная затормо- женность. В тяжелых случаях отмечаются суицидальные мысли и попытки [1]. По данным статистики, в настоящее время в мире депрессией страдают 264 млн человек, что соответствует 4,4% населения земного шара [2]. Для лечения данного за- болевания за последние 50 лет был разработан ряд антиде- прессантов, суть действия которых сводится к изменению метаболического обмена моноаминов в головном мозге. Используемые сейчас препараты имеют два существенных недостатка: медленное развитие терапевтического эффек- та и невысокий процент ремиссии (50–60%). Лечение депрессии. Антидепрессанты. Сертралин. Амитриптилин В настоящее время основным методом лечения тяжелых и умеренно выраженных депрессий является психофармакотерапия. Широкий выбор антидепрес- сантов позволяет врачам подобрать лечение в соответ- ствии с состоянием пациента, полиморфной симпто- матикой депрессивных расстройств и особенностями их генеза. Однако эффективность данного вида лече- ния депрессий не превышает 40–60%, при этом только у 20–40% пациентов наступает ремиссия [3]. Как пока- зало исследование Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), для достижения ремиссии часто требуются многократные попытки назначения лекарств, но, несмотря на это, почти у 35% пациентов сохраняются симптомы после нескольких последова- тельных вмешательств [4]. Это связано с отсутствием четких алгоритмов подбора и унифицированных пре- дикторов эффективности терапии депрессивных рас- стройств. Объективизировать оценку клинической картины помогают психометрические шкалы, но они не предна- значены для выбора определенного антидепрессивного препарата. При низкой эффективности смена антидепрес- санта осуществляется не ранее чем через 4 недели после начала терапии, так как скрытый период эффективности антидепрессантов составляет от 2 до 4 недель [5]. Для па- циентов, склонных к суицидальным мыслям, такая осо- бенность фармакотерапии является серьезным недостат- ком [6]. Некоторые антидепрессанты могут повышать вероятность суицидальных попыток в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков. Таким образом, подбор антидепрессивной терапии может занимать не- сколько месяцев, и в течение этого времени пациент не из- бавляется от страданий и не может полноценно функционировать в обществе, что влечет за собой увеличение сроков временной нетрудоспособности. В клинических рекомендациях по лечению де- прессивных расстройств и рекуррентного депрессивно- го расстройства 2021 г. в качестве препаратов первого и второго ряда указаны сертралин и амитриптилин со- ответственно [7]. Сертралин (Золофт) – антидепрессант, производ- ное нафтиламина, селективный ингибитор обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС) в головном мозге. В терапевтических дозах препарат ингибирует за- хват серотонина в тромбоцитах человека, благодаря чему не усиливает адренергическую активность. Преимуще- ство сертралина заключается в том, что он не вызывает лекарственной зависимости, не приводит к увеличению веса при длительном приеме. Сертралин не проявляет специфического сродства к адрено- и м-холинорецепторам, допаминовым, гистаминовым, серотониновым или бензодиазепиновым рецепторам. Этим он отличает- ся от трициклических антидепрессантов (ТЦА), которые в той или иной степени связываются с вышеуказанными рецепторами, что сопровождается целым рядом отрица- тельных побочных эффектов [8]. Амитриптилин – антидепрессант из группы трициклических соединений, производное дибензоциклогептадина. Механизм антидепрессивного действия препарата связан с повышением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в централь- ной нервной системе (ЦНС) вследствие ингибирования обратного нейронального захвата этих медиаторов. При длительном применении амитриптилина снижается функциональная активность β-адренорецепторов и се- ротониновых рецепторов головного мозга, нормализу- ется адренергическая и серотонинергическая передача, восстанавливается равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрес- сивных состояниях амитриптилин уменьшает тревогу, возбуждение и депрессивные проявления. Обладает выраженным периферическим и центральным антихо- линергическим действием благодаря высокому сродству к м-холинорецепторам, сильным седативным эффектом, связанным со сродством к гистаминовым H1-рецепто- рам, и альфа-адреноблокирующим действием. Побочные эффекты существенно различаются между классами антидепрессантов и в некоторой сте- пени между отдельными препаратами. В целом СИОЗС переносятся лучше ТЦА и характеризуются меньшим показателем прерывания терапии, прежде всего за счет меньшего числа и выраженности антихолинергических и кардиотоксических побочных эффектов. Эти разли- чия важно учитывать при подборе терапии у больных с сопутствующей соматической патологией. Например, для пациентов с ишемической болезнью сердца предпоч- тительнее препараты, не понижающие кровяное давле- ние или не связанные с изменениями сердечной прово- димости (СИОЗС). Антидепрессанты не рекомендуется применять при беременности, грудном вскармливании и детям без консультации с врачом. Во избежание воз- никновения синдрома отмены важно прекращать прием антидепрессантов постепенно, под наблюдением врача. Наиболее частыми побочными эффектами ТЦА являются [9]: • антихолинергические (сухость во рту, запоры, не- четкое зрение, задержка мочеиспускания и тахи- кардия); • сердечно-сосудистые (альфа-адренергическая бло- када, ортостатическая гипотензия, брадиаритмия, тахикардия); • антигистаминергические (седация, набор веса); • неврологические (легкие миоклонические судо- роги при передозировке, делирий у пожилых па- циентов). ТЦА не следует назначать пациентам с умеренными или тяжелыми сердечно-сосудистыми расстройствами, узкоугольной глаукомой, гипертрофией простаты, когнитивным снижением, судорожными припадками или дели- рием. К наиболее частым побочным эффектам СИОЗС относятся [1]: • желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея); • активация (усиление беспокойства, возбуждение, нарушения сна); • неврологические (усиление мигреней и головных болей напряжения); • изменение функции тромбоцитов, особенно при сочетании СИОЗС с другими веществами, воз- действующими на функцию тромбоцитов; • нарушение секреции антидиуретического гормона; • связь применения некоторых СИОЗС в высоких дозах с удлинением интервала QT. Применение СИОЗС противопоказано в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы, а также незадолго до начала или вскоре после окончания их приема, что обу- словлено риском развития серотонинового синдрома. По результатам ряда исследований, 2/3 пациентов, принимавших антидепрессанты, не достигли клиническо- го эффекта [5]. В связи с вышеперечисленными недостат- ками и отсутствием быстрого ответа на существующие лекарственные средства возникла потребность в поиске препаратов с новым механизмом антидепрессивного дей- ствия и хорошим профилем переносимости. Эффективность кетамина при лечении депрессии. Кетамин как рацемическая смесь S- и R-стереоизомеров В апреле 1999 г. на конференции, организованной European Journal of Pharmacology (EJP Spring 1999 Meeting, Нидерланды), Phil Skolnick (США) представил доклад "Antidepressants for the new millennium" («Антидепрессанты для нового тысячелетия») [10], в котором была обоснова- на необходимость поиска новых антидепрессантов в ряду соединений, влияющих на глутаматергические процессы в головном мозге, в первую очередь среди антагонистов NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов (экспериментальные данные об антидепрессантоподобной активности таких веществ были получены ранее). Уже через год были опубли- кованы первые результаты успешного применения кетами- на для лечения резистентной депрессии [11]. В настоящей статье проанализированы имею- щиеся литературные данные об использовании кета- мина в качестве антидепрессанта, подчеркнута его роль как быстродействующего агента при тяжелой депрессии и биполярных аффективных расстройствах. Показана эф- фективность кетамина, особое внимание уделено стойко- сти ответа, снижению суицидальных настроений, путям введения, протоколам дозирования и безопасности. Так- же рассмотрены различные стереоизомерные формы ке- тамина с учетом того, что одна форма может быть связана с меньшим количеством диссоциативных эффектов. При- ведены рекомендации по возможному использованию кетамина не по назначению в менее структурированных условиях. Подробное освещение истории и нейрофарма- кологии кетамина, а также глутаматной теории депрессии не входило в задачи нашей работы. Поиск в базе данных PubMed осуществлялся по за- просу «кетамин», «депрессия» с фильтром английского языка по ноябрь 2023 г., что дало 803 записи. 2535 до- полнительных записей идентифицированы из других источников, таких как Connectedpapers.com, Academia. edu, Researchgate.net. Были исключены дублирующиеся статьи и работы, в которых кетамин использовался в ка- честве анестетика или усиливающего агента для электро- судорожной терапии, а также исследования, посвящен- ные использованию кетамина в качестве усиливающего агента в психотерапии, для целенаправленного изменения сознания или злоупотреблению кетамином. Проверено 658 записей, 514 записей исключены (исследования на жи- вотных, обзоры, кетамин не используется), 129 полнотекстовых статей оценены на предмет соответствия требова- ниям и включены в качественный синтез. На основании приведенных выше критериев поис- ка в настоящий обзор включены 8 исследований, в 4 из ко- торых применялся внутривенный путь введения (более 304 пациентов). Еще в 4 исследованиях использовался пе- роральный путь введения (более 1486 пациентов). Почти во всех публикациях сообщалось об использовании R-ке- тамина, при этом в новых исследованиях (TRANSFORM-1, -2, -3, SUSTAIN-1) 1486 пациентов получали S-кетамин. Использовалось преимущественно однократное введение кетамина. В большинстве исследований участвовали па- циенты с биполярным аффективным расстройством и тя- желой резистентной депрессией. Эффективность однократных инфузий кетамина Внутривенное введение кетамина изучалось в 13 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в том числе 9 перекрестных (2 из них с физиоло- гическим раствором плацебо), и 10 параллельных груп- повых исследованиях с активным контролем. Исполь- зовалась 1 инфузия кетамина. Исследования включали пациентов с тяжелой депрессией и биполярным аффек- тивным расстройством. В самом крупном из активных контролируемых слепых РКИ 354 пациента получали ке- тамин, 234 – некетаминовые антагонисты NMDA-рецеп- торов (соотношение 1:1,5). В группе кетамина 58,8% паци- ентов ответили на лечение через 40–60 минут, в то время как в группе некетаминовых антагонистов NMDA-рецеп- торов этот показатель составил 27%. После 5-го дня ле- чения уровень ответа в группе кетамина составил менее 50%. По данным других плацебо-контролируемых иссле- дований, включавших меньшее количество пациентов с биполярными аффективными расстройствами, уровень ответа через 60 минут составил 43,1% при использовании кетамина по сравнению с 0% при использовании плацебо, через 4 часа – 58,8% против 2%. В исследованиях с участием пациентов с биполяр- ной и тяжелой депрессией выявлено быстрое наступле- ние, но относительно короткая продолжительность по- ложительного эффекта кетамина. Ответ составил 58,8% в первые 230–240 минут и 34,4% через 7 дней [6]. Альтернативные пути введения В отличие от большинства исследований внутри- венного введения, в исследованиях интраназального введения S-энантиомера кетамина препарат применяли 2 раза в неделю с целью пролонгирования ответа [12–17]. Биодоступность при интраназальном введении варьиро- вала от 8 до 45%. В четырех рандомизированных двойных слепых ак- тивно контролируемых исследованиях (TRANSFORM-1, -2, -3, SUSTAIN-1) проводилось сравнение S-кетамина, вводимого интраназально в дозах 28, 56 и 84 мг, с плацебо. Установлены значительные различия в оценке депрессии по шкале Монтгомери–Осберга, частота ответа составила 54,1, 53,1 и 38,9%, что сопоставимо с данными других РКИ, в которых использовались инфузии кетамина. При прие- ме препарата 1 раз в неделю эффект наступал в течение часа, длился 3–4 дня и сохранялся в течение нескольких месяцев. В одном исследовании описано успешное дли- тельное поддержание эутимии при введении кетамина 2 раза в неделю. Кетамин как рацемическая смесь S- и R-стереоизомеров В 50-х годах прошлого столетия в лабораториях фармацевтической компании Parke-Davis (США) был соз- дан фенциклидин (1–1-фенилциклогексил-пиперидин), предназначавшийся для общей анестезии. Однако его применение в медицинской практике было ограничено, а в последующем прекращено из-за высокой нейротоксич- ности и психотомиметических эффектов. В 1962 г. в тех же лабораториях синтезировали кетамин, сходный по струк- туре с фенциклидином, но значительно превосходящий его по безопасности (рисунок) [18]. Кетамин (2-(метиламино)2-(2-хлорфенил)-цикло- гексанона гидрохлорид) – вещество, обычно рассматри- ваемое как средство для общей анестезии (неингаляцион- ного наркоза). В 1962 г. был синтезирован американским химиком Кельвином Стивенсом (C. Stevens) под рабочим названием CI-581. В 1970-х годах кетамин начали приме- нять в качестве анестезиологического препарата. С ростом популярности в последнее время кетамин получил широкое распространение в качестве средства для лече- ния депрессии. Кетамин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров (R-кетамина и S-кетамина) в рав- ных количествах, метаболизируется в печени с образо- ванием норкетамина, который подвергается дальнейшим превращениям [19]. Проявляет свойства антагониста NMDA-рецепторов, но также взаимодействует с другими нейротрансмиттерными системами в мозге [20]. Кетамин влияет на множество нейромедиаторных систем, включая опиоидергическую, моноаминергиче- скую, глутаматергическую и мускариновую, а также на ре- цепторы вещества Р и сигма. R. Trullas, P. Skolnick (1990) установили причастность к депрессии глутаматергиче- ской системы, а исследования последних трех десятиле- тий дополнительно выявили причастность NMDA-рецеп- тора к модуляции молекулярных и клеточных процессов, важных для синаптогенеза и нейропластичности. Не- давнее исследование продемонстрировало, что блокада NMDA-зависимой взрывной активности в латеральной хабенуле (LHb) опосредует антидепрессантоподобные эффекты у животных, а исследования нейрохимической и функциональной визуализации также подтвердили, что лечение кетамином частично устраняет глутаматер- гическую и ГАМКергическую дисфункцию, ранее выяв- ленную у лиц с депрессией. Учитывая мощный антаго- низм кетамина к NMDA-рецепторам, считалось, что его антидепрессивные свойства связаны с этой активностью и возникающим в результате повышением уровня глута- мата в синапсе. Однако точный механизм антидепрессив- ной активности кетамина остается неясным, и могут быть задействованы и другие рецепторные системы. В антидепрессивные свойства кетамина вовлечены рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпро- пионовой кислоты (AMPA), метаботропный глутаматный рецептор (mGluR) и опиоидергические сигнальные пути. Кроме того, все больше литературных данных указывает на роль воспаления в развитии тяжелого депрессивного расстройства, следовательно, противовоспалительные свойства кетамина можно рассматривать как еще один ме- ханизм, потенциально лежащий в основе его антидепрес- сивных эффектов. Показано, что активация рецептора AMPA, в частности, модулирует нижестоящие факторы, такие как усиление высвобождения нейротрофическо- го фактора головного мозга (BDNF), который активиру- ет рецептор тропомиозиновой рецепторной киназы B (TrkB) и впоследствии мишень рапамицинового комплек- са 1 млекопитающих (mTORC1). Современные данные свидетельствуют о том, что конвергенция нескольких пу- тей может наилучшим образом объяснить уникальные те- рапевтические эффекты кетамина [21, 22]. Предполагаемые механизмы действия кетамина и S-кетамина Действие кетамина (и S-кетамина) на глутаматный рецептор, которое может опосредовать эффекты антиде- прессантов, включает блокирование NMDA-рецептора ГАМКергического (ГАМК – гамма-аминомасляная кисло- та) ингибирующего интернейрона, что приводит к растор- маживанию пресинаптических нейронов и увеличению высвобождения глутамата в синапс (гипотеза расторма- живания). Для более глубокого понимания быстрого ан- тидепрессивного эффекта кетамина и его влияния на по- вышение нейропластичности были исследованы другие нижестоящие молекулярные и клеточные пути. К ним относятся ингибирование синаптических и внесинапти- ческих NMDA-рецепторов, ведущих к внутриклеточным путям, способствующим нейропластичности; ингибирую- щие эффекты NMDA-рецептора в нейронах латеральной хабенулы (LHb); активация рецептора α-амино-3-гидрок- си-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) в результате повышенного синаптического высвобожде- ния глутамата и/или метаболитов кетамина (например, (2R, 6R)-гидроксиноркетамина (HNK)); и антагонизм пресинаптического метаботропного глутаматного ре- цептора (mGluR) (группа II), приводящий к усиленному высвобождению глутамата, активации AMPA-рецептора и последующим молекулярным и клеточным путям, спо- собствующим нейропластичности [23]. Эффективность кетамина при лечении депрессии Антидепрессивный эффект кетамина реализуется благодаря последовательности событий. Первичное зве- но – усиление трансляции и экспрессии в постсинапти- ческой деполяризации, обусловленной высвобождением глутамата, до уровня, позволяющего проекционным нейронам генерировать пачки потенциалов действия, ко- торые активируют дендритные высокопороговые Ca-ка- налы. Наблюдаемое при этом повышение внутринейро- нальной концентрации Ca обеспечивает высвобождение во внеклеточную жидкость накопленного к этому време- ни в дендритах BDNF, который действует как ретроград- ный мессенджер на глутаматергические синаптические терминали и усиливает высвобождение глутамата. Так происходит восстановление нарушенной болезнью вну- три- и межструктурной возбуждающей синаптической передачи. Стабилизация восстановленной глутаматерги- ческой синаптической передачи осуществляется с помо- щью сигнального пути, запускаемого протеинкиназой, и оптимизирует жизнедеятельность нейронов. Таким образом, можно утверждать, что блокаторы NMDА-рецепторов являются новым классом психофар- макологических средств, предназначенных для лечения резистентных форм депрессии. В частности, это относит- ся к кетамину, поскольку антидепрессивное действие бло- каторов NMDA-рецепторов не зависит от моноаминерги- ческих влияний. Кетамин существует в виде рацемической смеси S- и R-стереоизомеров, однако они оказывают несколь- ко разное воздействие. Его эффективность как антиде- прессанта быстрого действия и длительного действия у пациентов с устойчивой к лечению депрессией была случайным открытием. Клиническое применение ке- тамина ограничено из-за побочных эффектов психо- томиметиков и ответственности за злоупотребление ими. Давно известно, что S-кетамин обладает пример- но в 2–3 раза большей эффективностью с точки зре- ния обезболивания и анестезии и в 3–4 раза большим сродством к месту связывания PCP рецептора NMDA, но лишь незначительным связыванием с сигма-рецеп- тором. С другой стороны, R-кетамин обладает большей, хотя и все еще слабой, способностью связываться с сиг- ма-рецепторами, но значение этого неясно [24]. Наблю- дения из анестезиологической практики первоначально показали, что в эквианальгетических дозах S-кетамин характеризуется меньшей частотой психотомиметиче- ских побочных эффектов, чем рацемат или R-стерео- изомер, что побудило исследовать его при депрессии. И рацемат, и S-кетамин, по-видимому, обладают анти- депрессивным действием, но данные о психотомиме- тических эффектах стереоизомеров компонентов более противоречивы. В пилотном исследовании с участием здоровых добровольцев показано, что доза S-кетамина, необходимая для того, чтобы вызвать психоз, составля- ет 60% от дозы рацемата. Это позволяет предположить, что за такие эффекты ответственен S-энантиомер. Ав- торы обнаружили психотомиметические эффекты S-кетамина по сравнению с «состоянием релаксации» R-кетамина. Исследования, оценивающие эквимоляр- ные эквиваленты каждого стереоизомера, показали, что они обеспечивают быстрый и длительный анти- депрессивный эффект, но в конечном итоге эффект R-энантиомера более продолжительный. Необходимы дальнейшие исследования, непосредственно сравнива- ющие S-, R- и рацемический кетамин, чтобы выяснить, действительно ли он проявляет меньше диссоциатив- ных эффектов, сохраняя при этом эффективность ан- тидепрессанта. Aвелити: уникальное сочетание компонентов для более эффективного лечения Сегодня внимание психиатров из разных стран успешно удерживает антидепрессант Авелити (Auvelity), выпущенный компанией Axsome Therapeutics. Препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за каче- ством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 19 августа 2022 г. Представляет собой таблетированную комбинацию неконкурентного антагониста NMDA-рецеп- торов и агониста сигма-1-рецепторов декстрометорфана и бупропиона [25]. В ряде двойных слепых плацебо-кон- тролируемых исследований установлено, что антиде- прессивный эффект препарата Авелити развивается уже на 1-й неделе приема, в то время как остальных антиде- прессантов – только на 2–6-й неделе [26]. Декстрометорфан 45 мг – препарат, оборот которо- го в Российской Федерации ограничен, входит в список III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, ранее использовался только как проти- вокашлевое средство. Бупропион 105 мг – антидепрессант, аминокетон, в настоящее время не зарегистрирован на территории Российской Федерации. Бупропион и его метаболиты являются инги- биторами CYP2D6. Производитель использовал его как бустер биодоступности декстрометорфана, который в обычных условиях в организме человека очень быстро метаболизируется цитохромом P450 2D6 (CYP2D6), из- за чего его концентрация в крови не успевает достигать показателей, необходимых для получения антидепрес- сивного эффекта [10]. Aвелити сочетает несколько различных механиз- мов действия антидепрессантов. И декстрометорфан, и бупропион повышают доступность норадреналина, ингибируя обратный захват и действуя как антагонисты никотиновых альфа-4-бета-2–рецепторов (нАХ). Кро- ме того, бупропион увеличивает доступность дофамина, блокируя обратный захват, тогда как декстрометорфан увеличивает уровень глутамата, действуя как антагонист NMDA-рецепторов и серотонина. Субанестезирующие дозы кетамина вызывают не- медленный антидепрессивный эффект у пациентов с ре- зистентной к лечению униполярной или биполярной де- прессией, что стимулировало поиск агентов со схожими фармацевтическими свойствами. Кетамин и декстроме- торфан проявляют активность в отношении одних и тех же рецепторов [11]. Препарат Авелити успешно прошел 4 клинических испытания [26]: 1) GEMINI (NCT04019704) фазы III (327 взрослых па- циентов с умеренно-тяжелым и большим депрес- сивным расстройством); 2) COMET (NCT04039022) фазы III (611 пациентов с умеренно-тяжелым и большим депрессивным расстройством); 3) EVOLVE (186 пациентов с такими же диагнозами); 4) ASCEND (NCT03595579) фазы II (80 взрослых па- циентов с основным депрессивным расстройством средней и тяжелой степени). Все участники исследований ранее получали тера- пию одним или несколькими типами антидепрессантов без положительного эффекта. Применение Aвелити обеспечило выход к клини- ческой ремиссии по прошествии 2, 3, 4 и 6 недель терапии у 17, 24, 32 и 40% пациентов соответственно. Назначение Aвелити привело к раннему и устойчивому клиниче- скому ответу по прошествии 1, 2, 3, 4 и 6 недель лечения у 15, 28, 42, 49 и 54% пациентов [25]. Профиль безопасности Aвелити характеризовал- ся приемлемой переносимостью. Наиболее распростра- ненными нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, были головокружение – 16%, тош- нота – 13%, головная боль – 8%, диарея – 7%, сонли- вость – 7%, сухость полости рта – 6%. Все побочные ре- акции были легкой и умеренной степени выраженности. В отличие от других антагонистов NMDA-рецепторов, декстрометорфан-бупропион не вызывает психотоми- метических эффектов [25]. Заключение Разработка быстродействующих антидепрессан- тов для лечения рефрактерных к терапии тяжелых де- прессивных или биполярных аффективных расстройств является медицинской потребностью в XXI веке (таблица). Тщательный обзор литературы, посвященной использованию кетамина и Aвелити при лечении рези- стентной депрессии, свидетельствует о быстром (в пер- вые несколько часов) начале действия и длительном (от нескольких дней до недели) сохранении эффекта после однократной инфузии или интраназального примене- ния указанных препаратов. Мы не обнаружили доказательств серьезных ней- рокогнитивных побочных эффектов при клиническом ис- пользовании Авелити, в отличие от того, что сообщалось о злоупотреблении кетамином. Значительные гемодина- мические эффекты, требующие вмешательства, возможны, но редки и требуют тщательного мониторинга. Потенци- альные противопоказания включают психоз, склонность к злоупотреблению и гемодинамическую нестабильность но при тщательном отборе пациентов нежелательные последствия можно свести к минимуму. Кетамин, несо- мненно, является очень многообещающим агентом. Хотя мы должны призывать к осторожности при широком кли- ническом применении до завершения дальнейших иссле- дований, наш обзор преимуществ препарата подтверждает целесообразность его использования в тщательно ото- бранных случаях, когда другие методы лечения не принес- ли пользы. 5 марта 2019 г. FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили при- менение назального спрея с S-кетамином (Справато) для лечения устойчивой к лечению депрессии, что под- черкивает пользу кетаминоподобных средств [27]. В отличие от многих других антидепрессан- тов, Авелити показал отличные результаты в каждом из 4 испытаний. Характерная особенность Aвелити – быстрое, в течение 1 недели, развитие заметного тера- певтического эффекта даже при тяжелом депрессивном расстройстве. Через 2 недели применения лекарствен- ного средства наступает устойчивое улучшение само- чувствия. При этом все остальные антидепрессанты, используемые сегодня, характеризуются накопитель- ным эффектом, начинают действовать через 2–6 недель после начала приема, а при большом депрессивном расстройстве зачастую оказываются вовсе бесполезны- ми. В то же время около половины больных с тяжелым депрессивным расстройством достигают ремиссии через 6 недель применения Авелити, которая сохра- няется в течение всего курса терапии, составляющего 6–12 месяцев. К сожалению, побочные эффекты Aвелити со- поставимы с таковыми других антидепрессантов, хотя развиваются реже. Однако, несмотря на это, препарат привлекает внимание благодаря быстрому действию и вы- сокой эффективности – параметрам, по которым Авелити существенно превосходит препараты, традиционно на- значаемые для лечения депрессии. Литература 1. Головачева В.А., Парфенов В.А. Депрессия в невроло- гической практике: распространенность, диагностика, стандарты лечения и новые возможности фармакотера- пии. Медицинский совет. 2015; 5 (9): 55–61. 2. Всемирная организация здравоохранения. Депрессивное расстройство (депрессия). Доступно по: https://www.who. int/ru/news-room/fact-sheets/detail/depression 3. Jakawich S.K., Nasser H.B., Strong M.J. et al. Local presynaptic activity gates homeostatic changes in presynaptic function driven by dendritic BDNF synthesis. Neuron. 2010; 68 (5): 1143–1158. 4. Иванец Н.Н., Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Ав- деева Т.И. Лечение депрессии: современное состояние и перспективы развития фармакогенетических исследо- ваний. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса- кова. 2014; 114 (10): 108–116. 5. Депрессивный эпизод. Рекуррентное депрессивное расстройство. Клинические рекомендации Российско- го общества психиатров. 2021. 6. Kishimoto T., Chawla J.M., Hagi K. et al. Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a metaanalysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychol. Med. 2016; 46 (7): 1459–1472. 7. Keitner G.I., Mansfield A.K. Management of treatment-resistant depression. Psychiatr. Clin. North Am. 2012; 35 (1): 249–265. 8. Russo S.J., Carney D.S. Next generation antidepressant. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (12): 4441–4442. 9. Björkenstam C., Moller J., Ringback G. et al. An association between initiation of selective serotonin reuptake inhibitors and suicide: a nationwide register-based case-crossover study. PLoS One. 2013; 8 (9): 73973. 10. Skolnick P. Antidepressants for the new millennium. Eur. J. Pharmacol. 1999; 375 (1–3): 31–40. 11. Trullas R., Skolnick P. Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. Eur. J. Pharmacol. 1990; 185 (1): 1–10. 12. Fedgchin M., Trivedi M., Daly E.J. et al. Efficacy and safety of fixed-dose esketamine nasal spray combined with a new oral antidepressant in treatment-resistant depression: results of a randomized, double-blind, active-controlled study (TRANSFORM-1). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2019; 22 (10): 616–630. 13. Popova V., Daly E.J., Trivedi M. et al. Efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray combined with a newly initiated oral antidepressant in treatment-resistant depression: a randomized double-blind active-controlled study. Am. J. Psychiatry. 2019; 176 (6): 428–438. 14. Ochs-Ross R., Daly E.J., Zhang Y. et al. Efficacy and safety of esketamine nasal spray plus an oral antidepressant in elderly patients with treatment-resistant depression – TRANSFORM-3. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2020; 28 (2): 121–141. 15. Daly E.J., Trivedi M.H., Janik A. et al. Efficacy of esketamine nasal spray plus oral antidepressant treatment for relapse prevention in patients with treatment-resistant depression: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2019; 76 (9): 893–903. 16. Wajs E., Aluisio L., Holder R. et al. Esketamine nasal spray plus oral antidepressant in patients with treatment-resistant depression: assessment of long-term safety in a phase 3, openlabel study (SUSTAIN-2). J. Clin. Psychiatry. 2020; 81 (3): 19m12891. 17. Ionescu D.F., Fu D.-J., Qiu X. et al. Esketamine nasal spray for rapid reduction of depressive symptoms in patients with major depressive disorder who have active suicide ideation with intent: results of a phase 3, double-blind, randomized study (ASPIRE II). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2021; 24 (1): 22–31. 18. Lodge D., Mercier M.S. Ketamine and phencyclidine: the good, the bad and the unexpected. Br. J. Pharmacol. 2015; 172 (17): 4254–4276. 19. Patel H., Pearn M.L., Patel P.M., Roth D.M. General anesthetics and therapeutic gases. In: Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edn. 2018: 387–404. 20. Choudhury D., Autry A.E., Tolias K.F., Krishnan V. Ketamine: neuroprotective or neurotoxic? Front. Neurosci. 2021; 15: 672526. 21. Khoodoruth M.A.S., Estudillo-Guerra M.A., Pacheco- Barrios K. et al. Glutamatergic system in depression and its role in neuromodulatory techniques optimization. Front. Psychiatry. 2022; 13: 886918. 22. Zanos P., Gould T.D. Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Mol. Psychiatry. 2018; 23 (4): 801–811. 23. Kang M.J.Y., Hawken E., Vazquez G.H. The mechanisms behind rapid antidepressant effects of ketamine: a systematic review with a focus on molecular neuroplasticity. Front. Psychiatry. 2022; 13: 860882. 24. Leal G.C., Bandeira I.D., Correia-Melo F.S. et al. Intravenous arketamine for treatment-resistant depression: openlabel pilot study. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2021; 271 (3): 577–582. 25. Бутко Д.Ю., Стрельников А.А., Котельникова Т.Л. и др. Клиническое применение сертралина и Афобазола у больных с коморбидной депрессией и тревогой в постинсультном периоде. Психофармакология и биологиче- ская наркология. 2007; 7 (1): 1464–1470. 26. Дроговоз С.М., Лукьянчук В.Д., Шейман Б.С. Антиде- прессанты в фокусе лекарственной токсикологии. Меди- цина неотложных состояний. 2014; 2 (57): 90–93. 27. Janssen Pharmaceutical Companies. Spravato (esketamine) [package insert]. 2019. Available at: https: //www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2020/211243s004lbl.pdf