Строков И.А. Многоликий Цитофлавин.
Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 1: 18–29.
DOI 10.46393/27132129_2024_1_18
Цитофлавин – комплексный препарат, представляющий собой субстратную композицию из двух метаболитов – янтарной кислоты и рибоксина (инозина), и двух коферментов – рибофлавина (витамин В2) и никотинамида (витамин РР). Цитофлавин обладает антиоксидантным, антигипоксантным и энергообразующим действием. В статье приведен
обзор клинических исследований, результаты которых подтверждают высокую эффективность препарата при назначении в комплексной терапии острых нарушений и хронических расстройств мозгового кровообращения, диабетической
полиневропатии и синдрома диабетической стопы, а также при постковидном синдроме.
Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»,
Санкт-Петербург, Россия, 2000 г.) – ком-
плексный препарат, представляющий собой
субстратную композицию из двух метабо-
литов – янтарной кислоты и рибоксина (ино-
зина), и двух коферментов – рибофлавина (витамин В2)
и никотинамида (витамин РР). Цитофлавин уменьшает
продукцию свободных радикалов и восстанавливает ак-
тивность ферментов антиоксидантной защиты, в первую
очередь глютатиона, активирует окислительно-восста-
новительные ферменты дыхательной цепи митохондрий,
ресинтез макроэргов, то есть обладает антиоксидантным,
антигипоксантным и энергообразующим действием [1–3].
Цитофлавин выпускается в двух формах: для вну-
тривенного введения в ампулах по 10 мл (состав 1 мл
раствора для внутривенного введения: янтарная кислота
100 мг, рибоксин (инозин) 20 мг, никотинамид 10 мг, ри-
бофлавин (в виде рибофлавина мононуклеотида) 2 мг)
и в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой
(состав каждой таблетки: янтарная кислота 0,3 г, рибоксин
(инозин) 0,05 г, никотинамид 0,025 г, рибофлавин (в виде
рибофлавина фосфата натрия) 0,005 г).
Раствор Цитофлавина вводят внутривенно капель-
но, 60–90 капель в минуту в разведении на 100–200 мл
5–10% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлори-
да. Таблетки Цитофлавина принимают внутрь 2 раза в сут-
ки по 2 таблетки не менее чем за полчаса до еды, не поз-
же 18 часов вечера, с интервалом между приемами от 8 до
10 часов, запивая водой, не разжевывая. Длительность
перорального приема Цитофлавина – 25 дней, после чего
должен быть перерыв не менее месяца. Терапию Цитофла-
вином, которая начинается с инфузий, а затем продолжает-
ся приемом таблеток, называют ступенчатой.
Действие комплексного препарата определяется эф-
фектами составляющих его субстанций. Важным компонен-
том Цитофлавина является янтарная кислота – эндогенный
субстрат клетки. В условиях гипоксии ее действие реализу-
ется в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и окис-
лительном фосфорилировании. Янтарная кислота ускоряет
оборот дикарбоновой части цикла Кребса (сукцинат – фу-
марат – малат) и снижает концентрацию лактата, что при
сочетании с рибоксином усиливает энергообеспечение клет-
ки. Янтарная кислота увеличивает потребление кислорода
тканями и улучшает тканевое дыхание за счет активации
транспорта электронов в митохондриях, воссоздания прото-
нового градиента на их мембранах и смещения кривой дис-
социации оксигемоглобина вправо. Интенсивность окисле-
ния сукцината зависит от его концентрации в клетке, а также
от присутствия активаторов биотрансформации янтарной
кислоты, то есть от наличия предшествующих сукцинату
и следующих после него биохимических субстратов. При вы-
соких концентрациях сукцината возрастает антиоксидант-
ная функция системы глютатиона. В условиях гипоксии вхо-
дящий в состав Цитофлавина сукцинат может поглощаться
через альтернативный метаболический путь сукцинатокси-
дазной системой с последующим потреблением янтарной
кислоты в дыхательной цепи митохондрий.
Рибоксин – агонист пуринергических рецепторов,
которые широко представлены в центральной нервной
системе (ЦНС), в эндотелии сосудов и внутренних ор-
ганах. При возбуждении пуринергических рецепторов
возникает гиперполяризация мембраны, в основном за
счет усиления выхода ионов калия из клеток. Метабо-
лотропный компонент приводит к образованию допол-
нительного количества энергии независимо от ее глико-
литического образования. При этом за счет метаболитов
аденозина может происходить активация гликолиза.
Рибоксин принимает непосредственное участие в обме-
не глюкозы и способствует его активизации в услови-
ях гипоксии и в отсутствие АТФ, активирует метаболизм
пировиноградной кислоты для обеспечения нормально-
го процесса тканевого дыхания.
Рибофлавин – мононуклеотид, обеспечивающий
сохранение и поддержание окислительно-восстановитель-
ных реакций, регулируемых флавиновыми коферментами.
Среди последних особого внимания заслуживает глю-
татионредуктаза, восстанавливающая глютатион – одно
из важнейших звеньев антиоксидантной системы клеток.
Рибофлавин входит в состав дыхательных ферментов ми-
тохондрий, которые обеспечивают регенерацию НАД. Это
свойство имеет отношение к циклу Кребса, так как нару-
шение соотношения НАДН/НАД служит важным факто-
ром в ингибировании некоторых его реакций. Отметим,
что флавиновые ферменты участвуют и в реализации по-
требления сукцината через метаболические шунты.
Никотинамид – амидный метаболит никотиновой
кислоты – прекурсор коферментов дегидрогеназ (НАД
и НАДФ). Соотношение НАДН/НАД является глав-
ным регуляторным механизмом цикла Кребса и отчасти
окислительного фосфорилирования. Никотинамид –
селективный ингибитор фермента поли-АДФ-рибо-
зилсинтетазы, образующегося в условиях ишемии
и приводящего к дисфункции внутриклеточных белков
с последующим апоптозом клеток [4].
Показано, что отдельные компоненты Цитофлавина
оказывают благоприятное воздействие при церебральной
сосудистой патологии. Так, никотинамид защищает ней-
рональные клетки коры головного мозга от ишемического
повреждения путем активации различных цитопротектор-
ных механизмов. В эксперименте взрослые крысы-самцы
получали никотинамид в дозе 500 мг/кг через 2 часа после
окклюзии средней мозговой артерии. Показано, что нико-
тинамид значительно уменьшал объем инфаркта в коре го-
ловного мозга через 24 часа после окклюзии. Исследование
подтвердило нейропротекторные эффекты никотинамида
при очаговом ишемическом повреждении головного моз-
га [5]. Смертность к 21-му дню в группе лечения Цитофла-
вином составила 26,5%, а в контрольной группе – 40%, что
показало эффективность Цитофлавина при остром ИИ [9].
В 2008–2009 гг. на базе пяти клинических центров
было проведено открытое пострегистрационное рандо-
мизированное клинико-инструментальное исследование
ступенчатой схемы применения Цитофлавина в составе
базисной терапии у больных в остром периоде ИИ в бас-
сейне средней мозговой артерии. Исследование предусма-
тривало клиническое наблюдение и нейровизуализацию
(магнитно-резонансная томография (МРТ)) в динамике.
Участниками были 70 пациентов, которых методом слу-
чайных конвертов рандомизировали на две группы.
Основную группу, получавшую базисную терапию
и Цитофлавин, составил 41 больной, в контрольную груп-
пу вошли 29 пациентов, получавших только базисную
терапию. Цитофлавин назначали по схеме: 1–10-й день –
внутривенно капельно по 20 мл на 400 мл 5% раствора глю-
козы или 0,9% раствора хлорида натрия 2 раза в день;
11–35-й день – внутрь по 2 таблетки
2 раза в день за пол-
часа до еды. Оценивали неврологический дефицит по шка-
ле инсульта Национального института здоровья (NIHSS),
способность к повседневной деятельности по шкале Рэн-
кина. Среди пациентов основной группы (получавших Ци-
тофлавин) обнаружена достоверно большая доля больных
с неврологическим дефицитом менее 2 баллов по шкале
NIHSS в конце острого периода инсульта (p < 0,05) и менее
2 баллов по шкале Рэнкина (р < 0,01). Согласно получен-
ным результатам, применение Цитофлавина для лечения
пациентов с ИИ по предложенной схеме способствовало
более высокой степени восстановления неврологических
функций и увеличению способности пациентов к само-
обслуживанию к концу острого периода заболевания. Ре-
зультаты сравнительного анализа данных МРТ к концу
острого периода заболевания (30–35-е сутки) подтвердили
лучшую сохранность мозгового вещества при использова-
нии Цитофлавина (р < 0,05) [10].
В 2010 г. проведено рандомизированное сравни-
тельное проспективное 35-дневное клинико-инструмен-
тальное исследование, в котором участвовали 30 больных
с полушарным ИИ, госпитализированных в первые сутки
от начала заболевания. Шестнадцать пациентов основ-
ной группы дополнительно к базисной терапии получа-
ли Цитофлавин по схеме: 1–10-й день – по 20 мл в сутки
внутривенно капельно, 11–35-й день – по 2 таблетки 2 раза
в сутки; 14 пациентам группы сравнения назначали толь-
ко базисную терапию. Проводили оценку состояния боль-
ных в динамике (0–24 часа, 5, 11, 21, 35-е сутки инсульта).
Определяли неврологический статус (шкала комы Глазго,
шкала NIHSS, краткая шкала оценки психического стату-
са (MMSE)); проводили МРТ головного мозга (оценивали
объем ишемического повреждения); исследовали маркеры
оксидантного стресса; оценивали функциональный ис-
ход заболевания по индексу Бартел и модифицированной
шкале Рэнкина. Выявлено, что ранняя активная коррек-
ция Цитофлавином энергетического и свободнорадикаль-
ного гомеостаза способствует лучшей динамике морфо-
логических изменений мозга и свободнорадикальных
показателей, что коррелировало с более значимой и опере-
жающей группу сравнения активацией сознания, регрес-
сом неврологического дефицита и приводило к снижению
инвалидизации [11].
Проведенное в 2011 г. исследование маркеров
свободнорадикальных процессов (СРП) у 381 пациента
с ишемическим и геморрагическим инсультом выявило
значимость оксидантного стресса, который в наиболь-
шей степени выражен у тяжелых больных и при больших
объемах повреждения головного мозга. Показатели СРП
являются ранними прогностическими маркерами тече-
ния и исхода инсульта. Установлена обратная корреляция
уровня антиперекисной активности плазмы с динамикой
увеличения очага инсульта от 1-х к 20-м суткам и прямая
корреляция титра малонового диальдегида с риском ге-
моррагической трансформации инфаркта и ростом очага
от 5-х к 20-м суткам заболевания. Полученные данные об-
условливают необходимость максимально раннего нача-
ла антиоксидантной терапии инсульта и более активной
(высокодозной) терапии у тяжелых пациентов. Показана
эффективность применения антиоксиданта Цитофлавина
в суточной дозе 20 мл у больных с инсультом различного
характера и тяжести с позитивным влиянием препарата
на маркеры оксидантного стресса, клинико-морфологиче-
скую картину и исход инсульта [12].
В 2014 г. на базах региональных сосудистых центров
Краснодара, Твери и Москвы было проведено мультицен-
тровое рандомизированное сравнительное проспективное
клинико-инструментальное исследование, включавшее
185 пациентов в возрасте 40–75 лет (средний возраст –
65,8 ± 8,2 года) с ИИ, верифицированным методами нейро-
визуализации. Согласно критериям включения, все боль-
ные были госпитализированы в период от 6 до 24 часов
с момента дебюта ИИ. После скринингового обследования
и включения в исследование пациенты были рандомизи-
рованы методом конвертов на три группы. Первую (группу
сравнения) составили 64 пациента, получавших на фоне
стандартной терапии 20 мл 5% раствора аскорбиновой
кислоты в сутки. Во вторую группу вошли 72 больных,
получавших Цитофлавин по 10 мл внутривенно капельно
2 раза в день в разведении до 400 мл 0,9% раствором хло-
рида натрия в течение 10 дней; третью группу составили
49 пациентов, которым Цитофлавин вводился в тече-
ние 20 дней, при этом в период с 11-го по 20-й день доза
препарата составляла 10 мл в сутки. Группы были сопо-
ставимы по полу, возрасту, размеру и локализации очага
ИИ, факторам риска и сосудистой коморбидности, а так-
же по тяжести инсульта при госпитализации. Отмечено
положительное влияние Цитофлавина на клиническую
и морфологическую картину ИИ. К 20-м суткам объем
очага ИИ в группе сравнения не изменился и в среднем
составил 17,9 см3, в то время как во второй группе он зна-
чимо регрессировал в среднем на 25,2%, составив 11,3 см3
(p < 0,05). В третьей группе регресс был еще более выра-
женным – 29,0% от первоначального объема очага, и к 20-м
суткам в данной группе он составил в среднем 12,4 см3
(p < 0,05). У больных с исходно тяжелым ИИ (более 14 бал-
лов по NIHSS) при применении Цитофлавина на 20-й день
наблюдалось достоверное улучшение клинических и ней-
ровизуализационных показателей. При более длительной
терапии Цитофлавином на протяжении 20 дней регресс
очага ИИ у больных с тяжелым инсультом составил 29,4%,
а при 10-дневном курсе – 16,7%; к 20-му дню объем очага
ИИ по данным нейровизуализации составил 7,1 и 11,1 мм3
соответственно [13].
В 2017 г. были обследованы 86 пациентов с острым
ИИ в возрасте от 43 до 85 лет. Проводилась оценка по шка-
ле NIHSS, шкале Рэнкина, индексу активности повседневной
жизни Бартел и индексу мобильности Ривер-
мида. В зависимости от схемы терапии пациенты были
разделены на три группы: пациенты первой группы по-
лучали базисную терапию, второй – базисную терапию
и Цитофлавин в дозе 10 мл/сут, третьей – базисную тера-
пию и Цитофлавин в дозе 20 мл/сут. Включение препарата
Цитофлавин в комплексную медикаментозную терапию
больных в остром периоде ИИ достоверно способствова-
ло регрессу неврологического дефицита, улучшало повседневную
активность и функциональную независимость
в повседневной жизни. Доказан дозозависимый эффект
препарата: применение Цитофлавина в дозе 20 мл/сут при-
водило к более быстрому регрессу неврологической симп-
томатики в период стационарного лечения, более высоким
показателям повседневной активности и функциональной
независимости пациентов, что имеет важное значение для
эффективности последующей реабилитации [14].
В мультицентровом проспективном сравни-
тельном рандомизированном исследовании наблюдали
101 больного с ИИ, из которых 48 больных помимо базис-
ной терапии получали Цитофлавин по 20 мл внутривен-
но, а 53 больных – только базисную терапию. На 9-е сутки
наблюдения отмечены менее выраженный очаговый не-
врологический дефицит по шкале NIHSS и бÓльшая спо-
собность к самообслуживанию по шкале Бартел (p < 0,05).
Впервые установлено, что у больных с ИИ, получающих
Цитофлавин, реже развивается инсульт-ассоциирован-
ная пневмония [15].
В двойном слепом плацебо-контролируемом ран-
домизированном исследовании с участием 50 пациентов
с хронической ишемией мозга (группа Цитофлавина –
32 больных, группа плацебо – 18 больных) показано, что
лечение Цитофлавином в дозе 10 мл внутривенно капель-
но в течение 10 дней повышало содержание эндогенных
антиоксидантов (р = 0,004) [19].
В 2021 г. проведен анализ 403 публикаций за 2000–
2017 гг., описывающих применение препарата Цитофлавин
при заболеваниях ЦНС. Осуществляли отбор рандомизи-
рованных контролируемых исследований за последние
15 лет, в которых Цитофлавин применялся в таблетках или
ступенчатым курсом не менее чем у 25 пациентов с диа-
гнозом «хроническая ишемия головного мозга» (ХИГМ)
и продолжительность общего курса терапии составляла
не менее 25 дней. Для систематического обзора отобрано
16 исследований, в метаанализ включено шесть рандоми-
зированных клинических исследований и одно нерандо-
мизированное исследование применения Цитофлавина
у пациентов с ХИГМ.
В рандомизированное проспективное исследова-
ние структуры возрастных и гендерных особенностей те-
чения ПКС и влияния препарата Цитофлавин на течение
астенических и когнитивных расстройств у пациентов,
перенесших COVID-19, были включены 100 пациентов
(средний возраст – 40,4 ± 11,7 года). Давность перенесен-
ного SARS-CoV-2 – от 30 до 90 дней с момента выздоров-
ления. Методом случайной выборки пациентов разделили
на две группы: основная группа в течение 25 дней получала
Цитофлавин по 2 таблетки 2 раза в день, группа сравне-
ния – другие лекарственные средства (витамины, ноотроп-
ные препараты). Все пациенты были обследованы в день
обращения и через 25–30 дней после окончания терапии.
Оценка состояния проводилась по шкале оценки астении
(MFI-20), краткой шкале оценки психического статуса
(опросник MMSE), опроснику качества жизни (EQ-5D),
шкале оценки общего состояния здоровья, Питтсбургско-
му опроснику качества сна (PSQI). ПКС чаще встречался
у мужчин, среди коморбидных состояний превалировали
артериальная гипертензия и атеросклероз, когнитивные
и вегетативные нарушения. Назначение Цитофлавина по-
зволило добиться выраженного противоастенического эф-
фекта и коррекции когнитивных нарушений. Ни у одного
пациента не отмечено серьезных нежелательных явлений,
связанных с приемом препарата. Назначение препарата
не требовало возрастной корректировки дозы и хорошо
сочеталось с базисной терапией [33].
В 2023 г. проведено исследование эффективности
Цитофлавина у 82 больных с ДЭ и недементными когни-
тивными нарушениями, перенесших COVID-19 за 3–12 ме-
сяцев до начала исследования. Пациенты основной группы
(n = 41) получали Цитофлавин с первых по 25-е сутки на-
блюдения по 2 таблетки 2 раза в день на фоне стандартной
базисной терапии, пациенты группы сравнения (n = 41) –
только стандартную базисную терапию.
Особый интерес представляет применение
Цитофлавина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и его
многочисленными осложнениями. При нарушении угле-
водного обмена клеточная патология обусловлена имен-
но теми механизмами, на которые влияет Цитофлавин:
во-первых, это оксидантный стресс, обусловленный как ак-
тивной выработкой свободных радикалов, так и слабостью
собственных антиоксидантных систем [38, 39], во-вторых,
нарушение кровообращения в сосудах микроциркулятор-
ного русла [40], приводящее к развитию гипоксии и еще
большему усугублению оксидантного стресса. Оксидант-
ный стресс и гипоксия обусловливают клеточный энер-
годефицит, а активация полиолового пути при гипергли-
кемии вызывает развитие феномена «псевдогипоксии»
с усугублением недостатка энергетических фосфатов [41].
Предпринималась попытка повлиять на течение
СД 2-го типа путем подключения к стандартной сахаро-
снижающей терапии курса Цитофлавина. В исследовании
2019 г. изучено влияние Цитофлавина на уровень гли-
кемии. Помимо основной гипогликемической терапии
пациенты первой группы (n = 10) получали Цитофлавин
внутривенно капельно (20 мл), второй группы (n = 16) –
по 2 таблетки 2 раза в день. Третья группа (n = 15) полу-
чала только базисную терапию. Оценивали показатели
динамики уровня гликемии, измеряемого натощак и после
приема пищи, ежедневно в течение всего курса лечения
(10–12 дней). Выявлен положительный эффект включения
Цитофлавина в схемы комплексной терапии пациентов
с осложненным течением СД 2-го типа. При отсутствии
изменений схемы гипогликемической терапии к концу пе-
риода наблюдения среднее снижение уровня гликемии на-
тощак в первой группе составило 1,1 ± 1,2 ммоль/л, во вто-
рой группе – 0,3 ± 0,5 ммоль/л (p = 0,01). Предварительные
данные свидетельствуют о необходимости дальнейших ис-
следований эффектов включения Цитофлавина в терапию
пациентов с СД 2-го типа [42].
Грозным осложнением СД является синдром ди-
абетической стопы – самая частая причина ампутаций
конечностей у больных СД. Были предприняты попытки
включить Цитофлавин в консервативное лечение синд-
рома диабетической стопы. В 2015 г. проведено лечение
136 пациентов с синдромом диабетической стопы и тро-
фическими язвами 1–2-й степени. Семьдесят шесть па-
циентов получали Цитофлавин на фоне базисной тера-
пии, 60 пациентов – только базисную терапию. При язвах
1-й степени Цитофлавин вводили в дозе 10 мл на физрас-
творе, при язвах 2-й степени – в дозе 20 мл (10 инфузий).
Затем больные получали Цитофлавин в таблетках
(по 2 таблетки
2 раза в день) в течение 25 дней. Установ-
лено, что применение Цитофлавина при синдроме диабе-
тической стопы, осложненном трофическими язвами, при-
водит к нормализации перекисного окисления липидов,
повышает активность каталазы, способствует улучшению
микроциркуляции, магистрального и коллатерального
кровотока по артериям нижних конечностей, стимулирует
процессы регенерации тканей и ускоряет заживление тро-
фических язв 1-й и 2-й степени [45].
В 2018 г. обследованы 64 пациента с СД 2-го типа
(субкомпенсированная форма), синдромом диабетиче-
ской стопы и признаками медиакальциноза кровеносных
сосудов стопы различной степени тяжести. Пациенты
первой группы (n = 33) получали инсулин, антибиотики,
дезагреганты, статины, противовоспалительные и обезбо-
ливающие препараты, дезинтоксикационную терапию. Па-
циенты второй группы (n = 31) дополнительно к основной
терапии получали Цитофлавин по схеме: 10 мл по 0,9 мл
NaCl 200 мл внутривенно капельно, курс 10 дней, затем
по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение месяца. Выражен-
ность микроангиопатии нижних конечностей оценивали
по данным чрескожной оксиметрии в динамике (до лече-
ния, на 10-й и 40-й дни терапии). До начала лечения у всех
пациентов регистрировалась 2-я степень нарушения ми-
кроциркуляции. На фоне включения Цитофлавина в ком-
плексную терапию отмечалось снижение степени наруше-
ний микроциркуляции до 1-й, что значительно сократило
частоту и объем оперативных вмешательств [46].
Цитофлавин продемонстрировал эффективность
при лечении когнитивных нарушений на фоне сосуди-
стых заболеваний головного мозга, что обусловливает
интерес к его применению при когнитивных нарушениях
у больных СД. Проведено два исследования по изучению
эффективности препарата Цитофлавин при коррекции
когнитивных нарушений у больных СД 2-го типа и его
влияния на уровень мозгового нейротрофического фак-
тора (BDNF). В исследовании, проведенном в 2015 г. с уча-
стием 60 пациентов с СД 2-го типа, у большинства (81,6%)
были выявлены легкие и умеренные когнитивные нару-
шения.
Изучалась эффективность метаболической тера-
пии в коррекции когнитивных нарушений у пациентов
с СД 2-го типа. Проанализированы результаты лечения
когнитивной дисфункции у 80 пациентов с диагнозом
СД 2-го типа. Все пациенты получали базисную сахаро-
снижающую терапию. Тридцать два пациента (основ-
ная группа) получали в дополнение к базисной терапии
ежедневную внутривенную инфузию 10 мл Цитофлави-
на, разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида,
в течение 10 дней с последующим приемом 2 таблеток
2 раза в день в течение 25 дней. Группу сравнения соста-
вили 29 пациентов, получавших в дополнение к базисной
терапии ежедневную внутривенную инфузию 600 мг ти-
октацида, разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия
хлорида, в течение 10 дней. После этого им назначался ти-
октацид БВ по 1 таблетке 1 раз в день в течение 30 дней.
Контрольную группу составили 19 пациентов, получавших
базисную гипогликемическую терапию без дополнитель-
ной метаболической терапии. Включение Цитофлавина
в комбинированное лечение пациентов с СД 2-го типа
обеспечило более эффективную коррекцию когнитивных
нарушений. По данным MOS-теста, наблюдалось стати-
стически значимое улучшение оптико-пространственной
деятельности и мышления (p = 0,046) и памяти (p < 0,001)
по сравнению с другими группами. Статистически значи-
мое увеличение (р = 0,002) сывороточного уровня BDNF
зарегистрировано только у пациентов, получавших Цито-
флавин [48]. Таким образом, Цитофлавин показал высо-
кую эффективность в лечении когнитивных нарушений
у больных СД 2-го типа.
Исследование подтвердило потенциал
Цитофлавина в лечении симптомной ДПН [49].
В рамках проспективного исследования изучали
возможности Цитофлавина при болевой форме ДПН.
Группу наблюдения составили 36 человек, группу контро-
ля – 25 пациентов. Эффективность терапии оценивали
по опроснику качества жизни (SF-36), болевой синдром –
по ВАШ. Всем пациентам назначали габапентин в дозе
1200 мг/сут. Больным группы наблюдения дополнитель-
но вводили Цитофлавин внутривенно капельно по 10 мл
в разведении 0,9% NaCl 200 мл в течение 10 дней с после-
дующим переходом на пероральный прием по 2 таблетки
2 раза в сутки внутрь в течение 25 дней. В ходе исследова-
ния проведено четыре визита с оценкой состояния боль-
ного: до начала лечения (визит 1), на 10-й день (визит 2),
по завершении курса приема Цитофлавина (35-й день –
визит 3), а также через 30 дней после окончания приема
препарата (65-й день – визит 4). По данным оценки боле-
вого синдрома по ВАШ, в процессе лечения выявлен ста-
тистически значимый регресс болевых ощущений, сначала
в группе Цитофлавина, к 35-м суткам разницы в интенсив-
ности боли между группами не было. По окончании курса
терапии в основной группе отмечено достоверное улуч-
шение по всем восьми шкалам физического и психологи-
ческого компонентов здоровья. Таким образом, выявлено
позитивное влияние терапии Цитофлавином на болевой
синдром и качество жизни пациентов с СД 2-го типа и бо-
левой формой ДПН [50].
В другом исследовании также участвовали пациен-
ты с СД 2-го типа и ДПН (n = 30), которые, помимо базисной
сахароснижающей терапии, получали Цитофлавин сначала
в течение 10 дней 1 раз в день внутривенно капельно в дозе
20 мг, затем по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней.
Продолжительность курса лечения Цитофлавином соста-
вила 35 дней. Всем пациентам с целью оценки эффектив-
ности терапии за 24–48 часов до начала и после 36–40 суток
терапии было проведено тестирование с использованием
шкал TSS (Total Symptom Score – общая оценка симпто-
мов нейропатии), NSS (Neuropathy Symptom Score – шкала
нейропатических симптомов), NDS (Neuropathy Dysability
Score – шкала нейропатического дисфункционального сче-
та). При оценке суммы баллов по шкалам TSS и NSS у па-
циентов, получавших Цитофлавин, отмечалось статисти-
чески значимое улучшение (р < 0,001) [51].
В открытом сравнительном проспективном иссле-
довании изучили эффективность Цитофлавина у пациен-
тов с СД 2-го типа и ДПН с оценкой концентрации в крови
фактора некроза опухоли α (ФНО-α), поскольку воспа-
ление играет определенную роль в формировании ДПН.
В исследование включали пациентов с анамнезом ДПН
более 5 лет и высоким уровнем ФНО-α в крови. Всем боль-
ным проводилась базисная пероральная комбинирован-
ная сахароснижающая терапия. Пациенты первой группы
(n = 29) получали Цитофлавин (10 мл на 200 мл 0,9% хлори-
да натрия внутривенно) в течение 10 дней с последующим
переходом на пероральный прием препарата по 2 таблетки
2 раза в сутки в течение 1 месяца. В группу сравнения вошли
15 больных, получавших базисную сахароснижающую те-
рапию. Проводилась оценка выраженности клинических
проявлений ДПН по ВАШ, шкале симптомов нейропатии
(NSS), шкале оценки инвалидизации при полинейропа-
тии (NDS), качества жизни пациентов по опроснику SF-36,
а также определение уровня ФНО-α как показателя, отра-
жающего воспалительный процесс. На фоне применения
Уменьшение симптоматики по шкале TSS в группе
Цитофлавина было достигнуто независимо от степени ком-
пенсации СД 2-го типа (как у пациентов с уровнем Hb1Ac
< 8,0%, так и Hb1Ac ≥ 8,0%). При анализе эффективности
лечения в зависимости от исходного уровня выраженно-
сти симптомов ДПН лечение препаратом Цитофлавин
продемонстрировало лучшие результаты у пациентов с ме-
нее выраженной исходной симптоматикой ДПН (значения
по шкале TSS < 7,5 баллов).
По другим вторичным конечным точкам, вклю-
чая изменение значений по шкале NIS-LL, статистически
значимых отличий между группами не выявлено. Исходя
из приведенных данных, можно сделать заключение, что
лечение препаратом Цитофлавин может уменьшать выра-
женность субъективных симптомов ДПН (оцениваемых
по шкале TSS), при этом мало влияя на неврологический де-
фицит при ДПН – снижение сухожильных рефлексов в но-
гах, уменьшение мышечной силы, нарушение чувствитель-
ности различных модальностей (оцениваемые по шкале
NIS-LL). Следует отметить, что, в отличие от симптомов
выпадения, определяемых врачом при неврологическом
осмотре, симптомы нарушения чувствительности (паре-
стезии, онемение, жжение, боль) – это именно те проявле-
ния ДПН, которые беспокоят пациента и наносят значи-
тельный ущерб качеству жизни [54].
В 2023 г. результаты исследования ЦИЛИНДР были
проанализированы и обсуждены на экспертном совете
с участием ведущих специалистов по заболеваниям перифе-
рической нервной системы и болевым синдромам. На осно-
вании результатов исследования по оценке эффективности
и безопасности применения препарата Цитофлавин при
ДПН участники экспертного совета сочли целесообразным
его применение для лечения безболевой и болевой формы
ДПН, при болевой форме ДПН его использование возмож-
но в комбинации с блокаторами невропатической боли. Ре-
шением экспертного совета препарат Цитофлавин включен
в рекомендации для применения при ДПН [55].
Важным является вопрос о безопасности примене-
ния Цитофлавина. Во всех исследованиях отмечено, что
терапия Цитофлавином сопровождается минимальным
количеством нежелательных явлений. Редко возникали го-
ловная боль, покраснение лица, зуд, крапивница, сыпь,
боль или дискомфорт в эпигастрии. Важно помнить, что
второй прием таблеток Цитофлавина должен происхо-
дить не позднее 18 часов, иначе может нарушиться сон.
Цитофлавин необходимо с осторожностью применять
у пациентов с гиперурикемией. Это связано с содержа-
нием в составе препарата инозина. Инозин подвергается
метаболизму по циклу, типичному для пуриновых нуклеотидов,
с образованием мочевой кислоты, концентрация
которой в сыворотке крови может повышаться. В исследо-
вании ЦИЛИНДР ни у одного больного на фоне лечения
Цитофлавином не развивалась гиперурикемия.
К настоящему времени выполнено множество ис-
следований применения Цитофлавина в лечении различ-
ных заболеваний, и все они подтверждают высокую эффек-
тивность препарата. Широкий спектр патологии тканей,
органов и систем, при которой Цитофлавин проявляет
свои эффекты, делает его не узконаправленным препара-
том, а многоликим лекарственным средством. Связано это
с тем, что Цитофлавин действует на фундаментальные
патологические процессы: оксидантный стресс, процессы
утилизации кислорода тканями, гипоксию и ишемию, ми-
тохондриальную дисфункцию, клеточный энергодефицит,
воспаление. Несомненно, перечень заболеваний, при ко-
торых может с успехом применяться Цитофлавин, будет
расширяться.
Литература
1. Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Корпачева О.В. и др. О воз-
можности использования препаратов группы сукцина-
тов в условиях гипоксии при COVID-19. Общая реани-
матология. 2021; 17 (3): 78–98.
2. Путилина М.В. Комбинированная нейропротекторная
терапия при цереброваскулярных заболеваниях. Врач.
2012; 4: 69–73.
3. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Механизм
действия и фармакокинетика метаболической компози-
ции Цитофлавин. Успехи современного естествознания.
2002; 4: 47–48.
4. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии.
СПб., 2005. 35 с.
5. Koh P.O. Nicotinamide attenuates the ischemic brain injury
induced of Akt activation and Bad phosphorylation. Neurosci.
Lett. 2011; 498 (2): 105–109.
6. Yang J., Klaidman L.K., Chang M.L. et al. Nicotinamide
therapy protects against both necrosis and apoptosis
in a stroke model. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 73
(4): 901–910.
7. Wang C., Zhang Y., Ding J. et al. Niconinamide administration
improves remyelination after stroke. Neural. Plasticity. 2017;
2017: 7019803.
8. Betz A.L., Ren X.D., Ennis S.R. et al. Riboflavin reduces edema
in focal cerebral ischemia. Acta Neurochir. Suppl. (Wien).
1994; 60: 314–317.
9. Юденкова О., Жуков В. Применение цитофлавина в пер-
вые часы развития острой цереброваскулярной ишемии.
Врач. 2006; 5: 67–70.
10. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка
эффективности цитофлавина у больных в остром перио-
де ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиа-
трии им. С.С. Корсакова. 2010; 110 (12): 29–36.
11. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б. и др. Влияние
ранней коррекции энергетического и свободнорадикаль-
ного гомеостаза на клиническую и морфологическую
картину инфаркта мозга. Журнал неврологии и психиа-
трии им. С.С. Корсакова. 2010; 110 (8): 16.
12. Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б. и др. Зако-
номерности течения свободнорадикальных процессов
и прогноз ишемического и геморрагического инсульта.
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2011; 111 (12 спецвыпуск 2): 36–42.
13. Румянцева С.А., Силина Е.В., Чичановская Л.В. и др. Эф-
фективность антиоксидантной энергокоррекции при
инфаркте головного мозга (результаты многоцентрового
рандомизированного исследования). Журнал неврологии
и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114 (10): 49–55.
14. Сазонов И.Э., Кудинов А.А., Федотова Е.П. Изучение до-
зозависимого эффекта цитофлавина в терапии острого
периода ишемического инсульта. Журнал неврологии
и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 117 (2): 64–67.
Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 1: 18–29.
DOI 10.46393/27132129_2024_1_18
Цитофлавин – комплексный препарат, представляющий собой субстратную композицию из двух метаболитов – янтарной кислоты и рибоксина (инозина), и двух коферментов – рибофлавина (витамин В2) и никотинамида (витамин РР). Цитофлавин обладает антиоксидантным, антигипоксантным и энергообразующим действием. В статье приведен
обзор клинических исследований, результаты которых подтверждают высокую эффективность препарата при назначении в комплексной терапии острых нарушений и хронических расстройств мозгового кровообращения, диабетической
полиневропатии и синдрома диабетической стопы, а также при постковидном синдроме.
Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»,
Санкт-Петербург, Россия, 2000 г.) – ком-
плексный препарат, представляющий собой
субстратную композицию из двух метабо-
литов – янтарной кислоты и рибоксина (ино-
зина), и двух коферментов – рибофлавина (витамин В2)
и никотинамида (витамин РР). Цитофлавин уменьшает
продукцию свободных радикалов и восстанавливает ак-
тивность ферментов антиоксидантной защиты, в первую
очередь глютатиона, активирует окислительно-восста-
новительные ферменты дыхательной цепи митохондрий,
ресинтез макроэргов, то есть обладает антиоксидантным,
антигипоксантным и энергообразующим действием [1–3].
Цитофлавин выпускается в двух формах: для вну-
тривенного введения в ампулах по 10 мл (состав 1 мл
раствора для внутривенного введения: янтарная кислота
100 мг, рибоксин (инозин) 20 мг, никотинамид 10 мг, ри-
бофлавин (в виде рибофлавина мононуклеотида) 2 мг)
и в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой
(состав каждой таблетки: янтарная кислота 0,3 г, рибоксин
(инозин) 0,05 г, никотинамид 0,025 г, рибофлавин (в виде
рибофлавина фосфата натрия) 0,005 г).
Раствор Цитофлавина вводят внутривенно капель-
но, 60–90 капель в минуту в разведении на 100–200 мл
5–10% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлори-
да. Таблетки Цитофлавина принимают внутрь 2 раза в сут-
ки по 2 таблетки не менее чем за полчаса до еды, не поз-
же 18 часов вечера, с интервалом между приемами от 8 до
10 часов, запивая водой, не разжевывая. Длительность
перорального приема Цитофлавина – 25 дней, после чего
должен быть перерыв не менее месяца. Терапию Цитофла-
вином, которая начинается с инфузий, а затем продолжает-
ся приемом таблеток, называют ступенчатой.
Действие комплексного препарата определяется эф-
фектами составляющих его субстанций. Важным компонен-
том Цитофлавина является янтарная кислота – эндогенный
субстрат клетки. В условиях гипоксии ее действие реализу-
ется в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и окис-
лительном фосфорилировании. Янтарная кислота ускоряет
оборот дикарбоновой части цикла Кребса (сукцинат – фу-
марат – малат) и снижает концентрацию лактата, что при
сочетании с рибоксином усиливает энергообеспечение клет-
ки. Янтарная кислота увеличивает потребление кислорода
тканями и улучшает тканевое дыхание за счет активации
транспорта электронов в митохондриях, воссоздания прото-
нового градиента на их мембранах и смещения кривой дис-
социации оксигемоглобина вправо. Интенсивность окисле-
ния сукцината зависит от его концентрации в клетке, а также
от присутствия активаторов биотрансформации янтарной
кислоты, то есть от наличия предшествующих сукцинату
и следующих после него биохимических субстратов. При вы-
соких концентрациях сукцината возрастает антиоксидант-
ная функция системы глютатиона. В условиях гипоксии вхо-
дящий в состав Цитофлавина сукцинат может поглощаться
через альтернативный метаболический путь сукцинатокси-
дазной системой с последующим потреблением янтарной
кислоты в дыхательной цепи митохондрий.
Рибоксин – агонист пуринергических рецепторов,
которые широко представлены в центральной нервной
системе (ЦНС), в эндотелии сосудов и внутренних ор-
ганах. При возбуждении пуринергических рецепторов
возникает гиперполяризация мембраны, в основном за
счет усиления выхода ионов калия из клеток. Метабо-
лотропный компонент приводит к образованию допол-
нительного количества энергии независимо от ее глико-
литического образования. При этом за счет метаболитов
аденозина может происходить активация гликолиза.
Рибоксин принимает непосредственное участие в обме-
не глюкозы и способствует его активизации в услови-
ях гипоксии и в отсутствие АТФ, активирует метаболизм
пировиноградной кислоты для обеспечения нормально-
го процесса тканевого дыхания.
Рибофлавин – мононуклеотид, обеспечивающий
сохранение и поддержание окислительно-восстановитель-
ных реакций, регулируемых флавиновыми коферментами.
Среди последних особого внимания заслуживает глю-
татионредуктаза, восстанавливающая глютатион – одно
из важнейших звеньев антиоксидантной системы клеток.
Рибофлавин входит в состав дыхательных ферментов ми-
тохондрий, которые обеспечивают регенерацию НАД. Это
свойство имеет отношение к циклу Кребса, так как нару-
шение соотношения НАДН/НАД служит важным факто-
ром в ингибировании некоторых его реакций. Отметим,
что флавиновые ферменты участвуют и в реализации по-
требления сукцината через метаболические шунты.
Никотинамид – амидный метаболит никотиновой
кислоты – прекурсор коферментов дегидрогеназ (НАД
и НАДФ). Соотношение НАДН/НАД является глав-
ным регуляторным механизмом цикла Кребса и отчасти
окислительного фосфорилирования. Никотинамид –
селективный ингибитор фермента поли-АДФ-рибо-
зилсинтетазы, образующегося в условиях ишемии
и приводящего к дисфункции внутриклеточных белков
с последующим апоптозом клеток [4].
Показано, что отдельные компоненты Цитофлавина
оказывают благоприятное воздействие при церебральной
сосудистой патологии. Так, никотинамид защищает ней-
рональные клетки коры головного мозга от ишемического
повреждения путем активации различных цитопротектор-
ных механизмов. В эксперименте взрослые крысы-самцы
получали никотинамид в дозе 500 мг/кг через 2 часа после
окклюзии средней мозговой артерии. Показано, что нико-
тинамид значительно уменьшал объем инфаркта в коре го-
ловного мозга через 24 часа после окклюзии. Исследование
подтвердило нейропротекторные эффекты никотинамида
при очаговом ишемическом повреждении головного моз-
га [5]. Смертность к 21-му дню в группе лечения Цитофла-
вином составила 26,5%, а в контрольной группе – 40%, что
показало эффективность Цитофлавина при остром ИИ [9].
В 2008–2009 гг. на базе пяти клинических центров
было проведено открытое пострегистрационное рандо-
мизированное клинико-инструментальное исследование
ступенчатой схемы применения Цитофлавина в составе
базисной терапии у больных в остром периоде ИИ в бас-
сейне средней мозговой артерии. Исследование предусма-
тривало клиническое наблюдение и нейровизуализацию
(магнитно-резонансная томография (МРТ)) в динамике.
Участниками были 70 пациентов, которых методом слу-
чайных конвертов рандомизировали на две группы.
Основную группу, получавшую базисную терапию
и Цитофлавин, составил 41 больной, в контрольную груп-
пу вошли 29 пациентов, получавших только базисную
терапию. Цитофлавин назначали по схеме: 1–10-й день –
внутривенно капельно по 20 мл на 400 мл 5% раствора глю-
козы или 0,9% раствора хлорида натрия 2 раза в день;
11–35-й день – внутрь по 2 таблетки
2 раза в день за пол-
часа до еды. Оценивали неврологический дефицит по шка-
ле инсульта Национального института здоровья (NIHSS),
способность к повседневной деятельности по шкале Рэн-
кина. Среди пациентов основной группы (получавших Ци-
тофлавин) обнаружена достоверно большая доля больных
с неврологическим дефицитом менее 2 баллов по шкале
NIHSS в конце острого периода инсульта (p < 0,05) и менее
2 баллов по шкале Рэнкина (р < 0,01). Согласно получен-
ным результатам, применение Цитофлавина для лечения
пациентов с ИИ по предложенной схеме способствовало
более высокой степени восстановления неврологических
функций и увеличению способности пациентов к само-
обслуживанию к концу острого периода заболевания. Ре-
зультаты сравнительного анализа данных МРТ к концу
острого периода заболевания (30–35-е сутки) подтвердили
лучшую сохранность мозгового вещества при использова-
нии Цитофлавина (р < 0,05) [10].
В 2010 г. проведено рандомизированное сравни-
тельное проспективное 35-дневное клинико-инструмен-
тальное исследование, в котором участвовали 30 больных
с полушарным ИИ, госпитализированных в первые сутки
от начала заболевания. Шестнадцать пациентов основ-
ной группы дополнительно к базисной терапии получа-
ли Цитофлавин по схеме: 1–10-й день – по 20 мл в сутки
внутривенно капельно, 11–35-й день – по 2 таблетки 2 раза
в сутки; 14 пациентам группы сравнения назначали толь-
ко базисную терапию. Проводили оценку состояния боль-
ных в динамике (0–24 часа, 5, 11, 21, 35-е сутки инсульта).
Определяли неврологический статус (шкала комы Глазго,
шкала NIHSS, краткая шкала оценки психического стату-
са (MMSE)); проводили МРТ головного мозга (оценивали
объем ишемического повреждения); исследовали маркеры
оксидантного стресса; оценивали функциональный ис-
ход заболевания по индексу Бартел и модифицированной
шкале Рэнкина. Выявлено, что ранняя активная коррек-
ция Цитофлавином энергетического и свободнорадикаль-
ного гомеостаза способствует лучшей динамике морфо-
логических изменений мозга и свободнорадикальных
показателей, что коррелировало с более значимой и опере-
жающей группу сравнения активацией сознания, регрес-
сом неврологического дефицита и приводило к снижению
инвалидизации [11].
Проведенное в 2011 г. исследование маркеров
свободнорадикальных процессов (СРП) у 381 пациента
с ишемическим и геморрагическим инсультом выявило
значимость оксидантного стресса, который в наиболь-
шей степени выражен у тяжелых больных и при больших
объемах повреждения головного мозга. Показатели СРП
являются ранними прогностическими маркерами тече-
ния и исхода инсульта. Установлена обратная корреляция
уровня антиперекисной активности плазмы с динамикой
увеличения очага инсульта от 1-х к 20-м суткам и прямая
корреляция титра малонового диальдегида с риском ге-
моррагической трансформации инфаркта и ростом очага
от 5-х к 20-м суткам заболевания. Полученные данные об-
условливают необходимость максимально раннего нача-
ла антиоксидантной терапии инсульта и более активной
(высокодозной) терапии у тяжелых пациентов. Показана
эффективность применения антиоксиданта Цитофлавина
в суточной дозе 20 мл у больных с инсультом различного
характера и тяжести с позитивным влиянием препарата
на маркеры оксидантного стресса, клинико-морфологиче-
скую картину и исход инсульта [12].
В 2014 г. на базах региональных сосудистых центров
Краснодара, Твери и Москвы было проведено мультицен-
тровое рандомизированное сравнительное проспективное
клинико-инструментальное исследование, включавшее
185 пациентов в возрасте 40–75 лет (средний возраст –
65,8 ± 8,2 года) с ИИ, верифицированным методами нейро-
визуализации. Согласно критериям включения, все боль-
ные были госпитализированы в период от 6 до 24 часов
с момента дебюта ИИ. После скринингового обследования
и включения в исследование пациенты были рандомизи-
рованы методом конвертов на три группы. Первую (группу
сравнения) составили 64 пациента, получавших на фоне
стандартной терапии 20 мл 5% раствора аскорбиновой
кислоты в сутки. Во вторую группу вошли 72 больных,
получавших Цитофлавин по 10 мл внутривенно капельно
2 раза в день в разведении до 400 мл 0,9% раствором хло-
рида натрия в течение 10 дней; третью группу составили
49 пациентов, которым Цитофлавин вводился в тече-
ние 20 дней, при этом в период с 11-го по 20-й день доза
препарата составляла 10 мл в сутки. Группы были сопо-
ставимы по полу, возрасту, размеру и локализации очага
ИИ, факторам риска и сосудистой коморбидности, а так-
же по тяжести инсульта при госпитализации. Отмечено
положительное влияние Цитофлавина на клиническую
и морфологическую картину ИИ. К 20-м суткам объем
очага ИИ в группе сравнения не изменился и в среднем
составил 17,9 см3, в то время как во второй группе он зна-
чимо регрессировал в среднем на 25,2%, составив 11,3 см3
(p < 0,05). В третьей группе регресс был еще более выра-
женным – 29,0% от первоначального объема очага, и к 20-м
суткам в данной группе он составил в среднем 12,4 см3
(p < 0,05). У больных с исходно тяжелым ИИ (более 14 бал-
лов по NIHSS) при применении Цитофлавина на 20-й день
наблюдалось достоверное улучшение клинических и ней-
ровизуализационных показателей. При более длительной
терапии Цитофлавином на протяжении 20 дней регресс
очага ИИ у больных с тяжелым инсультом составил 29,4%,
а при 10-дневном курсе – 16,7%; к 20-му дню объем очага
ИИ по данным нейровизуализации составил 7,1 и 11,1 мм3
соответственно [13].
В 2017 г. были обследованы 86 пациентов с острым
ИИ в возрасте от 43 до 85 лет. Проводилась оценка по шка-
ле NIHSS, шкале Рэнкина, индексу активности повседневной
жизни Бартел и индексу мобильности Ривер-
мида. В зависимости от схемы терапии пациенты были
разделены на три группы: пациенты первой группы по-
лучали базисную терапию, второй – базисную терапию
и Цитофлавин в дозе 10 мл/сут, третьей – базисную тера-
пию и Цитофлавин в дозе 20 мл/сут. Включение препарата
Цитофлавин в комплексную медикаментозную терапию
больных в остром периоде ИИ достоверно способствова-
ло регрессу неврологического дефицита, улучшало повседневную
активность и функциональную независимость
в повседневной жизни. Доказан дозозависимый эффект
препарата: применение Цитофлавина в дозе 20 мл/сут при-
водило к более быстрому регрессу неврологической симп-
томатики в период стационарного лечения, более высоким
показателям повседневной активности и функциональной
независимости пациентов, что имеет важное значение для
эффективности последующей реабилитации [14].
В мультицентровом проспективном сравни-
тельном рандомизированном исследовании наблюдали
101 больного с ИИ, из которых 48 больных помимо базис-
ной терапии получали Цитофлавин по 20 мл внутривен-
но, а 53 больных – только базисную терапию. На 9-е сутки
наблюдения отмечены менее выраженный очаговый не-
врологический дефицит по шкале NIHSS и бÓльшая спо-
собность к самообслуживанию по шкале Бартел (p < 0,05).
Впервые установлено, что у больных с ИИ, получающих
Цитофлавин, реже развивается инсульт-ассоциирован-
ная пневмония [15].
В двойном слепом плацебо-контролируемом ран-
домизированном исследовании с участием 50 пациентов
с хронической ишемией мозга (группа Цитофлавина –
32 больных, группа плацебо – 18 больных) показано, что
лечение Цитофлавином в дозе 10 мл внутривенно капель-
но в течение 10 дней повышало содержание эндогенных
антиоксидантов (р = 0,004) [19].
В 2021 г. проведен анализ 403 публикаций за 2000–
2017 гг., описывающих применение препарата Цитофлавин
при заболеваниях ЦНС. Осуществляли отбор рандомизи-
рованных контролируемых исследований за последние
15 лет, в которых Цитофлавин применялся в таблетках или
ступенчатым курсом не менее чем у 25 пациентов с диа-
гнозом «хроническая ишемия головного мозга» (ХИГМ)
и продолжительность общего курса терапии составляла
не менее 25 дней. Для систематического обзора отобрано
16 исследований, в метаанализ включено шесть рандоми-
зированных клинических исследований и одно нерандо-
мизированное исследование применения Цитофлавина
у пациентов с ХИГМ.
В рандомизированное проспективное исследова-
ние структуры возрастных и гендерных особенностей те-
чения ПКС и влияния препарата Цитофлавин на течение
астенических и когнитивных расстройств у пациентов,
перенесших COVID-19, были включены 100 пациентов
(средний возраст – 40,4 ± 11,7 года). Давность перенесен-
ного SARS-CoV-2 – от 30 до 90 дней с момента выздоров-
ления. Методом случайной выборки пациентов разделили
на две группы: основная группа в течение 25 дней получала
Цитофлавин по 2 таблетки 2 раза в день, группа сравне-
ния – другие лекарственные средства (витамины, ноотроп-
ные препараты). Все пациенты были обследованы в день
обращения и через 25–30 дней после окончания терапии.
Оценка состояния проводилась по шкале оценки астении
(MFI-20), краткой шкале оценки психического статуса
(опросник MMSE), опроснику качества жизни (EQ-5D),
шкале оценки общего состояния здоровья, Питтсбургско-
му опроснику качества сна (PSQI). ПКС чаще встречался
у мужчин, среди коморбидных состояний превалировали
артериальная гипертензия и атеросклероз, когнитивные
и вегетативные нарушения. Назначение Цитофлавина по-
зволило добиться выраженного противоастенического эф-
фекта и коррекции когнитивных нарушений. Ни у одного
пациента не отмечено серьезных нежелательных явлений,
связанных с приемом препарата. Назначение препарата
не требовало возрастной корректировки дозы и хорошо
сочеталось с базисной терапией [33].
В 2023 г. проведено исследование эффективности
Цитофлавина у 82 больных с ДЭ и недементными когни-
тивными нарушениями, перенесших COVID-19 за 3–12 ме-
сяцев до начала исследования. Пациенты основной группы
(n = 41) получали Цитофлавин с первых по 25-е сутки на-
блюдения по 2 таблетки 2 раза в день на фоне стандартной
базисной терапии, пациенты группы сравнения (n = 41) –
только стандартную базисную терапию.
Особый интерес представляет применение
Цитофлавина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и его
многочисленными осложнениями. При нарушении угле-
водного обмена клеточная патология обусловлена имен-
но теми механизмами, на которые влияет Цитофлавин:
во-первых, это оксидантный стресс, обусловленный как ак-
тивной выработкой свободных радикалов, так и слабостью
собственных антиоксидантных систем [38, 39], во-вторых,
нарушение кровообращения в сосудах микроциркулятор-
ного русла [40], приводящее к развитию гипоксии и еще
большему усугублению оксидантного стресса. Оксидант-
ный стресс и гипоксия обусловливают клеточный энер-
годефицит, а активация полиолового пути при гипергли-
кемии вызывает развитие феномена «псевдогипоксии»
с усугублением недостатка энергетических фосфатов [41].
Предпринималась попытка повлиять на течение
СД 2-го типа путем подключения к стандартной сахаро-
снижающей терапии курса Цитофлавина. В исследовании
2019 г. изучено влияние Цитофлавина на уровень гли-
кемии. Помимо основной гипогликемической терапии
пациенты первой группы (n = 10) получали Цитофлавин
внутривенно капельно (20 мл), второй группы (n = 16) –
по 2 таблетки 2 раза в день. Третья группа (n = 15) полу-
чала только базисную терапию. Оценивали показатели
динамики уровня гликемии, измеряемого натощак и после
приема пищи, ежедневно в течение всего курса лечения
(10–12 дней). Выявлен положительный эффект включения
Цитофлавина в схемы комплексной терапии пациентов
с осложненным течением СД 2-го типа. При отсутствии
изменений схемы гипогликемической терапии к концу пе-
риода наблюдения среднее снижение уровня гликемии на-
тощак в первой группе составило 1,1 ± 1,2 ммоль/л, во вто-
рой группе – 0,3 ± 0,5 ммоль/л (p = 0,01). Предварительные
данные свидетельствуют о необходимости дальнейших ис-
следований эффектов включения Цитофлавина в терапию
пациентов с СД 2-го типа [42].
Грозным осложнением СД является синдром ди-
абетической стопы – самая частая причина ампутаций
конечностей у больных СД. Были предприняты попытки
включить Цитофлавин в консервативное лечение синд-
рома диабетической стопы. В 2015 г. проведено лечение
136 пациентов с синдромом диабетической стопы и тро-
фическими язвами 1–2-й степени. Семьдесят шесть па-
циентов получали Цитофлавин на фоне базисной тера-
пии, 60 пациентов – только базисную терапию. При язвах
1-й степени Цитофлавин вводили в дозе 10 мл на физрас-
творе, при язвах 2-й степени – в дозе 20 мл (10 инфузий).
Затем больные получали Цитофлавин в таблетках
(по 2 таблетки
2 раза в день) в течение 25 дней. Установ-
лено, что применение Цитофлавина при синдроме диабе-
тической стопы, осложненном трофическими язвами, при-
водит к нормализации перекисного окисления липидов,
повышает активность каталазы, способствует улучшению
микроциркуляции, магистрального и коллатерального
кровотока по артериям нижних конечностей, стимулирует
процессы регенерации тканей и ускоряет заживление тро-
фических язв 1-й и 2-й степени [45].
В 2018 г. обследованы 64 пациента с СД 2-го типа
(субкомпенсированная форма), синдромом диабетиче-
ской стопы и признаками медиакальциноза кровеносных
сосудов стопы различной степени тяжести. Пациенты
первой группы (n = 33) получали инсулин, антибиотики,
дезагреганты, статины, противовоспалительные и обезбо-
ливающие препараты, дезинтоксикационную терапию. Па-
циенты второй группы (n = 31) дополнительно к основной
терапии получали Цитофлавин по схеме: 10 мл по 0,9 мл
NaCl 200 мл внутривенно капельно, курс 10 дней, затем
по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение месяца. Выражен-
ность микроангиопатии нижних конечностей оценивали
по данным чрескожной оксиметрии в динамике (до лече-
ния, на 10-й и 40-й дни терапии). До начала лечения у всех
пациентов регистрировалась 2-я степень нарушения ми-
кроциркуляции. На фоне включения Цитофлавина в ком-
плексную терапию отмечалось снижение степени наруше-
ний микроциркуляции до 1-й, что значительно сократило
частоту и объем оперативных вмешательств [46].
Цитофлавин продемонстрировал эффективность
при лечении когнитивных нарушений на фоне сосуди-
стых заболеваний головного мозга, что обусловливает
интерес к его применению при когнитивных нарушениях
у больных СД. Проведено два исследования по изучению
эффективности препарата Цитофлавин при коррекции
когнитивных нарушений у больных СД 2-го типа и его
влияния на уровень мозгового нейротрофического фак-
тора (BDNF). В исследовании, проведенном в 2015 г. с уча-
стием 60 пациентов с СД 2-го типа, у большинства (81,6%)
были выявлены легкие и умеренные когнитивные нару-
шения.
Изучалась эффективность метаболической тера-
пии в коррекции когнитивных нарушений у пациентов
с СД 2-го типа. Проанализированы результаты лечения
когнитивной дисфункции у 80 пациентов с диагнозом
СД 2-го типа. Все пациенты получали базисную сахаро-
снижающую терапию. Тридцать два пациента (основ-
ная группа) получали в дополнение к базисной терапии
ежедневную внутривенную инфузию 10 мл Цитофлави-
на, разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида,
в течение 10 дней с последующим приемом 2 таблеток
2 раза в день в течение 25 дней. Группу сравнения соста-
вили 29 пациентов, получавших в дополнение к базисной
терапии ежедневную внутривенную инфузию 600 мг ти-
октацида, разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия
хлорида, в течение 10 дней. После этого им назначался ти-
октацид БВ по 1 таблетке 1 раз в день в течение 30 дней.
Контрольную группу составили 19 пациентов, получавших
базисную гипогликемическую терапию без дополнитель-
ной метаболической терапии. Включение Цитофлавина
в комбинированное лечение пациентов с СД 2-го типа
обеспечило более эффективную коррекцию когнитивных
нарушений. По данным MOS-теста, наблюдалось стати-
стически значимое улучшение оптико-пространственной
деятельности и мышления (p = 0,046) и памяти (p < 0,001)
по сравнению с другими группами. Статистически значи-
мое увеличение (р = 0,002) сывороточного уровня BDNF
зарегистрировано только у пациентов, получавших Цито-
флавин [48]. Таким образом, Цитофлавин показал высо-
кую эффективность в лечении когнитивных нарушений
у больных СД 2-го типа.
Исследование подтвердило потенциал
Цитофлавина в лечении симптомной ДПН [49].
В рамках проспективного исследования изучали
возможности Цитофлавина при болевой форме ДПН.
Группу наблюдения составили 36 человек, группу контро-
ля – 25 пациентов. Эффективность терапии оценивали
по опроснику качества жизни (SF-36), болевой синдром –
по ВАШ. Всем пациентам назначали габапентин в дозе
1200 мг/сут. Больным группы наблюдения дополнитель-
но вводили Цитофлавин внутривенно капельно по 10 мл
в разведении 0,9% NaCl 200 мл в течение 10 дней с после-
дующим переходом на пероральный прием по 2 таблетки
2 раза в сутки внутрь в течение 25 дней. В ходе исследова-
ния проведено четыре визита с оценкой состояния боль-
ного: до начала лечения (визит 1), на 10-й день (визит 2),
по завершении курса приема Цитофлавина (35-й день –
визит 3), а также через 30 дней после окончания приема
препарата (65-й день – визит 4). По данным оценки боле-
вого синдрома по ВАШ, в процессе лечения выявлен ста-
тистически значимый регресс болевых ощущений, сначала
в группе Цитофлавина, к 35-м суткам разницы в интенсив-
ности боли между группами не было. По окончании курса
терапии в основной группе отмечено достоверное улуч-
шение по всем восьми шкалам физического и психологи-
ческого компонентов здоровья. Таким образом, выявлено
позитивное влияние терапии Цитофлавином на болевой
синдром и качество жизни пациентов с СД 2-го типа и бо-
левой формой ДПН [50].
В другом исследовании также участвовали пациен-
ты с СД 2-го типа и ДПН (n = 30), которые, помимо базисной
сахароснижающей терапии, получали Цитофлавин сначала
в течение 10 дней 1 раз в день внутривенно капельно в дозе
20 мг, затем по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней.
Продолжительность курса лечения Цитофлавином соста-
вила 35 дней. Всем пациентам с целью оценки эффектив-
ности терапии за 24–48 часов до начала и после 36–40 суток
терапии было проведено тестирование с использованием
шкал TSS (Total Symptom Score – общая оценка симпто-
мов нейропатии), NSS (Neuropathy Symptom Score – шкала
нейропатических симптомов), NDS (Neuropathy Dysability
Score – шкала нейропатического дисфункционального сче-
та). При оценке суммы баллов по шкалам TSS и NSS у па-
циентов, получавших Цитофлавин, отмечалось статисти-
чески значимое улучшение (р < 0,001) [51].
В открытом сравнительном проспективном иссле-
довании изучили эффективность Цитофлавина у пациен-
тов с СД 2-го типа и ДПН с оценкой концентрации в крови
фактора некроза опухоли α (ФНО-α), поскольку воспа-
ление играет определенную роль в формировании ДПН.
В исследование включали пациентов с анамнезом ДПН
более 5 лет и высоким уровнем ФНО-α в крови. Всем боль-
ным проводилась базисная пероральная комбинирован-
ная сахароснижающая терапия. Пациенты первой группы
(n = 29) получали Цитофлавин (10 мл на 200 мл 0,9% хлори-
да натрия внутривенно) в течение 10 дней с последующим
переходом на пероральный прием препарата по 2 таблетки
2 раза в сутки в течение 1 месяца. В группу сравнения вошли
15 больных, получавших базисную сахароснижающую те-
рапию. Проводилась оценка выраженности клинических
проявлений ДПН по ВАШ, шкале симптомов нейропатии
(NSS), шкале оценки инвалидизации при полинейропа-
тии (NDS), качества жизни пациентов по опроснику SF-36,
а также определение уровня ФНО-α как показателя, отра-
жающего воспалительный процесс. На фоне применения
Уменьшение симптоматики по шкале TSS в группе
Цитофлавина было достигнуто независимо от степени ком-
пенсации СД 2-го типа (как у пациентов с уровнем Hb1Ac
< 8,0%, так и Hb1Ac ≥ 8,0%). При анализе эффективности
лечения в зависимости от исходного уровня выраженно-
сти симптомов ДПН лечение препаратом Цитофлавин
продемонстрировало лучшие результаты у пациентов с ме-
нее выраженной исходной симптоматикой ДПН (значения
по шкале TSS < 7,5 баллов).
По другим вторичным конечным точкам, вклю-
чая изменение значений по шкале NIS-LL, статистически
значимых отличий между группами не выявлено. Исходя
из приведенных данных, можно сделать заключение, что
лечение препаратом Цитофлавин может уменьшать выра-
женность субъективных симптомов ДПН (оцениваемых
по шкале TSS), при этом мало влияя на неврологический де-
фицит при ДПН – снижение сухожильных рефлексов в но-
гах, уменьшение мышечной силы, нарушение чувствитель-
ности различных модальностей (оцениваемые по шкале
NIS-LL). Следует отметить, что, в отличие от симптомов
выпадения, определяемых врачом при неврологическом
осмотре, симптомы нарушения чувствительности (паре-
стезии, онемение, жжение, боль) – это именно те проявле-
ния ДПН, которые беспокоят пациента и наносят значи-
тельный ущерб качеству жизни [54].
В 2023 г. результаты исследования ЦИЛИНДР были
проанализированы и обсуждены на экспертном совете
с участием ведущих специалистов по заболеваниям перифе-
рической нервной системы и болевым синдромам. На осно-
вании результатов исследования по оценке эффективности
и безопасности применения препарата Цитофлавин при
ДПН участники экспертного совета сочли целесообразным
его применение для лечения безболевой и болевой формы
ДПН, при болевой форме ДПН его использование возмож-
но в комбинации с блокаторами невропатической боли. Ре-
шением экспертного совета препарат Цитофлавин включен
в рекомендации для применения при ДПН [55].
Важным является вопрос о безопасности примене-
ния Цитофлавина. Во всех исследованиях отмечено, что
терапия Цитофлавином сопровождается минимальным
количеством нежелательных явлений. Редко возникали го-
ловная боль, покраснение лица, зуд, крапивница, сыпь,
боль или дискомфорт в эпигастрии. Важно помнить, что
второй прием таблеток Цитофлавина должен происхо-
дить не позднее 18 часов, иначе может нарушиться сон.
Цитофлавин необходимо с осторожностью применять
у пациентов с гиперурикемией. Это связано с содержа-
нием в составе препарата инозина. Инозин подвергается
метаболизму по циклу, типичному для пуриновых нуклеотидов,
с образованием мочевой кислоты, концентрация
которой в сыворотке крови может повышаться. В исследо-
вании ЦИЛИНДР ни у одного больного на фоне лечения
Цитофлавином не развивалась гиперурикемия.
К настоящему времени выполнено множество ис-
следований применения Цитофлавина в лечении различ-
ных заболеваний, и все они подтверждают высокую эффек-
тивность препарата. Широкий спектр патологии тканей,
органов и систем, при которой Цитофлавин проявляет
свои эффекты, делает его не узконаправленным препара-
том, а многоликим лекарственным средством. Связано это
с тем, что Цитофлавин действует на фундаментальные
патологические процессы: оксидантный стресс, процессы
утилизации кислорода тканями, гипоксию и ишемию, ми-
тохондриальную дисфункцию, клеточный энергодефицит,
воспаление. Несомненно, перечень заболеваний, при ко-
торых может с успехом применяться Цитофлавин, будет
расширяться.
Литература
1. Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Корпачева О.В. и др. О воз-
можности использования препаратов группы сукцина-
тов в условиях гипоксии при COVID-19. Общая реани-
матология. 2021; 17 (3): 78–98.
2. Путилина М.В. Комбинированная нейропротекторная
терапия при цереброваскулярных заболеваниях. Врач.
2012; 4: 69–73.
3. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Механизм
действия и фармакокинетика метаболической компози-
ции Цитофлавин. Успехи современного естествознания.
2002; 4: 47–48.
4. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии.
СПб., 2005. 35 с.
5. Koh P.O. Nicotinamide attenuates the ischemic brain injury
induced of Akt activation and Bad phosphorylation. Neurosci.
Lett. 2011; 498 (2): 105–109.
6. Yang J., Klaidman L.K., Chang M.L. et al. Nicotinamide
therapy protects against both necrosis and apoptosis
in a stroke model. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 73
(4): 901–910.
7. Wang C., Zhang Y., Ding J. et al. Niconinamide administration
improves remyelination after stroke. Neural. Plasticity. 2017;
2017: 7019803.
8. Betz A.L., Ren X.D., Ennis S.R. et al. Riboflavin reduces edema
in focal cerebral ischemia. Acta Neurochir. Suppl. (Wien).
1994; 60: 314–317.
9. Юденкова О., Жуков В. Применение цитофлавина в пер-
вые часы развития острой цереброваскулярной ишемии.
Врач. 2006; 5: 67–70.
10. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка
эффективности цитофлавина у больных в остром перио-
де ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиа-
трии им. С.С. Корсакова. 2010; 110 (12): 29–36.
11. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б. и др. Влияние
ранней коррекции энергетического и свободнорадикаль-
ного гомеостаза на клиническую и морфологическую
картину инфаркта мозга. Журнал неврологии и психиа-
трии им. С.С. Корсакова. 2010; 110 (8): 16.
12. Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б. и др. Зако-
номерности течения свободнорадикальных процессов
и прогноз ишемического и геморрагического инсульта.
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2011; 111 (12 спецвыпуск 2): 36–42.
13. Румянцева С.А., Силина Е.В., Чичановская Л.В. и др. Эф-
фективность антиоксидантной энергокоррекции при
инфаркте головного мозга (результаты многоцентрового
рандомизированного исследования). Журнал неврологии
и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114 (10): 49–55.
14. Сазонов И.Э., Кудинов А.А., Федотова Е.П. Изучение до-
зозависимого эффекта цитофлавина в терапии острого
периода ишемического инсульта. Журнал неврологии
и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 117 (2): 64–67.
