Ших Е.В., Махова А.А. Возможности антиоксидантного
потенциала альфа-липоевой кислоты
в фармакотерапии дистальной симметричной
полинейропатии. Фармакология & Фармакотерапия.
2023; 2: 12–18.
DOI 10.46393/27132129_2023_2_12
потенциала альфа-липоевой кислоты
в фармакотерапии дистальной симметричной
полинейропатии. Фармакология & Фармакотерапия.
2023; 2: 12–18.
DOI 10.46393/27132129_2023_2_12
Периферическая нейропатия является широко распространенным патологическим состоянием, поражающим от 2 до 7%
населения; с возрастом ее частота увеличивается. Наиболее частой причиной дистальной симметричной полинейропатии
(40%) служит сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается избыток циркулирующей глюкозы и липи-
дов, которые подавляют физиологическую продукцию аденозинтрифосфата, что приводит к увеличению производства ак-
тивных форм кислорода, энергетическому сбою и нарушениям в физиологическом функционировании клеток, что, в свою
очередь, вызывает повреждение нервов и дисфункцию. Концепция оксидативного стресса представляет собой объединя-
ющий механизм повреждения нервной системы, возникновения и прогрессирования диабетической нейропатии. Приме-
нение альфа-липоевой кислоты способствует уменьшению количества свободных радикалов, снижению интенсивности
процессов перекисного окисления, увеличению эндоневрального кровотока и повышению содержания восстановленного
глутатиона в периферических нервах. Доказательная база, включающая многочисленные клинические исследования, в ко-
торых применялись разные дозы и разные пути введения, позволяет говорить об эффективности терапии, проводимой
пероральными формами альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Раннее применение в составе комбинированной те-
рапии ДСП альфа-липоевой кислоты является обоснованным с точки зрения патогенеза, особенно с учетом возможной
обратимости нейродегенерации на ранних этапах данного хронического заболевания.
Периферическая нейропатия является широко
распространенным патологическим состоянием, пора-
жающим от 2 до 7% населения; с возрастом ее частота
увеличивается [1].
Дистальная симметричная полинейропатия
(ДСП) – группа состояний, для которых характерно
диффузное, относительно симметричное поражение пе-
риферических нервных волокон невоспалительного ха-
рактера, проявляющееся моторными, сенсорными и ве-
гетативными симптомами [2].
Согласно результатам обследования более
4000 пациентов в возрасте старше 55 лет, распростра-
ненность нейропатии составляет 3,4–3,7%, среди лиц
старше 75 лет она увеличивается до 4,2–5,3% [3]. Соглас-
но статистическим данным, наиболее частой причиной
ДСП (в 40% случаев) является сахарный диабет (СД).
Исследование, проведенное среди населения Нидерлан-
дов, показало, что частота полинейропатии составляет
77 на 100 тыс. человеко-лет среди лиц в возрасте 18 лет
и старше. В данном исследовании диабет также указыва-
ется в качестве наиболее частой причины ДСП (32%) [4].
Установлено, что распространенность ДСП варьирует
от 10 до 34% при СД 1-го типа и от 8 до 25% при
СД 2-го типа [5]. С учетом пациентов с бессимптомным
течением заболевания этот показатель еще выше: 54% сре-
ди пациентов с СД 1-го типа и 45% среди пациентов
с СД 2-го типа [6]. Повторные обследования пациентов
через десять лет показывают увеличение распространен-
ности ДСП более чем в пять раз. Дистальную симметрич-
ную полинейропатию часто считают синонимом термина
«диабетическая нейропатия», которая является наиболее
частым неврологическим осложнением диабета.
Нарушение толерантности к глюкозе, хрони-
ческое регулярное чрезмерное потребление алкоголя
также являются частой причиной ДСП. Помимо этого,
к развитию ДСП могут приводить инфекционные, ге-
нетические, воспалительные, токсические, сосудистые,
аутоиммунные, метаболические, алиментарные (дефи-
цит В12), ятрогенные, неопластические и паранеопла-
стические факторы, хронические заболевания почек.
Несмотря на то что этиология заболевания достаточно
хорошо изучена, в 24–27% случаев ставится диагноз
идиопатической ДСП [7].
Диабетическая нейропатия приводит к постепен-
ной потере целостности самых длинных нервных воло-
кон. Симптомы проявляются дистально и симметрично
на пальцах ног и стопах в виде онемения, покалывания
и/или боли и медленно распространяются проксималь-
но. Распределение неврологических симптомов и при-
знаков часто называют моделью «чулок – перчатка».
Обычно симптомы достигают уровня коленей, прежде
чем распространяются на кончики пальцев. Слабость
является поздним признаком ДСП и первоначально
отмечается при разгибании пальцев стопы, за которой
следуют проблемы с тыльным сгибанием голеностопно-
го сустава. Пациенты подвержены риску изъязвлений
и, при неблагоприятном исходе, ампутаций. Примерно
у трети пациентов наблюдается болевой синдром, ко-
торый ограничивает физическое функционирование
и снижает качество жизни. Болевой синдром при нейро-
патии трудно поддается фармакотерапии [8].
Патогенетические факторы развития
и прогрессирования ДСП
Циркулирующие глюкоза и липиды служат источ-
никами энергии для периферической нервной системы.
Глюкоза посредством гликолиза и трикарбоновые кисло-
ты, а также липиды посредством бета-окисления выра-
батывают два динуклеотидных кофактора, занимающих
центральное место в метаболизме: восстановленный нико-
тинамидадениндинуклеотид и восстановленный флавинадениндинуклеотид.
Эти кофакторы перемещаются в ми-
тохондрии в качестве источника клеточной энергии для
производства аденозинтрифосфата (АТФ) посредством
окислительного фосфорилирования [9]. Естественными
побочными продуктами окислительного фосфорилирова-
ния являются активные формы кислорода (АФК), которым
в организме человека противостоят супероксиддисмута-
за, глутатион и каталаза. Производимые в малых количе-
ствах АФК необходимы для физиологического функциони-
рования различных тканей и систем организма. У больных
диабетом наблюдается избыток циркулирующей глюкозы
и липидов, которые подавляют физиологическую продук-
цию АТФ, что приводит к увеличению производства АФК,
энергетическому сбою и нарушениям в физиологическом
функционировании клеток. Например, повышенный
уровень АФК нарушает функцию эндоплазматического
ретикулума, что приводит к неправильной укладке бел-
ка и повреждению клеток. Повышенное количество АФК
оказывает непосредственное повреждающее действие
на митохондрии, нарушает нормальную клеточную пере-
дачу сигналов и вызывает повреждение клеток [10]. При
СД описанные повреждающие факторы действуют во всех
типах клеток периферической нервной системы. Важно от-
метить, что поврежденные митохондрии больше не могут
перемещаться по аксонам, и это нарушение нормального
транспорта митохондрий в аксоны лежит в основе паттер-
на повреждения аксонов от дистального к проксимально-
му, наблюдаемого при диабетической нейропатии [11].
В контексте развития диабетической нейропатии
были изучены и другие метаболические пути, которые
можно рассматривать в качестве потенциальных тера-
певтических мишеней [12]. Комплексная фармакотера-
пия должна быть нацелена на поддержание энергети-
ческого гомеостаза, профилактику и/или ликвидацию
специфических нарушений метаболических путей, по-
вышение антиоксидантной защиты.
Полиол и гексозамин
Избыток глюкозы метаболизируется как полиоло-
вым, так и гексозаминовым путями. В полиольном пути
накопление сорбита приводит к истощению восстанов-
ленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата. Гек-
созаминовый путь дает избыток ацетилированных ди-
нуклеотидов. В обоих случаях эти побочные продукты
избытка энергии приводят к увеличению АФК, потере
энергии и развитию воспаления в органах и системах [13].
Конечные продукты ускоренного гликирования
Повышенный системный уровень глюкозы при
диабете приводит к гликированию белков плазмы
и тканей и образованию конечных продуктов усилен-
ного гликирования (КПГ). Этот неферментативный
процесс формирует необратимые КПГ, которые связы-
ваются с рецептором клеточной поверхности, называе-
мым RAGE (рецептор для КПГ). Активация RAGE уве-
личивает производство АФК, способствует воспалению
нервов, нарушает клеточную передачу сигналов и изме-
няет нормальную экспрессию генов в периферической
нервной системе, что создает условия для развития ди-
абетической нейропатии [14].
Концепция оксидативного стресса как объединяющий
механизм повреждения нервной системы
Концепция оксидативного стресса представляет
собой объединяющий механизм повреждения нервной
системы, возникновения и прогрессирования диабети-
ческой нейропатии. Гипергликемия и гиперлипидемия
нарушают выработку энергии в клетках периферической
нервной системы и приводят к усилению продукции
АФК, что, в свою очередь, вызывает повреждение нервов
и дисфункцию. Изменения в путях образования полиола
и гексозамина, наряду с образованием КПГ, дополнитель-
но способствуют усилению окислительного повреждения.
Поскольку различные метаболические наруше-
ния тесно взаимосвязаны, возникает порочный цикл
изменения метаболизма, накопления АФК и снижения
антиоксидантной защиты, что приводит к повреждению
периферических нервов и появлению признаков и сим-
птомов диабетической нейропатии [8, 9].
Ведущая роль окислительного стресса в патогене-
зе периферической нейропатии у пациентов с диабетом
подтверждается клинически значимым улучшением ней-
ропатических симптомов и нейропатического дефицита
у пациентов, получающих лечение антиоксидантами [15].
Большое количество исследований было посвя-
щено фармакологическому лечению нейропатической
боли при ДСП, которая является вторичной по отноше-
нию к диабету. Основными лекарственными средствами
с доказательствами высокого качества являются трици-
клические антидепрессанты, такие как амитриптилин,
нортриптилин и имипрамин; ингибиторы обратного
захвата серотонина и норадреналина, такие как дулоксе-
тин и венлафаксин; лиганды потенциалзависимых каль-
циевых каналов, такие как габапентин и прегабалин [8].
Согласно имеющимся экспериментальным и клиническим
данным, в отличие от СД 1-го типа эф-
фект гликемического контроля в профилактике ДСП
при СД 2-го типа не является значимым, что подчерки-
вает необходимость поиска и применения новых методов
лечения, модифицирующих заболевание. Метаанализ
показал, что усиленный контроль уровня глюкозы сни-
жает годовой абсолютный риск развития ДСП на 1,84%
у больных СД 1-го типа. Эффект контроля уровня глюко-
зы при СД 2-го типа гораздо меньше, в связи с чем необхо-
димы новые методы лечения, нацеленные на механизмы,
не связанные с уровнем глюкозы [16]. Целесообразным
является назначение антиоксидантов, влияющих на пато-
генетические звенья прогрессирования ДСП.
Применение альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты –
патогенетический подход в лечении ДСП
Липоевая (тиоктовая) кислота – природное се-
росодержащее витаминоподобное соединение, которое
не только поступает с пищей, но и синтезируется орга-
низмом человека в небольших количествах. Липоевая
кислота ковалентно связана с определенными белками,
которые функционируют как часть важных митохон-
дриальных мультиферментных комплексов, участвую-
щих в энергетическом и аминокислотном обмене. Липо-
евая кислота содержит две тиоловые (серные) группы,
которые могут быть окислены или восстановлены; ди-
гидролипоевая кислота является восстановленной фор-
мой липоевой кислоты [17].
Антиоксидантная активность
Как липоевая, так и дигидролипоевая кислота
может непосредственно нейтрализовать физиологиче-
ски значимые АФК, что показано в экспериментальных
исследованиях in vitro. Две серные группы в молеку-
ле альфа-липоевой кислоты (АЛК) могут находиться
в окисленном или восстановленном состоянии. Окис-
ление дигидролипофильной части катализируется диги-
дролипоамиддегидрогеназой. Результаты исследований
in vitro показали, что в клетках липоевая кислота восста-
навливается до дигидролипоевой кислоты.
При работе антиоксиданта по нейтрализации
свободного радикала (АФК) происходит его окисление.
Для приведения антиоксиданта в исходное рабочее со-
стояние необходимо наличие вещества-восстановителя.
В исследованиях in vitro показано, что дигидролипоевая
кислота является мощным восстанавливающим аген-
том, способным восстанавливать окисленные формы
нескольких важных антиоксидантов, включая коэн-
зим Q10, витамин С и глутатион. Дигидролипоевая кис-
лота также может восстанавливать окисленную форму
альфа-токоферола (витамин Е) прямо или косвенно за
счет регенерации окисленного витамина С или окислен-
ного кофермента Q10 [18].
Установлено, что как липоевая, так и дигидроли-
поевая кислота ингибирует окислительное поврежде-
ние, опосредованное редокс-активными ионами меди
и железа in vitro, их избыточное накопление в тканях
экспериментальных животных.
Липоевая кислота увеличивает концентра-
цию глутатиона в культивируемых клетках и в тканях
возрастных экспериментальных животных за счет уси-
ления экспрессии γ-глутамилцистеинлигазы (γ-GCL),
фермента, который ограничивает скорость синте-
за глутатиона, а также за счет увеличения поглоще-
ния клетками цистеина, аминокислоты, необходимой
для синтеза глутатиона [19]. Липоевая кислота повы-
шает экспрессию γ-GCL и других антиоксидантных
ферментов посредством активации пути, зависимого
от ядерного фактора E2 и фактора транскрипции (Nrf2).
Активация пути Nrf2 липоевой кислотой в культиви-
руемых гепатоцитах и в печени крыс с ожирением или
диабетом предотвращала стеатоз, вызванный липидной
перегрузкой, и гибель клеток [20].
Влияние на эндотелиальную дисфункцию
Один из механизмов положительной клиниче-
ской динамики нейропатических симптомов при при-
менении АЛК ассоциируют с улучшением кровотока
в нервах, что опосредовано не только антиоксидантным
действием, но и влиянием на эндотелий. Дополнитель-
ное экзогенное поступление липоевой кислоты приво-
дит к снижению уровней интерлейкина 6 и активатора
плазминогена 1 в плазме, что позволяет предположить
наличие положительного эффекта на эндотелиальную
дисфункцию, который реализуется за счет противо-
воспалительных и антитромботических механизмов.
Установлено, что у пациентов с СД липоевая кислота
активирует эндотелийзависимую вазодилатацию, опо-
средованную оксидом азота [21]. Экспериментальное
и клиническое подтверждение данных эффектов рас-
ширяет терапевтический потенциал липоевой кислоты
в отношении диабетической нейропатии.
Оценка потенциальных рисков межлекарственного
взаимодействия альфа-липоевой кислоты
с лекарственными средствами на уровне системы
цитохрома Р450 3А4
Нами проведена оценка потенциальных ри-
сков межлекарственного взаимодействия АЛК с лекар-
ственными средствами на уровне системы цитохро-
ма Р450 3А4 [22]. Изучено влияние липоевой кислоты
на амплитуду восстановительного тока цитохрома, что
является мерой активности фермента по отношению
к кислороду как косубстрату. В диапазоне концентраций
50–200 мкМ липоевой кислоты, нанесенной на электрод,
амплитуда восстановительного тока цитохрома Р450
3А4 незначительно снижается (в среднем на 20%). Про-
демонстрировано, что липоевая кислота не оказывает
существенного влияния на стадию получения электрона
ионом железа гема Fe(III) цитохрома Р450 3А4. Результа-
ты собственного исследования с применением электрохи-
мических методов [22] позволили сделать вывод об отсут-
ствии существенного влияния АЛК на процессы катализа
цитохрома Р450 3А4, что демонстрирует возможность
безопасного с точки зрения межлекарственного взаимо-
действия на уровне цитохрома Р450 применения АЛК
в комплексной терапии коморбидных пациентов.
Динамика клинических симптомов ДСП
при пероральном применении липоевой кислоты:
результаты клинических исследований
Эффективность липоевой кислоты в лечении
нейропатических симптомов при внутривенном и/или
пероральном применении изучалась у пациентов с СД.
Метаанализ рандомизированных контролируемых иссле-
дований показал, что инфузии липоевой кислоты в дозе
от 300 до 600 мг/сут в течение 2–4 недель клинически
значимо уменьшали выраженность симптомов диабети-
ческой нейропатии [15, 23]. Первоначальное краткосроч-
ное исследование эффективности перорального приема
липоевой кислоты, проведенное с участием 24 пациентов
с СД 2-го типа, показало, что симптомы периферической
нейропатии статистически значимо уменьшились в груп-
пе пациентов, принимавших 600 мг липоевой кислоты
три раза в день в течение трех недель, по сравнению с па-
циентами, которые принимали плацебо [24].
В более крупном клиническом исследовании
ALADIN III (1999) более 500 пациентов с СД 2-го типа
и симптоматикой периферической нейропатии были
случайным образом распределены по группам лечения:
первая группа – АЛК 600 мг/сут внутривенно в тече-
ние трех недель с последующим пероральным приемом
1800 мг/сут в течение трех недель; вторая группа – АЛК
600 мг/сут внутривенно в течение трех недель с последу-
ющим пероральным приемом плацебо в течение шести
месяцев; третья группа – внутривенное введение плаце-
бо в течение трех недель с последующим пероральным
приемом плацебо в течение шести месяцев [25]. Сниже-
ние сенсорного и двигательного дефицита, оцененное
врачами, было выявлено после трех недель внутривен-
ной терапии липоевой кислотой, но не в конце шести
месяцев пероральной терапии липоевой кислотой. Од-
нако другое рандомизированное двойное слепое пла-
цебо-контролируемое исследование SYDNEY 2 (2006)
с участием 181 пациента с диабетической нейропатией
показало, что пероральный прием 600 мг/сут (n = 45),
1200 мг/сут (n = 47) или 1800 мг/сут (n = 46) липоевой
кислоты в течение пяти недель значительно снижает вы-
раженность нейропатических симптомов [26]. В данном
исследовании отмечена сопоставимая эффективность
дозы 600 мг/сут с более высокими 1200 и 1800 мг/сут.
В качестве первичного критерия эффективности
было выбрано изменение симптомов по общей шкале невро-
логических симптомов (Total Symptoms Score, TSS) по сравне-
нию с исходным уровнем, включая колющую, жгучую боль,
парестезию и онемение стоп во сне. Вторичные критерии
эффективности включали выраженность отдельных сим-
птомов по шкале нейропатии TSS, динамику по шкале ней-
ропатических симптомов (Neuropathy Symptom Score, NSC),
динамику расчетных показателей по шкале нейропатических
нарушений в нижних конечностях (Neuropathy Impairment
Score Low Limbs, NIS LL) и глобальную оценку эффективно-
сти. Средний балл по TSS на исходном уровне существенно
не отличался между сформированными группами лечения
и в среднем снизился на 4,9 (51%) у пациентов, получавших
АЛК в дозе 600 мг; на 4,5 (48%) у пациентов, получавших
1200 мг, и на 4,7 (52%) у пациентов, получавших 1800 мг ли-
поевой кислоты, по сравнению со снижением на 2,9 балла
(32%) в группе плацебо (все p = 0,05 по сравнению с плаце-
бо). Снижение балльной оценки на 50% и более по шкале TSS
было выявлено у 62% пациентов первой группы, 50% паци-
ентов второй группы, 56% пациентов третьей группы и 26%
пациентов группы плацебо. Статистически значимое сни-
жение показателей выраженности колющей и жгучей боли,
снижение балльной оценки по шкале NSC и динамика общей
оценки эффективности у пациентов были сравнимы во всех
трех группах лечения. Анализ безопасности показал дозоза-
висимое увеличение частоты встречаемости тошноты, рво-
ты и головокружения при приеме липоевой кислоты [26].
Клинически значимый эффект при пероральном
применении АЛК проявляется в течение одной-двух не-
дель. Поскольку клиническая эффективность при при-
менении доз 600, 1200 и 1800 мг/сут не имеет значимых
статистических различий по критериям эффективности,
а более высокие дозы приводят к увеличению частоты
нежелательных явлений со стороны желудочно-кишеч-
ного тракта, исследователи сделали вывод, что 600 мг
один раз в день является оптимальной дозой для перорального
применения у пациентов с полинейропатией.
В четырехлетнем многоцентровом клиническом
исследовании NATHAN 1 (2011) пациенты (n = 460)
с СД и ДСП легкой и средней степени тяжести были ран-
домизированы в группу перорального приема АЛК в дозе
600 мг один раз в день (n = 233) или плацебо (n = 227). В каче-
стве первичной конечной точки выбрана комбинированная
оценка по шкале нейропатии (NIS), шкале оценки нейропа-
тических нарушений в нижних конечностях (NIS-LL) и ди-
намика нейрофизиологических тестов. Вторичные показа-
тели результатов включали оценку по NIS, NIS-LL, нервной
проводимости и количественные сенсорные тесты (QST).
Динамика по сравнению с исходным уровнем была значи-
тельно лучше при приеме АЛК, чем при применении плаце-
бо, при оценке по шкалам NIS (p = 0,028), NIS-LL (p = 0,05).
У большего числа пациентов отмечалось клинически зна-
чимое улучшение и у меньшего числа пациентов наблюда-
лось дальнейшее прогрессирование симптомов при оценке
по NIS (p = 0,013) и NIS-LL (p = 0,025) при применении АЛК
по сравнению с группой плацебо. Общая оценка перено-
симости лечения и количество пациентов, прекративших
прием препарата в связи с наличием нежелательных эффек-
тов, не различались между группами лечения АЛК и плаце-
бо. Таким образом, результаты применения АЛК в течение
четырех лет при ДСП легкой и средней степени тяжести
продемонстрировали клинически значимое улучшение со-
стояния пациентов и предотвращение прогрессирования
нейропатических нарушений [27]. Оценка динамики со-
стояния по шкале нейропатических нарушений в нижних
конечностях (NIS-LL) показала отсутствие прогрессирова-
ния (≥ 2 баллов) за четырехлетний период наблюдения при
применении АЛК. Более выраженный профилактический
эффект в отношении прогрессирования ДСП наблюдал-
ся у пациентов более старшего возраста, мужского пола,
с более низким индексом массы тела, нормальными зна-
чениями артериального давления, сердечно-сосудистыми
заболеваниями в анамнезе, получавших инсулинотерапию,
с более длительным стажем основного заболевания (диабе-
та) и нейропатии, а также с клинически более выраженны-
ми симптомами нейропатии.
Таким образом, результаты клинических иссле-
дований продемонстрировали, что пероральные препа-
раты липоевой кислоты при длительном курсовом при-
менении могут уменьшить нейропатические симптомы,
особенно у коморбидных пациентов с сердечно-сосуди-
стыми заболеваниями, диабетом и нейропатией [28].
Динамика показателей вариабельности сердечного
ритма у пациентов с вегетативной нейропатией при
пероральном применении липоевой кислоты
Другим нейропатическим осложнением СД явля-
ется сердечная вегетативная нейропатия, которая встре-
чается у 25% пациентов. Сердечная вегетативная нейро-
патия характеризуется повреждением нервных волокон,
иннервирующих сердце и кровеносные сосуды, что при-
водит к снижению вариабельности сердечного ритма (из-
менчивость временного интервала между ударами серд-
ца) и повышению риска смерти. В рандомизированном
контролируемом исследовании с участием 72 пациентов
с СД 2-го типа и сниженной вариабельностью сердечного
ритма пероральный прием 800 мг/сут липоевой кислоты
в течение четырех месяцев привел к значительному улуч-
шению двух из четырех показателей вариабельности сер-
дечного ритма по сравнению с плацебо [29]: RMSSD (сред-
неквадратичное значение последовательных различий)
увеличилось по сравнению с исходным уровнем за четы-
ре месяца на 1,5 мс (с -37,6 до 77,1); спектр мощности в LF
(низкочастотном диапазоне) увеличился на 0,06 уд/мин2
(с -0,09 до 0,62) в группе АЛК, тогда как в группе плацебо
он снизился на -0,01 уд/мин2 (с -0,48 до 1,86) (p < 0,05).
Тиогамма. Клиническая эффективность
и фармакоэкономические преимущества
В медицинской практике с лечебной целью исполь-
зуются ряд препаратов липоевой кислоты, которые пред-
ставлены тремя основными солями: этилендиаминовой,
трометамоловой и меглюминовой. Одним из препаратов,
активное вещество которого – тиоктовая (альфа-липое-
вая) кислота, является лекарственное средство Тиогамма®
(Верваг Фарма, Германия). Тиогамма® представляет собой
меглюминовую соль АЛК, в качестве солюбилизатора ис-
пользуется полиэтиленгликоль. Препарат выпускается
в виде таблеток 600 мг, раствора для внутривенных инфу-
зий во флаконах 50 мл (12 мг/мл) [29].
В Болгарии проведено рандомизированное от-
крытое плацебо-контролируемое исследование по оцен-
ке эффективности препарата Тиогамма®, назначенного
по двухэтапной схеме: после десятидневного периода вну-
тривенных инфузий у 39 пациентов с СД 1-го типа и тя-
желой полинейропатией препарат назначался перорально
в дозе 600 мг/сут в течение 50 дней, группа контроля со-
ставила 20 человек. Исследователи отметили наличие зна-
чимого клинического эффекта после первых десяти дней
терапии. Сравнение с контрольной группой показало, что
у пациентов, получавших Тиогамму, на 40% снизилась
интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах,
на 35% возросла сниженная до лечения вибрационная чув-
ствительность, определявшаяся в различных зонах стопы.
К концу полного курса терапии (инфузии + пероральный
прием) отмечена дальнейшая положительная динамика,
которая заключалась в уменьшении выраженности болево-
го синдрома по визуальной аналоговой шкале, увеличении
вибрационной чувствительности. Отмечена также положи-
тельная динамика показателей, характеризующих тяжесть
поражения вегетативной нервной системы: за 60 дней те-
рапии проявления вегетативной нейропатии по общей
балльной оценке сократились на 40% и в 2,5 раза уменьши-
лось падение систолического артериального давления при
ортостатической пробе, что свидетельствует об улучшении
функции вегетативной нервной системы [30].
Регулярные (не менее двух раз в год) курсы па-
тогенетической терапии с применением АЛК являются
важной стратегией при ведении пациентов с ДСП, учи-
тывая хронический характер основного патологическо-
го процесса [31]. В международной практике на основе
имеющейся доказательной базы с успехом применяется
пероральный прием АЛК в течение пяти недель в дозе
600 мг один раз в сутки. Такая схема фармакотерапии
приводит к облегчению основных симптомов ДСП,
включая боль, парестезии и онемение [32].
Принимая решение о назначении конкретного ле-
карственного средства внутри одного МНН, наряду с по-
казателями эффективности/безопасности врач может ру-
ководствоваться и фармакоэкономической составляющей,
особенно когда речь идет о длительном применении в рам-
ках лечения хронического заболевания. Среди всех препа-
ратов АЛК европейских производителей именно Тиогам-
ма® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг:
30, 60 шт., рег. № ЛП-№(000229)-(РГ-RU) от 17.05.2021) име-
ет оптимальные фармакоэкономические показатели в пе-
ресчете на стоимость одного дня лечения [33].
Заключение
Сахарный диабет тесно связан с повышенным окис-
лительным стрессом, который может быть следствием
либо усиления образования свободных радикалов, либо
снижения антиоксидантной защиты организма. Звенья па-
тогенеза ДПН состоят из увеличения производства конеч-
ных продуктов гликирования; изменения путей образова-
ния сорбита, гексозамина и протеинкиназы С; активации
поли-АДФ-рибозополимеразы. Пересечение метаболи-
ческих нарушений, эндотелиальной дисфункции и окис-
лительного стресса является пусковой точкой начальных
повреждений и дальнейшего прогрессирования уже име-
ющихся повреждений нервов при диабетической нейро-
патии. Перекисное окисление липидов мембраны нерва
обусловливает ишемию и гипоксию, что влечет за собой
нарушение транспорта по аксонам и развитие аксонопа-
тии. При ДПН скорость нервной проводимости постепен-
но снижается, при этом потери оцениваются в 0,5 м/с в год.
Применение липоевой кислоты приводит к умень-
шению количества свободных радикалов, снижению
интенсивности процессов перекисного окисления, уве-
личению эндоневрального кровотока и повышению содер-
жания восстановленного глутатиона в периферических
нервах. Раннее применение в составе комбинированной
терапии ДСП АЛК в дозе 600 мг/сут является обоснован-
ным с точки зрения патогенеза, особенно с учетом воз-
можной обратимости нейродегенерации на ранних этапах
данного хронического заболевания. Клинически действие
АЛК приводит к улучшению функции периферических
нервов и уменьшению выраженности болевого синдрома.
Доказательная база, складывающаяся из мно-
гочисленных клинических исследований, в которых
применялись разные дозы и разные пути введения, по-
зволяет говорить об эффективности терапии, проводи-
мой пероральными формами липоевой кислоты в дозе
600 мг/сут. Применение АЛК следует рассматривать как
рациональный выбор среди патогенетически ориенти-
рованных методов лечения диабетической нейропатии.
Литература
1. Hughes R. Investigation of peripheral neuropathy. BMJ.
2010; 341: c6100.
2. https://www.msdmanuals.com/ru.
3. Chronic symmetric symptomatic polyneuropathy in the elderly:
a field screening investigation in two Italian regions.
I. Prevalence and general characteristics of the sample. Italian
General Practitioner Study Group (IGPSG). Neurology.
1995; 45 (10): 1832–1836.
4. Visser N.A., Notermans N.C., Linssen R.S. et al. Incidence
of polyneuropathy in Utrecht, the Netherlands. Neurology.
2015; 84 (3): 259–264.
5. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J. et al. Natural history
of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995; 333 (2):
89–94.
6. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by
staged severity of various types of diabetic neuropathy,
retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort:
the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology.
1993; 43 (4): 817–824.
7. Callaghan B.C., Price R.S., Feldman E.L. Distal symmetric
polyneuropathy: a review. JAMA. 2015; 314 (20): 2172–
2181.
8. Rutkove S.B. Overview of polyneuropathy. UpToDate. 2022.
URL: https://uptodate.com/contents/overview-of-polyneuropathy.
9. Smith S., Normahani P., Lane T. et al. Pathogenesis of distal
symmetrical polyneuropathy in diabetes. Life (Basel). 2022;
12 (7): 1074.
10. Sies H., Jones D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic
physiological signalling agents. Nat. Rev. Mol. Cell.
Biol. 2020; 21 (7): 363–383.
11. Volpe C.M.O., Villar-Delfino P.H., Dos Anjos P.M.F.,
Nogueira-Machado J.A. Cellular death, reactive oxygen
species (ROS) and diabetic complications. Cell. Death Dis.
2018; 9 (2): 119.
12. Yagihashi S. Chapter 8. Glucotoxic mechanisms and related
therapeutic approaches. In: International Review of Neurobiology.
Vol. 127. Ed. by N.A. Calcutt, P. Fernyhough. Cambridge,
MA, USA: Academic Press, 2016: 121–149.
13. Goldberg H.J., Whiteside C.I., Fantus I.G. The hexosamine
pathway regulates the plasminogen activator inhibitor-1
gene promoter and Sp1 transcriptional activation through
protein kinase C-beta I and -delta. J. Biol. Chem. 2002; 277
(37): 33833–33841.
14. Singh R., Barden A., Mori T., Beilin L. Advanced glycation
end-products: a review. Diabetologia. 2001; 44 (2): 129–146.
15. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic
polyneuropathy: a critical review. Treat. Endocrinol.
2004; 3 (3): 173–189.
16. Ang L., Jaiswal M., Martin C., Pop-Busui R. Glucose control
and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical
trials. Curr. Diab. Rep. 2014; 14 (9): 528.
17. Тутельян В.А., Махова А.А., Погожева А.В. и др. Ли-
поевая кислота: физиологическая роль и перспективы
клинического применения. Вопросы питания. 2019; 88
(4): 6–11.
18. Maglione E., Marrese C., Migliaro E. et al. Increasing bioavailability
of (R)-alpha-lipoic acid to boost antioxidant activity
in the treatment of neuropathic pain. Acta Biomed.
2015; 86 (3): 226–233.
19. Zhang J., Zhou X., Wu W. et al. Regeneration of glutathione
by α-lipoic acid via Nrf2/ARE signaling pathway alleviates
cadmium-induced HepG2 cell toxicity. Environ. Toxicol.
Pharmacol. 2017; 51: 30–37.
20. Fratantonio D., Speciale A., Molonia M.S. et al. Alpha-lipoic
acid, but not di-hydrolipoic acid, activates Nrf2 response
in primary human umbilical-vein endothelial cells and protects
against TNF-α induced endothelium dysfunction.
Arch. Biochem. Biophys. 2018; 655: 18–25.
21. Heinisch B.B., Francesconi M., Mittermayer F. et al.
Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function
in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized
trial. Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40 (2): 148–154.
22. Shumyantseva V., Kuzikov A., Masamrekh R. et al. From
electrochemistry to enzyme kinetics of cytochrome P450.
Biosens. Bioelectron. 2018; 121: 192–204.
23. Han T., Bai J., Liu W., Hu Y. A systematic review and meta-
analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic
peripheral neuropathy. Eur. J. Endocrinol. 2012; 167 (4):
465–471.
24. Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. Effects of 3-week
oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-
lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy.
Diabet. Med. 1999; 16 (12): 1040–1043.
25. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment
of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant
alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized
controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study
Group. Alpha-lipoic acid in diabetic neuropathy. Diabetes
Care. 1999; 22 (8): 1296–1301.
26. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with
alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy:
the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006; 29 (11):
2365–2370.
27. Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. Efficacy and safety
of antioxidant treatment with alpha-lipoic acid over 4 years
in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes
Care. 2011; 34 (9): 2054–2060.
28. Ziegler D., Low P.A., Freeman R. et al. Predictors of improvement
and progression of diabetic polyneuropathy following
treatment with alpha-lipoic acid for 4 years in the
NATHAN 1 trial. J. Diabetes Complications. 2016; 30 (2):
350–356.
29. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effects of treatment with
the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy
in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled
multicenter trial (DEKAN study). Deutsche Kardiale
Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997; 20 (3): 369–373.
30. Dy S.M., Bennett W.L., Sharma R. et al. Preventing complications
and treating symptoms of diabetic peripheral neuropathy.
Rockville, MD: Agency for Healthcare Research
and Quality (US), 2017 Mar. Report No.: 17-EHC005-EF.
31. Ших Е.В., Петунина Н.А., Недосугова Л.В. и др. Спон-
танная и индуцированная секреция провоспалитель-
ных и противовоспалительных цитокинов у пациентов
с сахарным диабетом 2 типа и синдромом диабетиче-
ской стопы. Сахарный диабет. 2020; 23 (3): 210–222.
32. Гурьева И.В. Диабетическая сенсомоторная полиневро-
патия – холистический взгляд. Эндокринология. Ново-
сти. Мнения. Обучение. 2022; 11 (4): 26–47.
33. grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 12.09.2022).
населения; с возрастом ее частота увеличивается. Наиболее частой причиной дистальной симметричной полинейропатии
(40%) служит сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается избыток циркулирующей глюкозы и липи-
дов, которые подавляют физиологическую продукцию аденозинтрифосфата, что приводит к увеличению производства ак-
тивных форм кислорода, энергетическому сбою и нарушениям в физиологическом функционировании клеток, что, в свою
очередь, вызывает повреждение нервов и дисфункцию. Концепция оксидативного стресса представляет собой объединя-
ющий механизм повреждения нервной системы, возникновения и прогрессирования диабетической нейропатии. Приме-
нение альфа-липоевой кислоты способствует уменьшению количества свободных радикалов, снижению интенсивности
процессов перекисного окисления, увеличению эндоневрального кровотока и повышению содержания восстановленного
глутатиона в периферических нервах. Доказательная база, включающая многочисленные клинические исследования, в ко-
торых применялись разные дозы и разные пути введения, позволяет говорить об эффективности терапии, проводимой
пероральными формами альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Раннее применение в составе комбинированной те-
рапии ДСП альфа-липоевой кислоты является обоснованным с точки зрения патогенеза, особенно с учетом возможной
обратимости нейродегенерации на ранних этапах данного хронического заболевания.
Периферическая нейропатия является широко
распространенным патологическим состоянием, пора-
жающим от 2 до 7% населения; с возрастом ее частота
увеличивается [1].
Дистальная симметричная полинейропатия
(ДСП) – группа состояний, для которых характерно
диффузное, относительно симметричное поражение пе-
риферических нервных волокон невоспалительного ха-
рактера, проявляющееся моторными, сенсорными и ве-
гетативными симптомами [2].
Согласно результатам обследования более
4000 пациентов в возрасте старше 55 лет, распростра-
ненность нейропатии составляет 3,4–3,7%, среди лиц
старше 75 лет она увеличивается до 4,2–5,3% [3]. Соглас-
но статистическим данным, наиболее частой причиной
ДСП (в 40% случаев) является сахарный диабет (СД).
Исследование, проведенное среди населения Нидерлан-
дов, показало, что частота полинейропатии составляет
77 на 100 тыс. человеко-лет среди лиц в возрасте 18 лет
и старше. В данном исследовании диабет также указыва-
ется в качестве наиболее частой причины ДСП (32%) [4].
Установлено, что распространенность ДСП варьирует
от 10 до 34% при СД 1-го типа и от 8 до 25% при
СД 2-го типа [5]. С учетом пациентов с бессимптомным
течением заболевания этот показатель еще выше: 54% сре-
ди пациентов с СД 1-го типа и 45% среди пациентов
с СД 2-го типа [6]. Повторные обследования пациентов
через десять лет показывают увеличение распространен-
ности ДСП более чем в пять раз. Дистальную симметрич-
ную полинейропатию часто считают синонимом термина
«диабетическая нейропатия», которая является наиболее
частым неврологическим осложнением диабета.
Нарушение толерантности к глюкозе, хрони-
ческое регулярное чрезмерное потребление алкоголя
также являются частой причиной ДСП. Помимо этого,
к развитию ДСП могут приводить инфекционные, ге-
нетические, воспалительные, токсические, сосудистые,
аутоиммунные, метаболические, алиментарные (дефи-
цит В12), ятрогенные, неопластические и паранеопла-
стические факторы, хронические заболевания почек.
Несмотря на то что этиология заболевания достаточно
хорошо изучена, в 24–27% случаев ставится диагноз
идиопатической ДСП [7].
Диабетическая нейропатия приводит к постепен-
ной потере целостности самых длинных нервных воло-
кон. Симптомы проявляются дистально и симметрично
на пальцах ног и стопах в виде онемения, покалывания
и/или боли и медленно распространяются проксималь-
но. Распределение неврологических симптомов и при-
знаков часто называют моделью «чулок – перчатка».
Обычно симптомы достигают уровня коленей, прежде
чем распространяются на кончики пальцев. Слабость
является поздним признаком ДСП и первоначально
отмечается при разгибании пальцев стопы, за которой
следуют проблемы с тыльным сгибанием голеностопно-
го сустава. Пациенты подвержены риску изъязвлений
и, при неблагоприятном исходе, ампутаций. Примерно
у трети пациентов наблюдается болевой синдром, ко-
торый ограничивает физическое функционирование
и снижает качество жизни. Болевой синдром при нейро-
патии трудно поддается фармакотерапии [8].
Патогенетические факторы развития
и прогрессирования ДСП
Циркулирующие глюкоза и липиды служат источ-
никами энергии для периферической нервной системы.
Глюкоза посредством гликолиза и трикарбоновые кисло-
ты, а также липиды посредством бета-окисления выра-
батывают два динуклеотидных кофактора, занимающих
центральное место в метаболизме: восстановленный нико-
тинамидадениндинуклеотид и восстановленный флавинадениндинуклеотид.
Эти кофакторы перемещаются в ми-
тохондрии в качестве источника клеточной энергии для
производства аденозинтрифосфата (АТФ) посредством
окислительного фосфорилирования [9]. Естественными
побочными продуктами окислительного фосфорилирова-
ния являются активные формы кислорода (АФК), которым
в организме человека противостоят супероксиддисмута-
за, глутатион и каталаза. Производимые в малых количе-
ствах АФК необходимы для физиологического функциони-
рования различных тканей и систем организма. У больных
диабетом наблюдается избыток циркулирующей глюкозы
и липидов, которые подавляют физиологическую продук-
цию АТФ, что приводит к увеличению производства АФК,
энергетическому сбою и нарушениям в физиологическом
функционировании клеток. Например, повышенный
уровень АФК нарушает функцию эндоплазматического
ретикулума, что приводит к неправильной укладке бел-
ка и повреждению клеток. Повышенное количество АФК
оказывает непосредственное повреждающее действие
на митохондрии, нарушает нормальную клеточную пере-
дачу сигналов и вызывает повреждение клеток [10]. При
СД описанные повреждающие факторы действуют во всех
типах клеток периферической нервной системы. Важно от-
метить, что поврежденные митохондрии больше не могут
перемещаться по аксонам, и это нарушение нормального
транспорта митохондрий в аксоны лежит в основе паттер-
на повреждения аксонов от дистального к проксимально-
му, наблюдаемого при диабетической нейропатии [11].
В контексте развития диабетической нейропатии
были изучены и другие метаболические пути, которые
можно рассматривать в качестве потенциальных тера-
певтических мишеней [12]. Комплексная фармакотера-
пия должна быть нацелена на поддержание энергети-
ческого гомеостаза, профилактику и/или ликвидацию
специфических нарушений метаболических путей, по-
вышение антиоксидантной защиты.
Полиол и гексозамин
Избыток глюкозы метаболизируется как полиоло-
вым, так и гексозаминовым путями. В полиольном пути
накопление сорбита приводит к истощению восстанов-
ленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата. Гек-
созаминовый путь дает избыток ацетилированных ди-
нуклеотидов. В обоих случаях эти побочные продукты
избытка энергии приводят к увеличению АФК, потере
энергии и развитию воспаления в органах и системах [13].
Конечные продукты ускоренного гликирования
Повышенный системный уровень глюкозы при
диабете приводит к гликированию белков плазмы
и тканей и образованию конечных продуктов усилен-
ного гликирования (КПГ). Этот неферментативный
процесс формирует необратимые КПГ, которые связы-
ваются с рецептором клеточной поверхности, называе-
мым RAGE (рецептор для КПГ). Активация RAGE уве-
личивает производство АФК, способствует воспалению
нервов, нарушает клеточную передачу сигналов и изме-
няет нормальную экспрессию генов в периферической
нервной системе, что создает условия для развития ди-
абетической нейропатии [14].
Концепция оксидативного стресса как объединяющий
механизм повреждения нервной системы
Концепция оксидативного стресса представляет
собой объединяющий механизм повреждения нервной
системы, возникновения и прогрессирования диабети-
ческой нейропатии. Гипергликемия и гиперлипидемия
нарушают выработку энергии в клетках периферической
нервной системы и приводят к усилению продукции
АФК, что, в свою очередь, вызывает повреждение нервов
и дисфункцию. Изменения в путях образования полиола
и гексозамина, наряду с образованием КПГ, дополнитель-
но способствуют усилению окислительного повреждения.
Поскольку различные метаболические наруше-
ния тесно взаимосвязаны, возникает порочный цикл
изменения метаболизма, накопления АФК и снижения
антиоксидантной защиты, что приводит к повреждению
периферических нервов и появлению признаков и сим-
птомов диабетической нейропатии [8, 9].
Ведущая роль окислительного стресса в патогене-
зе периферической нейропатии у пациентов с диабетом
подтверждается клинически значимым улучшением ней-
ропатических симптомов и нейропатического дефицита
у пациентов, получающих лечение антиоксидантами [15].
Большое количество исследований было посвя-
щено фармакологическому лечению нейропатической
боли при ДСП, которая является вторичной по отноше-
нию к диабету. Основными лекарственными средствами
с доказательствами высокого качества являются трици-
клические антидепрессанты, такие как амитриптилин,
нортриптилин и имипрамин; ингибиторы обратного
захвата серотонина и норадреналина, такие как дулоксе-
тин и венлафаксин; лиганды потенциалзависимых каль-
циевых каналов, такие как габапентин и прегабалин [8].
Согласно имеющимся экспериментальным и клиническим
данным, в отличие от СД 1-го типа эф-
фект гликемического контроля в профилактике ДСП
при СД 2-го типа не является значимым, что подчерки-
вает необходимость поиска и применения новых методов
лечения, модифицирующих заболевание. Метаанализ
показал, что усиленный контроль уровня глюкозы сни-
жает годовой абсолютный риск развития ДСП на 1,84%
у больных СД 1-го типа. Эффект контроля уровня глюко-
зы при СД 2-го типа гораздо меньше, в связи с чем необхо-
димы новые методы лечения, нацеленные на механизмы,
не связанные с уровнем глюкозы [16]. Целесообразным
является назначение антиоксидантов, влияющих на пато-
генетические звенья прогрессирования ДСП.
Применение альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты –
патогенетический подход в лечении ДСП
Липоевая (тиоктовая) кислота – природное се-
росодержащее витаминоподобное соединение, которое
не только поступает с пищей, но и синтезируется орга-
низмом человека в небольших количествах. Липоевая
кислота ковалентно связана с определенными белками,
которые функционируют как часть важных митохон-
дриальных мультиферментных комплексов, участвую-
щих в энергетическом и аминокислотном обмене. Липо-
евая кислота содержит две тиоловые (серные) группы,
которые могут быть окислены или восстановлены; ди-
гидролипоевая кислота является восстановленной фор-
мой липоевой кислоты [17].
Антиоксидантная активность
Как липоевая, так и дигидролипоевая кислота
может непосредственно нейтрализовать физиологиче-
ски значимые АФК, что показано в экспериментальных
исследованиях in vitro. Две серные группы в молеку-
ле альфа-липоевой кислоты (АЛК) могут находиться
в окисленном или восстановленном состоянии. Окис-
ление дигидролипофильной части катализируется диги-
дролипоамиддегидрогеназой. Результаты исследований
in vitro показали, что в клетках липоевая кислота восста-
навливается до дигидролипоевой кислоты.
При работе антиоксиданта по нейтрализации
свободного радикала (АФК) происходит его окисление.
Для приведения антиоксиданта в исходное рабочее со-
стояние необходимо наличие вещества-восстановителя.
В исследованиях in vitro показано, что дигидролипоевая
кислота является мощным восстанавливающим аген-
том, способным восстанавливать окисленные формы
нескольких важных антиоксидантов, включая коэн-
зим Q10, витамин С и глутатион. Дигидролипоевая кис-
лота также может восстанавливать окисленную форму
альфа-токоферола (витамин Е) прямо или косвенно за
счет регенерации окисленного витамина С или окислен-
ного кофермента Q10 [18].
Установлено, что как липоевая, так и дигидроли-
поевая кислота ингибирует окислительное поврежде-
ние, опосредованное редокс-активными ионами меди
и железа in vitro, их избыточное накопление в тканях
экспериментальных животных.
Липоевая кислота увеличивает концентра-
цию глутатиона в культивируемых клетках и в тканях
возрастных экспериментальных животных за счет уси-
ления экспрессии γ-глутамилцистеинлигазы (γ-GCL),
фермента, который ограничивает скорость синте-
за глутатиона, а также за счет увеличения поглоще-
ния клетками цистеина, аминокислоты, необходимой
для синтеза глутатиона [19]. Липоевая кислота повы-
шает экспрессию γ-GCL и других антиоксидантных
ферментов посредством активации пути, зависимого
от ядерного фактора E2 и фактора транскрипции (Nrf2).
Активация пути Nrf2 липоевой кислотой в культиви-
руемых гепатоцитах и в печени крыс с ожирением или
диабетом предотвращала стеатоз, вызванный липидной
перегрузкой, и гибель клеток [20].
Влияние на эндотелиальную дисфункцию
Один из механизмов положительной клиниче-
ской динамики нейропатических симптомов при при-
менении АЛК ассоциируют с улучшением кровотока
в нервах, что опосредовано не только антиоксидантным
действием, но и влиянием на эндотелий. Дополнитель-
ное экзогенное поступление липоевой кислоты приво-
дит к снижению уровней интерлейкина 6 и активатора
плазминогена 1 в плазме, что позволяет предположить
наличие положительного эффекта на эндотелиальную
дисфункцию, который реализуется за счет противо-
воспалительных и антитромботических механизмов.
Установлено, что у пациентов с СД липоевая кислота
активирует эндотелийзависимую вазодилатацию, опо-
средованную оксидом азота [21]. Экспериментальное
и клиническое подтверждение данных эффектов рас-
ширяет терапевтический потенциал липоевой кислоты
в отношении диабетической нейропатии.
Оценка потенциальных рисков межлекарственного
взаимодействия альфа-липоевой кислоты
с лекарственными средствами на уровне системы
цитохрома Р450 3А4
Нами проведена оценка потенциальных ри-
сков межлекарственного взаимодействия АЛК с лекар-
ственными средствами на уровне системы цитохро-
ма Р450 3А4 [22]. Изучено влияние липоевой кислоты
на амплитуду восстановительного тока цитохрома, что
является мерой активности фермента по отношению
к кислороду как косубстрату. В диапазоне концентраций
50–200 мкМ липоевой кислоты, нанесенной на электрод,
амплитуда восстановительного тока цитохрома Р450
3А4 незначительно снижается (в среднем на 20%). Про-
демонстрировано, что липоевая кислота не оказывает
существенного влияния на стадию получения электрона
ионом железа гема Fe(III) цитохрома Р450 3А4. Результа-
ты собственного исследования с применением электрохи-
мических методов [22] позволили сделать вывод об отсут-
ствии существенного влияния АЛК на процессы катализа
цитохрома Р450 3А4, что демонстрирует возможность
безопасного с точки зрения межлекарственного взаимо-
действия на уровне цитохрома Р450 применения АЛК
в комплексной терапии коморбидных пациентов.
Динамика клинических симптомов ДСП
при пероральном применении липоевой кислоты:
результаты клинических исследований
Эффективность липоевой кислоты в лечении
нейропатических симптомов при внутривенном и/или
пероральном применении изучалась у пациентов с СД.
Метаанализ рандомизированных контролируемых иссле-
дований показал, что инфузии липоевой кислоты в дозе
от 300 до 600 мг/сут в течение 2–4 недель клинически
значимо уменьшали выраженность симптомов диабети-
ческой нейропатии [15, 23]. Первоначальное краткосроч-
ное исследование эффективности перорального приема
липоевой кислоты, проведенное с участием 24 пациентов
с СД 2-го типа, показало, что симптомы периферической
нейропатии статистически значимо уменьшились в груп-
пе пациентов, принимавших 600 мг липоевой кислоты
три раза в день в течение трех недель, по сравнению с па-
циентами, которые принимали плацебо [24].
В более крупном клиническом исследовании
ALADIN III (1999) более 500 пациентов с СД 2-го типа
и симптоматикой периферической нейропатии были
случайным образом распределены по группам лечения:
первая группа – АЛК 600 мг/сут внутривенно в тече-
ние трех недель с последующим пероральным приемом
1800 мг/сут в течение трех недель; вторая группа – АЛК
600 мг/сут внутривенно в течение трех недель с последу-
ющим пероральным приемом плацебо в течение шести
месяцев; третья группа – внутривенное введение плаце-
бо в течение трех недель с последующим пероральным
приемом плацебо в течение шести месяцев [25]. Сниже-
ние сенсорного и двигательного дефицита, оцененное
врачами, было выявлено после трех недель внутривен-
ной терапии липоевой кислотой, но не в конце шести
месяцев пероральной терапии липоевой кислотой. Од-
нако другое рандомизированное двойное слепое пла-
цебо-контролируемое исследование SYDNEY 2 (2006)
с участием 181 пациента с диабетической нейропатией
показало, что пероральный прием 600 мг/сут (n = 45),
1200 мг/сут (n = 47) или 1800 мг/сут (n = 46) липоевой
кислоты в течение пяти недель значительно снижает вы-
раженность нейропатических симптомов [26]. В данном
исследовании отмечена сопоставимая эффективность
дозы 600 мг/сут с более высокими 1200 и 1800 мг/сут.
В качестве первичного критерия эффективности
было выбрано изменение симптомов по общей шкале невро-
логических симптомов (Total Symptoms Score, TSS) по сравне-
нию с исходным уровнем, включая колющую, жгучую боль,
парестезию и онемение стоп во сне. Вторичные критерии
эффективности включали выраженность отдельных сим-
птомов по шкале нейропатии TSS, динамику по шкале ней-
ропатических симптомов (Neuropathy Symptom Score, NSC),
динамику расчетных показателей по шкале нейропатических
нарушений в нижних конечностях (Neuropathy Impairment
Score Low Limbs, NIS LL) и глобальную оценку эффективно-
сти. Средний балл по TSS на исходном уровне существенно
не отличался между сформированными группами лечения
и в среднем снизился на 4,9 (51%) у пациентов, получавших
АЛК в дозе 600 мг; на 4,5 (48%) у пациентов, получавших
1200 мг, и на 4,7 (52%) у пациентов, получавших 1800 мг ли-
поевой кислоты, по сравнению со снижением на 2,9 балла
(32%) в группе плацебо (все p = 0,05 по сравнению с плаце-
бо). Снижение балльной оценки на 50% и более по шкале TSS
было выявлено у 62% пациентов первой группы, 50% паци-
ентов второй группы, 56% пациентов третьей группы и 26%
пациентов группы плацебо. Статистически значимое сни-
жение показателей выраженности колющей и жгучей боли,
снижение балльной оценки по шкале NSC и динамика общей
оценки эффективности у пациентов были сравнимы во всех
трех группах лечения. Анализ безопасности показал дозоза-
висимое увеличение частоты встречаемости тошноты, рво-
ты и головокружения при приеме липоевой кислоты [26].
Клинически значимый эффект при пероральном
применении АЛК проявляется в течение одной-двух не-
дель. Поскольку клиническая эффективность при при-
менении доз 600, 1200 и 1800 мг/сут не имеет значимых
статистических различий по критериям эффективности,
а более высокие дозы приводят к увеличению частоты
нежелательных явлений со стороны желудочно-кишеч-
ного тракта, исследователи сделали вывод, что 600 мг
один раз в день является оптимальной дозой для перорального
применения у пациентов с полинейропатией.
В четырехлетнем многоцентровом клиническом
исследовании NATHAN 1 (2011) пациенты (n = 460)
с СД и ДСП легкой и средней степени тяжести были ран-
домизированы в группу перорального приема АЛК в дозе
600 мг один раз в день (n = 233) или плацебо (n = 227). В каче-
стве первичной конечной точки выбрана комбинированная
оценка по шкале нейропатии (NIS), шкале оценки нейропа-
тических нарушений в нижних конечностях (NIS-LL) и ди-
намика нейрофизиологических тестов. Вторичные показа-
тели результатов включали оценку по NIS, NIS-LL, нервной
проводимости и количественные сенсорные тесты (QST).
Динамика по сравнению с исходным уровнем была значи-
тельно лучше при приеме АЛК, чем при применении плаце-
бо, при оценке по шкалам NIS (p = 0,028), NIS-LL (p = 0,05).
У большего числа пациентов отмечалось клинически зна-
чимое улучшение и у меньшего числа пациентов наблюда-
лось дальнейшее прогрессирование симптомов при оценке
по NIS (p = 0,013) и NIS-LL (p = 0,025) при применении АЛК
по сравнению с группой плацебо. Общая оценка перено-
симости лечения и количество пациентов, прекративших
прием препарата в связи с наличием нежелательных эффек-
тов, не различались между группами лечения АЛК и плаце-
бо. Таким образом, результаты применения АЛК в течение
четырех лет при ДСП легкой и средней степени тяжести
продемонстрировали клинически значимое улучшение со-
стояния пациентов и предотвращение прогрессирования
нейропатических нарушений [27]. Оценка динамики со-
стояния по шкале нейропатических нарушений в нижних
конечностях (NIS-LL) показала отсутствие прогрессирова-
ния (≥ 2 баллов) за четырехлетний период наблюдения при
применении АЛК. Более выраженный профилактический
эффект в отношении прогрессирования ДСП наблюдал-
ся у пациентов более старшего возраста, мужского пола,
с более низким индексом массы тела, нормальными зна-
чениями артериального давления, сердечно-сосудистыми
заболеваниями в анамнезе, получавших инсулинотерапию,
с более длительным стажем основного заболевания (диабе-
та) и нейропатии, а также с клинически более выраженны-
ми симптомами нейропатии.
Таким образом, результаты клинических иссле-
дований продемонстрировали, что пероральные препа-
раты липоевой кислоты при длительном курсовом при-
менении могут уменьшить нейропатические симптомы,
особенно у коморбидных пациентов с сердечно-сосуди-
стыми заболеваниями, диабетом и нейропатией [28].
Динамика показателей вариабельности сердечного
ритма у пациентов с вегетативной нейропатией при
пероральном применении липоевой кислоты
Другим нейропатическим осложнением СД явля-
ется сердечная вегетативная нейропатия, которая встре-
чается у 25% пациентов. Сердечная вегетативная нейро-
патия характеризуется повреждением нервных волокон,
иннервирующих сердце и кровеносные сосуды, что при-
водит к снижению вариабельности сердечного ритма (из-
менчивость временного интервала между ударами серд-
ца) и повышению риска смерти. В рандомизированном
контролируемом исследовании с участием 72 пациентов
с СД 2-го типа и сниженной вариабельностью сердечного
ритма пероральный прием 800 мг/сут липоевой кислоты
в течение четырех месяцев привел к значительному улуч-
шению двух из четырех показателей вариабельности сер-
дечного ритма по сравнению с плацебо [29]: RMSSD (сред-
неквадратичное значение последовательных различий)
увеличилось по сравнению с исходным уровнем за четы-
ре месяца на 1,5 мс (с -37,6 до 77,1); спектр мощности в LF
(низкочастотном диапазоне) увеличился на 0,06 уд/мин2
(с -0,09 до 0,62) в группе АЛК, тогда как в группе плацебо
он снизился на -0,01 уд/мин2 (с -0,48 до 1,86) (p < 0,05).
Тиогамма. Клиническая эффективность
и фармакоэкономические преимущества
В медицинской практике с лечебной целью исполь-
зуются ряд препаратов липоевой кислоты, которые пред-
ставлены тремя основными солями: этилендиаминовой,
трометамоловой и меглюминовой. Одним из препаратов,
активное вещество которого – тиоктовая (альфа-липое-
вая) кислота, является лекарственное средство Тиогамма®
(Верваг Фарма, Германия). Тиогамма® представляет собой
меглюминовую соль АЛК, в качестве солюбилизатора ис-
пользуется полиэтиленгликоль. Препарат выпускается
в виде таблеток 600 мг, раствора для внутривенных инфу-
зий во флаконах 50 мл (12 мг/мл) [29].
В Болгарии проведено рандомизированное от-
крытое плацебо-контролируемое исследование по оцен-
ке эффективности препарата Тиогамма®, назначенного
по двухэтапной схеме: после десятидневного периода вну-
тривенных инфузий у 39 пациентов с СД 1-го типа и тя-
желой полинейропатией препарат назначался перорально
в дозе 600 мг/сут в течение 50 дней, группа контроля со-
ставила 20 человек. Исследователи отметили наличие зна-
чимого клинического эффекта после первых десяти дней
терапии. Сравнение с контрольной группой показало, что
у пациентов, получавших Тиогамму, на 40% снизилась
интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах,
на 35% возросла сниженная до лечения вибрационная чув-
ствительность, определявшаяся в различных зонах стопы.
К концу полного курса терапии (инфузии + пероральный
прием) отмечена дальнейшая положительная динамика,
которая заключалась в уменьшении выраженности болево-
го синдрома по визуальной аналоговой шкале, увеличении
вибрационной чувствительности. Отмечена также положи-
тельная динамика показателей, характеризующих тяжесть
поражения вегетативной нервной системы: за 60 дней те-
рапии проявления вегетативной нейропатии по общей
балльной оценке сократились на 40% и в 2,5 раза уменьши-
лось падение систолического артериального давления при
ортостатической пробе, что свидетельствует об улучшении
функции вегетативной нервной системы [30].
Регулярные (не менее двух раз в год) курсы па-
тогенетической терапии с применением АЛК являются
важной стратегией при ведении пациентов с ДСП, учи-
тывая хронический характер основного патологическо-
го процесса [31]. В международной практике на основе
имеющейся доказательной базы с успехом применяется
пероральный прием АЛК в течение пяти недель в дозе
600 мг один раз в сутки. Такая схема фармакотерапии
приводит к облегчению основных симптомов ДСП,
включая боль, парестезии и онемение [32].
Принимая решение о назначении конкретного ле-
карственного средства внутри одного МНН, наряду с по-
казателями эффективности/безопасности врач может ру-
ководствоваться и фармакоэкономической составляющей,
особенно когда речь идет о длительном применении в рам-
ках лечения хронического заболевания. Среди всех препа-
ратов АЛК европейских производителей именно Тиогам-
ма® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг:
30, 60 шт., рег. № ЛП-№(000229)-(РГ-RU) от 17.05.2021) име-
ет оптимальные фармакоэкономические показатели в пе-
ресчете на стоимость одного дня лечения [33].
Заключение
Сахарный диабет тесно связан с повышенным окис-
лительным стрессом, который может быть следствием
либо усиления образования свободных радикалов, либо
снижения антиоксидантной защиты организма. Звенья па-
тогенеза ДПН состоят из увеличения производства конеч-
ных продуктов гликирования; изменения путей образова-
ния сорбита, гексозамина и протеинкиназы С; активации
поли-АДФ-рибозополимеразы. Пересечение метаболи-
ческих нарушений, эндотелиальной дисфункции и окис-
лительного стресса является пусковой точкой начальных
повреждений и дальнейшего прогрессирования уже име-
ющихся повреждений нервов при диабетической нейро-
патии. Перекисное окисление липидов мембраны нерва
обусловливает ишемию и гипоксию, что влечет за собой
нарушение транспорта по аксонам и развитие аксонопа-
тии. При ДПН скорость нервной проводимости постепен-
но снижается, при этом потери оцениваются в 0,5 м/с в год.
Применение липоевой кислоты приводит к умень-
шению количества свободных радикалов, снижению
интенсивности процессов перекисного окисления, уве-
личению эндоневрального кровотока и повышению содер-
жания восстановленного глутатиона в периферических
нервах. Раннее применение в составе комбинированной
терапии ДСП АЛК в дозе 600 мг/сут является обоснован-
ным с точки зрения патогенеза, особенно с учетом воз-
можной обратимости нейродегенерации на ранних этапах
данного хронического заболевания. Клинически действие
АЛК приводит к улучшению функции периферических
нервов и уменьшению выраженности болевого синдрома.
Доказательная база, складывающаяся из мно-
гочисленных клинических исследований, в которых
применялись разные дозы и разные пути введения, по-
зволяет говорить об эффективности терапии, проводи-
мой пероральными формами липоевой кислоты в дозе
600 мг/сут. Применение АЛК следует рассматривать как
рациональный выбор среди патогенетически ориенти-
рованных методов лечения диабетической нейропатии.
Литература
1. Hughes R. Investigation of peripheral neuropathy. BMJ.
2010; 341: c6100.
2. https://www.msdmanuals.com/ru.
3. Chronic symmetric symptomatic polyneuropathy in the elderly:
a field screening investigation in two Italian regions.
I. Prevalence and general characteristics of the sample. Italian
General Practitioner Study Group (IGPSG). Neurology.
1995; 45 (10): 1832–1836.
4. Visser N.A., Notermans N.C., Linssen R.S. et al. Incidence
of polyneuropathy in Utrecht, the Netherlands. Neurology.
2015; 84 (3): 259–264.
5. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J. et al. Natural history
of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995; 333 (2):
89–94.
6. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by
staged severity of various types of diabetic neuropathy,
retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort:
the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology.
1993; 43 (4): 817–824.
7. Callaghan B.C., Price R.S., Feldman E.L. Distal symmetric
polyneuropathy: a review. JAMA. 2015; 314 (20): 2172–
2181.
8. Rutkove S.B. Overview of polyneuropathy. UpToDate. 2022.
URL: https://uptodate.com/contents/overview-of-polyneuropathy.
9. Smith S., Normahani P., Lane T. et al. Pathogenesis of distal
symmetrical polyneuropathy in diabetes. Life (Basel). 2022;
12 (7): 1074.
10. Sies H., Jones D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic
physiological signalling agents. Nat. Rev. Mol. Cell.
Biol. 2020; 21 (7): 363–383.
11. Volpe C.M.O., Villar-Delfino P.H., Dos Anjos P.M.F.,
Nogueira-Machado J.A. Cellular death, reactive oxygen
species (ROS) and diabetic complications. Cell. Death Dis.
2018; 9 (2): 119.
12. Yagihashi S. Chapter 8. Glucotoxic mechanisms and related
therapeutic approaches. In: International Review of Neurobiology.
Vol. 127. Ed. by N.A. Calcutt, P. Fernyhough. Cambridge,
MA, USA: Academic Press, 2016: 121–149.
13. Goldberg H.J., Whiteside C.I., Fantus I.G. The hexosamine
pathway regulates the plasminogen activator inhibitor-1
gene promoter and Sp1 transcriptional activation through
protein kinase C-beta I and -delta. J. Biol. Chem. 2002; 277
(37): 33833–33841.
14. Singh R., Barden A., Mori T., Beilin L. Advanced glycation
end-products: a review. Diabetologia. 2001; 44 (2): 129–146.
15. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic
polyneuropathy: a critical review. Treat. Endocrinol.
2004; 3 (3): 173–189.
16. Ang L., Jaiswal M., Martin C., Pop-Busui R. Glucose control
and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical
trials. Curr. Diab. Rep. 2014; 14 (9): 528.
17. Тутельян В.А., Махова А.А., Погожева А.В. и др. Ли-
поевая кислота: физиологическая роль и перспективы
клинического применения. Вопросы питания. 2019; 88
(4): 6–11.
18. Maglione E., Marrese C., Migliaro E. et al. Increasing bioavailability
of (R)-alpha-lipoic acid to boost antioxidant activity
in the treatment of neuropathic pain. Acta Biomed.
2015; 86 (3): 226–233.
19. Zhang J., Zhou X., Wu W. et al. Regeneration of glutathione
by α-lipoic acid via Nrf2/ARE signaling pathway alleviates
cadmium-induced HepG2 cell toxicity. Environ. Toxicol.
Pharmacol. 2017; 51: 30–37.
20. Fratantonio D., Speciale A., Molonia M.S. et al. Alpha-lipoic
acid, but not di-hydrolipoic acid, activates Nrf2 response
in primary human umbilical-vein endothelial cells and protects
against TNF-α induced endothelium dysfunction.
Arch. Biochem. Biophys. 2018; 655: 18–25.
21. Heinisch B.B., Francesconi M., Mittermayer F. et al.
Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function
in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized
trial. Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40 (2): 148–154.
22. Shumyantseva V., Kuzikov A., Masamrekh R. et al. From
electrochemistry to enzyme kinetics of cytochrome P450.
Biosens. Bioelectron. 2018; 121: 192–204.
23. Han T., Bai J., Liu W., Hu Y. A systematic review and meta-
analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic
peripheral neuropathy. Eur. J. Endocrinol. 2012; 167 (4):
465–471.
24. Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. Effects of 3-week
oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-
lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy.
Diabet. Med. 1999; 16 (12): 1040–1043.
25. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment
of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant
alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized
controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study
Group. Alpha-lipoic acid in diabetic neuropathy. Diabetes
Care. 1999; 22 (8): 1296–1301.
26. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with
alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy:
the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006; 29 (11):
2365–2370.
27. Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. Efficacy and safety
of antioxidant treatment with alpha-lipoic acid over 4 years
in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes
Care. 2011; 34 (9): 2054–2060.
28. Ziegler D., Low P.A., Freeman R. et al. Predictors of improvement
and progression of diabetic polyneuropathy following
treatment with alpha-lipoic acid for 4 years in the
NATHAN 1 trial. J. Diabetes Complications. 2016; 30 (2):
350–356.
29. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effects of treatment with
the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy
in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled
multicenter trial (DEKAN study). Deutsche Kardiale
Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997; 20 (3): 369–373.
30. Dy S.M., Bennett W.L., Sharma R. et al. Preventing complications
and treating symptoms of diabetic peripheral neuropathy.
Rockville, MD: Agency for Healthcare Research
and Quality (US), 2017 Mar. Report No.: 17-EHC005-EF.
31. Ших Е.В., Петунина Н.А., Недосугова Л.В. и др. Спон-
танная и индуцированная секреция провоспалитель-
ных и противовоспалительных цитокинов у пациентов
с сахарным диабетом 2 типа и синдромом диабетиче-
ской стопы. Сахарный диабет. 2020; 23 (3): 210–222.
32. Гурьева И.В. Диабетическая сенсомоторная полиневро-
патия – холистический взгляд. Эндокринология. Ново-
сти. Мнения. Обучение. 2022; 11 (4): 26–47.
33. grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 12.09.2022).
