КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ, РАЗВИВШЕЙСЯ НА ФОНЕ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Архипова А.Ю., Неймарк Б.А., Неймарк А.И. и др. Коррекция эндотелиальных нарушений у пациентов с эректильной дисфункцией, развившейся на фоне стресс-индуцированной артериальной гипертензии. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 58–64. DOI 10.46393/27132129_2023_1_58
Машинисты железнодорожного транспорта на рабочем месте испытывают стресс, связанный с необходимостью высокой концентрации внимания на пути следования, готовности к принятию экстренных мер, а зачастую и с отсутствием нормаль- ного графика сна и отдыха. Такой образ жизни неминуемо отражается на физическом и эмоциональном здоровье работника. У мужчин в возрасте 20–65 лет, работающих в данной сфере, повышение артериального давления (АД) регистрируется в 50% случаев, и половина из них предъявляют жалобы на ухудшение эрекции. Эректильная дисфункция обоснованно расценивается как потенциальный признак бессимптомного заболевания сер- дечно-сосудистой системы и как сигнал о необходимости адекватной клинической оценки последней. Поэтому лекар- ственная терапия, помимо стандартных антигипертензивных средств, должна включать дополнительно препараты дру- гих групп, влияющие на основные звенья патогенеза исследуемых нозологий. Цель: оценить эффективность приведенных схем лечения больных с нарушением эрекции при наличии стрессогенного повышения АД путем определения изменения уровня маркеров сосудистого повреждения, вазоконстрикции, тромбо- образования и воспаления в крови. Материал и методы. Проанализированы данные обследования и лечения 65 мужчин – машинистов подвижных составов в возрасте от 30 до 60 лет (средний возраст 48,09 ± 0,7 года), страдающих гипертонической болезнью и эректильной дисфунк- цией. Все мужчины принимали гипотензивные лекарственные препараты по схемам, индивидуально подобранным для них врачом-кардиологом или терапевтом. Пациентам первой группы (n = 20, средний возраст 46,8 ± 1,5 года) дополнительно на- значен прием Афалазы. Мужчинам второй группы (n = 25, средний возраст 48,7 ± 1,17 года) назначена комбинация Афалазы и ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (тадалафил). Группа контроля (n = 20, средний возраст 48,5 ± 1,2 года) получала базовую гипотензивную терапию. Длительность курса лечения в каждой группе составила четыре месяца. Эффективность ле- чения в каждой группе оценивалась по показателям динамики гематологических маркеров: ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), эндотелина-1 (ЭТ-1), гомоцистеина, высокоселективного С-реактивного белка (hs-CRP) – при включении в исследование и через 120 дней после начала лечения, а также по шкалам степени выраженности эректильной дисфункции (МИЭФ) и количественной оценки мужской копулятивной функции (МКФ). Результаты. Уровни исследуемых маркеров у пациентов на скрининге превышали значения нормы, что говорит о высоком ри- ске деструктивных процессов кровеносных сосудов. Через четыре месяца лечение по второй схеме продемонстрировало луч- шие результаты – показатели PAI-1, ЭТ-1, гомоцистеина и hs-CRP достигли границ нормы, в то время как в первой группе лишь hs-CRP вернулся в референтные пределы, а концентрация РАI-1 отметила тенденцию к снижению, но не приняла нормальных значений. Это говорит о недостаточности монотерапии активатором NO-синтазы и сохраняющемся риске повреждения эндо- телия сосудов с развитием в них тромбоза. Анализ эректильной и копулятивной составляющих шкалы МКФ показал увеличе- ние количества баллов в первых двух группах, однако лучший результат продемонстрировала вторая группа. По шкале МИЭФ мужчины, получавшие комбинированную терапию, также набрали наибольшее количество баллов. В третьей группе анализ уровня маркеров крови и результатов опросников значимых различий с первоначальными результатами не выявил. Заключение. Применение комбинации препаратов, включающей гипотензивные средства, ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа и активатор эндогенной синтазы оксида азота, обеспечивает лучший терапевтический эффект у больных с эректильной дисфункцией на фоне артериальной гипертензии, вызванной стрессом. В совокупности указанные препараты восстанавлива- ют поврежденный эндотелий кровеносных сосудов, устраняют субстрат для развития воспалительных процессов и тромбов. Эндотелием называют однослойный пласт пло- ских клеток мезенхимного происхождения, выстилаю- щий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфати- ческих сосудов, сердечных полостей. Эндотелий интимы сосудов выполняет барьер- ную, иммунную и секреторную функции, регулирует компоненты свертывания крови, принимает участие в контроле артериального давления (АД), играет важ- ную роль в процессах воспаления и регуляции роста со- судов [1]. Возникновение дисбаланса между антипроли- феративными и пролиферативными факторами (эн- дотелин-1 (ЭТ-1), ингибитор тканевого активатора плазминогена (PAI-1), простациклин и др.) именуется дисфункцией эндотелия [2]. Она может быть самосто- ятельной причиной нарушения кровообращения в ор- гане, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в частности, наблюдается при не- которых формах ишемической болезни сердца, а также быть следствием нарушенного регионарного кровообра- щения. Одним из веществ, оказывающих релаксирую- щее действие на сосуды, является оксид азота (NO). В 1998 г. R. Furchgott, L. Ignarro и F. Murad полу- чили Нобелевскую премию в области медицины за от- крытие роли NO как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы [3]. Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, тем самым защищая внутреннюю выстилку артерий и вен от воспаления и повреждения. В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагруз- кам [4]. Оксид азота, синтезируемый NO-синтазой, ак- тивирует гуанилатциклазу, увеличивая образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в глад- комышечных клетках. цГМФ является главным вну- триклеточным мессенджером в сердечно-сосудистой системе и обусловливает расслабление сосудов [5]. Сле- довательно, снижение активности NO-синтазы приво- дит к снижению вазодилатирующей способности эндо- телия и нарушению регуляции АД. Сегодня имеются доказательства общности па- тогенеза гипертонической болезни (ГБ) и эректильной дисфункции (ЭД). У машинистов подвижного состава был установлен смешанный характер ЭД. В первую оче- редь он включает в себя органический компонент – ва- скулогенный, а в силу особенностей работы на железной дороге, расстройств режима сна и отдыха – психоген- ный. Как было сказано выше, основная причина наруше- ния регуляции тонуса сосудов – уменьшение выработки эндотелиальной NO-синтазы. Происходит нарушение притока крови к кавернозным телам полового члена, и, соответственно, возникает проблема в достижении уровня интракавернозного давления, необходимого для совершения полового акта. В исследовании M. Bocchio и соавт. (2004) показа- но повышение уровня маркеров дисфункции эндотели- альных клеток у пациентов с ЭД, независимо от наличия или отсутствия других факторов риска развития сердеч- но-сосудистых заболеваний, в сравнении со здоровыми мужчинами [6]. Результаты подобных исследований по- зволяют расценивать ЭД как потенциальный признак бессимптомного заболевания сердечно-сосудистой си- стемы и как сигнал о необходимости адекватной клини- ческой оценки последней. В этой связи большой интерес представляет ран- нее определение нарушения структуры и работы эндо- телия. Отражением состояния внутренней выстилки сосудистого русла выступает уровень маркеров сосу- дистого повреждения (гомоцистеин), вазоконстрикции (ЭТ-1), тромбообразования (PAI-1) и воспаления (hs- CRP) в крови. Повышение уровня вазоконстрикторного пепти- да ЭТ-1 зачастую опережает клинические проявления заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это самое мощное сосудосуживающее вещество, синтезируемое в эндотелии, его вазоконстрикторный потенциал в де- сять раз выше, чем у ангиотензина II [7]. В физиологи- ческих концентрациях ЭТ, действуя на эндотелиальные рецепторы, высвобождает факторы релаксации, а в бо- лее высоких – активирует рецепторы, стимулируя вазо- констрикцию [8]. Он повышается при высоком АД, ише- мии, а также после трансплантации органов. Высокое содержание аминокислоты гомоцисте- ина, за счет его окисления до свободных радикалов, приводит к повреждению внутренней артериальной выстилки и угнетению синтеза NO. Последствием этого становятся усиление агрегационной активности тром- боцитов и пролиферация гладкомышечных клеток сосу- дистой стенки [9]. В эндотелии постоянно образуется тканевой ак- тиватор плазминогена (t-PA), который осуществляет пе- реход плазминогена в плазмин. Последний расщепляет фибрин тромбов. Ингибитор t-PA PAI-1 секретирует- ся постоянно, но его количество резко увеличивается в определенных ситуациях, в том числе при поврежде- нии эндотелия в результате воздействия неблагоприят- ных факторов. Повышение PAI-1 увеличивает риск ко- ронарного синдрома и инфаркта миокарда. Согласно имеющимся данным, у мужчин в пять раз повышается риск коронарного тромбоза с развитием внезапной смерти [10]. Уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови является важным индикатором воспалительного процесса. Он инду- цирует синтез PAI-1 [11], а также высвобождает моноцитар- ный тканевый фактор, который снижает уровень NO [12, 13]. Для повышения специфичности и чувствительности метода определения данного маркера антитела к СРБ стали иммобилизовывать на частицах латекса. Это увеличило чув- ствительность его определения примерно в десять раз [14]. Метод был назван высокочувствительной иммунотурбиди- метрией с латексным усилением – высокочувствительное измерение СРБ (hs-СRP). Цель исследования – оценить эффективность при- веденных схем лечения больных с нарушением эрек- ции при наличии стрессогенного повышения АД путем определения изменения уровня маркеров сосудистого повреждения, вазоконстрикции, тромбообразования и воспаления в крови. Материал и методы С 2022 г. по настоящее время на базе кафедры урологии и андрологии Алтайского государственного медицинского университета в железнодорожной боль- нице (Барнаул) осуществляется обследование 65 муж- чин – работников железной дороги в возрасте 30–60 лет с диагнозом «гипертоническая болезнь; эректильная дисфункция». Критерии включения в исследование: 1) подтвержденный диагноз (пациенты с первичной артериальной гипертензией (АГ) – ГБ I–II стадии, 1–3-й степени повышения АД, риск 2–3); 2) выявленные по результатам обследования и ак- тивного сбора жалоб признаки ЭД; 3) подписанное информированное согласие. Критерии исключения: 1) подтвержденные эндокринные нарушения; 2) анатомические деформации наружных половых органов; 3) лекарственно-обусловленное снижение сексуаль- ной функции; 4) наличие онкологического заболевания в настоя- щий момент и в анамнезе; 5) поражения спинного мозга; 6) травмы или оперативные вмешательства на орга- нах малого таза; 7) декомпенсированные соматические заболевания; 8) психические отклонения; 9) острые аллергические реакции в анамнезе; 10) ВИЧ-инфекция; 11) пациенты с указаниями в анамнезе на наркотиче- скую зависимость или постоянное употребление алкоголя, которые могут неблагоприятно повли- ять на комплаентность пациента в отношении выполнения процедур исследования; 12) наличие вирусных гепатитов В, С, D. Распределение мужчин по трем группам исследо- вания осуществлялось с помощью генератора случай- ных чисел в программе Caiculator 888. В рамках исследования пациенты принима- ли гипотензивные лекарственные препараты, на- значенные кардиологом каждому индивидуально. Третья группа пациентов (контрольная, n = 20) ограничивалась лишь этим лечением. Больным первой группы (n = 20) проводилась терапия тех- нологически обработанными антителами к про- статспецифическому антигену и еNOS (Афалаза). Данное лекарственное средство было выбрано не случайно: в исследовании принимали участие в основном мужчины старше 50 лет, и при сборе анамнеза не редкостью были жалобы на периоди- чески затрудненное мочеиспускание, дискомфорт в промежности. Компоненты препарата Афалаза, помимо увеличения скорости кровотока и протек- тивного действия по отношению к эндотелию, ока- зывают лечебное действие на предстательную же- лезу, способствуя ее уменьшению при проявлениях доброкачественной гиперплазии. Афалазу следует принимать по две таблетки два раза в день, рас- сасывая в полости рта. Испытуемые второй груп- пы (n = 25) проходили курс консервативной тера- пии Афалазой и ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), вызывающим расслабление глад- ких мышц артерий и приток крови к тканям поло- вого члена (тадалафил). Эффективность терапевтического курса в ка- ждой группе оценивали по показателям динамики маркеров: PAI-1, ЭТ-1, гомоцистеина, высокоселек- тивного СРБ (hs-CRP). Первый забор биоматериала осуществляли на момент включения в исследова- ние, следующий – через 120 дней после начала ле- чения. Кровь брали из локтевой вены в пробирки Vacuette с активатором свертывания, EDTA K3, ци- тратом 3,2 и ctad, стабилизатором клеточных мем- бран. Далее кровь перемещали в пробирки типа эппендорф и центрифугировали в течение 15 ми- нут. Получившуюся плазму хранили при темпера- туре -50 °С. Замороженные экземпляры отправляли в лабораторию «Инвитро» г. Новосибирска. После разморозки проводили иммуноферментный анализ биоматериалов. Симптоматическую оценку эффективности ле- чения проводили на основании заполнения и анализа шкал Международный индекс эректильной функции (МИЭФ) и мужской копулятивной функции (МКФ). Обработку данных осуществляли в программе Statistica 6.0, Excel. Достоверность различий показателей рассчитывали с помощью t-критерия Стьюдента, Вил- коксона, метода Фишера. Для сравнения качественных характеристик применяли критерий Пирсона. Крити- ческим уровнем значимости было принято значение р < 0,05. Результаты При изучении маркеров в крови у больных с ЭД и ГБ регистрировалось статистически значи- мое увеличение содержания hs-CRP, гомоцистеина, PAI-1, ЭТ-1 в сыворотке крови, что свидетельство- вало о повышенном риске негативного воздействия на стенку сосудов, ее воспалении, а также риске обра- зования тромбов на поврежденном эндотелии. К кон- цу лечения в первой группе показатель воспаления (hs-CRP) вернулся в референтные пределы (снижение с 2,48 ± 0,21 до 1,65 ± 0,13 мг/л), что говорит об угаса- нии воспалительного процесса в эндотелии. Уровень РАI-1 показал тенденцию к снижению (с 5,29 ± 0,26 до 3,67 ± 0,19 МЕ/мл), однако не достиг границ нормы. Относительная нормализация этого маркера тесно связана с высокоселективным СРБ вследствие ин- дукции синтеза активатора плазминогена последним. Концентрации гомоцистеина и ЭТ-1 в сыворотке кро- ви оставались повышенными (табл. 1), что говорит о недостаточности монотерапии препаратом, улуч- шающим выработку эндогенного NO. Можно сделать вывод, что полученные объективные улучшения будут носить нестойкий характер и ожидается рецидив ЭД в связи с сохраняющейся эндотелиальной патологи- ей. В третьей группе через четыре месяца после нача- ла исследования статистически значимых различий уровней маркеров не наблюдалось. Это говорит о том, что прием лишь базовой антигипертензивной терапии не сможет в должной мере восстановить структуру эн- дотелия и препятствовать развитию воспалительных и тромбообразующих процессов. Максимальный эффект был получен во вто- рой группе пациентов, принимавших препараты двух групп – направленные на повышение активности эндогенной NO-синтазы и усиление выработки NО и ингибиции ФДЭ-5, с удлинением периода циркуляции NО в кавернозной ткани в последующем. Все исследу- емые маркеры эндотелиальной дисфункции достоверно улучшились. Снижение гомоцистеина (с 18,04 ± 0,3 до 9,6 ± 0,7 мкмоль/л) позволяет говорить о значительном уменьшении образования свободных радикалов, повре- ждающих стенки сосудов, а возвращение в референтные пределы ЭТ-1 (с 2,68 ± 0,28 до 0,95 ± 0,07 пг/мл) инициирует вазодилатацию. Как видно из табл. 1, риски воспа- лительных изменений эндотелия и появления тромбов уменьшились за счет нормализации высокоселективно- го СРБ и PAI-1. Эти изменения свидетельствуют о высо- кой эффективности комбинированной терапии в отно- шении всех звеньев патогенеза смешанной ЭД на фоне стресс-индуцированной АГ. Благодаря полной коррек- ции эндотелиальной дисфункции после курса проведен- ного лечения, а значит, размыканию патологического круга сочетанной патологии ЭД и АГ достигнутое улуч- шение половой функции будет иметь стойкий характер Свою сексуальную жизнь исследуемые оце- нивали по шкалам МИЭФ и МКФ в первый день включения в обследование и через четыре месяца лечения. В первой и второй группах пациентов от- мечалось улучшение эректильной и копулятивной составляющих опросника МКФ, что говорит об улуч- шении качества полового акта. Однако заметнее эф- фект был у мужчин из второй группы, которые по- лучали комбинированную терапию (табл. 2, 3). Что касается шкалы МИЭФ, то здесь очевидное преиму- щество также оставалось за второй группой: общая сумма баллов возросла с 57,56 ± 1,18 до 70,36 ± 0,62. В первой группе наблюдалось умеренное повышение показателей с 58,05 ± 1,15 до 64,15 ± 0,53 балла. Тре- тья группа не продемонстрировала статистически значимого результата. Обсуждение Проведенное нами обследование и лечение больных с нарушениями эрекции на фоне повышенно- го давления позволило выявить изменения на уровне биоактивных медиаторов и белков. Эти нарушения во многом влияют на развитие и течение деструктивного процесса в эндотелии кровеносных сосудов полового члена. Поэтому для устранения выявленных наруше- ний необходимо дополнение базовой антигипертен- зивной терапии препаратами других групп. Таковыми явились активатор эндогенной NO-синтазы и ингиби- тор ФДЭ-5, которые оказывают существенное влияние на целостность и работу пенильных кровеносных со- судов. Выводы Применение комплексной терапии с воздействи- ем на основные звенья патогенеза развития гипертони- ческой болезни и эректильной дисфункции оказывает эндотелиопротекторное действие, снижая риск разви- тия прямого повреждения и стойкой вазоконстрикции, воспаления и тромбообразования в сосудистом русле. Литература 1. Путилина М.В. Роль дисфункции эндотелия при цере- броваскулярных заболеваниях. Врач. 2012; 7: 24–28. 2. Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Human endothelial dysfunction: EDCFs. Pflugers Arch. 2010; 459: 1015–1023. 3. Пизов Н.А., Пизов А.В., Скачкова О.А., Пизова Н.В. Эн- дотелиальная функция в норме и при патологии. Меди- цинский совет. 2019; 6: 154–159. 4. Николаев К.Ю., Гичева И.М., Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Микроциркуляторная эндотелийзависимая сосу- дистая реактивность и основные факторы риска. Бюл- летень СО РАМН. 2006; 4 (122): 63–66. 5. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ. 2002; 10 (1): 11–15. 6. Боккио М., Пелличчоне Ф., Пассакуале Г. и др. Ингиби- рование фосфодиэстеразы 5 типа тадалафилом связано с улучшением активности циркулирующих ангиоген- ных клеток у мужчин с сердечно-сосудистыми факто- рами риска и эректильной дисфункцией. Атеросклероз. 2008; 196 (1): 313–319. 7. Мохаммади Л.Н. Изменение жесткости сосудистой стенки и функции эндотелия у больных артериаль- ной гипертензией с фибрилляцией предсердий: дисс. … канд. мед. наук. М., 2014. 118 с. 8. Nagao T., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived hyperpolarizing factor and endothelium-dependent relaxations. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1993; 8 (1): 1–6. 9. Степанова Т.В., Иванов А.Н., Попыхова Э.Б., Лагутина Д.Д. Молекулярные маркеры эндотелиальной дисфунк- ции. Современные проблемы науки и образования. 2019; 1. 10. Толеуова А.С., Тайжанова Д.Ж., Гусеинова З.К., Жек- сембаева С.О. Тромбофилическое состояние, обуслов- ленное мутацией генов (PAI-1, MTHFR). Успехи совре- менного естествознания. 2013; (7): 23–26. 11. Teixeira B.C., Lopes A.L., Macedo R.C.O. et al. Inflammatory markers, endothelial function and cardiovascular risk. J. Vasc. Bras. 2014; 132: 108–115. 12. Воробьева Е.Н., Воробьев Р.И., Шарлаева Е.А. и др. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагности- ки и коррекции. Acta Biologica Sibirica. 2016; 2 (1): 21–40. 13. Storch A.S., de Mattos J.D., Alves R. et al. Methods of endothelial function assessment: description and applications. Int. J. Cardiovasc Sci. 2017; 30 (3): 262–273. 14. Вельков В.В. С-белок – структура, функция, методы определения. Лабораторная медицина. 2006; (8).