Строков И.А. Многоликий Цитофлавин. Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 1: 18–29. DOI 10.46393/27132129_2024_1_18 Цитофлавин – комплексный препарат, представляющий собой субстратную композицию из двух метаболитов – янтарной кислоты и рибоксина (инозина), и двух коферментов – рибофлавина (витамин В2) и никотинамида (витамин РР). Цитофлавин обладает антиоксидантным, антигипоксантным и энергообразующим действием. В статье приведен обзор клинических исследований, результаты которых подтверждают высокую эффективность препарата при назначении в комплексной терапии острых нарушений и хронических расстройств мозгового кровообращения, диабетической полиневропатии и синдрома диабетической стопы, а также при постковидном синдроме.
Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия, 2000 г.) – ком- плексный препарат, представляющий собой субстратную композицию из двух метабо- литов – янтарной кислоты и рибоксина (ино- зина), и двух коферментов – рибофлавина (витамин В2) и никотинамида (витамин РР). Цитофлавин уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает ак- тивность ферментов антиоксидантной защиты, в первую очередь глютатиона, активирует окислительно-восста- новительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, то есть обладает антиоксидантным, антигипоксантным и энергообразующим действием [1–3]. Цитофлавин выпускается в двух формах: для вну- тривенного введения в ампулах по 10 мл (состав 1 мл раствора для внутривенного введения: янтарная кислота 100 мг, рибоксин (инозин) 20 мг, никотинамид 10 мг, ри- бофлавин (в виде рибофлавина мононуклеотида) 2 мг) и в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (состав каждой таблетки: янтарная кислота 0,3 г, рибоксин (инозин) 0,05 г, никотинамид 0,025 г, рибофлавин (в виде рибофлавина фосфата натрия) 0,005 г). Раствор Цитофлавина вводят внутривенно капель- но, 60–90 капель в минуту в разведении на 100–200 мл 5–10% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлори- да. Таблетки Цитофлавина принимают внутрь 2 раза в сут- ки по 2 таблетки не менее чем за полчаса до еды, не поз- же 18 часов вечера, с интервалом между приемами от 8 до 10 часов, запивая водой, не разжевывая. Длительность перорального приема Цитофлавина – 25 дней, после чего должен быть перерыв не менее месяца. Терапию Цитофла- вином, которая начинается с инфузий, а затем продолжает- ся приемом таблеток, называют ступенчатой. Действие комплексного препарата определяется эф- фектами составляющих его субстанций. Важным компонен- том Цитофлавина является янтарная кислота – эндогенный субстрат клетки. В условиях гипоксии ее действие реализу- ется в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и окис- лительном фосфорилировании. Янтарная кислота ускоряет оборот дикарбоновой части цикла Кребса (сукцинат – фу- марат – малат) и снижает концентрацию лактата, что при сочетании с рибоксином усиливает энергообеспечение клет- ки. Янтарная кислота увеличивает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях, воссоздания прото- нового градиента на их мембранах и смещения кривой дис- социации оксигемоглобина вправо. Интенсивность окисле- ния сукцината зависит от его концентрации в клетке, а также от присутствия активаторов биотрансформации янтарной кислоты, то есть от наличия предшествующих сукцинату и следующих после него биохимических субстратов. При вы- соких концентрациях сукцината возрастает антиоксидант- ная функция системы глютатиона. В условиях гипоксии вхо- дящий в состав Цитофлавина сукцинат может поглощаться через альтернативный метаболический путь сукцинатокси- дазной системой с последующим потреблением янтарной кислоты в дыхательной цепи митохондрий. Рибоксин – агонист пуринергических рецепторов, которые широко представлены в центральной нервной системе (ЦНС), в эндотелии сосудов и внутренних ор- ганах. При возбуждении пуринергических рецепторов возникает гиперполяризация мембраны, в основном за счет усиления выхода ионов калия из клеток. Метабо- лотропный компонент приводит к образованию допол- нительного количества энергии независимо от ее глико- литического образования. При этом за счет метаболитов аденозина может происходить активация гликолиза. Рибоксин принимает непосредственное участие в обме- не глюкозы и способствует его активизации в услови- ях гипоксии и в отсутствие АТФ, активирует метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения нормально- го процесса тканевого дыхания. Рибофлавин – мононуклеотид, обеспечивающий сохранение и поддержание окислительно-восстановитель- ных реакций, регулируемых флавиновыми коферментами. Среди последних особого внимания заслуживает глю- татионредуктаза, восстанавливающая глютатион – одно из важнейших звеньев антиоксидантной системы клеток. Рибофлавин входит в состав дыхательных ферментов ми- тохондрий, которые обеспечивают регенерацию НАД. Это свойство имеет отношение к циклу Кребса, так как нару- шение соотношения НАДН/НАД служит важным факто- ром в ингибировании некоторых его реакций. Отметим, что флавиновые ферменты участвуют и в реализации по- требления сукцината через метаболические шунты. Никотинамид – амидный метаболит никотиновой кислоты – прекурсор коферментов дегидрогеназ (НАД и НАДФ). Соотношение НАДН/НАД является глав- ным регуляторным механизмом цикла Кребса и отчасти окислительного фосфорилирования. Никотинамид – селективный ингибитор фермента поли-АДФ-рибо- зилсинтетазы, образующегося в условиях ишемии и приводящего к дисфункции внутриклеточных белков с последующим апоптозом клеток [4]. Показано, что отдельные компоненты Цитофлавина оказывают благоприятное воздействие при церебральной сосудистой патологии. Так, никотинамид защищает ней- рональные клетки коры головного мозга от ишемического повреждения путем активации различных цитопротектор- ных механизмов. В эксперименте взрослые крысы-самцы получали никотинамид в дозе 500 мг/кг через 2 часа после окклюзии средней мозговой артерии. Показано, что нико- тинамид значительно уменьшал объем инфаркта в коре го- ловного мозга через 24 часа после окклюзии. Исследование подтвердило нейропротекторные эффекты никотинамида при очаговом ишемическом повреждении головного моз- га [5]. Смертность к 21-му дню в группе лечения Цитофла- вином составила 26,5%, а в контрольной группе – 40%, что показало эффективность Цитофлавина при остром ИИ [9]. В 2008–2009 гг. на базе пяти клинических центров было проведено открытое пострегистрационное рандо- мизированное клинико-инструментальное исследование ступенчатой схемы применения Цитофлавина в составе базисной терапии у больных в остром периоде ИИ в бас- сейне средней мозговой артерии. Исследование предусма- тривало клиническое наблюдение и нейровизуализацию (магнитно-резонансная томография (МРТ)) в динамике. Участниками были 70 пациентов, которых методом слу- чайных конвертов рандомизировали на две группы. Основную группу, получавшую базисную терапию и Цитофлавин, составил 41 больной, в контрольную груп- пу вошли 29 пациентов, получавших только базисную терапию. Цитофлавин назначали по схеме: 1–10-й день – внутривенно капельно по 20 мл на 400 мл 5% раствора глю- козы или 0,9% раствора хлорида натрия 2 раза в день; 11–35-й день – внутрь по 2 таблетки 2 раза в день за пол- часа до еды. Оценивали неврологический дефицит по шка- ле инсульта Национального института здоровья (NIHSS), способность к повседневной деятельности по шкале Рэн- кина. Среди пациентов основной группы (получавших Ци- тофлавин) обнаружена достоверно большая доля больных с неврологическим дефицитом менее 2 баллов по шкале NIHSS в конце острого периода инсульта (p < 0,05) и менее 2 баллов по шкале Рэнкина (р < 0,01). Согласно получен- ным результатам, применение Цитофлавина для лечения пациентов с ИИ по предложенной схеме способствовало более высокой степени восстановления неврологических функций и увеличению способности пациентов к само- обслуживанию к концу острого периода заболевания. Ре- зультаты сравнительного анализа данных МРТ к концу острого периода заболевания (30–35-е сутки) подтвердили лучшую сохранность мозгового вещества при использова- нии Цитофлавина (р < 0,05) [10]. В 2010 г. проведено рандомизированное сравни- тельное проспективное 35-дневное клинико-инструмен- тальное исследование, в котором участвовали 30 больных с полушарным ИИ, госпитализированных в первые сутки от начала заболевания. Шестнадцать пациентов основ- ной группы дополнительно к базисной терапии получа- ли Цитофлавин по схеме: 1–10-й день – по 20 мл в сутки внутривенно капельно, 11–35-й день – по 2 таблетки 2 раза в сутки; 14 пациентам группы сравнения назначали толь- ко базисную терапию. Проводили оценку состояния боль- ных в динамике (0–24 часа, 5, 11, 21, 35-е сутки инсульта). Определяли неврологический статус (шкала комы Глазго, шкала NIHSS, краткая шкала оценки психического стату- са (MMSE)); проводили МРТ головного мозга (оценивали объем ишемического повреждения); исследовали маркеры оксидантного стресса; оценивали функциональный ис- ход заболевания по индексу Бартел и модифицированной шкале Рэнкина. Выявлено, что ранняя активная коррек- ция Цитофлавином энергетического и свободнорадикаль- ного гомеостаза способствует лучшей динамике морфо- логических изменений мозга и свободнорадикальных показателей, что коррелировало с более значимой и опере- жающей группу сравнения активацией сознания, регрес- сом неврологического дефицита и приводило к снижению инвалидизации [11]. Проведенное в 2011 г. исследование маркеров свободнорадикальных процессов (СРП) у 381 пациента с ишемическим и геморрагическим инсультом выявило значимость оксидантного стресса, который в наиболь- шей степени выражен у тяжелых больных и при больших объемах повреждения головного мозга. Показатели СРП являются ранними прогностическими маркерами тече- ния и исхода инсульта. Установлена обратная корреляция уровня антиперекисной активности плазмы с динамикой увеличения очага инсульта от 1-х к 20-м суткам и прямая корреляция титра малонового диальдегида с риском ге- моррагической трансформации инфаркта и ростом очага от 5-х к 20-м суткам заболевания. Полученные данные об- условливают необходимость максимально раннего нача- ла антиоксидантной терапии инсульта и более активной (высокодозной) терапии у тяжелых пациентов. Показана эффективность применения антиоксиданта Цитофлавина в суточной дозе 20 мл у больных с инсультом различного характера и тяжести с позитивным влиянием препарата на маркеры оксидантного стресса, клинико-морфологиче- скую картину и исход инсульта [12]. В 2014 г. на базах региональных сосудистых центров Краснодара, Твери и Москвы было проведено мультицен- тровое рандомизированное сравнительное проспективное клинико-инструментальное исследование, включавшее 185 пациентов в возрасте 40–75 лет (средний возраст – 65,8 ± 8,2 года) с ИИ, верифицированным методами нейро- визуализации. Согласно критериям включения, все боль- ные были госпитализированы в период от 6 до 24 часов с момента дебюта ИИ. После скринингового обследования и включения в исследование пациенты были рандомизи- рованы методом конвертов на три группы. Первую (группу сравнения) составили 64 пациента, получавших на фоне стандартной терапии 20 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты в сутки. Во вторую группу вошли 72 больных, получавших Цитофлавин по 10 мл внутривенно капельно 2 раза в день в разведении до 400 мл 0,9% раствором хло- рида натрия в течение 10 дней; третью группу составили 49 пациентов, которым Цитофлавин вводился в тече- ние 20 дней, при этом в период с 11-го по 20-й день доза препарата составляла 10 мл в сутки. Группы были сопо- ставимы по полу, возрасту, размеру и локализации очага ИИ, факторам риска и сосудистой коморбидности, а так- же по тяжести инсульта при госпитализации. Отмечено положительное влияние Цитофлавина на клиническую и морфологическую картину ИИ. К 20-м суткам объем очага ИИ в группе сравнения не изменился и в среднем составил 17,9 см3, в то время как во второй группе он зна- чимо регрессировал в среднем на 25,2%, составив 11,3 см3 (p < 0,05). В третьей группе регресс был еще более выра- женным – 29,0% от первоначального объема очага, и к 20-м суткам в данной группе он составил в среднем 12,4 см3 (p < 0,05). У больных с исходно тяжелым ИИ (более 14 бал- лов по NIHSS) при применении Цитофлавина на 20-й день наблюдалось достоверное улучшение клинических и ней- ровизуализационных показателей. При более длительной терапии Цитофлавином на протяжении 20 дней регресс очага ИИ у больных с тяжелым инсультом составил 29,4%, а при 10-дневном курсе – 16,7%; к 20-му дню объем очага ИИ по данным нейровизуализации составил 7,1 и 11,1 мм3 соответственно [13]. В 2017 г. были обследованы 86 пациентов с острым ИИ в возрасте от 43 до 85 лет. Проводилась оценка по шка- ле NIHSS, шкале Рэнкина, индексу активности повседневной жизни Бартел и индексу мобильности Ривер- мида. В зависимости от схемы терапии пациенты были разделены на три группы: пациенты первой группы по- лучали базисную терапию, второй – базисную терапию и Цитофлавин в дозе 10 мл/сут, третьей – базисную тера- пию и Цитофлавин в дозе 20 мл/сут. Включение препарата Цитофлавин в комплексную медикаментозную терапию больных в остром периоде ИИ достоверно способствова- ло регрессу неврологического дефицита, улучшало повседневную активность и функциональную независимость в повседневной жизни. Доказан дозозависимый эффект препарата: применение Цитофлавина в дозе 20 мл/сут при- водило к более быстрому регрессу неврологической симп- томатики в период стационарного лечения, более высоким показателям повседневной активности и функциональной независимости пациентов, что имеет важное значение для эффективности последующей реабилитации [14]. В мультицентровом проспективном сравни- тельном рандомизированном исследовании наблюдали 101 больного с ИИ, из которых 48 больных помимо базис- ной терапии получали Цитофлавин по 20 мл внутривен- но, а 53 больных – только базисную терапию. На 9-е сутки наблюдения отмечены менее выраженный очаговый не- врологический дефицит по шкале NIHSS и бÓльшая спо- собность к самообслуживанию по шкале Бартел (p < 0,05). Впервые установлено, что у больных с ИИ, получающих Цитофлавин, реже развивается инсульт-ассоциирован- ная пневмония [15].
В двойном слепом плацебо-контролируемом ран- домизированном исследовании с участием 50 пациентов с хронической ишемией мозга (группа Цитофлавина – 32 больных, группа плацебо – 18 больных) показано, что лечение Цитофлавином в дозе 10 мл внутривенно капель- но в течение 10 дней повышало содержание эндогенных антиоксидантов (р = 0,004) [19]. В 2021 г. проведен анализ 403 публикаций за 2000– 2017 гг., описывающих применение препарата Цитофлавин при заболеваниях ЦНС. Осуществляли отбор рандомизи- рованных контролируемых исследований за последние 15 лет, в которых Цитофлавин применялся в таблетках или ступенчатым курсом не менее чем у 25 пациентов с диа- гнозом «хроническая ишемия головного мозга» (ХИГМ) и продолжительность общего курса терапии составляла не менее 25 дней. Для систематического обзора отобрано 16 исследований, в метаанализ включено шесть рандоми- зированных клинических исследований и одно нерандо- мизированное исследование применения Цитофлавина у пациентов с ХИГМ. В рандомизированное проспективное исследова- ние структуры возрастных и гендерных особенностей те- чения ПКС и влияния препарата Цитофлавин на течение астенических и когнитивных расстройств у пациентов, перенесших COVID-19, были включены 100 пациентов (средний возраст – 40,4 ± 11,7 года). Давность перенесен- ного SARS-CoV-2 – от 30 до 90 дней с момента выздоров- ления. Методом случайной выборки пациентов разделили на две группы: основная группа в течение 25 дней получала Цитофлавин по 2 таблетки 2 раза в день, группа сравне- ния – другие лекарственные средства (витамины, ноотроп- ные препараты). Все пациенты были обследованы в день обращения и через 25–30 дней после окончания терапии. Оценка состояния проводилась по шкале оценки астении (MFI-20), краткой шкале оценки психического статуса (опросник MMSE), опроснику качества жизни (EQ-5D), шкале оценки общего состояния здоровья, Питтсбургско- му опроснику качества сна (PSQI). ПКС чаще встречался у мужчин, среди коморбидных состояний превалировали артериальная гипертензия и атеросклероз, когнитивные и вегетативные нарушения. Назначение Цитофлавина по- зволило добиться выраженного противоастенического эф- фекта и коррекции когнитивных нарушений. Ни у одного пациента не отмечено серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. Назначение препарата не требовало возрастной корректировки дозы и хорошо сочеталось с базисной терапией [33].
В 2023 г. проведено исследование эффективности Цитофлавина у 82 больных с ДЭ и недементными когни- тивными нарушениями, перенесших COVID-19 за 3–12 ме- сяцев до начала исследования. Пациенты основной группы (n = 41) получали Цитофлавин с первых по 25-е сутки на- блюдения по 2 таблетки 2 раза в день на фоне стандартной базисной терапии, пациенты группы сравнения (n = 41) – только стандартную базисную терапию. Особый интерес представляет применение Цитофлавина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и его многочисленными осложнениями. При нарушении угле- водного обмена клеточная патология обусловлена имен- но теми механизмами, на которые влияет Цитофлавин: во-первых, это оксидантный стресс, обусловленный как ак- тивной выработкой свободных радикалов, так и слабостью собственных антиоксидантных систем [38, 39], во-вторых, нарушение кровообращения в сосудах микроциркулятор- ного русла [40], приводящее к развитию гипоксии и еще большему усугублению оксидантного стресса. Оксидант- ный стресс и гипоксия обусловливают клеточный энер- годефицит, а активация полиолового пути при гипергли- кемии вызывает развитие феномена «псевдогипоксии» с усугублением недостатка энергетических фосфатов [41]. Предпринималась попытка повлиять на течение СД 2-го типа путем подключения к стандартной сахаро- снижающей терапии курса Цитофлавина. В исследовании 2019 г. изучено влияние Цитофлавина на уровень гли- кемии. Помимо основной гипогликемической терапии пациенты первой группы (n = 10) получали Цитофлавин внутривенно капельно (20 мл), второй группы (n = 16) – по 2 таблетки 2 раза в день. Третья группа (n = 15) полу- чала только базисную терапию. Оценивали показатели динамики уровня гликемии, измеряемого натощак и после приема пищи, ежедневно в течение всего курса лечения (10–12 дней). Выявлен положительный эффект включения Цитофлавина в схемы комплексной терапии пациентов с осложненным течением СД 2-го типа. При отсутствии изменений схемы гипогликемической терапии к концу пе- риода наблюдения среднее снижение уровня гликемии на- тощак в первой группе составило 1,1 ± 1,2 ммоль/л, во вто- рой группе – 0,3 ± 0,5 ммоль/л (p = 0,01). Предварительные данные свидетельствуют о необходимости дальнейших ис- следований эффектов включения Цитофлавина в терапию пациентов с СД 2-го типа [42].
Грозным осложнением СД является синдром ди- абетической стопы – самая частая причина ампутаций конечностей у больных СД. Были предприняты попытки включить Цитофлавин в консервативное лечение синд- рома диабетической стопы. В 2015 г. проведено лечение 136 пациентов с синдромом диабетической стопы и тро- фическими язвами 1–2-й степени. Семьдесят шесть па- циентов получали Цитофлавин на фоне базисной тера- пии, 60 пациентов – только базисную терапию. При язвах 1-й степени Цитофлавин вводили в дозе 10 мл на физрас- творе, при язвах 2-й степени – в дозе 20 мл (10 инфузий). Затем больные получали Цитофлавин в таблетках (по 2 таблетки 2 раза в день) в течение 25 дней. Установ- лено, что применение Цитофлавина при синдроме диабе- тической стопы, осложненном трофическими язвами, при- водит к нормализации перекисного окисления липидов, повышает активность каталазы, способствует улучшению микроциркуляции, магистрального и коллатерального кровотока по артериям нижних конечностей, стимулирует процессы регенерации тканей и ускоряет заживление тро- фических язв 1-й и 2-й степени [45]. В 2018 г. обследованы 64 пациента с СД 2-го типа (субкомпенсированная форма), синдромом диабетиче- ской стопы и признаками медиакальциноза кровеносных сосудов стопы различной степени тяжести. Пациенты первой группы (n = 33) получали инсулин, антибиотики, дезагреганты, статины, противовоспалительные и обезбо- ливающие препараты, дезинтоксикационную терапию. Па- циенты второй группы (n = 31) дополнительно к основной терапии получали Цитофлавин по схеме: 10 мл по 0,9 мл NaCl 200 мл внутривенно капельно, курс 10 дней, затем по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение месяца. Выражен- ность микроангиопатии нижних конечностей оценивали по данным чрескожной оксиметрии в динамике (до лече- ния, на 10-й и 40-й дни терапии). До начала лечения у всех пациентов регистрировалась 2-я степень нарушения ми- кроциркуляции. На фоне включения Цитофлавина в ком- плексную терапию отмечалось снижение степени наруше- ний микроциркуляции до 1-й, что значительно сократило частоту и объем оперативных вмешательств [46]. Цитофлавин продемонстрировал эффективность при лечении когнитивных нарушений на фоне сосуди- стых заболеваний головного мозга, что обусловливает интерес к его применению при когнитивных нарушениях у больных СД. Проведено два исследования по изучению эффективности препарата Цитофлавин при коррекции когнитивных нарушений у больных СД 2-го типа и его влияния на уровень мозгового нейротрофического фак- тора (BDNF). В исследовании, проведенном в 2015 г. с уча- стием 60 пациентов с СД 2-го типа, у большинства (81,6%) были выявлены легкие и умеренные когнитивные нару- шения. Изучалась эффективность метаболической тера- пии в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с СД 2-го типа. Проанализированы результаты лечения когнитивной дисфункции у 80 пациентов с диагнозом СД 2-го типа. Все пациенты получали базисную сахаро- снижающую терапию. Тридцать два пациента (основ- ная группа) получали в дополнение к базисной терапии ежедневную внутривенную инфузию 10 мл Цитофлави- на, разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в течение 10 дней с последующим приемом 2 таблеток 2 раза в день в течение 25 дней. Группу сравнения соста- вили 29 пациентов, получавших в дополнение к базисной терапии ежедневную внутривенную инфузию 600 мг ти- октацида, разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в течение 10 дней. После этого им назначался ти- октацид БВ по 1 таблетке 1 раз в день в течение 30 дней. Контрольную группу составили 19 пациентов, получавших базисную гипогликемическую терапию без дополнитель- ной метаболической терапии. Включение Цитофлавина в комбинированное лечение пациентов с СД 2-го типа обеспечило более эффективную коррекцию когнитивных нарушений. По данным MOS-теста, наблюдалось стати- стически значимое улучшение оптико-пространственной деятельности и мышления (p = 0,046) и памяти (p < 0,001) по сравнению с другими группами. Статистически значи- мое увеличение (р = 0,002) сывороточного уровня BDNF зарегистрировано только у пациентов, получавших Цито- флавин [48]. Таким образом, Цитофлавин показал высо- кую эффективность в лечении когнитивных нарушений у больных СД 2-го типа. Исследование подтвердило потенциал Цитофлавина в лечении симптомной ДПН [49]. В рамках проспективного исследования изучали возможности Цитофлавина при болевой форме ДПН. Группу наблюдения составили 36 человек, группу контро- ля – 25 пациентов. Эффективность терапии оценивали по опроснику качества жизни (SF-36), болевой синдром – по ВАШ. Всем пациентам назначали габапентин в дозе 1200 мг/сут. Больным группы наблюдения дополнитель- но вводили Цитофлавин внутривенно капельно по 10 мл в разведении 0,9% NaCl 200 мл в течение 10 дней с после- дующим переходом на пероральный прием по 2 таблетки 2 раза в сутки внутрь в течение 25 дней. В ходе исследова- ния проведено четыре визита с оценкой состояния боль- ного: до начала лечения (визит 1), на 10-й день (визит 2), по завершении курса приема Цитофлавина (35-й день – визит 3), а также через 30 дней после окончания приема препарата (65-й день – визит 4). По данным оценки боле- вого синдрома по ВАШ, в процессе лечения выявлен ста- тистически значимый регресс болевых ощущений, сначала в группе Цитофлавина, к 35-м суткам разницы в интенсив- ности боли между группами не было. По окончании курса терапии в основной группе отмечено достоверное улуч- шение по всем восьми шкалам физического и психологи- ческого компонентов здоровья. Таким образом, выявлено позитивное влияние терапии Цитофлавином на болевой синдром и качество жизни пациентов с СД 2-го типа и бо- левой формой ДПН [50]. В другом исследовании также участвовали пациен- ты с СД 2-го типа и ДПН (n = 30), которые, помимо базисной сахароснижающей терапии, получали Цитофлавин сначала в течение 10 дней 1 раз в день внутривенно капельно в дозе 20 мг, затем по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней. Продолжительность курса лечения Цитофлавином соста- вила 35 дней. Всем пациентам с целью оценки эффектив- ности терапии за 24–48 часов до начала и после 36–40 суток терапии было проведено тестирование с использованием шкал TSS (Total Symptom Score – общая оценка симпто- мов нейропатии), NSS (Neuropathy Symptom Score – шкала нейропатических симптомов), NDS (Neuropathy Dysability Score – шкала нейропатического дисфункционального сче- та). При оценке суммы баллов по шкалам TSS и NSS у па- циентов, получавших Цитофлавин, отмечалось статисти- чески значимое улучшение (р < 0,001) [51]. В открытом сравнительном проспективном иссле- довании изучили эффективность Цитофлавина у пациен- тов с СД 2-го типа и ДПН с оценкой концентрации в крови фактора некроза опухоли α (ФНО-α), поскольку воспа- ление играет определенную роль в формировании ДПН. В исследование включали пациентов с анамнезом ДПН более 5 лет и высоким уровнем ФНО-α в крови. Всем боль- ным проводилась базисная пероральная комбинирован- ная сахароснижающая терапия. Пациенты первой группы (n = 29) получали Цитофлавин (10 мл на 200 мл 0,9% хлори- да натрия внутривенно) в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 1 месяца. В группу сравнения вошли 15 больных, получавших базисную сахароснижающую те- рапию. Проводилась оценка выраженности клинических проявлений ДПН по ВАШ, шкале симптомов нейропатии (NSS), шкале оценки инвалидизации при полинейропа- тии (NDS), качества жизни пациентов по опроснику SF-36, а также определение уровня ФНО-α как показателя, отра- жающего воспалительный процесс. На фоне применения Уменьшение симптоматики по шкале TSS в группе Цитофлавина было достигнуто независимо от степени ком- пенсации СД 2-го типа (как у пациентов с уровнем Hb1Ac < 8,0%, так и Hb1Ac ≥ 8,0%). При анализе эффективности лечения в зависимости от исходного уровня выраженно- сти симптомов ДПН лечение препаратом Цитофлавин продемонстрировало лучшие результаты у пациентов с ме- нее выраженной исходной симптоматикой ДПН (значения по шкале TSS < 7,5 баллов).
По другим вторичным конечным точкам, вклю- чая изменение значений по шкале NIS-LL, статистически значимых отличий между группами не выявлено. Исходя из приведенных данных, можно сделать заключение, что лечение препаратом Цитофлавин может уменьшать выра- женность субъективных симптомов ДПН (оцениваемых по шкале TSS), при этом мало влияя на неврологический де- фицит при ДПН – снижение сухожильных рефлексов в но- гах, уменьшение мышечной силы, нарушение чувствитель- ности различных модальностей (оцениваемые по шкале NIS-LL). Следует отметить, что, в отличие от симптомов выпадения, определяемых врачом при неврологическом осмотре, симптомы нарушения чувствительности (паре- стезии, онемение, жжение, боль) – это именно те проявле- ния ДПН, которые беспокоят пациента и наносят значи- тельный ущерб качеству жизни [54]. В 2023 г. результаты исследования ЦИЛИНДР были проанализированы и обсуждены на экспертном совете с участием ведущих специалистов по заболеваниям перифе- рической нервной системы и болевым синдромам. На осно- вании результатов исследования по оценке эффективности и безопасности применения препарата Цитофлавин при ДПН участники экспертного совета сочли целесообразным его применение для лечения безболевой и болевой формы ДПН, при болевой форме ДПН его использование возмож- но в комбинации с блокаторами невропатической боли. Ре- шением экспертного совета препарат Цитофлавин включен в рекомендации для применения при ДПН [55]. Важным является вопрос о безопасности примене- ния Цитофлавина. Во всех исследованиях отмечено, что терапия Цитофлавином сопровождается минимальным количеством нежелательных явлений. Редко возникали го- ловная боль, покраснение лица, зуд, крапивница, сыпь, боль или дискомфорт в эпигастрии. Важно помнить, что второй прием таблеток Цитофлавина должен происхо- дить не позднее 18 часов, иначе может нарушиться сон. Цитофлавин необходимо с осторожностью применять у пациентов с гиперурикемией. Это связано с содержа- нием в составе препарата инозина. Инозин подвергается метаболизму по циклу, типичному для пуриновых нуклеотидов, с образованием мочевой кислоты, концентрация которой в сыворотке крови может повышаться. В исследо- вании ЦИЛИНДР ни у одного больного на фоне лечения Цитофлавином не развивалась гиперурикемия. К настоящему времени выполнено множество ис- следований применения Цитофлавина в лечении различ- ных заболеваний, и все они подтверждают высокую эффек- тивность препарата. Широкий спектр патологии тканей, органов и систем, при которой Цитофлавин проявляет свои эффекты, делает его не узконаправленным препара- том, а многоликим лекарственным средством. Связано это с тем, что Цитофлавин действует на фундаментальные патологические процессы: оксидантный стресс, процессы утилизации кислорода тканями, гипоксию и ишемию, ми- тохондриальную дисфункцию, клеточный энергодефицит, воспаление. Несомненно, перечень заболеваний, при ко- торых может с успехом применяться Цитофлавин, будет расширяться. Литература 1. Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Корпачева О.В. и др. О воз- можности использования препаратов группы сукцина- тов в условиях гипоксии при COVID-19. Общая реани- матология. 2021; 17 (3): 78–98. 2. Путилина М.В. Комбинированная нейропротекторная терапия при цереброваскулярных заболеваниях. Врач. 2012; 4: 69–73. 3. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Механизм действия и фармакокинетика метаболической компози- ции Цитофлавин. Успехи современного естествознания. 2002; 4: 47–48. 4. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии. СПб., 2005. 35 с. 5. Koh P.O. Nicotinamide attenuates the ischemic brain injury induced of Akt activation and Bad phosphorylation. Neurosci. Lett. 2011; 498 (2): 105–109. 6. Yang J., Klaidman L.K., Chang M.L. et al. Nicotinamide therapy protects against both necrosis and apoptosis in a stroke model. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 73 (4): 901–910. 7. Wang C., Zhang Y., Ding J. et al. Niconinamide administration improves remyelination after stroke. Neural. Plasticity. 2017; 2017: 7019803. 8. Betz A.L., Ren X.D., Ennis S.R. et al. Riboflavin reduces edema in focal cerebral ischemia. Acta Neurochir. Suppl. (Wien). 1994; 60: 314–317. 9. Юденкова О., Жуков В. Применение цитофлавина в пер- вые часы развития острой цереброваскулярной ишемии. Врач. 2006; 5: 67–70. 10. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка эффективности цитофлавина у больных в остром перио- де ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиа- трии им. С.С. Корсакова. 2010; 110 (12): 29–36. 11. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б. и др. Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикаль- ного гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга. Журнал неврологии и психиа- трии им. С.С. Корсакова. 2010; 110 (8): 16. 12. Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б. и др. Зако- номерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 111 (12 спецвыпуск 2): 36–42. 13. Румянцева С.А., Силина Е.В., Чичановская Л.В. и др. Эф- фективность антиоксидантной энергокоррекции при инфаркте головного мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114 (10): 49–55. 14. Сазонов И.Э., Кудинов А.А., Федотова Е.П. Изучение до- зозависимого эффекта цитофлавина в терапии острого периода ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 117 (2): 64–67.