Холикназаров А.А., Ямпольская Е.К., Лавров Н.В.
Перспективы применения энантиомеров кетамина
и комбинации декстрометорфана с бупропионом
при лечении депрессии. Фармакология &
Фармакотерапия. 2024; 4: 39–46.
DOI 10.46393/27132129_2024_4_39–46
Более 60 лет назад во врачебной практике появились первые препараты для лечения депрессии. В 1961 г. F. Ayd применил
амитриптилин в больнице Франклин-Сквер в Балтиморе (США) и установил его антидепрессивную активность. Затем
данная сфера начала бурно развиваться и появилось значительное количество новых антидепрессантов, но они не ком-
пенсировали недостатки первых представителей группы – медленное развитие терапевтического действия, отсутствие
эффекта у значительной части пациентов. Накапливались также данные о большом количестве побочных эффектов
и противопоказаний.
Разработка быстродействующих антидепрессантов для лечения рефрактерных к терапии тяжелых депрессивных
или биполярных аффективных расстройств представляет актуальную медицинскую проблему. Обнаружение антиде-
прессивных эффектов кетамина – важный прорыв в области терапии аффективных расстройств. 5 марта 2019 г. FDA
одобрило S-кетамин – назальный спрей с кетамином (Справато) для лечения устойчивой к лечению депрессии, что под-
черкивает пользу кетаминоподобных средств. Кетамин как высокоэффективный препарат для терапии депрессивного
расстройства обеспечивает клиническую ремиссию уже на 7-й неделе.
Первый антагонист NMDA-рецепторов Aвелити продемонстрировал значительно бóльшую эффективность в срав-
нении с другими антидепрессантами в 4 клинических исследованиях. Характерной особенностью Aвелити является
быстрое, в течение всего 1 недели, развитие заметного терапевтического эффекта. Через 2 недели применения лекар-
ственного средства отмечается устойчивое улучшение самочувствия. Прочие антидепрессанты характеризуются на-
копительным эффектом, начинают действовать только через 2–6 недель, а при тяжелом депрессивном расстройстве
зачастую оказываются бесполезными, в то время как через 6 недель применения Aвелити приблизительно половина
больных достигают ремиссии, которая сохраняется в течение всего курса терапии, составляющего 6–12 месяцев.
Депрессия – распространенное психическое
расстройство
Депрессия – третье по частоте психическое рас-
стройство, затрагивающее миллионы людей во всем мире
и служащее одной из причин нетрудоспособности [1].
Депрессия характеризуется гипотимией с отри-
цательной оценкой самого себя, своего места в окру-
жающей действительности, а также своего будущего.
К признакам депрессии относятся ангедония, чувство
эмоционального угнетения, частое изменение настроения
в течение дня, беспокойство, расстройства сна, на-
рушение аппетита, когнитивная и моторная затормо-
женность. В тяжелых случаях отмечаются суицидальные
мысли и попытки [1].
По данным статистики, в настоящее время в мире
депрессией страдают 264 млн человек, что соответствует
4,4% населения земного шара [2]. Для лечения данного за-
болевания за последние 50 лет был разработан ряд антиде-
прессантов, суть действия которых сводится к изменению
метаболического обмена моноаминов в головном мозге.
Используемые сейчас препараты имеют два существенных
недостатка: медленное развитие терапевтического эффек-
та и невысокий процент ремиссии (50–60%).
Лечение депрессии. Антидепрессанты. Сертралин.
Амитриптилин
В настоящее время основным методом лечения
тяжелых и умеренно выраженных депрессий является
психофармакотерапия. Широкий выбор антидепрес-
сантов позволяет врачам подобрать лечение в соответ-
ствии с состоянием пациента, полиморфной симпто-
матикой депрессивных расстройств и особенностями
их генеза. Однако эффективность данного вида лече-
ния депрессий не превышает 40–60%, при этом только
у 20–40% пациентов наступает ремиссия [3]. Как пока-
зало исследование Sequenced Treatment Alternatives to
Relieve Depression (STAR*D), для достижения ремиссии
часто требуются многократные попытки назначения
лекарств, но, несмотря на это, почти у 35% пациентов
сохраняются симптомы после нескольких последова-
тельных вмешательств [4]. Это связано с отсутствием
четких алгоритмов подбора и унифицированных пре-
дикторов эффективности терапии депрессивных рас-
стройств.
Объективизировать оценку клинической картины
помогают психометрические шкалы, но они не предна-
значены для выбора определенного антидепрессивного
препарата. При низкой эффективности смена антидепрес-
санта осуществляется не ранее чем через 4 недели после
начала терапии, так как скрытый период эффективности
антидепрессантов составляет от 2 до 4 недель [5]. Для па-
циентов, склонных к суицидальным мыслям, такая осо-
бенность фармакотерапии является серьезным недостат-
ком [6]. Некоторые антидепрессанты могут повышать
вероятность суицидальных попыток в первые месяцы
терапии, особенно у детей и подростков. Таким образом,
подбор антидепрессивной терапии может занимать не-
сколько месяцев, и в течение этого времени пациент не из-
бавляется от страданий и не может полноценно функционировать
в обществе, что влечет за собой увеличение
сроков временной нетрудоспособности.
В клинических рекомендациях по лечению де-
прессивных расстройств и рекуррентного депрессивно-
го расстройства 2021 г. в качестве препаратов первого
и второго ряда указаны сертралин и амитриптилин со-
ответственно [7].
Сертралин (Золофт) – антидепрессант, производ-
ное нафтиламина, селективный ингибитор обратного
нейронального захвата серотонина (СИОЗС) в головном
мозге. В терапевтических дозах препарат ингибирует за-
хват серотонина в тромбоцитах человека, благодаря чему
не усиливает адренергическую активность. Преимуще-
ство сертралина заключается в том, что он не вызывает
лекарственной зависимости, не приводит к увеличению
веса при длительном приеме. Сертралин не проявляет
специфического сродства к адрено- и м-холинорецепторам, допаминовым, гистаминовым, серотониновым
или бензодиазепиновым рецепторам. Этим он отличает-
ся от трициклических антидепрессантов (ТЦА), которые
в той или иной степени связываются с вышеуказанными
рецепторами, что сопровождается целым рядом отрица-
тельных побочных эффектов [8].
Амитриптилин – антидепрессант из группы трициклических
соединений, производное дибензоциклогептадина.
Механизм антидепрессивного действия
препарата связан с повышением концентрации норадреналина
в синапсах и/или серотонина в централь-
ной нервной системе (ЦНС) вследствие ингибирования
обратного нейронального захвата этих медиаторов.
При длительном применении амитриптилина снижается
функциональная активность β-адренорецепторов и се-
ротониновых рецепторов головного мозга, нормализу-
ется адренергическая и серотонинергическая передача,
восстанавливается равновесие этих систем, нарушенное
при депрессивных состояниях. При тревожно-депрес-
сивных состояниях амитриптилин уменьшает тревогу,
возбуждение и депрессивные проявления. Обладает
выраженным периферическим и центральным антихо-
линергическим действием благодаря высокому сродству
к м-холинорецепторам, сильным седативным эффектом,
связанным со сродством к гистаминовым H1-рецепто-
рам, и альфа-адреноблокирующим действием.
Побочные эффекты существенно различаются
между классами антидепрессантов и в некоторой сте-
пени между отдельными препаратами. В целом СИОЗС
переносятся лучше ТЦА и характеризуются меньшим
показателем прерывания терапии, прежде всего за счет
меньшего числа и выраженности антихолинергических
и кардиотоксических побочных эффектов. Эти разли-
чия важно учитывать при подборе терапии у больных
с сопутствующей соматической патологией. Например,
для пациентов с ишемической болезнью сердца предпоч-
тительнее препараты, не понижающие кровяное давле-
ние или не связанные с изменениями сердечной прово-
димости (СИОЗС). Антидепрессанты не рекомендуется
применять при беременности, грудном вскармливании
и детям без консультации с врачом. Во избежание воз-
никновения синдрома отмены важно прекращать прием
антидепрессантов постепенно, под наблюдением врача.
Наиболее частыми побочными эффектами ТЦА
являются [9]:
• антихолинергические (сухость во рту, запоры, не-
четкое зрение, задержка мочеиспускания и тахи-
кардия);
• сердечно-сосудистые (альфа-адренергическая бло-
када, ортостатическая гипотензия, брадиаритмия,
тахикардия);
• антигистаминергические (седация, набор веса);
• неврологические (легкие миоклонические судо-
роги при передозировке, делирий у пожилых па-
циентов).
ТЦА не следует назначать пациентам с умеренными
или тяжелыми сердечно-сосудистыми расстройствами,
узкоугольной глаукомой, гипертрофией простаты, когнитивным
снижением, судорожными припадками или дели-
рием.
К наиболее частым побочным эффектам СИОЗС
относятся [1]:
• желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея);
• активация (усиление беспокойства, возбуждение,
нарушения сна);
• неврологические (усиление мигреней и головных
болей напряжения);
• изменение функции тромбоцитов, особенно
при сочетании СИОЗС с другими веществами, воз-
действующими на функцию тромбоцитов;
• нарушение секреции антидиуретического гормона;
• связь применения некоторых СИОЗС в высоких
дозах с удлинением интервала QT.
Применение СИОЗС противопоказано в сочетании
с ингибиторами моноаминоксидазы, а также незадолго
до начала или вскоре после окончания их приема, что обу-
словлено риском развития серотонинового синдрома.
По результатам ряда исследований, 2/3 пациентов,
принимавших антидепрессанты, не достигли клиническо-
го эффекта [5]. В связи с вышеперечисленными недостат-
ками и отсутствием быстрого ответа на существующие
лекарственные средства возникла потребность в поиске
препаратов с новым механизмом антидепрессивного дей-
ствия и хорошим профилем переносимости.
Эффективность кетамина при лечении депрессии.
Кетамин как рацемическая смесь
S- и R-стереоизомеров
В апреле 1999 г. на конференции, организованной
European Journal of Pharmacology (EJP Spring 1999 Meeting,
Нидерланды), Phil Skolnick (США) представил доклад
"Antidepressants for the new millennium" («Антидепрессанты
для нового тысячелетия») [10], в котором была обоснова-
на необходимость поиска новых антидепрессантов в ряду
соединений, влияющих на глутаматергические процессы
в головном мозге, в первую очередь среди антагонистов
NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов (экспериментальные
данные об антидепрессантоподобной активности таких
веществ были получены ранее). Уже через год были опубли-
кованы первые результаты успешного применения кетами-
на для лечения резистентной депрессии [11].
В настоящей статье проанализированы имею-
щиеся литературные данные об использовании кета-
мина в качестве антидепрессанта, подчеркнута его роль
как быстродействующего
агента при тяжелой депрессии
и биполярных аффективных расстройствах. Показана эф-
фективность кетамина, особое внимание уделено стойко-
сти ответа, снижению суицидальных настроений, путям
введения, протоколам дозирования и безопасности. Так-
же рассмотрены различные стереоизомерные формы ке-
тамина с учетом того, что одна форма может быть связана
с меньшим количеством диссоциативных эффектов. При-
ведены рекомендации по возможному использованию
кетамина не по назначению в менее структурированных
условиях. Подробное освещение истории и нейрофарма-
кологии кетамина, а также глутаматной теории депрессии
не входило в задачи нашей работы.
Поиск в базе данных PubMed осуществлялся по за-
просу «кетамин», «депрессия» с фильтром английского
языка по ноябрь 2023 г., что дало 803 записи. 2535 до-
полнительных записей идентифицированы из других
источников, таких как Connectedpapers.com, Academia.
edu, Researchgate.net. Были исключены дублирующиеся
статьи и работы, в которых кетамин использовался в ка-
честве анестетика или усиливающего агента для электро-
судорожной терапии, а также исследования, посвящен-
ные использованию кетамина в качестве усиливающего
агента в психотерапии, для целенаправленного изменения
сознания или злоупотреблению кетамином. Проверено
658 записей, 514 записей исключены (исследования на жи-
вотных, обзоры, кетамин не используется), 129 полнотекстовых
статей оценены на предмет соответствия требова-
ниям и включены в качественный синтез.
На основании приведенных выше критериев поис-
ка в настоящий обзор включены 8 исследований, в 4 из ко-
торых применялся внутривенный путь введения (более
304 пациентов). Еще в 4 исследованиях использовался пе-
роральный путь введения (более 1486 пациентов). Почти
во всех публикациях сообщалось об использовании R-ке-
тамина, при этом в новых исследованиях (TRANSFORM-1,
-2, -3, SUSTAIN-1) 1486 пациентов получали S-кетамин.
Использовалось преимущественно однократное введение
кетамина. В большинстве исследований участвовали па-
циенты с биполярным аффективным расстройством и тя-
желой резистентной депрессией.
Эффективность однократных инфузий кетамина
Внутривенное введение кетамина изучалось
в 13 рандомизированных
контролируемых исследованиях
(РКИ), в том числе 9 перекрестных (2 из них с физиоло-
гическим раствором плацебо), и 10 параллельных груп-
повых исследованиях с активным контролем. Исполь-
зовалась 1 инфузия кетамина. Исследования включали
пациентов с тяжелой депрессией и биполярным аффек-
тивным расстройством. В самом крупном из активных
контролируемых слепых РКИ 354 пациента получали ке-
тамин, 234 – некетаминовые антагонисты NMDA-рецеп-
торов (соотношение 1:1,5). В группе кетамина 58,8% паци-
ентов ответили на лечение через 40–60 минут, в то время
как в группе некетаминовых антагонистов NMDA-рецеп-
торов этот показатель составил 27%. После 5-го дня ле-
чения уровень ответа в группе кетамина составил менее
50%. По данным других плацебо-контролируемых иссле-
дований, включавших меньшее количество пациентов
с биполярными аффективными расстройствами, уровень
ответа через 60 минут составил 43,1% при использовании
кетамина по сравнению с 0% при использовании плацебо,
через 4 часа – 58,8% против 2%.
В исследованиях с участием пациентов с биполяр-
ной и тяжелой депрессией выявлено быстрое наступле-
ние, но относительно короткая продолжительность по-
ложительного эффекта кетамина. Ответ составил 58,8%
в первые 230–240 минут и 34,4% через 7 дней [6].
Альтернативные пути введения
В отличие от большинства исследований внутри-
венного введения, в исследованиях интраназального
введения S-энантиомера кетамина препарат применяли
2 раза в неделю с целью пролонгирования ответа [12–17].
Биодоступность при интраназальном введении варьиро-
вала от 8 до 45%.
В четырех рандомизированных двойных слепых ак-
тивно контролируемых исследованиях (TRANSFORM-1,
-2, -3, SUSTAIN-1) проводилось сравнение S-кетамина,
вводимого интраназально в дозах 28, 56 и 84 мг, с плацебо.
Установлены значительные различия в оценке депрессии
по шкале Монтгомери–Осберга, частота ответа составила
54,1, 53,1 и 38,9%, что сопоставимо с данными других РКИ,
в которых использовались инфузии кетамина. При прие-
ме препарата 1 раз в неделю эффект наступал в течение
часа, длился 3–4 дня и сохранялся в течение нескольких
месяцев. В одном исследовании описано успешное дли-
тельное поддержание эутимии при введении кетамина
2 раза в неделю.
Кетамин как рацемическая смесь
S- и R-стереоизомеров
В 50-х годах прошлого столетия в лабораториях
фармацевтической компании Parke-Davis (США) был соз-
дан фенциклидин (1–1-фенилциклогексил-пиперидин),
предназначавшийся для общей анестезии. Однако его
применение в медицинской практике было ограничено,
а в последующем прекращено из-за высокой нейротоксич-
ности и психотомиметических эффектов. В 1962 г. в тех же
лабораториях синтезировали кетамин, сходный по струк-
туре с фенциклидином, но значительно превосходящий
его по безопасности (рисунок) [18].
Кетамин (2-(метиламино)2-(2-хлорфенил)-цикло-
гексанона гидрохлорид) – вещество, обычно рассматри-
ваемое как средство для общей анестезии (неингаляцион-
ного наркоза). В 1962 г. был синтезирован американским
химиком Кельвином Стивенсом (C. Stevens) под рабочим
названием CI-581. В 1970-х годах кетамин начали приме-
нять в качестве анестезиологического препарата. С ростом
популярности в последнее время кетамин получил
широкое распространение в качестве средства для лече-
ния депрессии.
Кетамин представляет собой рацемическую смесь
R- и S-энантиомеров (R-кетамина и S-кетамина) в рав-
ных количествах, метаболизируется в печени с образо-
ванием норкетамина, который подвергается дальнейшим
превращениям [19]. Проявляет свойства антагониста
NMDA-рецепторов, но также взаимодействует с другими
нейротрансмиттерными системами в мозге [20].
Кетамин влияет на множество нейромедиаторных
систем, включая опиоидергическую, моноаминергиче-
скую, глутаматергическую и мускариновую, а также на ре-
цепторы вещества Р и сигма. R. Trullas, P. Skolnick (1990)
установили причастность к депрессии глутаматергиче-
ской системы, а исследования последних трех десятиле-
тий дополнительно выявили причастность NMDA-рецеп-
тора к модуляции молекулярных и клеточных процессов,
важных для синаптогенеза и нейропластичности. Не-
давнее исследование продемонстрировало, что блокада
NMDA-зависимой взрывной активности в латеральной
хабенуле (LHb) опосредует антидепрессантоподобные
эффекты у животных, а исследования нейрохимической
и функциональной визуализации также подтвердили,
что лечение кетамином частично устраняет глутаматер-
гическую и ГАМКергическую дисфункцию, ранее выяв-
ленную у лиц с депрессией. Учитывая мощный антаго-
низм кетамина к NMDA-рецепторам, считалось, что его
антидепрессивные свойства связаны с этой активностью
и возникающим в результате повышением уровня глута-
мата в синапсе. Однако точный механизм антидепрессив-
ной активности кетамина остается неясным, и могут быть
задействованы и другие рецепторные системы.
В антидепрессивные свойства кетамина вовлечены
рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпро-
пионовой кислоты (AMPA), метаботропный глутаматный
рецептор (mGluR) и опиоидергические сигнальные пути.
Кроме того, все больше литературных данных указывает
на роль воспаления в развитии тяжелого депрессивного
расстройства, следовательно, противовоспалительные
свойства кетамина можно рассматривать как еще один ме-
ханизм, потенциально лежащий в основе его антидепрес-
сивных эффектов. Показано, что активация рецептора
AMPA, в частности, модулирует нижестоящие факторы,
такие как усиление высвобождения нейротрофическо-
го фактора головного мозга (BDNF), который активиру-
ет рецептор тропомиозиновой рецепторной киназы B
(TrkB) и впоследствии мишень рапамицинового комплек-
са 1 млекопитающих (mTORC1). Современные данные
свидетельствуют о том, что конвергенция нескольких пу-
тей может наилучшим образом объяснить уникальные те-
рапевтические эффекты кетамина [21, 22].
Предполагаемые механизмы действия кетамина
и S-кетамина
Действие кетамина (и S-кетамина) на глутаматный
рецептор, которое может опосредовать эффекты антиде-
прессантов, включает блокирование NMDA-рецептора
ГАМКергического (ГАМК – гамма-аминомасляная кисло-
та) ингибирующего интернейрона, что приводит к растор-
маживанию пресинаптических нейронов и увеличению
высвобождения глутамата в синапс (гипотеза расторма-
живания). Для более глубокого понимания быстрого ан-
тидепрессивного эффекта кетамина и его влияния на по-
вышение нейропластичности были исследованы другие
нижестоящие молекулярные и клеточные пути. К ним
относятся ингибирование синаптических и внесинапти-
ческих NMDA-рецепторов, ведущих к внутриклеточным
путям, способствующим нейропластичности; ингибирую-
щие эффекты NMDA-рецептора в нейронах латеральной
хабенулы (LHb); активация рецептора α-амино-3-гидрок-
си-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)
в результате повышенного синаптического высвобожде-
ния глутамата и/или метаболитов кетамина (например,
(2R, 6R)-гидроксиноркетамина (HNK)); и антагонизм
пресинаптического метаботропного глутаматного ре-
цептора (mGluR) (группа II), приводящий к усиленному
высвобождению
глутамата, активации AMPA-рецептора
и последующим молекулярным и клеточным путям, спо-
собствующим нейропластичности [23].
Эффективность кетамина при лечении депрессии
Антидепрессивный эффект кетамина реализуется
благодаря последовательности событий. Первичное зве-
но – усиление трансляции и экспрессии в постсинапти-
ческой деполяризации, обусловленной высвобождением
глутамата, до уровня, позволяющего проекционным
нейронам генерировать пачки потенциалов действия, ко-
торые активируют дендритные высокопороговые Ca-ка-
налы. Наблюдаемое при этом повышение внутринейро-
нальной концентрации Ca обеспечивает высвобождение
во внеклеточную жидкость накопленного к этому време-
ни в дендритах BDNF, который действует как ретроград-
ный мессенджер на глутаматергические синаптические
терминали и усиливает высвобождение глутамата. Так
происходит восстановление нарушенной болезнью вну-
три- и межструктурной возбуждающей синаптической
передачи. Стабилизация восстановленной глутаматерги-
ческой синаптической передачи осуществляется с помо-
щью сигнального пути, запускаемого протеинкиназой,
и оптимизирует жизнедеятельность нейронов.
Таким образом, можно утверждать, что блокаторы
NMDА-рецепторов являются новым классом психофар-
макологических средств, предназначенных для лечения
резистентных форм депрессии. В частности, это относит-
ся к кетамину, поскольку антидепрессивное действие бло-
каторов NMDA-рецепторов не зависит от моноаминерги-
ческих влияний.
Кетамин существует в виде рацемической смеси
S- и R-стереоизомеров, однако они оказывают несколь-
ко разное воздействие. Его эффективность как антиде-
прессанта быстрого действия и длительного действия
у пациентов с устойчивой к лечению депрессией была
случайным открытием. Клиническое применение ке-
тамина ограничено из-за побочных эффектов психо-
томиметиков и ответственности за злоупотребление
ими. Давно известно, что S-кетамин обладает пример-
но в 2–3 раза большей эффективностью с точки зре-
ния обезболивания и анестезии и в 3–4 раза большим
сродством к месту связывания PCP рецептора NMDA,
но лишь незначительным связыванием с сигма-рецеп-
тором. С другой стороны, R-кетамин обладает большей,
хотя и все еще слабой, способностью связываться с сиг-
ма-рецепторами, но значение этого неясно [24]. Наблю-
дения из анестезиологической практики первоначально
показали, что в эквианальгетических дозах S-кетамин
характеризуется меньшей частотой психотомиметиче-
ских побочных эффектов, чем рацемат или R-стерео-
изомер, что побудило исследовать его при депрессии.
И рацемат, и S-кетамин, по-видимому, обладают анти-
депрессивным действием, но данные о психотомиме-
тических эффектах стереоизомеров компонентов более
противоречивы. В пилотном исследовании с участием
здоровых добровольцев показано, что доза S-кетамина,
необходимая для того, чтобы вызвать психоз, составля-
ет 60% от дозы рацемата. Это позволяет
предположить,
что за такие эффекты ответственен S-энантиомер. Ав-
торы обнаружили психотомиметические эффекты
S-кетамина по сравнению с «состоянием релаксации»
R-кетамина. Исследования, оценивающие эквимоляр-
ные эквиваленты каждого стереоизомера, показали,
что они обеспечивают быстрый и длительный анти-
депрессивный эффект, но в конечном итоге эффект
R-энантиомера более продолжительный. Необходимы
дальнейшие исследования, непосредственно сравнива-
ющие S-, R- и рацемический кетамин, чтобы выяснить,
действительно ли он проявляет меньше диссоциатив-
ных эффектов, сохраняя при этом эффективность ан-
тидепрессанта.
Aвелити: уникальное сочетание компонентов
для более эффективного лечения
Сегодня внимание психиатров из разных стран
успешно удерживает антидепрессант Авелити (Auvelity),
выпущенный компанией Axsome Therapeutics. Препарат
одобрен Управлением по санитарному надзору за каче-
ством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)
19 августа 2022 г. Представляет собой таблетированную
комбинацию неконкурентного антагониста NMDA-рецеп-
торов и агониста сигма-1-рецепторов декстрометорфана
и бупропиона [25]. В ряде двойных слепых плацебо-кон-
тролируемых исследований установлено, что антиде-
прессивный эффект препарата Авелити развивается уже
на 1-й неделе приема, в то время как остальных антиде-
прессантов – только на 2–6-й неделе [26].
Декстрометорфан 45 мг – препарат, оборот которо-
го в Российской Федерации ограничен, входит в список III
Перечня наркотических средств, психотропных веществ
и их прекурсоров, ранее использовался только как проти-
вокашлевое средство.
Бупропион 105 мг – антидепрессант, аминокетон,
в настоящее время не зарегистрирован на территории
Российской Федерации.
Бупропион и его метаболиты являются инги-
биторами CYP2D6. Производитель использовал его
как бустер биодоступности декстрометорфана, который
в обычных условиях в организме человека очень быстро
метаболизируется цитохромом P450 2D6 (CYP2D6), из-
за чего его концентрация в крови не успевает достигать
показателей, необходимых для получения антидепрес-
сивного эффекта [10].
Aвелити сочетает несколько различных механиз-
мов действия антидепрессантов. И декстрометорфан,
и бупропион повышают доступность норадреналина,
ингибируя обратный захват и действуя как антагонисты
никотиновых альфа-4-бета-2–рецепторов (нАХ). Кро-
ме того, бупропион увеличивает доступность дофамина,
блокируя обратный захват, тогда как декстрометорфан
увеличивает уровень глутамата, действуя как антагонист
NMDA-рецепторов и серотонина.
Субанестезирующие дозы кетамина вызывают не-
медленный антидепрессивный эффект у пациентов с ре-
зистентной к лечению униполярной или биполярной де-
прессией, что стимулировало поиск агентов со схожими
фармацевтическими свойствами. Кетамин и декстроме-
торфан проявляют активность в отношении одних и тех
же рецепторов [11].
Препарат Авелити успешно прошел 4 клинических
испытания [26]:
1) GEMINI (NCT04019704) фазы III (327 взрослых па-
циентов с умеренно-тяжелым и большим депрес-
сивным расстройством);
2) COMET (NCT04039022) фазы III (611 пациентов
с умеренно-тяжелым и большим депрессивным
расстройством);
3) EVOLVE (186 пациентов с такими же диагнозами);
4) ASCEND (NCT03595579) фазы II (80 взрослых па-
циентов с основным депрессивным расстройством
средней и тяжелой степени).
Все участники исследований ранее получали тера-
пию одним или несколькими типами антидепрессантов
без положительного эффекта.
Применение Aвелити обеспечило выход к клини-
ческой ремиссии по прошествии 2, 3, 4 и 6 недель терапии
у 17, 24, 32 и 40% пациентов соответственно. Назначение
Aвелити привело к раннему и устойчивому клиниче-
скому ответу по прошествии 1, 2, 3, 4 и 6 недель лечения
у 15, 28, 42, 49 и 54% пациентов [25].
Профиль безопасности Aвелити характеризовал-
ся приемлемой переносимостью. Наиболее распростра-
ненными нежелательными явлениями, возникшими
во время лечения, были головокружение – 16%, тош-
нота – 13%, головная боль – 8%, диарея – 7%, сонли-
вость – 7%, сухость полости рта – 6%. Все побочные ре-
акции были легкой и умеренной степени выраженности.
В отличие от других антагонистов NMDA-рецепторов,
декстрометорфан-бупропион не вызывает психотоми-
метических эффектов [25].
Заключение
Разработка быстродействующих антидепрессан-
тов для лечения рефрактерных к терапии тяжелых де-
прессивных или биполярных аффективных расстройств
является медицинской потребностью в XXI веке (таблица).
Тщательный обзор литературы, посвященной
использованию кетамина и Aвелити при лечении рези-
стентной депрессии, свидетельствует о быстром (в пер-
вые несколько часов) начале действия и длительном (от
нескольких дней до недели) сохранении эффекта после
однократной инфузии или интраназального примене-
ния указанных препаратов.
Мы не обнаружили доказательств серьезных ней-
рокогнитивных побочных эффектов при клиническом ис-
пользовании Авелити, в отличие от того, что сообщалось
о злоупотреблении кетамином. Значительные гемодина-
мические эффекты, требующие вмешательства, возможны,
но редки и требуют тщательного мониторинга. Потенци-
альные противопоказания включают психоз, склонность
к злоупотреблению и гемодинамическую нестабильность
но при тщательном отборе пациентов нежелательные
последствия можно свести к минимуму. Кетамин, несо-
мненно, является очень многообещающим агентом. Хотя
мы должны призывать к осторожности при широком кли-
ническом применении до завершения дальнейших иссле-
дований, наш обзор преимуществ препарата подтверждает
целесообразность его использования в тщательно ото-
бранных случаях, когда другие методы лечения не принес-
ли пользы.
5 марта 2019 г. FDA и Европейское агентство
по лекарственным средствам (EMA) одобрили при-
менение назального спрея с S-кетамином (Справато)
для лечения устойчивой к лечению депрессии, что под-
черкивает пользу кетаминоподобных средств [27].
В отличие от многих других антидепрессан-
тов, Авелити показал отличные результаты в каждом
из 4 испытаний. Характерная особенность Aвелити –
быстрое, в течение 1 недели, развитие заметного тера-
певтического эффекта даже при тяжелом депрессивном
расстройстве. Через 2 недели применения лекарствен-
ного средства наступает устойчивое улучшение само-
чувствия. При этом все остальные антидепрессанты,
используемые сегодня, характеризуются накопитель-
ным эффектом, начинают действовать через 2–6 недель
после начала приема, а при большом депрессивном
расстройстве зачастую оказываются вовсе бесполезны-
ми. В то же время около половины больных с тяжелым
депрессивным расстройством достигают ремиссии
через 6 недель применения Авелити, которая сохра-
няется в течение всего курса терапии, составляющего
6–12 месяцев.
К сожалению, побочные эффекты Aвелити со-
поставимы с таковыми других антидепрессантов, хотя
развиваются реже. Однако, несмотря на это, препарат
привлекает внимание благодаря быстрому действию и вы-
сокой эффективности – параметрам, по которым Авелити
существенно превосходит препараты, традиционно на-
значаемые для лечения депрессии.
Литература
1. Головачева В.А., Парфенов В.А. Депрессия в невроло-
гической практике: распространенность, диагностика,
стандарты лечения и новые возможности фармакотера-
пии. Медицинский совет. 2015; 5 (9): 55–61.
2. Всемирная организация здравоохранения. Депрессивное
расстройство (депрессия). Доступно по: https://www.who.
int/ru/news-room/fact-sheets/detail/depression
3. Jakawich S.K., Nasser H.B., Strong M.J. et al. Local presynaptic
activity gates homeostatic changes in presynaptic function
driven by dendritic BDNF synthesis. Neuron. 2010; 68 (5):
1143–1158.
4. Иванец Н.Н., Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Ав-
деева Т.И. Лечение депрессии: современное состояние
и перспективы
развития фармакогенетических исследо-
ваний. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса-
кова. 2014; 114 (10): 108–116.
5. Депрессивный эпизод. Рекуррентное депрессивное
расстройство. Клинические рекомендации Российско-
го общества психиатров. 2021.
6. Kishimoto T., Chawla J.M., Hagi K. et al. Single-dose infusion
ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor
antagonists for unipolar and bipolar depression: a metaanalysis
of efficacy, safety and time trajectories. Psychol. Med.
2016; 46 (7): 1459–1472.
7. Keitner G.I., Mansfield A.K. Management of treatment-resistant
depression. Psychiatr. Clin. North Am. 2012; 35 (1): 249–265.
8. Russo S.J., Carney D.S. Next generation antidepressant. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (12): 4441–4442.
9. Björkenstam C., Moller J., Ringback G. et al. An association
between initiation of selective serotonin reuptake inhibitors
and suicide: a nationwide register-based case-crossover study.
PLoS One. 2013; 8 (9): 73973.
10. Skolnick P. Antidepressants for the new millennium. Eur.
J. Pharmacol. 1999; 375 (1–3): 31–40.
11. Trullas R., Skolnick P. Functional antagonists at the NMDA
receptor complex exhibit antidepressant actions. Eur.
J. Pharmacol. 1990; 185 (1): 1–10.
12. Fedgchin M., Trivedi M., Daly E.J. et al. Efficacy and safety
of fixed-dose esketamine nasal spray combined with a new
oral antidepressant in treatment-resistant depression: results
of a randomized, double-blind, active-controlled study
(TRANSFORM-1). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2019;
22 (10): 616–630.
13. Popova V., Daly E.J., Trivedi M. et al. Efficacy and safety of
flexibly dosed esketamine nasal spray combined with a newly
initiated oral antidepressant in treatment-resistant depression:
a randomized double-blind active-controlled study. Am.
J. Psychiatry. 2019; 176 (6): 428–438.
14. Ochs-Ross R., Daly E.J., Zhang Y. et al. Efficacy and safety
of esketamine nasal spray plus an oral antidepressant in
elderly patients with treatment-resistant depression –
TRANSFORM-3. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2020; 28 (2):
121–141.
15. Daly E.J., Trivedi M.H., Janik A. et al. Efficacy of esketamine
nasal spray plus oral antidepressant treatment for relapse
prevention in patients with treatment-resistant depression:
a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2019; 76 (9):
893–903.
16. Wajs E., Aluisio L., Holder R. et al. Esketamine nasal spray
plus oral antidepressant in patients with treatment-resistant
depression: assessment of long-term safety in a phase 3, openlabel
study (SUSTAIN-2). J. Clin. Psychiatry. 2020; 81 (3):
19m12891.
17. Ionescu D.F., Fu D.-J., Qiu X. et al. Esketamine nasal spray
for rapid reduction of depressive symptoms in patients with
major depressive disorder who have active suicide ideation
with intent: results of a phase 3, double-blind, randomized
study (ASPIRE II). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2021;
24 (1): 22–31.
18. Lodge D., Mercier M.S. Ketamine and phencyclidine: the
good, the bad and the unexpected. Br. J. Pharmacol. 2015;
172 (17): 4254–4276.
19. Patel H., Pearn M.L., Patel P.M., Roth D.M. General
anesthetics and therapeutic gases. In: Goodman and Gilman’s.
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edn. 2018:
387–404.
20. Choudhury D., Autry A.E., Tolias K.F., Krishnan V. Ketamine:
neuroprotective or neurotoxic? Front. Neurosci. 2021; 15:
672526.
21. Khoodoruth M.A.S., Estudillo-Guerra M.A., Pacheco-
Barrios K. et al. Glutamatergic system in depression and its
role in neuromodulatory techniques optimization. Front.
Psychiatry. 2022; 13: 886918.
22. Zanos P., Gould T.D. Mechanisms of ketamine action as an
antidepressant. Mol. Psychiatry. 2018; 23 (4): 801–811.
23. Kang M.J.Y., Hawken E., Vazquez G.H. The mechanisms
behind rapid antidepressant effects of ketamine: a systematic
review with a focus on molecular neuroplasticity. Front.
Psychiatry. 2022; 13: 860882.
24. Leal G.C., Bandeira I.D., Correia-Melo F.S. et al. Intravenous
arketamine for treatment-resistant depression: openlabel pilot
study. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2021; 271 (3):
577–582.
25. Бутко Д.Ю., Стрельников А.А., Котельникова Т.Л. и др.
Клиническое применение сертралина и Афобазола
у больных с коморбидной депрессией и тревогой в постинсультном
периоде. Психофармакология и биологиче-
ская наркология. 2007; 7 (1): 1464–1470.
26. Дроговоз С.М., Лукьянчук В.Д., Шейман Б.С. Антиде-
прессанты в фокусе лекарственной токсикологии. Меди-
цина неотложных состояний. 2014; 2 (57): 90–93.
27. Janssen Pharmaceutical Companies. Spravato
(esketamine) [package insert]. 2019. Available at:
https: //www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/
label/2020/211243s004lbl.pdf
Перспективы применения энантиомеров кетамина
и комбинации декстрометорфана с бупропионом
при лечении депрессии. Фармакология &
Фармакотерапия. 2024; 4: 39–46.
DOI 10.46393/27132129_2024_4_39–46
Более 60 лет назад во врачебной практике появились первые препараты для лечения депрессии. В 1961 г. F. Ayd применил
амитриптилин в больнице Франклин-Сквер в Балтиморе (США) и установил его антидепрессивную активность. Затем
данная сфера начала бурно развиваться и появилось значительное количество новых антидепрессантов, но они не ком-
пенсировали недостатки первых представителей группы – медленное развитие терапевтического действия, отсутствие
эффекта у значительной части пациентов. Накапливались также данные о большом количестве побочных эффектов
и противопоказаний.
Разработка быстродействующих антидепрессантов для лечения рефрактерных к терапии тяжелых депрессивных
или биполярных аффективных расстройств представляет актуальную медицинскую проблему. Обнаружение антиде-
прессивных эффектов кетамина – важный прорыв в области терапии аффективных расстройств. 5 марта 2019 г. FDA
одобрило S-кетамин – назальный спрей с кетамином (Справато) для лечения устойчивой к лечению депрессии, что под-
черкивает пользу кетаминоподобных средств. Кетамин как высокоэффективный препарат для терапии депрессивного
расстройства обеспечивает клиническую ремиссию уже на 7-й неделе.
Первый антагонист NMDA-рецепторов Aвелити продемонстрировал значительно бóльшую эффективность в срав-
нении с другими антидепрессантами в 4 клинических исследованиях. Характерной особенностью Aвелити является
быстрое, в течение всего 1 недели, развитие заметного терапевтического эффекта. Через 2 недели применения лекар-
ственного средства отмечается устойчивое улучшение самочувствия. Прочие антидепрессанты характеризуются на-
копительным эффектом, начинают действовать только через 2–6 недель, а при тяжелом депрессивном расстройстве
зачастую оказываются бесполезными, в то время как через 6 недель применения Aвелити приблизительно половина
больных достигают ремиссии, которая сохраняется в течение всего курса терапии, составляющего 6–12 месяцев.
Депрессия – распространенное психическое
расстройство
Депрессия – третье по частоте психическое рас-
стройство, затрагивающее миллионы людей во всем мире
и служащее одной из причин нетрудоспособности [1].
Депрессия характеризуется гипотимией с отри-
цательной оценкой самого себя, своего места в окру-
жающей действительности, а также своего будущего.
К признакам депрессии относятся ангедония, чувство
эмоционального угнетения, частое изменение настроения
в течение дня, беспокойство, расстройства сна, на-
рушение аппетита, когнитивная и моторная затормо-
женность. В тяжелых случаях отмечаются суицидальные
мысли и попытки [1].
По данным статистики, в настоящее время в мире
депрессией страдают 264 млн человек, что соответствует
4,4% населения земного шара [2]. Для лечения данного за-
болевания за последние 50 лет был разработан ряд антиде-
прессантов, суть действия которых сводится к изменению
метаболического обмена моноаминов в головном мозге.
Используемые сейчас препараты имеют два существенных
недостатка: медленное развитие терапевтического эффек-
та и невысокий процент ремиссии (50–60%).
Лечение депрессии. Антидепрессанты. Сертралин.
Амитриптилин
В настоящее время основным методом лечения
тяжелых и умеренно выраженных депрессий является
психофармакотерапия. Широкий выбор антидепрес-
сантов позволяет врачам подобрать лечение в соответ-
ствии с состоянием пациента, полиморфной симпто-
матикой депрессивных расстройств и особенностями
их генеза. Однако эффективность данного вида лече-
ния депрессий не превышает 40–60%, при этом только
у 20–40% пациентов наступает ремиссия [3]. Как пока-
зало исследование Sequenced Treatment Alternatives to
Relieve Depression (STAR*D), для достижения ремиссии
часто требуются многократные попытки назначения
лекарств, но, несмотря на это, почти у 35% пациентов
сохраняются симптомы после нескольких последова-
тельных вмешательств [4]. Это связано с отсутствием
четких алгоритмов подбора и унифицированных пре-
дикторов эффективности терапии депрессивных рас-
стройств.
Объективизировать оценку клинической картины
помогают психометрические шкалы, но они не предна-
значены для выбора определенного антидепрессивного
препарата. При низкой эффективности смена антидепрес-
санта осуществляется не ранее чем через 4 недели после
начала терапии, так как скрытый период эффективности
антидепрессантов составляет от 2 до 4 недель [5]. Для па-
циентов, склонных к суицидальным мыслям, такая осо-
бенность фармакотерапии является серьезным недостат-
ком [6]. Некоторые антидепрессанты могут повышать
вероятность суицидальных попыток в первые месяцы
терапии, особенно у детей и подростков. Таким образом,
подбор антидепрессивной терапии может занимать не-
сколько месяцев, и в течение этого времени пациент не из-
бавляется от страданий и не может полноценно функционировать
в обществе, что влечет за собой увеличение
сроков временной нетрудоспособности.
В клинических рекомендациях по лечению де-
прессивных расстройств и рекуррентного депрессивно-
го расстройства 2021 г. в качестве препаратов первого
и второго ряда указаны сертралин и амитриптилин со-
ответственно [7].
Сертралин (Золофт) – антидепрессант, производ-
ное нафтиламина, селективный ингибитор обратного
нейронального захвата серотонина (СИОЗС) в головном
мозге. В терапевтических дозах препарат ингибирует за-
хват серотонина в тромбоцитах человека, благодаря чему
не усиливает адренергическую активность. Преимуще-
ство сертралина заключается в том, что он не вызывает
лекарственной зависимости, не приводит к увеличению
веса при длительном приеме. Сертралин не проявляет
специфического сродства к адрено- и м-холинорецепторам, допаминовым, гистаминовым, серотониновым
или бензодиазепиновым рецепторам. Этим он отличает-
ся от трициклических антидепрессантов (ТЦА), которые
в той или иной степени связываются с вышеуказанными
рецепторами, что сопровождается целым рядом отрица-
тельных побочных эффектов [8].
Амитриптилин – антидепрессант из группы трициклических
соединений, производное дибензоциклогептадина.
Механизм антидепрессивного действия
препарата связан с повышением концентрации норадреналина
в синапсах и/или серотонина в централь-
ной нервной системе (ЦНС) вследствие ингибирования
обратного нейронального захвата этих медиаторов.
При длительном применении амитриптилина снижается
функциональная активность β-адренорецепторов и се-
ротониновых рецепторов головного мозга, нормализу-
ется адренергическая и серотонинергическая передача,
восстанавливается равновесие этих систем, нарушенное
при депрессивных состояниях. При тревожно-депрес-
сивных состояниях амитриптилин уменьшает тревогу,
возбуждение и депрессивные проявления. Обладает
выраженным периферическим и центральным антихо-
линергическим действием благодаря высокому сродству
к м-холинорецепторам, сильным седативным эффектом,
связанным со сродством к гистаминовым H1-рецепто-
рам, и альфа-адреноблокирующим действием.
Побочные эффекты существенно различаются
между классами антидепрессантов и в некоторой сте-
пени между отдельными препаратами. В целом СИОЗС
переносятся лучше ТЦА и характеризуются меньшим
показателем прерывания терапии, прежде всего за счет
меньшего числа и выраженности антихолинергических
и кардиотоксических побочных эффектов. Эти разли-
чия важно учитывать при подборе терапии у больных
с сопутствующей соматической патологией. Например,
для пациентов с ишемической болезнью сердца предпоч-
тительнее препараты, не понижающие кровяное давле-
ние или не связанные с изменениями сердечной прово-
димости (СИОЗС). Антидепрессанты не рекомендуется
применять при беременности, грудном вскармливании
и детям без консультации с врачом. Во избежание воз-
никновения синдрома отмены важно прекращать прием
антидепрессантов постепенно, под наблюдением врача.
Наиболее частыми побочными эффектами ТЦА
являются [9]:
• антихолинергические (сухость во рту, запоры, не-
четкое зрение, задержка мочеиспускания и тахи-
кардия);
• сердечно-сосудистые (альфа-адренергическая бло-
када, ортостатическая гипотензия, брадиаритмия,
тахикардия);
• антигистаминергические (седация, набор веса);
• неврологические (легкие миоклонические судо-
роги при передозировке, делирий у пожилых па-
циентов).
ТЦА не следует назначать пациентам с умеренными
или тяжелыми сердечно-сосудистыми расстройствами,
узкоугольной глаукомой, гипертрофией простаты, когнитивным
снижением, судорожными припадками или дели-
рием.
К наиболее частым побочным эффектам СИОЗС
относятся [1]:
• желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея);
• активация (усиление беспокойства, возбуждение,
нарушения сна);
• неврологические (усиление мигреней и головных
болей напряжения);
• изменение функции тромбоцитов, особенно
при сочетании СИОЗС с другими веществами, воз-
действующими на функцию тромбоцитов;
• нарушение секреции антидиуретического гормона;
• связь применения некоторых СИОЗС в высоких
дозах с удлинением интервала QT.
Применение СИОЗС противопоказано в сочетании
с ингибиторами моноаминоксидазы, а также незадолго
до начала или вскоре после окончания их приема, что обу-
словлено риском развития серотонинового синдрома.
По результатам ряда исследований, 2/3 пациентов,
принимавших антидепрессанты, не достигли клиническо-
го эффекта [5]. В связи с вышеперечисленными недостат-
ками и отсутствием быстрого ответа на существующие
лекарственные средства возникла потребность в поиске
препаратов с новым механизмом антидепрессивного дей-
ствия и хорошим профилем переносимости.
Эффективность кетамина при лечении депрессии.
Кетамин как рацемическая смесь
S- и R-стереоизомеров
В апреле 1999 г. на конференции, организованной
European Journal of Pharmacology (EJP Spring 1999 Meeting,
Нидерланды), Phil Skolnick (США) представил доклад
"Antidepressants for the new millennium" («Антидепрессанты
для нового тысячелетия») [10], в котором была обоснова-
на необходимость поиска новых антидепрессантов в ряду
соединений, влияющих на глутаматергические процессы
в головном мозге, в первую очередь среди антагонистов
NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов (экспериментальные
данные об антидепрессантоподобной активности таких
веществ были получены ранее). Уже через год были опубли-
кованы первые результаты успешного применения кетами-
на для лечения резистентной депрессии [11].
В настоящей статье проанализированы имею-
щиеся литературные данные об использовании кета-
мина в качестве антидепрессанта, подчеркнута его роль
как быстродействующего
агента при тяжелой депрессии
и биполярных аффективных расстройствах. Показана эф-
фективность кетамина, особое внимание уделено стойко-
сти ответа, снижению суицидальных настроений, путям
введения, протоколам дозирования и безопасности. Так-
же рассмотрены различные стереоизомерные формы ке-
тамина с учетом того, что одна форма может быть связана
с меньшим количеством диссоциативных эффектов. При-
ведены рекомендации по возможному использованию
кетамина не по назначению в менее структурированных
условиях. Подробное освещение истории и нейрофарма-
кологии кетамина, а также глутаматной теории депрессии
не входило в задачи нашей работы.
Поиск в базе данных PubMed осуществлялся по за-
просу «кетамин», «депрессия» с фильтром английского
языка по ноябрь 2023 г., что дало 803 записи. 2535 до-
полнительных записей идентифицированы из других
источников, таких как Connectedpapers.com, Academia.
edu, Researchgate.net. Были исключены дублирующиеся
статьи и работы, в которых кетамин использовался в ка-
честве анестетика или усиливающего агента для электро-
судорожной терапии, а также исследования, посвящен-
ные использованию кетамина в качестве усиливающего
агента в психотерапии, для целенаправленного изменения
сознания или злоупотреблению кетамином. Проверено
658 записей, 514 записей исключены (исследования на жи-
вотных, обзоры, кетамин не используется), 129 полнотекстовых
статей оценены на предмет соответствия требова-
ниям и включены в качественный синтез.
На основании приведенных выше критериев поис-
ка в настоящий обзор включены 8 исследований, в 4 из ко-
торых применялся внутривенный путь введения (более
304 пациентов). Еще в 4 исследованиях использовался пе-
роральный путь введения (более 1486 пациентов). Почти
во всех публикациях сообщалось об использовании R-ке-
тамина, при этом в новых исследованиях (TRANSFORM-1,
-2, -3, SUSTAIN-1) 1486 пациентов получали S-кетамин.
Использовалось преимущественно однократное введение
кетамина. В большинстве исследований участвовали па-
циенты с биполярным аффективным расстройством и тя-
желой резистентной депрессией.
Эффективность однократных инфузий кетамина
Внутривенное введение кетамина изучалось
в 13 рандомизированных
контролируемых исследованиях
(РКИ), в том числе 9 перекрестных (2 из них с физиоло-
гическим раствором плацебо), и 10 параллельных груп-
повых исследованиях с активным контролем. Исполь-
зовалась 1 инфузия кетамина. Исследования включали
пациентов с тяжелой депрессией и биполярным аффек-
тивным расстройством. В самом крупном из активных
контролируемых слепых РКИ 354 пациента получали ке-
тамин, 234 – некетаминовые антагонисты NMDA-рецеп-
торов (соотношение 1:1,5). В группе кетамина 58,8% паци-
ентов ответили на лечение через 40–60 минут, в то время
как в группе некетаминовых антагонистов NMDA-рецеп-
торов этот показатель составил 27%. После 5-го дня ле-
чения уровень ответа в группе кетамина составил менее
50%. По данным других плацебо-контролируемых иссле-
дований, включавших меньшее количество пациентов
с биполярными аффективными расстройствами, уровень
ответа через 60 минут составил 43,1% при использовании
кетамина по сравнению с 0% при использовании плацебо,
через 4 часа – 58,8% против 2%.
В исследованиях с участием пациентов с биполяр-
ной и тяжелой депрессией выявлено быстрое наступле-
ние, но относительно короткая продолжительность по-
ложительного эффекта кетамина. Ответ составил 58,8%
в первые 230–240 минут и 34,4% через 7 дней [6].
Альтернативные пути введения
В отличие от большинства исследований внутри-
венного введения, в исследованиях интраназального
введения S-энантиомера кетамина препарат применяли
2 раза в неделю с целью пролонгирования ответа [12–17].
Биодоступность при интраназальном введении варьиро-
вала от 8 до 45%.
В четырех рандомизированных двойных слепых ак-
тивно контролируемых исследованиях (TRANSFORM-1,
-2, -3, SUSTAIN-1) проводилось сравнение S-кетамина,
вводимого интраназально в дозах 28, 56 и 84 мг, с плацебо.
Установлены значительные различия в оценке депрессии
по шкале Монтгомери–Осберга, частота ответа составила
54,1, 53,1 и 38,9%, что сопоставимо с данными других РКИ,
в которых использовались инфузии кетамина. При прие-
ме препарата 1 раз в неделю эффект наступал в течение
часа, длился 3–4 дня и сохранялся в течение нескольких
месяцев. В одном исследовании описано успешное дли-
тельное поддержание эутимии при введении кетамина
2 раза в неделю.
Кетамин как рацемическая смесь
S- и R-стереоизомеров
В 50-х годах прошлого столетия в лабораториях
фармацевтической компании Parke-Davis (США) был соз-
дан фенциклидин (1–1-фенилциклогексил-пиперидин),
предназначавшийся для общей анестезии. Однако его
применение в медицинской практике было ограничено,
а в последующем прекращено из-за высокой нейротоксич-
ности и психотомиметических эффектов. В 1962 г. в тех же
лабораториях синтезировали кетамин, сходный по струк-
туре с фенциклидином, но значительно превосходящий
его по безопасности (рисунок) [18].
Кетамин (2-(метиламино)2-(2-хлорфенил)-цикло-
гексанона гидрохлорид) – вещество, обычно рассматри-
ваемое как средство для общей анестезии (неингаляцион-
ного наркоза). В 1962 г. был синтезирован американским
химиком Кельвином Стивенсом (C. Stevens) под рабочим
названием CI-581. В 1970-х годах кетамин начали приме-
нять в качестве анестезиологического препарата. С ростом
популярности в последнее время кетамин получил
широкое распространение в качестве средства для лече-
ния депрессии.
Кетамин представляет собой рацемическую смесь
R- и S-энантиомеров (R-кетамина и S-кетамина) в рав-
ных количествах, метаболизируется в печени с образо-
ванием норкетамина, который подвергается дальнейшим
превращениям [19]. Проявляет свойства антагониста
NMDA-рецепторов, но также взаимодействует с другими
нейротрансмиттерными системами в мозге [20].
Кетамин влияет на множество нейромедиаторных
систем, включая опиоидергическую, моноаминергиче-
скую, глутаматергическую и мускариновую, а также на ре-
цепторы вещества Р и сигма. R. Trullas, P. Skolnick (1990)
установили причастность к депрессии глутаматергиче-
ской системы, а исследования последних трех десятиле-
тий дополнительно выявили причастность NMDA-рецеп-
тора к модуляции молекулярных и клеточных процессов,
важных для синаптогенеза и нейропластичности. Не-
давнее исследование продемонстрировало, что блокада
NMDA-зависимой взрывной активности в латеральной
хабенуле (LHb) опосредует антидепрессантоподобные
эффекты у животных, а исследования нейрохимической
и функциональной визуализации также подтвердили,
что лечение кетамином частично устраняет глутаматер-
гическую и ГАМКергическую дисфункцию, ранее выяв-
ленную у лиц с депрессией. Учитывая мощный антаго-
низм кетамина к NMDA-рецепторам, считалось, что его
антидепрессивные свойства связаны с этой активностью
и возникающим в результате повышением уровня глута-
мата в синапсе. Однако точный механизм антидепрессив-
ной активности кетамина остается неясным, и могут быть
задействованы и другие рецепторные системы.
В антидепрессивные свойства кетамина вовлечены
рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпро-
пионовой кислоты (AMPA), метаботропный глутаматный
рецептор (mGluR) и опиоидергические сигнальные пути.
Кроме того, все больше литературных данных указывает
на роль воспаления в развитии тяжелого депрессивного
расстройства, следовательно, противовоспалительные
свойства кетамина можно рассматривать как еще один ме-
ханизм, потенциально лежащий в основе его антидепрес-
сивных эффектов. Показано, что активация рецептора
AMPA, в частности, модулирует нижестоящие факторы,
такие как усиление высвобождения нейротрофическо-
го фактора головного мозга (BDNF), который активиру-
ет рецептор тропомиозиновой рецепторной киназы B
(TrkB) и впоследствии мишень рапамицинового комплек-
са 1 млекопитающих (mTORC1). Современные данные
свидетельствуют о том, что конвергенция нескольких пу-
тей может наилучшим образом объяснить уникальные те-
рапевтические эффекты кетамина [21, 22].
Предполагаемые механизмы действия кетамина
и S-кетамина
Действие кетамина (и S-кетамина) на глутаматный
рецептор, которое может опосредовать эффекты антиде-
прессантов, включает блокирование NMDA-рецептора
ГАМКергического (ГАМК – гамма-аминомасляная кисло-
та) ингибирующего интернейрона, что приводит к растор-
маживанию пресинаптических нейронов и увеличению
высвобождения глутамата в синапс (гипотеза расторма-
живания). Для более глубокого понимания быстрого ан-
тидепрессивного эффекта кетамина и его влияния на по-
вышение нейропластичности были исследованы другие
нижестоящие молекулярные и клеточные пути. К ним
относятся ингибирование синаптических и внесинапти-
ческих NMDA-рецепторов, ведущих к внутриклеточным
путям, способствующим нейропластичности; ингибирую-
щие эффекты NMDA-рецептора в нейронах латеральной
хабенулы (LHb); активация рецептора α-амино-3-гидрок-
си-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)
в результате повышенного синаптического высвобожде-
ния глутамата и/или метаболитов кетамина (например,
(2R, 6R)-гидроксиноркетамина (HNK)); и антагонизм
пресинаптического метаботропного глутаматного ре-
цептора (mGluR) (группа II), приводящий к усиленному
высвобождению
глутамата, активации AMPA-рецептора
и последующим молекулярным и клеточным путям, спо-
собствующим нейропластичности [23].
Эффективность кетамина при лечении депрессии
Антидепрессивный эффект кетамина реализуется
благодаря последовательности событий. Первичное зве-
но – усиление трансляции и экспрессии в постсинапти-
ческой деполяризации, обусловленной высвобождением
глутамата, до уровня, позволяющего проекционным
нейронам генерировать пачки потенциалов действия, ко-
торые активируют дендритные высокопороговые Ca-ка-
налы. Наблюдаемое при этом повышение внутринейро-
нальной концентрации Ca обеспечивает высвобождение
во внеклеточную жидкость накопленного к этому време-
ни в дендритах BDNF, который действует как ретроград-
ный мессенджер на глутаматергические синаптические
терминали и усиливает высвобождение глутамата. Так
происходит восстановление нарушенной болезнью вну-
три- и межструктурной возбуждающей синаптической
передачи. Стабилизация восстановленной глутаматерги-
ческой синаптической передачи осуществляется с помо-
щью сигнального пути, запускаемого протеинкиназой,
и оптимизирует жизнедеятельность нейронов.
Таким образом, можно утверждать, что блокаторы
NMDА-рецепторов являются новым классом психофар-
макологических средств, предназначенных для лечения
резистентных форм депрессии. В частности, это относит-
ся к кетамину, поскольку антидепрессивное действие бло-
каторов NMDA-рецепторов не зависит от моноаминерги-
ческих влияний.
Кетамин существует в виде рацемической смеси
S- и R-стереоизомеров, однако они оказывают несколь-
ко разное воздействие. Его эффективность как антиде-
прессанта быстрого действия и длительного действия
у пациентов с устойчивой к лечению депрессией была
случайным открытием. Клиническое применение ке-
тамина ограничено из-за побочных эффектов психо-
томиметиков и ответственности за злоупотребление
ими. Давно известно, что S-кетамин обладает пример-
но в 2–3 раза большей эффективностью с точки зре-
ния обезболивания и анестезии и в 3–4 раза большим
сродством к месту связывания PCP рецептора NMDA,
но лишь незначительным связыванием с сигма-рецеп-
тором. С другой стороны, R-кетамин обладает большей,
хотя и все еще слабой, способностью связываться с сиг-
ма-рецепторами, но значение этого неясно [24]. Наблю-
дения из анестезиологической практики первоначально
показали, что в эквианальгетических дозах S-кетамин
характеризуется меньшей частотой психотомиметиче-
ских побочных эффектов, чем рацемат или R-стерео-
изомер, что побудило исследовать его при депрессии.
И рацемат, и S-кетамин, по-видимому, обладают анти-
депрессивным действием, но данные о психотомиме-
тических эффектах стереоизомеров компонентов более
противоречивы. В пилотном исследовании с участием
здоровых добровольцев показано, что доза S-кетамина,
необходимая для того, чтобы вызвать психоз, составля-
ет 60% от дозы рацемата. Это позволяет
предположить,
что за такие эффекты ответственен S-энантиомер. Ав-
торы обнаружили психотомиметические эффекты
S-кетамина по сравнению с «состоянием релаксации»
R-кетамина. Исследования, оценивающие эквимоляр-
ные эквиваленты каждого стереоизомера, показали,
что они обеспечивают быстрый и длительный анти-
депрессивный эффект, но в конечном итоге эффект
R-энантиомера более продолжительный. Необходимы
дальнейшие исследования, непосредственно сравнива-
ющие S-, R- и рацемический кетамин, чтобы выяснить,
действительно ли он проявляет меньше диссоциатив-
ных эффектов, сохраняя при этом эффективность ан-
тидепрессанта.
Aвелити: уникальное сочетание компонентов
для более эффективного лечения
Сегодня внимание психиатров из разных стран
успешно удерживает антидепрессант Авелити (Auvelity),
выпущенный компанией Axsome Therapeutics. Препарат
одобрен Управлением по санитарному надзору за каче-
ством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)
19 августа 2022 г. Представляет собой таблетированную
комбинацию неконкурентного антагониста NMDA-рецеп-
торов и агониста сигма-1-рецепторов декстрометорфана
и бупропиона [25]. В ряде двойных слепых плацебо-кон-
тролируемых исследований установлено, что антиде-
прессивный эффект препарата Авелити развивается уже
на 1-й неделе приема, в то время как остальных антиде-
прессантов – только на 2–6-й неделе [26].
Декстрометорфан 45 мг – препарат, оборот которо-
го в Российской Федерации ограничен, входит в список III
Перечня наркотических средств, психотропных веществ
и их прекурсоров, ранее использовался только как проти-
вокашлевое средство.
Бупропион 105 мг – антидепрессант, аминокетон,
в настоящее время не зарегистрирован на территории
Российской Федерации.
Бупропион и его метаболиты являются инги-
биторами CYP2D6. Производитель использовал его
как бустер биодоступности декстрометорфана, который
в обычных условиях в организме человека очень быстро
метаболизируется цитохромом P450 2D6 (CYP2D6), из-
за чего его концентрация в крови не успевает достигать
показателей, необходимых для получения антидепрес-
сивного эффекта [10].
Aвелити сочетает несколько различных механиз-
мов действия антидепрессантов. И декстрометорфан,
и бупропион повышают доступность норадреналина,
ингибируя обратный захват и действуя как антагонисты
никотиновых альфа-4-бета-2–рецепторов (нАХ). Кро-
ме того, бупропион увеличивает доступность дофамина,
блокируя обратный захват, тогда как декстрометорфан
увеличивает уровень глутамата, действуя как антагонист
NMDA-рецепторов и серотонина.
Субанестезирующие дозы кетамина вызывают не-
медленный антидепрессивный эффект у пациентов с ре-
зистентной к лечению униполярной или биполярной де-
прессией, что стимулировало поиск агентов со схожими
фармацевтическими свойствами. Кетамин и декстроме-
торфан проявляют активность в отношении одних и тех
же рецепторов [11].
Препарат Авелити успешно прошел 4 клинических
испытания [26]:
1) GEMINI (NCT04019704) фазы III (327 взрослых па-
циентов с умеренно-тяжелым и большим депрес-
сивным расстройством);
2) COMET (NCT04039022) фазы III (611 пациентов
с умеренно-тяжелым и большим депрессивным
расстройством);
3) EVOLVE (186 пациентов с такими же диагнозами);
4) ASCEND (NCT03595579) фазы II (80 взрослых па-
циентов с основным депрессивным расстройством
средней и тяжелой степени).
Все участники исследований ранее получали тера-
пию одним или несколькими типами антидепрессантов
без положительного эффекта.
Применение Aвелити обеспечило выход к клини-
ческой ремиссии по прошествии 2, 3, 4 и 6 недель терапии
у 17, 24, 32 и 40% пациентов соответственно. Назначение
Aвелити привело к раннему и устойчивому клиниче-
скому ответу по прошествии 1, 2, 3, 4 и 6 недель лечения
у 15, 28, 42, 49 и 54% пациентов [25].
Профиль безопасности Aвелити характеризовал-
ся приемлемой переносимостью. Наиболее распростра-
ненными нежелательными явлениями, возникшими
во время лечения, были головокружение – 16%, тош-
нота – 13%, головная боль – 8%, диарея – 7%, сонли-
вость – 7%, сухость полости рта – 6%. Все побочные ре-
акции были легкой и умеренной степени выраженности.
В отличие от других антагонистов NMDA-рецепторов,
декстрометорфан-бупропион не вызывает психотоми-
метических эффектов [25].
Заключение
Разработка быстродействующих антидепрессан-
тов для лечения рефрактерных к терапии тяжелых де-
прессивных или биполярных аффективных расстройств
является медицинской потребностью в XXI веке (таблица).
Тщательный обзор литературы, посвященной
использованию кетамина и Aвелити при лечении рези-
стентной депрессии, свидетельствует о быстром (в пер-
вые несколько часов) начале действия и длительном (от
нескольких дней до недели) сохранении эффекта после
однократной инфузии или интраназального примене-
ния указанных препаратов.
Мы не обнаружили доказательств серьезных ней-
рокогнитивных побочных эффектов при клиническом ис-
пользовании Авелити, в отличие от того, что сообщалось
о злоупотреблении кетамином. Значительные гемодина-
мические эффекты, требующие вмешательства, возможны,
но редки и требуют тщательного мониторинга. Потенци-
альные противопоказания включают психоз, склонность
к злоупотреблению и гемодинамическую нестабильность
но при тщательном отборе пациентов нежелательные
последствия можно свести к минимуму. Кетамин, несо-
мненно, является очень многообещающим агентом. Хотя
мы должны призывать к осторожности при широком кли-
ническом применении до завершения дальнейших иссле-
дований, наш обзор преимуществ препарата подтверждает
целесообразность его использования в тщательно ото-
бранных случаях, когда другие методы лечения не принес-
ли пользы.
5 марта 2019 г. FDA и Европейское агентство
по лекарственным средствам (EMA) одобрили при-
менение назального спрея с S-кетамином (Справато)
для лечения устойчивой к лечению депрессии, что под-
черкивает пользу кетаминоподобных средств [27].
В отличие от многих других антидепрессан-
тов, Авелити показал отличные результаты в каждом
из 4 испытаний. Характерная особенность Aвелити –
быстрое, в течение 1 недели, развитие заметного тера-
певтического эффекта даже при тяжелом депрессивном
расстройстве. Через 2 недели применения лекарствен-
ного средства наступает устойчивое улучшение само-
чувствия. При этом все остальные антидепрессанты,
используемые сегодня, характеризуются накопитель-
ным эффектом, начинают действовать через 2–6 недель
после начала приема, а при большом депрессивном
расстройстве зачастую оказываются вовсе бесполезны-
ми. В то же время около половины больных с тяжелым
депрессивным расстройством достигают ремиссии
через 6 недель применения Авелити, которая сохра-
няется в течение всего курса терапии, составляющего
6–12 месяцев.
К сожалению, побочные эффекты Aвелити со-
поставимы с таковыми других антидепрессантов, хотя
развиваются реже. Однако, несмотря на это, препарат
привлекает внимание благодаря быстрому действию и вы-
сокой эффективности – параметрам, по которым Авелити
существенно превосходит препараты, традиционно на-
значаемые для лечения депрессии.
Литература
1. Головачева В.А., Парфенов В.А. Депрессия в невроло-
гической практике: распространенность, диагностика,
стандарты лечения и новые возможности фармакотера-
пии. Медицинский совет. 2015; 5 (9): 55–61.
2. Всемирная организация здравоохранения. Депрессивное
расстройство (депрессия). Доступно по: https://www.who.
int/ru/news-room/fact-sheets/detail/depression
3. Jakawich S.K., Nasser H.B., Strong M.J. et al. Local presynaptic
activity gates homeostatic changes in presynaptic function
driven by dendritic BDNF synthesis. Neuron. 2010; 68 (5):
1143–1158.
4. Иванец Н.Н., Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Ав-
деева Т.И. Лечение депрессии: современное состояние
и перспективы
развития фармакогенетических исследо-
ваний. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса-
кова. 2014; 114 (10): 108–116.
5. Депрессивный эпизод. Рекуррентное депрессивное
расстройство. Клинические рекомендации Российско-
го общества психиатров. 2021.
6. Kishimoto T., Chawla J.M., Hagi K. et al. Single-dose infusion
ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor
antagonists for unipolar and bipolar depression: a metaanalysis
of efficacy, safety and time trajectories. Psychol. Med.
2016; 46 (7): 1459–1472.
7. Keitner G.I., Mansfield A.K. Management of treatment-resistant
depression. Psychiatr. Clin. North Am. 2012; 35 (1): 249–265.
8. Russo S.J., Carney D.S. Next generation antidepressant. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (12): 4441–4442.
9. Björkenstam C., Moller J., Ringback G. et al. An association
between initiation of selective serotonin reuptake inhibitors
and suicide: a nationwide register-based case-crossover study.
PLoS One. 2013; 8 (9): 73973.
10. Skolnick P. Antidepressants for the new millennium. Eur.
J. Pharmacol. 1999; 375 (1–3): 31–40.
11. Trullas R., Skolnick P. Functional antagonists at the NMDA
receptor complex exhibit antidepressant actions. Eur.
J. Pharmacol. 1990; 185 (1): 1–10.
12. Fedgchin M., Trivedi M., Daly E.J. et al. Efficacy and safety
of fixed-dose esketamine nasal spray combined with a new
oral antidepressant in treatment-resistant depression: results
of a randomized, double-blind, active-controlled study
(TRANSFORM-1). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2019;
22 (10): 616–630.
13. Popova V., Daly E.J., Trivedi M. et al. Efficacy and safety of
flexibly dosed esketamine nasal spray combined with a newly
initiated oral antidepressant in treatment-resistant depression:
a randomized double-blind active-controlled study. Am.
J. Psychiatry. 2019; 176 (6): 428–438.
14. Ochs-Ross R., Daly E.J., Zhang Y. et al. Efficacy and safety
of esketamine nasal spray plus an oral antidepressant in
elderly patients with treatment-resistant depression –
TRANSFORM-3. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2020; 28 (2):
121–141.
15. Daly E.J., Trivedi M.H., Janik A. et al. Efficacy of esketamine
nasal spray plus oral antidepressant treatment for relapse
prevention in patients with treatment-resistant depression:
a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2019; 76 (9):
893–903.
16. Wajs E., Aluisio L., Holder R. et al. Esketamine nasal spray
plus oral antidepressant in patients with treatment-resistant
depression: assessment of long-term safety in a phase 3, openlabel
study (SUSTAIN-2). J. Clin. Psychiatry. 2020; 81 (3):
19m12891.
17. Ionescu D.F., Fu D.-J., Qiu X. et al. Esketamine nasal spray
for rapid reduction of depressive symptoms in patients with
major depressive disorder who have active suicide ideation
with intent: results of a phase 3, double-blind, randomized
study (ASPIRE II). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2021;
24 (1): 22–31.
18. Lodge D., Mercier M.S. Ketamine and phencyclidine: the
good, the bad and the unexpected. Br. J. Pharmacol. 2015;
172 (17): 4254–4276.
19. Patel H., Pearn M.L., Patel P.M., Roth D.M. General
anesthetics and therapeutic gases. In: Goodman and Gilman’s.
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edn. 2018:
387–404.
20. Choudhury D., Autry A.E., Tolias K.F., Krishnan V. Ketamine:
neuroprotective or neurotoxic? Front. Neurosci. 2021; 15:
672526.
21. Khoodoruth M.A.S., Estudillo-Guerra M.A., Pacheco-
Barrios K. et al. Glutamatergic system in depression and its
role in neuromodulatory techniques optimization. Front.
Psychiatry. 2022; 13: 886918.
22. Zanos P., Gould T.D. Mechanisms of ketamine action as an
antidepressant. Mol. Psychiatry. 2018; 23 (4): 801–811.
23. Kang M.J.Y., Hawken E., Vazquez G.H. The mechanisms
behind rapid antidepressant effects of ketamine: a systematic
review with a focus on molecular neuroplasticity. Front.
Psychiatry. 2022; 13: 860882.
24. Leal G.C., Bandeira I.D., Correia-Melo F.S. et al. Intravenous
arketamine for treatment-resistant depression: openlabel pilot
study. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2021; 271 (3):
577–582.
25. Бутко Д.Ю., Стрельников А.А., Котельникова Т.Л. и др.
Клиническое применение сертралина и Афобазола
у больных с коморбидной депрессией и тревогой в постинсультном
периоде. Психофармакология и биологиче-
ская наркология. 2007; 7 (1): 1464–1470.
26. Дроговоз С.М., Лукьянчук В.Д., Шейман Б.С. Антиде-
прессанты в фокусе лекарственной токсикологии. Меди-
цина неотложных состояний. 2014; 2 (57): 90–93.
27. Janssen Pharmaceutical Companies. Spravato
(esketamine) [package insert]. 2019. Available at:
https: //www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/
label/2020/211243s004lbl.pdf
