ВОЗМОЖНОСТИ АНТИОКСИДАНТНОГО ПОТЕНЦИАЛА АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ ДИСТАЛЬНОЙ СИММЕТРИЧНОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ
Ших Е.В., Махова А.А. Возможности антиоксидантного потенциала альфа-липоевой кислоты в фармакотерапии дистальной симметричной полинейропатии. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 12–18. DOI 10.46393/27132129_2023_2_12
Периферическая нейропатия является широко распространенным патологическим состоянием, поражающим от 2 до 7% населения; с возрастом ее частота увеличивается. Наиболее частой причиной дистальной симметричной полинейропатии (40%) служит сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается избыток циркулирующей глюкозы и липи- дов, которые подавляют физиологическую продукцию аденозинтрифосфата, что приводит к увеличению производства ак- тивных форм кислорода, энергетическому сбою и нарушениям в физиологическом функционировании клеток, что, в свою очередь, вызывает повреждение нервов и дисфункцию. Концепция оксидативного стресса представляет собой объединя- ющий механизм повреждения нервной системы, возникновения и прогрессирования диабетической нейропатии. Приме- нение альфа-липоевой кислоты способствует уменьшению количества свободных радикалов, снижению интенсивности процессов перекисного окисления, увеличению эндоневрального кровотока и повышению содержания восстановленного глутатиона в периферических нервах. Доказательная база, включающая многочисленные клинические исследования, в ко- торых применялись разные дозы и разные пути введения, позволяет говорить об эффективности терапии, проводимой пероральными формами альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Раннее применение в составе комбинированной те- рапии ДСП альфа-липоевой кислоты является обоснованным с точки зрения патогенеза, особенно с учетом возможной обратимости нейродегенерации на ранних этапах данного хронического заболевания. Периферическая нейропатия является широко распространенным патологическим состоянием, пора- жающим от 2 до 7% населения; с возрастом ее частота увеличивается [1]. Дистальная симметричная полинейропатия (ДСП) – группа состояний, для которых характерно диффузное, относительно симметричное поражение пе- риферических нервных волокон невоспалительного ха- рактера, проявляющееся моторными, сенсорными и ве- гетативными симптомами [2]. Согласно результатам обследования более 4000 пациентов в возрасте старше 55 лет, распростра- ненность нейропатии составляет 3,4–3,7%, среди лиц старше 75 лет она увеличивается до 4,2–5,3% [3]. Соглас- но статистическим данным, наиболее частой причиной ДСП (в 40% случаев) является сахарный диабет (СД). Исследование, проведенное среди населения Нидерлан- дов, показало, что частота полинейропатии составляет 77 на 100 тыс. человеко-лет среди лиц в возрасте 18 лет и старше. В данном исследовании диабет также указыва- ется в качестве наиболее частой причины ДСП (32%) [4]. Установлено, что распространенность ДСП варьирует от 10 до 34% при СД 1-го типа и от 8 до 25% при СД 2-го типа [5]. С учетом пациентов с бессимптомным течением заболевания этот показатель еще выше: 54% сре- ди пациентов с СД 1-го типа и 45% среди пациентов с СД 2-го типа [6]. Повторные обследования пациентов через десять лет показывают увеличение распространен- ности ДСП более чем в пять раз. Дистальную симметрич- ную полинейропатию часто считают синонимом термина «диабетическая нейропатия», которая является наиболее частым неврологическим осложнением диабета. Нарушение толерантности к глюкозе, хрони- ческое регулярное чрезмерное потребление алкоголя также являются частой причиной ДСП. Помимо этого, к развитию ДСП могут приводить инфекционные, ге- нетические, воспалительные, токсические, сосудистые, аутоиммунные, метаболические, алиментарные (дефи- цит В12), ятрогенные, неопластические и паранеопла- стические факторы, хронические заболевания почек. Несмотря на то что этиология заболевания достаточно хорошо изучена, в 24–27% случаев ставится диагноз идиопатической ДСП [7]. Диабетическая нейропатия приводит к постепен- ной потере целостности самых длинных нервных воло- кон. Симптомы проявляются дистально и симметрично на пальцах ног и стопах в виде онемения, покалывания и/или боли и медленно распространяются проксималь- но. Распределение неврологических симптомов и при- знаков часто называют моделью «чулок – перчатка». Обычно симптомы достигают уровня коленей, прежде чем распространяются на кончики пальцев. Слабость является поздним признаком ДСП и первоначально отмечается при разгибании пальцев стопы, за которой следуют проблемы с тыльным сгибанием голеностопно- го сустава. Пациенты подвержены риску изъязвлений и, при неблагоприятном исходе, ампутаций. Примерно у трети пациентов наблюдается болевой синдром, ко- торый ограничивает физическое функционирование и снижает качество жизни. Болевой синдром при нейро- патии трудно поддается фармакотерапии [8]. Патогенетические факторы развития и прогрессирования ДСП Циркулирующие глюкоза и липиды служат источ- никами энергии для периферической нервной системы. Глюкоза посредством гликолиза и трикарбоновые кисло- ты, а также липиды посредством бета-окисления выра- батывают два динуклеотидных кофактора, занимающих центральное место в метаболизме: восстановленный нико- тинамидадениндинуклеотид и восстановленный флавинадениндинуклеотид. Эти кофакторы перемещаются в ми- тохондрии в качестве источника клеточной энергии для производства аденозинтрифосфата (АТФ) посредством окислительного фосфорилирования [9]. Естественными побочными продуктами окислительного фосфорилирова- ния являются активные формы кислорода (АФК), которым в организме человека противостоят супероксиддисмута- за, глутатион и каталаза. Производимые в малых количе- ствах АФК необходимы для физиологического функциони- рования различных тканей и систем организма. У больных диабетом наблюдается избыток циркулирующей глюкозы и липидов, которые подавляют физиологическую продук- цию АТФ, что приводит к увеличению производства АФК, энергетическому сбою и нарушениям в физиологическом функционировании клеток. Например, повышенный уровень АФК нарушает функцию эндоплазматического ретикулума, что приводит к неправильной укладке бел- ка и повреждению клеток. Повышенное количество АФК оказывает непосредственное повреждающее действие на митохондрии, нарушает нормальную клеточную пере- дачу сигналов и вызывает повреждение клеток [10]. При СД описанные повреждающие факторы действуют во всех типах клеток периферической нервной системы. Важно от- метить, что поврежденные митохондрии больше не могут перемещаться по аксонам, и это нарушение нормального транспорта митохондрий в аксоны лежит в основе паттер- на повреждения аксонов от дистального к проксимально- му, наблюдаемого при диабетической нейропатии [11]. В контексте развития диабетической нейропатии были изучены и другие метаболические пути, которые можно рассматривать в качестве потенциальных тера- певтических мишеней [12]. Комплексная фармакотера- пия должна быть нацелена на поддержание энергети- ческого гомеостаза, профилактику и/или ликвидацию специфических нарушений метаболических путей, по- вышение антиоксидантной защиты. Полиол и гексозамин Избыток глюкозы метаболизируется как полиоло- вым, так и гексозаминовым путями. В полиольном пути накопление сорбита приводит к истощению восстанов- ленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата. Гек- созаминовый путь дает избыток ацетилированных ди- нуклеотидов. В обоих случаях эти побочные продукты избытка энергии приводят к увеличению АФК, потере энергии и развитию воспаления в органах и системах [13]. Конечные продукты ускоренного гликирования Повышенный системный уровень глюкозы при диабете приводит к гликированию белков плазмы и тканей и образованию конечных продуктов усилен- ного гликирования (КПГ). Этот неферментативный процесс формирует необратимые КПГ, которые связы- ваются с рецептором клеточной поверхности, называе- мым RAGE (рецептор для КПГ). Активация RAGE уве- личивает производство АФК, способствует воспалению нервов, нарушает клеточную передачу сигналов и изме- няет нормальную экспрессию генов в периферической нервной системе, что создает условия для развития ди- абетической нейропатии [14]. Концепция оксидативного стресса как объединяющий механизм повреждения нервной системы Концепция оксидативного стресса представляет собой объединяющий механизм повреждения нервной системы, возникновения и прогрессирования диабети- ческой нейропатии. Гипергликемия и гиперлипидемия нарушают выработку энергии в клетках периферической нервной системы и приводят к усилению продукции АФК, что, в свою очередь, вызывает повреждение нервов и дисфункцию. Изменения в путях образования полиола и гексозамина, наряду с образованием КПГ, дополнитель- но способствуют усилению окислительного повреждения. Поскольку различные метаболические наруше- ния тесно взаимосвязаны, возникает порочный цикл изменения метаболизма, накопления АФК и снижения антиоксидантной защиты, что приводит к повреждению периферических нервов и появлению признаков и сим- птомов диабетической нейропатии [8, 9]. Ведущая роль окислительного стресса в патогене- зе периферической нейропатии у пациентов с диабетом подтверждается клинически значимым улучшением ней- ропатических симптомов и нейропатического дефицита у пациентов, получающих лечение антиоксидантами [15]. Большое количество исследований было посвя- щено фармакологическому лечению нейропатической боли при ДСП, которая является вторичной по отноше- нию к диабету. Основными лекарственными средствами с доказательствами высокого качества являются трици- клические антидепрессанты, такие как амитриптилин, нортриптилин и имипрамин; ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как дулоксе- тин и венлафаксин; лиганды потенциалзависимых каль- циевых каналов, такие как габапентин и прегабалин [8]. Согласно имеющимся экспериментальным и клиническим данным, в отличие от СД 1-го типа эф- фект гликемического контроля в профилактике ДСП при СД 2-го типа не является значимым, что подчерки- вает необходимость поиска и применения новых методов лечения, модифицирующих заболевание. Метаанализ показал, что усиленный контроль уровня глюкозы сни- жает годовой абсолютный риск развития ДСП на 1,84% у больных СД 1-го типа. Эффект контроля уровня глюко- зы при СД 2-го типа гораздо меньше, в связи с чем необхо- димы новые методы лечения, нацеленные на механизмы, не связанные с уровнем глюкозы [16]. Целесообразным является назначение антиоксидантов, влияющих на пато- генетические звенья прогрессирования ДСП. Применение альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты – патогенетический подход в лечении ДСП Липоевая (тиоктовая) кислота – природное се- росодержащее витаминоподобное соединение, которое не только поступает с пищей, но и синтезируется орга- низмом человека в небольших количествах. Липоевая кислота ковалентно связана с определенными белками, которые функционируют как часть важных митохон- дриальных мультиферментных комплексов, участвую- щих в энергетическом и аминокислотном обмене. Липо- евая кислота содержит две тиоловые (серные) группы, которые могут быть окислены или восстановлены; ди- гидролипоевая кислота является восстановленной фор- мой липоевой кислоты [17]. Антиоксидантная активность Как липоевая, так и дигидролипоевая кислота может непосредственно нейтрализовать физиологиче- ски значимые АФК, что показано в экспериментальных исследованиях in vitro. Две серные группы в молеку- ле альфа-липоевой кислоты (АЛК) могут находиться в окисленном или восстановленном состоянии. Окис- ление дигидролипофильной части катализируется диги- дролипоамиддегидрогеназой. Результаты исследований in vitro показали, что в клетках липоевая кислота восста- навливается до дигидролипоевой кислоты. При работе антиоксиданта по нейтрализации свободного радикала (АФК) происходит его окисление. Для приведения антиоксиданта в исходное рабочее со- стояние необходимо наличие вещества-восстановителя. В исследованиях in vitro показано, что дигидролипоевая кислота является мощным восстанавливающим аген- том, способным восстанавливать окисленные формы нескольких важных антиоксидантов, включая коэн- зим Q10, витамин С и глутатион. Дигидролипоевая кис- лота также может восстанавливать окисленную форму альфа-токоферола (витамин Е) прямо или косвенно за счет регенерации окисленного витамина С или окислен- ного кофермента Q10 [18]. Установлено, что как липоевая, так и дигидроли- поевая кислота ингибирует окислительное поврежде- ние, опосредованное редокс-активными ионами меди и железа in vitro, их избыточное накопление в тканях экспериментальных животных. Липоевая кислота увеличивает концентра- цию глутатиона в культивируемых клетках и в тканях возрастных экспериментальных животных за счет уси- ления экспрессии γ-глутамилцистеинлигазы (γ-GCL), фермента, который ограничивает скорость синте- за глутатиона, а также за счет увеличения поглоще- ния клетками цистеина, аминокислоты, необходимой для синтеза глутатиона [19]. Липоевая кислота повы- шает экспрессию γ-GCL и других антиоксидантных ферментов посредством активации пути, зависимого от ядерного фактора E2 и фактора транскрипции (Nrf2). Активация пути Nrf2 липоевой кислотой в культиви- руемых гепатоцитах и в печени крыс с ожирением или диабетом предотвращала стеатоз, вызванный липидной перегрузкой, и гибель клеток [20]. Влияние на эндотелиальную дисфункцию Один из механизмов положительной клиниче- ской динамики нейропатических симптомов при при- менении АЛК ассоциируют с улучшением кровотока в нервах, что опосредовано не только антиоксидантным действием, но и влиянием на эндотелий. Дополнитель- ное экзогенное поступление липоевой кислоты приво- дит к снижению уровней интерлейкина 6 и активатора плазминогена 1 в плазме, что позволяет предположить наличие положительного эффекта на эндотелиальную дисфункцию, который реализуется за счет противо- воспалительных и антитромботических механизмов. Установлено, что у пациентов с СД липоевая кислота активирует эндотелийзависимую вазодилатацию, опо- средованную оксидом азота [21]. Экспериментальное и клиническое подтверждение данных эффектов рас- ширяет терапевтический потенциал липоевой кислоты в отношении диабетической нейропатии. Оценка потенциальных рисков межлекарственного взаимодействия альфа-липоевой кислоты с лекарственными средствами на уровне системы цитохрома Р450 3А4 Нами проведена оценка потенциальных ри- сков межлекарственного взаимодействия АЛК с лекар- ственными средствами на уровне системы цитохро- ма Р450 3А4 [22]. Изучено влияние липоевой кислоты на амплитуду восстановительного тока цитохрома, что является мерой активности фермента по отношению к кислороду как косубстрату. В диапазоне концентраций 50–200 мкМ липоевой кислоты, нанесенной на электрод, амплитуда восстановительного тока цитохрома Р450 3А4 незначительно снижается (в среднем на 20%). Про- демонстрировано, что липоевая кислота не оказывает существенного влияния на стадию получения электрона ионом железа гема Fe(III) цитохрома Р450 3А4. Результа- ты собственного исследования с применением электрохи- мических методов [22] позволили сделать вывод об отсут- ствии существенного влияния АЛК на процессы катализа цитохрома Р450 3А4, что демонстрирует возможность безопасного с точки зрения межлекарственного взаимо- действия на уровне цитохрома Р450 применения АЛК в комплексной терапии коморбидных пациентов. Динамика клинических симптомов ДСП при пероральном применении липоевой кислоты: результаты клинических исследований Эффективность липоевой кислоты в лечении нейропатических симптомов при внутривенном и/или пероральном применении изучалась у пациентов с СД. Метаанализ рандомизированных контролируемых иссле- дований показал, что инфузии липоевой кислоты в дозе от 300 до 600 мг/сут в течение 2–4 недель клинически значимо уменьшали выраженность симптомов диабети- ческой нейропатии [15, 23]. Первоначальное краткосроч- ное исследование эффективности перорального приема липоевой кислоты, проведенное с участием 24 пациентов с СД 2-го типа, показало, что симптомы периферической нейропатии статистически значимо уменьшились в груп- пе пациентов, принимавших 600 мг липоевой кислоты три раза в день в течение трех недель, по сравнению с па- циентами, которые принимали плацебо [24]. В более крупном клиническом исследовании ALADIN III (1999) более 500 пациентов с СД 2-го типа и симптоматикой периферической нейропатии были случайным образом распределены по группам лечения: первая группа – АЛК 600 мг/сут внутривенно в тече- ние трех недель с последующим пероральным приемом 1800 мг/сут в течение трех недель; вторая группа – АЛК 600 мг/сут внутривенно в течение трех недель с последу- ющим пероральным приемом плацебо в течение шести месяцев; третья группа – внутривенное введение плаце- бо в течение трех недель с последующим пероральным приемом плацебо в течение шести месяцев [25]. Сниже- ние сенсорного и двигательного дефицита, оцененное врачами, было выявлено после трех недель внутривен- ной терапии липоевой кислотой, но не в конце шести месяцев пероральной терапии липоевой кислотой. Од- нако другое рандомизированное двойное слепое пла- цебо-контролируемое исследование SYDNEY 2 (2006) с участием 181 пациента с диабетической нейропатией показало, что пероральный прием 600 мг/сут (n = 45), 1200 мг/сут (n = 47) или 1800 мг/сут (n = 46) липоевой кислоты в течение пяти недель значительно снижает вы- раженность нейропатических симптомов [26]. В данном исследовании отмечена сопоставимая эффективность дозы 600 мг/сут с более высокими 1200 и 1800 мг/сут. В качестве первичного критерия эффективности было выбрано изменение симптомов по общей шкале невро- логических симптомов (Total Symptoms Score, TSS) по сравне- нию с исходным уровнем, включая колющую, жгучую боль, парестезию и онемение стоп во сне. Вторичные критерии эффективности включали выраженность отдельных сим- птомов по шкале нейропатии TSS, динамику по шкале ней- ропатических симптомов (Neuropathy Symptom Score, NSC), динамику расчетных показателей по шкале нейропатических нарушений в нижних конечностях (Neuropathy Impairment Score Low Limbs, NIS LL) и глобальную оценку эффективно- сти. Средний балл по TSS на исходном уровне существенно не отличался между сформированными группами лечения и в среднем снизился на 4,9 (51%) у пациентов, получавших АЛК в дозе 600 мг; на 4,5 (48%) у пациентов, получавших 1200 мг, и на 4,7 (52%) у пациентов, получавших 1800 мг ли- поевой кислоты, по сравнению со снижением на 2,9 балла (32%) в группе плацебо (все p = 0,05 по сравнению с плаце- бо). Снижение балльной оценки на 50% и более по шкале TSS было выявлено у 62% пациентов первой группы, 50% паци- ентов второй группы, 56% пациентов третьей группы и 26% пациентов группы плацебо. Статистически значимое сни- жение показателей выраженности колющей и жгучей боли, снижение балльной оценки по шкале NSC и динамика общей оценки эффективности у пациентов были сравнимы во всех трех группах лечения. Анализ безопасности показал дозоза- висимое увеличение частоты встречаемости тошноты, рво- ты и головокружения при приеме липоевой кислоты [26]. Клинически значимый эффект при пероральном применении АЛК проявляется в течение одной-двух не- дель. Поскольку клиническая эффективность при при- менении доз 600, 1200 и 1800 мг/сут не имеет значимых статистических различий по критериям эффективности, а более высокие дозы приводят к увеличению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишеч- ного тракта, исследователи сделали вывод, что 600 мг один раз в день является оптимальной дозой для перорального применения у пациентов с полинейропатией. В четырехлетнем многоцентровом клиническом исследовании NATHAN 1 (2011) пациенты (n = 460) с СД и ДСП легкой и средней степени тяжести были ран- домизированы в группу перорального приема АЛК в дозе 600 мг один раз в день (n = 233) или плацебо (n = 227). В каче- стве первичной конечной точки выбрана комбинированная оценка по шкале нейропатии (NIS), шкале оценки нейропа- тических нарушений в нижних конечностях (NIS-LL) и ди- намика нейрофизиологических тестов. Вторичные показа- тели результатов включали оценку по NIS, NIS-LL, нервной проводимости и количественные сенсорные тесты (QST). Динамика по сравнению с исходным уровнем была значи- тельно лучше при приеме АЛК, чем при применении плаце- бо, при оценке по шкалам NIS (p = 0,028), NIS-LL (p = 0,05). У большего числа пациентов отмечалось клинически зна- чимое улучшение и у меньшего числа пациентов наблюда- лось дальнейшее прогрессирование симптомов при оценке по NIS (p = 0,013) и NIS-LL (p = 0,025) при применении АЛК по сравнению с группой плацебо. Общая оценка перено- симости лечения и количество пациентов, прекративших прием препарата в связи с наличием нежелательных эффек- тов, не различались между группами лечения АЛК и плаце- бо. Таким образом, результаты применения АЛК в течение четырех лет при ДСП легкой и средней степени тяжести продемонстрировали клинически значимое улучшение со- стояния пациентов и предотвращение прогрессирования нейропатических нарушений [27]. Оценка динамики со- стояния по шкале нейропатических нарушений в нижних конечностях (NIS-LL) показала отсутствие прогрессирова- ния (≥ 2 баллов) за четырехлетний период наблюдения при применении АЛК. Более выраженный профилактический эффект в отношении прогрессирования ДСП наблюдал- ся у пациентов более старшего возраста, мужского пола, с более низким индексом массы тела, нормальными зна- чениями артериального давления, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, получавших инсулинотерапию, с более длительным стажем основного заболевания (диабе- та) и нейропатии, а также с клинически более выраженны- ми симптомами нейропатии. Таким образом, результаты клинических иссле- дований продемонстрировали, что пероральные препа- раты липоевой кислоты при длительном курсовом при- менении могут уменьшить нейропатические симптомы, особенно у коморбидных пациентов с сердечно-сосуди- стыми заболеваниями, диабетом и нейропатией [28]. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с вегетативной нейропатией при пероральном применении липоевой кислоты Другим нейропатическим осложнением СД явля- ется сердечная вегетативная нейропатия, которая встре- чается у 25% пациентов. Сердечная вегетативная нейро- патия характеризуется повреждением нервных волокон, иннервирующих сердце и кровеносные сосуды, что при- водит к снижению вариабельности сердечного ритма (из- менчивость временного интервала между ударами серд- ца) и повышению риска смерти. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 72 пациентов с СД 2-го типа и сниженной вариабельностью сердечного ритма пероральный прием 800 мг/сут липоевой кислоты в течение четырех месяцев привел к значительному улуч- шению двух из четырех показателей вариабельности сер- дечного ритма по сравнению с плацебо [29]: RMSSD (сред- неквадратичное значение последовательных различий) увеличилось по сравнению с исходным уровнем за четы- ре месяца на 1,5 мс (с -37,6 до 77,1); спектр мощности в LF (низкочастотном диапазоне) увеличился на 0,06 уд/мин2 (с -0,09 до 0,62) в группе АЛК, тогда как в группе плацебо он снизился на -0,01 уд/мин2 (с -0,48 до 1,86) (p < 0,05). Тиогамма. Клиническая эффективность и фармакоэкономические преимущества В медицинской практике с лечебной целью исполь- зуются ряд препаратов липоевой кислоты, которые пред- ставлены тремя основными солями: этилендиаминовой, трометамоловой и меглюминовой. Одним из препаратов, активное вещество которого – тиоктовая (альфа-липое- вая) кислота, является лекарственное средство Тиогамма® (Верваг Фарма, Германия). Тиогамма® представляет собой меглюминовую соль АЛК, в качестве солюбилизатора ис- пользуется полиэтиленгликоль. Препарат выпускается в виде таблеток 600 мг, раствора для внутривенных инфу- зий во флаконах 50 мл (12 мг/мл) [29]. В Болгарии проведено рандомизированное от- крытое плацебо-контролируемое исследование по оцен- ке эффективности препарата Тиогамма®, назначенного по двухэтапной схеме: после десятидневного периода вну- тривенных инфузий у 39 пациентов с СД 1-го типа и тя- желой полинейропатией препарат назначался перорально в дозе 600 мг/сут в течение 50 дней, группа контроля со- ставила 20 человек. Исследователи отметили наличие зна- чимого клинического эффекта после первых десяти дней терапии. Сравнение с контрольной группой показало, что у пациентов, получавших Тиогамму, на 40% снизилась интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах, на 35% возросла сниженная до лечения вибрационная чув- ствительность, определявшаяся в различных зонах стопы. К концу полного курса терапии (инфузии + пероральный прием) отмечена дальнейшая положительная динамика, которая заключалась в уменьшении выраженности болево- го синдрома по визуальной аналоговой шкале, увеличении вибрационной чувствительности. Отмечена также положи- тельная динамика показателей, характеризующих тяжесть поражения вегетативной нервной системы: за 60 дней те- рапии проявления вегетативной нейропатии по общей балльной оценке сократились на 40% и в 2,5 раза уменьши- лось падение систолического артериального давления при ортостатической пробе, что свидетельствует об улучшении функции вегетативной нервной системы [30]. Регулярные (не менее двух раз в год) курсы па- тогенетической терапии с применением АЛК являются важной стратегией при ведении пациентов с ДСП, учи- тывая хронический характер основного патологическо- го процесса [31]. В международной практике на основе имеющейся доказательной базы с успехом применяется пероральный прием АЛК в течение пяти недель в дозе 600 мг один раз в сутки. Такая схема фармакотерапии приводит к облегчению основных симптомов ДСП, включая боль, парестезии и онемение [32]. Принимая решение о назначении конкретного ле- карственного средства внутри одного МНН, наряду с по- казателями эффективности/безопасности врач может ру- ководствоваться и фармакоэкономической составляющей, особенно когда речь идет о длительном применении в рам- ках лечения хронического заболевания. Среди всех препа- ратов АЛК европейских производителей именно Тиогам- ма® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг: 30, 60 шт., рег. № ЛП-№(000229)-(РГ-RU) от 17.05.2021) име- ет оптимальные фармакоэкономические показатели в пе- ресчете на стоимость одного дня лечения [33]. Заключение Сахарный диабет тесно связан с повышенным окис- лительным стрессом, который может быть следствием либо усиления образования свободных радикалов, либо снижения антиоксидантной защиты организма. Звенья па- тогенеза ДПН состоят из увеличения производства конеч- ных продуктов гликирования; изменения путей образова- ния сорбита, гексозамина и протеинкиназы С; активации поли-АДФ-рибозополимеразы. Пересечение метаболи- ческих нарушений, эндотелиальной дисфункции и окис- лительного стресса является пусковой точкой начальных повреждений и дальнейшего прогрессирования уже име- ющихся повреждений нервов при диабетической нейро- патии. Перекисное окисление липидов мембраны нерва обусловливает ишемию и гипоксию, что влечет за собой нарушение транспорта по аксонам и развитие аксонопа- тии. При ДПН скорость нервной проводимости постепен- но снижается, при этом потери оцениваются в 0,5 м/с в год. Применение липоевой кислоты приводит к умень- шению количества свободных радикалов, снижению интенсивности процессов перекисного окисления, уве- личению эндоневрального кровотока и повышению содер- жания восстановленного глутатиона в периферических нервах. Раннее применение в составе комбинированной терапии ДСП АЛК в дозе 600 мг/сут является обоснован- ным с точки зрения патогенеза, особенно с учетом воз- можной обратимости нейродегенерации на ранних этапах данного хронического заболевания. Клинически действие АЛК приводит к улучшению функции периферических нервов и уменьшению выраженности болевого синдрома. Доказательная база, складывающаяся из мно- гочисленных клинических исследований, в которых применялись разные дозы и разные пути введения, по- зволяет говорить об эффективности терапии, проводи- мой пероральными формами липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Применение АЛК следует рассматривать как рациональный выбор среди патогенетически ориенти- рованных методов лечения диабетической нейропатии. Литература 1. Hughes R. Investigation of peripheral neuropathy. BMJ. 2010; 341: c6100. 2. https://www.msdmanuals.com/ru. 3. Chronic symmetric symptomatic polyneuropathy in the elderly: a field screening investigation in two Italian regions. I. Prevalence and general characteristics of the sample. Italian General Practitioner Study Group (IGPSG). Neurology. 1995; 45 (10): 1832–1836. 4. Visser N.A., Notermans N.C., Linssen R.S. et al. Incidence of polyneuropathy in Utrecht, the Netherlands. Neurology. 2015; 84 (3): 259–264. 5. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J. et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995; 333 (2): 89–94. 6. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993; 43 (4): 817–824. 7. Callaghan B.C., Price R.S., Feldman E.L. Distal symmetric polyneuropathy: a review. JAMA. 2015; 314 (20): 2172– 2181. 8. Rutkove S.B. Overview of polyneuropathy. UpToDate. 2022. URL: https://uptodate.com/contents/overview-of-polyneuropathy. 9. Smith S., Normahani P., Lane T. et al. Pathogenesis of distal symmetrical polyneuropathy in diabetes. Life (Basel). 2022; 12 (7): 1074. 10. Sies H., Jones D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2020; 21 (7): 363–383. 11. Volpe C.M.O., Villar-Delfino P.H., Dos Anjos P.M.F., Nogueira-Machado J.A. Cellular death, reactive oxygen species (ROS) and diabetic complications. Cell. Death Dis. 2018; 9 (2): 119. 12. Yagihashi S. Chapter 8. Glucotoxic mechanisms and related therapeutic approaches. In: International Review of Neurobiology. Vol. 127. Ed. by N.A. Calcutt, P. Fernyhough. Cambridge, MA, USA: Academic Press, 2016: 121–149. 13. Goldberg H.J., Whiteside C.I., Fantus I.G. The hexosamine pathway regulates the plasminogen activator inhibitor-1 gene promoter and Sp1 transcriptional activation through protein kinase C-beta I and -delta. J. Biol. Chem. 2002; 277 (37): 33833–33841. 14. Singh R., Barden A., Mori T., Beilin L. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia. 2001; 44 (2): 129–146. 15. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. Treat. Endocrinol. 2004; 3 (3): 173–189. 16. Ang L., Jaiswal M., Martin C., Pop-Busui R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Curr. Diab. Rep. 2014; 14 (9): 528. 17. Тутельян В.А., Махова А.А., Погожева А.В. и др. Ли- поевая кислота: физиологическая роль и перспективы клинического применения. Вопросы питания. 2019; 88 (4): 6–11. 18. Maglione E., Marrese C., Migliaro E. et al. Increasing bioavailability of (R)-alpha-lipoic acid to boost antioxidant activity in the treatment of neuropathic pain. Acta Biomed. 2015; 86 (3): 226–233. 19. Zhang J., Zhou X., Wu W. et al. Regeneration of glutathione by α-lipoic acid via Nrf2/ARE signaling pathway alleviates cadmium-induced HepG2 cell toxicity. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2017; 51: 30–37. 20. Fratantonio D., Speciale A., Molonia M.S. et al. Alpha-lipoic acid, but not di-hydrolipoic acid, activates Nrf2 response in primary human umbilical-vein endothelial cells and protects against TNF-α induced endothelium dysfunction. Arch. Biochem. Biophys. 2018; 655: 18–25. 21. Heinisch B.B., Francesconi M., Mittermayer F. et al. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial. Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40 (2): 148–154. 22. Shumyantseva V., Kuzikov A., Masamrekh R. et al. From electrochemistry to enzyme kinetics of cytochrome P450. Biosens. Bioelectron. 2018; 121: 192–204. 23. Han T., Bai J., Liu W., Hu Y. A systematic review and meta- analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur. J. Endocrinol. 2012; 167 (4): 465–471. 24. Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha- lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet. Med. 1999; 16 (12): 1040–1043. 25. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-lipoic acid in diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1999; 22 (8): 1296–1301. 26. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006; 29 (11): 2365–2370. 27. Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with alpha-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care. 2011; 34 (9): 2054–2060. 28. Ziegler D., Low P.A., Freeman R. et al. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with alpha-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J. Diabetes Complications. 2016; 30 (2): 350–356. 29. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997; 20 (3): 369–373. 30. Dy S.M., Bennett W.L., Sharma R. et al. Preventing complications and treating symptoms of diabetic peripheral neuropathy. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2017 Mar. Report No.: 17-EHC005-EF. 31. Ших Е.В., Петунина Н.А., Недосугова Л.В. и др. Спон- танная и индуцированная секреция провоспалитель- ных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и синдромом диабетиче- ской стопы. Сахарный диабет. 2020; 23 (3): 210–222. 32. Гурьева И.В. Диабетическая сенсомоторная полиневро- патия – холистический взгляд. Эндокринология. Ново- сти. Мнения. Обучение. 2022; 11 (4): 26–47. 33. grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 12.09.2022).