Для цитирования: Изможерова Н.В., Кадников Л.И., Кузнецова М.А. и др. Депрескрайбинг антиагрегантов. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 99–104. DOI 10.46393/27132129_2026_1_99–104

Резюме
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания широко распространены, и многие пациенты получают антиагрегантную терапию, что сопряжено с риском развития кровотечений. Депрескрайбинг антиагрегантов направлен на прекращение необоснованного или избыточного назначения данных препаратов. Кроме того, временная отмена антиагрегантов перед хирургическими вмешательствами позволяет снизить риск периоперационных кровотечений и, как следствие, смертность. Цель работы: провести анализ и систематизацию литературных данных о причинах, механизмах и последствиях депрескрайбинга антиагрегантов. Материал и методы. Проанализировано 32 научных исследования, включая отечественные и зарубежные публикации, посвященные отмене антиагрегантной терапии. Результаты. Отмена ацетилсалициловой кислоты у пациентов без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, принимающих препарат самостоятельно (без врачебных показаний) в целях профилактики, может быть осуществлена с минимальным риском развития серьезных нежелательных реакций. Кроме того, прекращение приема блокаторов P2Y12-рецепторов (клопидогрела, тикагрелора, прасугрела) рекомендуется для профилактики кровотечений при проведении таких операций, как аортокоронарное шунтирование и чрескожные коронарные вмешательства. Заключение. Депрескрайбинг антиагрегантов является обоснованной стратегией для профилактики нежелательных лекарственных реакций. Однако решение об отмене препаратов должно приниматься индивидуально и осуществляться под строгим контролем медицинских специалистов.

Введение Антиагреганты – это лекарственные средства, подавляющие агрегацию тромбоцитов и применяемые для профилактики тромбообразования. Основной механизм действия антиагрегантов, используемых в современной клинической практике, связан с ингибированием тромбоксана А2 (TxA2) и аденозиндифосфата (АДФ). К ингибиторам синтеза TxA2 относится ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах, а к антагонистам P2Y12-рецепторов – клопидогрел, тикагрелор и прасугрел. Показаниями к их назначению служат терапия острого коронарного синдрома (ОКС), профилактика тромбоза стента при проведении чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), а также назначение после инфаркта миокарда [1]. Однако применение данных препаратов сопряжено со значительным риском развития кровотечений. Под полипрагмазией понимают одновременный прием пациентом пяти и более лекарственных препаратов (у взрослых) или двух и более препаратов (у детей). Распространенность полипрагмазии обусловлена увеличением продолжительности жизни, высокой частотой сопутствующих хронических заболеваний и многофакторным характером терапии. У пожилых пациентов полипрагмазия ассоциирована с ростом заболеваемости и смертности, а также с усложнением лечебного процесса [2]. Исследования показывают, что целенаправленное сокращение количества назначаемых препаратов может принести существенную пользу: снижение частоты нежелательных лекарственных реакций, улучшение качества жизни и приверженности терапии, а также уменьшение фармакоэкономических затрат [3]. Депрескрайбинг – это систематический процесс постепенного снижения дозы или полной отмены лекарственного препарата, когда потенциальный или реальный вред от его применения превышает ожидаемую пользу с учетом текущего состояния пациента, прогноза продолжительности жизни, функционального статуса, а также его ценностей и предпочтений. Основная цель депрескрайбинга заключается в минимизации негативного влияния медикаментов на организм, включая предотвращение побочных эффектов и сохранение или улучшение качества жизни. Депрескрайбинг целесообразен в следующих ситуациях: появление новых симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препараты; • неэффективность терапии; • назначение комбинаций лекарств с высоким риском лекарственных взаимодействий; • использование профилактических средств при изменении целей лечения; • диагностика терминальных состояний или деменции; • необходимость интенсивного ухода; • необоснованная полипрагмазия, включая самолечение, назначение неэффективных препаратов или терапию без четких клинических показаний. В настоящее время депрескрайбинг рассматривается как важный и активно изучаемый подход к профилактике, устранению или снижению выраженности нежелательных лекарственных реакций, особенно у пожилых пациентов. Существуют специализированные инструменты (например, STOPP/START, Beers Criteria), которые помогают врачам оптимизировать медикаментозную терапию у ослабленных пациентов и лиц с ограниченной продолжительностью жизни, поддерживая принятие решений на всех этапах процесса отмены препаратов [4]. В контексте антиагрегантной терапии депрескрайбинг наиболее часто применяется для временной отмены АСК и блокаторов P2Y12-рецепторов с целью профилактики одного из наиболее серьезных нежелательных эффектов – периоперационных и послеоперационных кровотечений. Цель исследования – провести анализ и систематизацию литературных данных о причинах, механизмах и последствиях депрескрайбинга антиагрегантов. Депрескрайбинг ацетилсалициловой кислоты АСК относится к фармакологической группе антиагрегантов. В дозировке 75–100 мг она необратимо ингибирует циклооксигеназу-1, что приводит к подавлению синтеза ТхА2 – ключевого медиатора агрегации тромбоцитов. Основными показаниями к ее применению являются ОКС (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда), вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий у пациентов с подтвержденной ишемической болезнью сердца, инсультом и/или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, у пациентов после операций на клапанах сердца (применение возможно в составе комбинированной антитромбоцитарной терапии и зависит от типа протезированного клапана (механический или биологический), наличия сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и индивидуального риска тромбоэмболических осложнений). Применение АСК в низких дозах (75–150 мг) возможно как в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, так и для вторичной профилактики и снижения вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако значительное число лиц, не имеющих установленных сердечно-сосудистых заболеваний и не подверженных высокому риску развития сердечно-сосудистых событий, принимают АСК в целях первичной профилактики, что может сопровождаться развитием нежелательных реакций, в первую очередь кровотечений. Проведены крупные клинические исследования, включавшие пожилых пациентов, не имевших в анамнезе сердечно-сосудистых событий, деменции или выраженных физических ограничений [5]. Анализ как краткосрочной, так и долгосрочной отмены АСК показал отсутствие увеличения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, включая основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (major adverse cardiovascular events, MACE), а также общей смертности. В то же время наблюдалось достоверное снижение частоты крупных кровотечений. У пациентов, принимающих низкие дозы АСК, риск кровотечений сохраняется на протяжении всего периода терапии и не уменьшается со временем [6]. По данным ряда исследований, АСК часто оказывается препаратом, рекомендованным к отмене в рамках программ депрескрайбинга [7]. При анализе данных, собранных при поступлении пациентов в стационар, установлено, что наиболее частыми показаниями к назначению препарата были первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (40%), перенесенный инсульт (19%) и заболевания периферических артерий – с перемежающейся хромотой или без нее (13%) [8]. Целевая группа профилактических служб США (U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF) с умеренной степенью уверенности заключила, что применение АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых в возрасте 60 лет и старше не приносит клинической пользы [9]. Установлено, что значительная доля пациентов, получающих АСК, является потенциальными кандидатами на ее отмену. Одна из ключевых задач депрескрайбинга – снижение необоснованной полипрагмазии. В этой связи был предложен структурированный подход FRAME, разработанный Фелтоном [10]. Метод включает следующие этапы: • F (Foster trust) – укрепление доверия между врачом и пациентом; • R (Recognize readiness) – выявление готовности пациента к отмене препарата; • A (Align recommendations) – согласование рекомендаций по отмене с индивидуальными целями терапии; • M (Manage dissonance) – работа с когнитивным диссонансом, возникающим при изменении привычной схемы лечения; • E (Empower patients and caregivers) – расширение возможностей пациента и лиц, осуществляющих уход, для продолжения диалога о терапии. Применение данного подхода позволило добиться умеренного, но статистически значимого снижения числа пациентов, получающих аспирин, поливитамины и статины без четких клинических показаний. На рисунке 1 представлен клинический алгоритм, направленный на оптимизацию антиагрегантной терапии у пациентов с применением АСК, с акцентом на рациональное фармакотерапевтическое вмешательство и снижение риска полипрагмазии. Алгоритм построен на последовательной оценке показаний, цели терапии и наличия абсолютных медицинских оснований для продолжения приема препарата. Депрескрайбинг блокаторов P2Y12-рецепторов Блокаторы P2Y12-рецепторов подразделяются на две фармакологические группы: тиенопиридины (клопидогрел, прасугрел) и не-тиенопиридиновые соединения (тикагрелор). Тиенопиридины являются пролекарствами и требуют биотрансформации в печени с участием изоферментов цитохрома P450 для образования активных метаболитов. Эти метаболиты необратимо блокируют P2Y12-рецепторы на поверхности тромбоцитов, что приводит к подавлению их активации и агрегации. В отличие от них тикагрелор не является пролекарством, не требует метаболической активации и обратимо ингибирует P2Y12-рецепторы. Основным показанием к назначению блокаторов P2Y12-рецепторов служит вторичная профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС, ишемического инсульта или ЧКВ. К наиболее значимым нежелательным эффектам данной группы препаратов относится повышенный риск кровотечений; в редких случаях возможно развитие других серьезных сердечно-сосудистых осложнений [11]. Решение об отмене блокаторов P2Y12-рецепторов должно приниматься с учетом риска как кровотечений, так и тромботических осложнений. Преждевременное прекращение терапии может ассоциироваться с ухудшением сердечно-сосудистых исходов. Так, в исследовании, включившем 1830 пациентов (83% из которых были установлены стенты с лекарственным покрытием нового поколения), через 1 год терапию прасугрелом прекратили 13,8% участников: 7,2% – в связи с переходом на другой антиагрегант, 3,7% – из-за полной отмены препарата и 2,9% – вследствие несоблюдения режима приема. Анализ показал, что именно необоснованное прерывание приема прасугрела (без замены на альтернативный антиагрегант) достоверно ассоциировалось с ухудшением сердечно-сосудистых исходов [12]. В ретроспективный анализ, охвативший 56 лечебных учреждений, были включены все пациенты, которым в период с 2008 по 2010 г. было выполнено ЧКВ с имплантацией стента с лекарственным покрытием [13]. Среди 12 707 пациентов, перенесших ЧКВ, у 963 (7,6%) была зафиксирована преждевременная отмена клопидогрела – до истечения 6 месяцев от начала терапии. Такое досрочное прекращение двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) ассоциировалось со значимым увеличением риска неблагоприятных исходов, включая смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и крупные кровотечения [14]. В то же время в исследовании PEGASUS-TIMI 54 у пациентов с инфарктом миокарда, перенесенным 1–3 года назад, которые получали фоновую терапию АСК в низких дозах (75–100 мг в сутки), дополнительное назначение тикагрелора дважды в сутки (в дозах 90 мг или 60 мг) привело к статистически значимому снижению частоты основного комбинированного сердечно-сосудистого исхода (инфаркт миокарда, ишемический инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин) по сравнению с плацебо. За медиану наблюдения частота этого исхода составила 7,85% в группе тикагрелора 90 мг, 7,77% в группе тикагрелора 60 мг и 9,04% в группе плацебо. Обе дозы тикагрелора показали сопоставимую эффективность, при этом доза 60 мг дважды в сутки была выбрана для дальнейшего клинического применения из-за более благоприятного соотношения польза/риск (меньший риск кровотечений по сравнению с дозой 90 мг) [15]. Согласно современным клиническим рекомендациям, временную отмену блокаторов P2Y12-рецепторов перед плановыми оперативными вмешательствами проводят за несколько дней до процедуры для снижения риска периоперационных кровотечений. Это обусловлено фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями препаратов: после отмены тикагрелора наблюдается постепенное восстановление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, причем скорость восстановления функции тромбоцитов варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей пациента [16]. Алгоритм отмены блокаторов P2Y12-рецепторов (рис. 2) представляет собой клинический протокол, направленный на оптимизацию антиагрегантной терапии у пациентов, принимающих блокаторы P2Y12-рецепторов, с установленными коронарными стентами в предоперационном периоде. Он структурирован как логическая последовательность решений, учитывающая тип стента, планируемое хирургическое вмешательство и режим антиагрегантной терапии, что соответствует принципам персонализированного подхода и минимизации рисков тромботических и геморрагических осложнений. Депрескрайбинг антиагрегантов при двойной антитромбоцитарной терапии ДАТ, включающая АСК и блокатор P2Y12-рецепторов, является стандартом лечения пациентов после ЧКВ. ДАТ достоверно снижает риск ишемических осложнений, однако сопряжена с увеличением частоты кровотечений [17]. В общенациональном шведском исследовании, охватившем всех пациентов с ОКС, которым в 2012–2013 гг. было выполнено аортокоронарное шунтирование (АКШ) на фоне ДАТ с тикагрелором (n = 1266) или клопидогрелом (n = 978), показано, что риск периоперационных кровотечений значительно возрастает при недостаточном интервале между отменой препарата и операцией: менее 72 часов для тикагрелора и менее 120 часов для клопидогрела [18, 19]. Прием клопидогрела в течение 7 дней до АКШ ассоциировался с повышенным риском серьезных кровотечений, требовавших повторной операции или трансфузии компонентов крови [20]. На основании этих данных сделан вывод, что отмена тикагрелора за 3 дня (72 часа) до АКШ позволяет минимизировать риск кровотечений, не увеличивая вероятность тромботических осложнений в предоперационном периоде, что также способствует оптимизации использования ресурсов стационара. Современная тактика ведения пациентов с ОКС – как с подъемом сегмента ST (STEMI), так и без него (nonSTEMI) – основана на ранней инвазивной стратегии в сочетании с назначением эффективной ДАТ [21]. В рамках объединенного анализа данных 6 рандомизированных исследований, включившего 11 473 пациента, перенесших ЧКВ, 5730 (49,9%) получали краткосрочную ДАТ (3 или 6 месяцев), а 5743 (50,1%) – долгосрочную ДАТ. Во всех случаях ДАТ включала АСК и клопидогрел. В течение первых 90 дней после прекращения терапии частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) составила 0,59% в группе краткосрочной ДАТ и 0,49% – в группе долгосрочной ДАТ [22]. Статистически значимых различий между группами не выявлено. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что краткосрочная ДАТ сопряжена с более низким риском нежелательных реакций, в первую очередь кровотечений, по сравнению с длительной терапией [23, 24]. Вместе с тем решение о сокращении продолжительности ДАТ следует принимать индивидуально с учетом соотношения рисков тромбоза и кровотечения у конкретного пациента [25]. В настоящее время активно изучаются стратегии оптимизации антитромбоцитарной терапии, включая раннюю отмену АСК с переходом на монотерапию блокатором P2Y12-рецепторов. В небольшом исследовании ASET, включившем 201 пациента со стабильной ишемической болезнью сердца и неосложненными коронарными поражениями, которым после успешного ЧКВ была назначена монотерапия прасугрелом без АСК, 98,5% пациентов успешно завершили 1-месячный курс терапии. За этот период не было зарегистрировано случаев тромбоза стента или спонтанного инфаркта миокарда. Однако монотерапия прасугрелом не продемонстрировала превосходства над стандартной ДАТ по частоте кровотечений, а совокупная частота тромботических осложнений и сердечно-сосудистых событий оказалась выше в группе монотерапии [26]. Таким образом, стратегия полного исключения АСК в пользу монотерапии прасугрелом не подтвердила свою эффективность и безопасность. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании TWILIGHT (n = 7119) оценивалась стратегия ранней (через 3 месяца) отмены АСК у пациентов высокого риска кровотечений. Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы: продолжение стандартной ДАТ (тикагрелор + АСК), переход на монотерапию тикагрелором (с заменой АСК на плацебо). Терапия продолжалась до 12 месяцев. К 12 месяцам частота основной конечной точки – кровотечений по классификации BARC типов 2, 3 или 5 – составила 3,6% в группе «тикагрелор + плацебо» и 7,6% в группе «тикагрелор + АСК» (р < 0,001). При этом частота ишемических осложнений (включая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) не увеличилась в группе монотерапии [27–29]. Эти данные свидетельствуют, что тикагрелор является наиболее изученным и обоснованным ингибитором P2Y12 для использования в режиме монотерапии после начального периода ДАТ [30]. Таким образом, ранняя отмена АСК с сохранением монотерапии тикагрелором позволяет существенно снизить риск кровотечений без ухудшения антитромботической эффективности [31, 32]. Однако такая стратегия должна применяться с учетом индивидуального профиля риска пациента и рекомендаций клинических руководств. Заключение На сегодняшний день депрескрайбинг антиагрегантов активно изучается, поскольку представляет собой ценный клинический инструмент, позволяющий снизить риск необоснованной полипрагмазии и минимизировать вероятность кровотечений. Оптимизация антитромбоцитарной терапии может способствовать увеличению продолжительности и улучшению качества жизни пациентов, особенно пожилых и имеющих множественные сопутствующие заболевания. Вместе с тем отмена антиагрегантов требует осторожного и индивидуального подхода, поскольку преждевременное или необоснованное прекращение терапии может привести к серьезным осложнениям, включая тромбоз стента, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и рост общей смертности. Отмена АСК клинически обоснована в следующих случаях: при ее приеме пациентом без назначения врача (самолечение); при назначении для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у лиц без установленных показаний (в частности, у пациентов старше 60 лет без высокого сердечно-сосудистого риска); у пациентов, не имеющих в анамнезе ОКС, ишемического инсульта или коронарных вмешательств. Что касается блокаторов P2Y12-рецепторов, их отмена или переход на монотерапию (например, после завершения рекомендованного курса ДАТ) целесообразны у пациентов со стентом с лекарственным покрытием, завершивших необходимый срок ДАТ (обычно 1–6 месяцев в зависимости от риска); в предоперационном периоде для профилактики периоперационных кровотечений, в соответствии с клиническими рекомендациями; у пациентов, получающих ДАТ без четких клинических показаний (например, в отсутствие коронарного вмешательства или ОКС в анамнезе). Таким образом, депрескрайбинг антиагрегантов должен основываться на тщательной оценке соотношения рисков тромбоза и кровотечения, с учетом индивидуальных особенностей пациента, его предпочтений и актуальных клинических рекомендаций.

Литература 1. Haydar A.A., Abchee A.B., El-Hajj I.I. et al. Bleeding post coronary artery bypass surgery. Clopidogrel – cure or culprit? J. Med. Liban. 2006; 54 (1): 11–16. 2. Rodrigues M.C., Oliveira C.D. Drug-drug interactions and adverse drug reactions in polypharmacy among older adults: an integrative review. Rev. Lat. Am. Enferm. 2016; 24: e2800. 3. Reeve E., Thompson W., Farrell B. Deprescribing: a narrative review of the evidence and practical recommendations for recognizing opportunities and taking action. Eur. J. Intern. Med. 2017; 38: 3–11. 4. Thompson W., Lundby C., Graabæk T. et al. Tools for deprescribing in frail older persons and those with limited life expectancy: a systematic review. J. Am. Geriatr. Soc. 2019; 67 (1): 172–180. 5. Zhou Z., Webb K.L., Nelson M.R. et al. Short-term and longterm effects of aspirin cessation in older adults: a simulated case study. BMC Med. 2024; 22: 306. 6. McNeil J.J., Wolfe R., Woods R.L. et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. N. Engl. J. Med. 2018; 379 (16): 1509–1518. 7. Springer S.P., Mor M.K., Sileanu F. et al. Incidence and predictors of aspirin discontinuation in older adult veteran nursing home residents at end of life. J. Am. Geriatr. Soc. 2020; 68 (4): 725–735. 8. Domaleczny B.J., Lewis S.J., Richardson J.L., Eid H.R. Impact of pharmacist intervention to deprescribe inappropriate aspirin therapy in an outpatient anticoagulation clinic at a community hospital. Am. Heart J. Plus. 2022; 17: 100165. 9. US Preventive Services Task Force. Aspirin use to prevent cardiovascular disease: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2022; 327 (16): 1577–1584. 10. Low C.E., Sanchez Pellecer D.E., Santivasi W.L. et al. Deprescribing in hospice patients: discontinuing aspirin, multivitamins, and statins. Mayo Clin. Proc. Innov. Qual. Outcomes. 2021; 5 (4): 721–726. 11. Fosbøl E.L., Ju C., Anstrom K.J. et al. Early cessation of adenosine diphosphate receptor inhibitors among acute myocardial infarction patients treated with percutaneous coronary intervention: insights from the TRANSLATE-ACS study. Circ. Cardiovasc. Interv. 2016; 9 (11): e003602. 12. Koskinas K.C., Zanchin T., Klingenberg R. et al. Incidence, predictors, and clinical impact of early prasugrel cessation in patients with ST-elevation myocardial infarction. J. Am. Heart Assoc. 2018; 7 (8): e008085. 13. Vigen R., Maddox T.M., O’Donnell C.I. et al. Hospital variation in premature clopidogrel discontinuation after drug-eluting stent placement in the veterans affairs (VA) healthcare system. J. Am. Heart Assoc. 2016; 5 (5): e001376. 14. Hong S.J., Shin D.H., Kim J.S. et al. 6-month versus 12-month dual-antiplatelet therapy following long everolimus-eluting stent implantation: the IVUS-XPL randomized clinical trial. JACC Cardiovasc. Interv. 2016; 9 (14): 1438–1446. 15. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (19): 1791–1800. 16. Hansson E.C., Malm C.J., Hesse C. et al. Platelet function recovery after ticagrelor withdrawal in patients awaiting urgent coronary surgery. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2017; 51 (4): 633–637. 17. Cole R.C., Boudreau R., Visintini S. et al. The association of PRECISE-DAPT score with ischaemic outcomes in patients taking dual antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a meta-analysis. Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother. 2022; 8 (5): 511–518. 18. Hansson E.C., Jidéus L., Åberg B. et al. Coronary artery bypass grafting-related bleeding complications in patients treated with ticagrelor or clopidogrel: a nationwide study. Eur. Heart J. 2016; 37 (2): 189–197. 19. Cao C., Indraratna P., Ang S.C. et al. Should clopidogrel be discontinued before coronary artery bypass grafting for patients with acute coronary syndrome? A systematic review and meta-analysis. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2014; 148 (6): 3092–3098. 20. Pickard A.S., Becker R.C., Schumock G.T., Frye C.B. Clopidogrel-associated bleeding and related complications in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Pharmacotherapy. 2008; 28 (3): 376–392. 21. Pufulete M., Harris J., Pouwels K. et al. Real-world bleeding in patients with acute coronary syndrome (ACS) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) and prescribed different combinations of dual antiplatelet therapy (DAPT) in England: a population-based cohort study emulating a “target trial”. Open Heart. 2022; 9 (2): e001999. 22. Piccolo R., Feres F., Abizaid A. et al. Risk of early adverse events after clopidogrel discontinuation in patients undergoing short-term dual antiplatelet therapy: an individual participant data analysis. JACC Cardiovasc. Interv. 2017; 10 (16): 1621–1630. 23. Bianco M., Careggio A., Destefanis P. et al. P2Y12 inhibitors monotherapy after short course of dual antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized clinical trials including 29 089 patients. Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother. 2021; 7 (3): 196–205. 24. Palmerini T., Della Riva D., Benedetto U. et al. Three, six, or twelve months of dual antiplatelet therapy after DES implantation in patients with or without acute coronary syndromes: an individual patient data pairwise and network meta-analysis of six randomized trials and 11 473 patients. Eur. Heart J. 2017; 38 (14): 1034–1043. 25. Wernly B., Rezar R., Gurbel P., Jung C. Short-term dual antiplatelet therapy (DAPT) followed by P2Y12 monotherapy versus traditional DAPT in patients undergoing percutaneous coronary intervention: meta-analysis and viewpoint. J. Thromb. Thrombolysis. 2020; 49 (1): 173–176. 26. Finocchiaro S., Capodanno D. Rethinking aspirin: ditching the daily “Pill”ar of tradition. JACC Cardiovasc. Interv. 2024; 17 (10): 1246–1251. 27. Traby L., Kollars M., Kaider A. et al. Effects of P2Y12 receptor inhibition with or without aspirin on hemostatic system activation: a randomized trial in healthy subjects. J. Thromb. Haemost. 2016; 14 (2): 273–281. 28. Gragnano F., Mehran R., Branca M. et al. P2Y12 inhibitor monotherapy or dual antiplatelet therapy after complex percutaneous coronary interventions. J. Am. Coll. Cardiol. 2023; 81 (6): 537–552. 29. Obayashi Y., Watanabe H., Morimoto T. et al. Clopidogrel monotherapy after 1-month dual antiplatelet therapy in percutaneous coronary intervention: from the STOPDAPT-2 total cohort. Circ. Cardiovasc. Interv. 2022; 15 (8): e012004. 30. Аверков О.В. Раннее прекращение двойной антитромбоцитарной терапии за счет отмены ацетилсалициловой кислоты у больных с острым коронарным синдромом, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, как удачный подход к обеспечению геморрагической безопасности лечения. Российский кардиологический журнал. 2021; 26 (1): 4305. 31. Takahashi K., Wang R., Kawashima H. et al. Efficacy and safety of one-month DAPT followed by 23-month ticagrelor monotherapy in patients undergoing proximal LAD stenting: insights from the GLOBAL LEADERS trial. Int. J. Cardiol. 2020; 320: 27–34. 32. Sibbing D., Nicolas J., Spirito A. et al. Clopidogrel versus aspirin as monotherapy following dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome receiving a drug-eluting stent: a systematic literature review and meta-analysis. Clin. Cardiol. 2024; 47 (9): e24326.

Для цитирования:
Кабанов А.Р., Куршев В.В., Ионкин С.В. и др. Оценка обеспеченности коэнзимом Q10 и его связи с параметрами кардиореспираторной работоспособности у высококвалифицированных хоккеистов. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 92–98.
DOI 10.46393/27132129_2026_1_92–98

Резюме
Проведено исследование, направленное на оценку обеспеченности коэнзимом Q10 (CoQ10) и его связи с показателями кардиореспираторной работоспособности (максимальное потребление кислорода (VO2max), параметры анаэробного порога) у высококвалифицированных хоккеистов в предсезонный период. В исследование включены 42 спортсмена экстра-класса мужского пола (средний возраст – 23,93 ± 4,08 года), обследованные в июле-августе 2024 г. на базе АНО «Клиника спортивной медицины «Лужники». Концентрацию общего CoQ10 в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием по валидированной методике; функциональные показатели оценивали с помощью кардиореспираторного нагрузочного тестирования на системе COSMED Bike с газоанализатором Quark CPET (ступенчатый протокол: старт 75 Вт, прирост 50 Вт, 2 минуты на ступень). Средняя концентрация CoQ10 составила 0,448 ± 0,127 мкг/мл (диапазон 0,23–0,83 мкг/мл), что соответствует нижней границе референсного интервала (0,4–1,5 мкг/мл); у 31,0% спортсменов выявлен дефицит CoQ10 (< 0,4 мкг/мл), а у 47,6% показатель находился на погранично низком уровне. Средний VO2max составил 42,49 ± 5,45 мл/кг/мин, среднее время достижения анаэробного порога – 9,73 ± 2,16 минуты, частота сердечных сокращений на анаэробном пороге – 161,43 ± 13,03 уд/мин. Корреляционный анализ выявил статистически значимую сильную положительную связь между концентрацией CoQ10 и VO2max (r = 0,759; p < 0,001); соответствие общему тренду «высокий CoQ10 – высокий VO2max / низкий CoQ10 – низкий VO2max» отмечено у 64,3% участников. Полученные результаты подтверждают целесообразность биохимического мониторинга CoQ10 у хоккеистов в предсезонный период и обосновывают необходимость дальнейших исследований для уточнения причинно-следственных связей и оценки эффективности персонализированных нутритивных стратегий, включая возможную коррекцию CoQ10, в контексте оптимизации аэробной производительности.
Введение
Для поддержания здоровья и обеспечения работоспособности спортсменов необходимо адекватное поступление питательных веществ и энергии. Однако даже сбалансированный рацион не всегда может обеспечить оптимальное поступление микронутриентов и биологически активных компонентов, необходимых для адаптации к тренировочным нагрузкам. Поэтому особое внимание в спортивной нутрициологии уделяется таким соединениям, потребность в которых может возрастать при высокоинтенсивных нагрузках. К одним из значимых нутриентов относится коэнзим Q10 (CoQ10, убихинон), содержание которого в рационе спортсменов сильно варьирует и, как правило, невелико, а синтез эндогенного CoQ10 может быть ограничен в условиях выраженного метаболического стресса. СоQ10 представляет собой жирорастворимое соединение из класса бензохинонов [1, 2]. Известен своей ключевой ролью в митохондриальной биоэнергетике в качестве переносчика электронов и протонов [3, 4]. В организме человека CoQ10 присутствует в трех формах: убихинон (окисленная), убихинол (восстановленная) и убисемихинон (промежуточная) [5]. На рисунке 1 представлены формулы данных соединений. По химической природе убихинон представляет собой 2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон с изопреновой цепью в 6-м положении [6]. Убихинон является витаминоподобным веществом и синтезируется в организме из аминокислоты тирозин при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот, а также ряда микроэлементов. Это сложный, многоступенчатый процесс, регулируемый несколькими ферментными системами. При дефиците витаминов и микроэлементов, при нарушениях со стороны регулирующих ферментных систем эндогенный биосинтез СоQ10 не обеспечивает потребностей организма [7]. Убихинон обладает множеством эффектов, среди которых выделяют антиоксидантную, противовоспалительную и энергогенную функции [8–10]. Наиболее важная функция СоQ10 – перенос электронов в митохондриальной цепи. Являясь одним из звеньев дыхательной цепи, убихинон переносит электрон с НАДФН-дегидрогеназного комплекса (комплекс I) и сукцинатдегидрогеназного комплекса (II) на комплекс III (цитохром-bc1-комплекс), который последовательно переносит электроны на комплекс IV (цитохром-с-оксидаза) и V (АТФ-синтетаза) и участвует таким образом в синтезе макроэргических молекул – аденозинтрифосфата (АТФ) [11–14]. Схематически данный процесс представлен на рис. 2 [13]. Многочисленные исследования подтверждают распространенность в человеческой популяции дефицита большинства витаминов, минеральных веществ и незаменимых микроэлементов, в том числе принципиально значимых для эндогенного синтеза CoQ10. Необходимо также учитывать, что расход убихинона прогрессивно возрастает при физических и эмоциональных нагрузках, частых простудных заболеваниях и хроническом стрессе, обусловливая еще более высокую вероятность развития его дефицита [15]. В исследовании D. Alf и соавт. при приеме CoQ10 300 мг в сутки в течение 6 недель спортсмены увеличили максимальную мощность на уровне 4 ммоль лактата с 3,70 ± 0,56 до 4,08 ± 0,48 Вт/кг (прирост +0,38 ± 0,22 Вт/кг; +11,0%), тогда как в плацебо-группе прирост составил +0,30 ± 0,18 Вт/кг (+8,5%). Дополнительный прирост, ассоциированный именно с CoQ10, составил +0,08 Вт/кг (+2,5%) по сравнению с плацебо и был статистически значим (p < 0,03) [16]. Согласно результатам исследования T. Ylikoski и соавт., рост VO2max при приеме CoQ10 беговыми лыжниками сопровождался увеличением аэробного и анаэробного порогов [17]. В ряде исследований отмечены улучшение анаэробных и нервно-мышечных показателей (общая работа, сила, мощность), а также биоэнергетические изменения (редокс-статус, время достижения анаэробного порога (АнП) и др.) [18–20]. В условиях высоких тренировочных и соревновательных нагрузок, характерных для высококвалифицированных спортсменов, возрастает потребность в эффективной митохондриальной генерации АТФ, а также в защите мембран и липопротеинов от перекисного окисления, что требует дополнительного приема CoQ10. Цель исследования – оценить обеспеченность CoQ10 и ассоциацию показателей аэробной производительности у высококвалифицированных хоккеистов в предсезонный период. Материал и методы Исследование проведено на базе АНО «Клиника спортивной медицины «Лужники» в период с июля по август 2024 г., одобрено локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (протокол № 10-24 от 18.04.2024). В исследование было включено 42 спортсмена-хоккеиста наивысшего уровня мужского пола. Средний вес участников составил 88,98 ± 9,84 кг, средний рост – 186,00 ± 5,3 см, средний возраст – 23,93 ± 4,08 года (возраст самого взрослого атлета – 34 года, самого юного – 19 лет). В возрастной категории 18–20 лет было 6 человек (14,3%), в категории 21–29 лет – 31 человек (73,8%), 30–34 года – 5 человек (12,9%). Все участники исследования имели спортивный разряд мастера спорта международного класса. Количественное определение CoQ10 в плазме крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимическим детектированием по валидированной методике. Для анализа использовали следующее оборудование: жидкостный хроматограф «Стайер-М» («Аквилон», Россия), электрохимический детектор Coulochem III (Termo Scientific, США), ячейка ESA 5011 (ESA Inc., США), колонка для ВЭЖХ Phenomenex Luna C18 150 × 4,6 мм, 5 мкм (Phenomenex, США), фильтр для получения деионизированной воды Millipore Direct-Q3 (Merck Millipore, Франция), аналитические весы Acculab LA-60 (Acculab, США), центрифуга СМ-50 (Elmi Ltd, Латвия). Хроматограммы регистрировали и обрабатывали в программе МультиХром (ООО «Амперсенд», Россия). Для определения общего содержания CoQ10 при пробоподготовке образцов проводили двукратную жидкость-жидкостную экстракцию смесью этанол: гексан с отбором и упариванием объединенной гексановой фракции, сухой остаток перерастворяли в этаноле. Хроматографическое разделение проводили в изократическом режиме. Скорость потока элюента составляла 1,2 мл/мин, время выхода пика CoQ10 регистрировали на 8,6 минуты. Объем пробы, вводимой в инжектор, – 10 мкл. Электрохимическое детектирование вели в окислительном режиме, устанавливая -50 мВ и +350 мВ на 1-й и 2-й паре электродов ячейки соответственно. Забор крови проводили утром, натощак, в условиях процедурного кабинета. Биологический материал отбирали в вакуумную пробирку объемом 9 мл с антикоагулянтом – гепарином натрия. После отбора пробы центрифугировали при скорости 3000 об/мин (1200 g) в течение 15 минут при комнатной температуре (+18–25 °С). Полученную плазму переносили с поРис. 2. Дыхательная цепь переноса электронов [13] мощью дозатора в предварительно промаркированную пластиковую пробирку типа Eppendorf и далее разделяли на две аликвоты (пробы А и В). Все образцы замораживали при температуре не выше -20 °С и хранили в замороженном состоянии до дальнейшего анализа. Процедура обеспечивала стабильность биоматериала и минимизацию преаналитических ошибок. Протоколом исследования была предусмотрена дополнительная мера контроля: за 3 месяца до отбора проб все участники прекращали прием любых витаминно-минеральных комплексов и биологически активных добавок. Спортсмены соблюдали диету со сбалансированным рационом, ориентированным на достаточное потребление белка (нежирное мясо, рыба, яйца), сложных углеводов (цельнозерновые крупы) и полезных жиров (оливковое масло, орехи). Из питания исключали фастфуд, рафинированный сахар, алкоголь, а также продукты с искусственными добавками, что позволяло минимизировать влияние экзогенных нутриентов на исследуемые биохимические показатели. Для оценки базовых метаболических показателей (VO2max, частоты сердечных сокращений (ЧСС), аэробного порога) в условиях субмаксимальной нагрузки применяли велоэргометрический тест на системе COSMED Bike с газоанализатором Quark CPET. В исследовании использовали протокол ступенчатой нагрузки с начальной мощностью 75 Вт («бегущее усреднение»), с равномерным приростом на 50 Вт; длительность каждой ступени составляла 2 минуты. Корреляционный анализ выполнен с использованием программного обеспечения Python (версия 3.12.3) и библиотек pandas (для обработки данных) и scipy.stats (для расчета коэффициентов корреляции). Результаты и обсуждение Обеспеченность коэнзимом Q10 Результаты исследований показали, что средняя концентрация CoQ10 в плазме крови составила 0,448 мкг/мл (диапазон от 0,23 до 0,83 мкг/мл). Данное значение находится на нижней границе референсного интервала (0,4–1,5 мкг/мл), что свидетельствует о низком уровне обеспеченности организма СоQ10 у обследованных спортсменов (табл. 1). У 29 из 42 человек (69,0%) показатель находился в пределах референсных значений, при этом у 20 из 29 хоккеистов концентрация общего CoQ10 в плазме крови была на нижней границе референсных значений (0,41–0,49 мкг/мл), что указывает на преобладание сниженных уровней CoQ10 у спортсменов. Стоит отметить, что даже «нормальные» значения располагались преимущественно в нижнем сегменте референсного интервала, без выхода к его средним и высоким уровням. У существенной доли высококвалифицированных хоккеистов выявлено снижение общего CoQ10 в плазме крови. Дефицит отмечен у 13 из 42 обследованных (31,0%), что может указывать на повышенный расход данного соединения при интенсивных тренировочных и соревновательных нагрузках, связанных с высоким уровнем аэробно-анаэробного метаболизма. Превышения верхней границы референсных значений не выявлено: максимальные концентрации СоQ10 в выборке (до 0,83 мкг/мл) оставались существенно ниже верхнего порога в 1,5 мкг/мл. Внутри подгруппы со сниженным уровнем присутствовали как погранично низкие значения (вблизи 0,4 мкг/мл), так и выраженно низкие (вплоть до 0,23–0,26 мкг/мл), что подчеркивает неоднородность обеспеченности СоQ10 среди спортсменов (рис. 3). Данные результаты свидетельствуют о том, что у большого количества обследованных хоккеистов плазменный уровень общего СоQ10 не достигает референсной нормы – у 13 спортсменов (31,0%) концентрация СоQ10 в плазме крови была ниже 0,4 мкг/мл, а у 29 человек (69,0%) содержание СоQ10 сохранялось в пределах нормы, но без выраженного «запаса» относительно нижней границы интервала. Результаты нагрузочного тестирования При проведении велоэргометрии с газоанализом учитывали такие показатели, как максимальное потребление кислорода (VO2max), время проведенного теста, время достижения АнП, ЧСС во время достижения АнП, максимальная ЧСС, а также рост и вес спортсменов. Среднее значение VO2max составило 42,49 ± 5,45 мл/кг/мин и варьировало в диапазоне от 29,4 до 54,0 мл/кг/мин. Средняя продолжительность выполнения велоэргометрического теста составила 12,30 ± 1,28 минуты и находилась в диапазоне от 9,5 до 15,43 минуты. Среднее время достижения АнП составило 9,73 ± 2,16 минуты (диапазон от 7,02 до 12,50 минуты) и достигалось примерно на 80,6% длительности теста, что указывает на относительно позднее наступление порогового состояния у большинства спортсменов. ЧСС при достижении АнП в среднем составила 161,43 ± 13,03 уд/мин (диапазон от 150 до 195 уд/мин) (табл. 2). Важным практическим результатом является то, что АнП в среднем достигался на поздних этапах теста. Это косвенно свидетельствует о способности большинства спортсменов длительно поддерживать субмаксимальную нагрузку до выраженного сдвига в сторону анаэробного энергообеспечения. Пороговые значения ЧСС располагались очень близко к индивидуальной максимальной ЧСС, при этом величина «запаса» до максимума существенно различалась между спортсменами. Это подчеркивает целесообразность индивидуализации тренировочных зон: ориентация только на усредненные значения может приводить к недогрузке одних спортсменов и перегрузке других. Следует также отметить, что более высокие значения VO2max сочетались с более поздним достижением АнП и более высокими пороговыми значениями ЧСС, что соответствует физиологической модели, при которой улучшение аэробной мощности и устойчивости к нагрузке сопровождается смещением порога вправо (на более поздние этапы теста) и возможность переносить более высокую относительную интенсивность до наступления порогового состояния. При более высокой обеспеченности СоQ10 (ключевым компонентом дыхательной цепи митохондрий) потенциально повышается эффективность окислительного метаболизма, что может способствовать более позднему достижению порогового состояния при нагрузке. Результаты корреляционного анализа параметров кардиореспираторной производительности и биохимических показателей коэнзима Q10 Значимость корреляций оценивали на уровне p < 0,05. Анализ проводили для выявления положительной связи между уровнем СоQ10 в плазме крови и VO2max. Корреляционный анализ был выполнен с использованием программного обеспечения Python (версия 3.12.3) и библиотек pandas (для обработки данных) и scipy.stats (для расчета коэффициентов корреляции) (рис. 4). Нами установлена статистически значимая сильная положительная связь между концентрацией СоQ10 в плазме крови и уровнем аэробной производительности, оцениваемой по VO2max, у высококвалифицированных спортсменов. Полученный коэффициент корреляции (r = 0,759, p < 0,001) указывает на тесную взаимозависимость изучаемых переменных. Положительная связь между уровнем СоQ10 и VO2max установлена у 64,3% человек. Полученные результаты подтверждают гипотезу о благоприятном влиянии убихинона на аэробную производительность. Выявленная закономерность согласуется с биохимической ролью убихинона как ключевого компонента дыхательной цепи митохондрий и универсального клеточного антиоксиданта. Высокий уровень СоQ10 может способствовать оптимизации процессов окислительного фосфорилирования и снижению оксидативного стресса в скелетной мускулатуре во время физической нагрузки, что в конечном итоге потенциально объясняет связь с повышенными аэробными возможностями организма. Выводы Уровень обеспеченности СоQ10 у высококвалифицированных хоккеистов в предсезонный период можно охарактеризовать как сниженный или пограничный. Средняя концентрация общего СоQ10 в плазме крови составила 0,448 ± 0,127 мкг/мл, что соответствует нижней границе референсного интервала (0,4–1,5 мкг/мл) и указывает на отсутствие «метаболического запаса» по данному нутриенту у большинства спортсменов. Диапазон значений СоQ10 составил 0,23–0,83 мкг/мл, при этом концентрации в верхнем сегменте референса не выявлены. Концентрация СоQ10 ниже 0,4 мкг/мл отмечена у 31,0% участников исследования, что говорит о сниженном содержании данного нутриента у существенной доли высококвалифицированных спортсменов. Даже у лиц с «нормальными» показателями СоQ10 значения преимущественно располагались вблизи нижней границы референса, что может отражать повышенный расход СоQ10 на фоне высокоинтенсивных тренировочных нагрузок и метаболического стресса. Среднее значение VO2max составило 42,49 ± 5,45 мл/кг/мин, АнП в среднем достигался на поздних этапах теста (порядка 80,6% длительности протокола), а ЧСС на пороге была близка к индивидуальной максимальной ЧСС. Это подчеркивает необходимость персонализированного подхода к назначению тренировочных зон и оценке функционального состояния. Статистический анализ выявил наличие сильной положительной линейной корреляции между исследуемыми параметрами. Коэффициент корреляции Пирсона между уровнем СоQ10 и показателем VO2max составил r = 0,759 (p < 0,001). Качественный анализ распределения данных подтверждает общий тренд: у 64,3% участников (27 из 42) наблюдалось соответствие пары значений (высокий CoQ10 – высокий VO2max или низкий CoQ10 – низкий VO2max). Полученные данные обосновывают целесообразность дальнейших исследований, направленных на изучение причинно-следственных связей и потенциальной эффективности дополнительного приема СоQ10 для оптимизации аэробных возможностей в спортивной медицине и физиологии.

Литература
1. Wang Y., Lilienfeldt N., Hekimi S. Understanding coenzyme Q. Physiol. Rev. 2024; 104 (4): 1533–1610. 2. Mantle D., Golomb B.A. Coenzyme Q10 and xenobiotic metabolism: an overview. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26 (12): 5788. 3. Кравцова Л.А., Школьникова М.А. Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q10 в кардиологической практике. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008; 53 (1): 51–57. 4. Suzuki Y., Nagato S., Sakuraba K. et al. Short-term ubiquinol-10 supplementation alleviates tissue damage in muscle and fatigue caused by strenuous exercise in male distance runners. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2021; 91 (3–4): 261–270. 5. Drobnic F., Lizarraga M.A., Caballero-García A., Cordova A. Coenzyme Q10 supplementation and its impact on exercise and sport performance in humans: a recovery or a performanceenhancing molecule? Nutrients. 2022; 14 (9): 1811. 6. Kudalkar S., Arya S., Pradhan M. Coenzyme Q10: a comprehensive review of its roles in mitochondrial health and systemic function. Int. J. Health Sci. Res. 2025; 15 (9): 106–115. 7. Hidalgo-Gutiérrez A., González-García P., DíazCasado M.E. et al. Metabolic targets of coenzyme Q10 in mitochondria. Antioxidants. 2021; 10 (4): 520. 8. Talebi S., Pourgharib Shahi M.H., Zeraattalab-Motlagh S. et al. The effects of coenzyme Q10 supplementation on biomarkers of exercise-induced muscle damage, physical performance, and oxidative stress: a GRADE-assessed systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Clin. Nutr. ESPEN. 2024; 60: 122–134. 9. Qu H., Qu Y. Can coenzyme Q10 supplementation reduce exercise-induced muscle damage and oxidative stress in athletes? A systematic review and metaanalysis. Complement. Ther. Clin. Pract. 2025; 60: 102001. 10. Schmelzer C., Lindner I., Rimbach G. et al. Functions of coenzyme Q10 in inflammation and gene expression. Biofactors. 2008; 32 (1–4): 179–183. 11. Sifuentes-Franco S., Sánchez-Macías D.C., CarrilloIbarra S. et al. Antioxidant and anti-inflammatory effects of coenzyme Q10 supplementation on infectious diseases. Healthcare (Basel). 2022; 10 (3): 487. 12. Bian Z., Wei L. The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Arch. Physiol. Biochem. 2025; 131 (6): 887–906. 13. Куляк О.Ю. Доклиническое исследование фармакокинетики инновационного препарата коэнзима Q10: дис. … канд. фарм. наук. М.: Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, 2018. 131 с. 14. Макарова Т.П., Батыршина С.В., Данилова Н.И. и др. Коэнзим Q10: перспективы применения в клинической практике. Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. 2011; 206 (2): 138–147. 15. Ключников С.О., Гнетнева Е.С. Убихинон (коэнзим Q10): теория и клиническая практика. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2008; 87 (3): 103–110. 16. Alf D., Schmidt M.E., Siebrecht S.C. Ubiquinol supplementation enhances peak power production in trained athletes: a double-blind, placebo controlled study. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2013; 10: 24. 17. Ylikoski T., Piirainen J., Hanninen O., Penttinen J. The effect of coenzyme Q10 on the exercise performance of cross-country skiers. Mol. Aspects Med. 1997; 18 (Suppl.): S283–S290. 18. Fernandes M.S.S., Fidelis D.E.D.S., Aidar F.J. et al. Coenzyme Q10 supplementation in athletes: a systematic review. Nutrients. 2023; 15 (18): 3990. 19. Deichmann R.E., Lavie C.J., Dornelles A.C. Impact of coenzyme Q-10 on parameters of cardiorespiratory fitness and muscle performance in older athletes taking statins. Phys. Sportsmed. 2012; 40 (4): 88–95. 20. Mohammadi M., Naderi A., Siavoshi H. et al. The effect of short-term use of coenzyme Q10 supplementation on selected physical and physiological characteristics of young male elite wrestlers. Rev. Bras. Nutr. Esport. 2020; 14 (84): 53–65.

Для цитирования:
Бурлакова Е.А., Малинина В.А., Назаренко Н.А., Громова Л.Е. Изменение базисной терапии бронхиальной астмы после обострения. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 86–90. DOI 10.46393/27132129_2026_1_86–90

Резюме
Бронхиальная астма – хроническое гетерогенное заболевание, сопровождающееся периодами нарушения экспираторной фазы дыхания. Этиология по-прежнему окончательно не определена, однако существует большое количество факторов риска. Цель исследования: анализ особенностей медикаментозной терапии неконтролируемой бронхиальной астмы. Материал и методы. Методом целенаправленной выборки были отобраны истории болезни 24 пациентов, госпитализированных в пульмонологическое отделение ГБУЗ ОА «Архангельская областная клиническая больница» с диагнозами «бронхиальная астма с преобладанием аллергического компонента (J45.0)», «неаллергическая бронхиальная астма (J45.1)» и «смешанная бронхиальная астма (J45.8)» в период с августа по ноябрь 2024 г. Выборка включала пациентов обоих полов. Возраст обследуемых варьировал от 31 до 79 лет, средний возраст составил 63 года. Результаты. Первоначальный выбор ступени терапии бронхиальной астмы зависит от выраженности клинических проявлений. Увеличение объема терапии (переход на ступень вверх) показано при отсутствии контроля и/или наличии факторов риска обострений. В данном исследовании 27% (4/15) пациентов, у которых бронхиальная астма была выявлена впервые, получали терапию 3-й ступени, 33% (5/15) пациентов были переведены со 2-й на 3-ю ступень базисной терапии, 40% (6/15) пациентов – с 3-й на 4-ю ступень. При этом 50% (3/6) пациентов, переведенных на 4-ю ступень терапии, был назначен препарат монтелукаст, в том числе пациентам с сопутствующим аллергическим ринитом, а также курящим больным с бронхиальной астмой; 37% (9/24) пациентов была назначена генно-инженерная биологическая терапия препаратом бенрализумаб, который показан в случае эозинофильного фенотипа бронхиальной астмы. Заключение. Тяжелая форма бронхиальной астмы, резистентная к терапии, – это заболевание, которое требует большого объема медикаментозной поддержки, в том числе высоких доз ингаляционных кортикостероидов для купирования острых приступов и лучшего контроля клинических проявлений заболевания. В настоящее время основным инструментом врача остается выбор подходящей ступени медикаментозной терапии.

Согласно данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, в России распространенность бронхиальной астмы (БА) среди взрослого населения составляет 6,9%. Существенная часть пациентов (20–30%) имеет трудные для терапии фенотипы заболевания (тяжелая БА, БА при ожирении, БА курильщика, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией) и может быть рефрактерна к традиционной терапии. У них отмечается высокая частота обострений и обращений за неотложной медицинской помощью [1]. Цель исследования – провести анализ особенностей медикаментозной терапии неконтролируемой БА. Материал и методы С использованием метода целенаправленной выборки отобраны истории болезни 24 пациентов, госпитализированных в пульмонологическое отделение ГБУЗ ОА «Архангельская областная клиническая больница» с диагнозами «БА с преобладанием аллергического компонента (J45.0)», «неаллергическая БА (J45.1)» и «смешанная БА (J45.8)» в период с августа по ноябрь 2024 г. Выборка включала пациентов обоих полов: 16 женщин (67%) и 8 мужчин (33%) (табл. 1). Возраст обследуемых варьировал от 31 до 79 лет, средний возраст составил 63 года. Были проанализированы анамнез, базисная медикаментозная терапия до и после обострения БА. Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью программы Excel. С целью сравнения частоты качественных признаков использован критерий χ2 . При р > 0,05 разница показателей учитывалась как значимая. Результаты и обсуждение Бронхиальная астма представляет собой хроническое гетерогенное заболевание, сопровождающееся периодами нарушения экспираторной фазы дыхания. Этиология БА по-прежнему окончательно не определена, однако существует большое количество факторов риска, включая генетические факторы (нарушение экспрессии генов, ответственных за фолдинг белков эндоплазматического ретикулума, дисфункция эпителия и эозинофильных клеток), а также аллергические заболевания дыхательных путей (например, аллергический ринит), курение (как активное, так и пассивное) и профессиональные вредности (контакт с пылью, шерстью животных, древесными смолами). Аллергическая астма считается одним из самых распространенных фенотипов заболевания и развивается вследствие сенсибилизации и синтезирования в организме иммуноглобулина Е (IgE) к аллергенам окружающей среды (чаще к домашней пыли или пыльце растений). При повторном попадании в организм антигена и связывании его с IgE происходят дегрануляция тучных клеток, высвобождение готовых медиаторов и синтез новых. Эта патогенетическая цепочка приводит к бронхоспазму, клеточной инфильтрации стенок бронхов и развитию их гиперреактивности, повышению секреции слизи. Помимо классического IgE выделяют цитокинергический IgE, который способствует развитию астматического воспаления в отсутствие контакта с аллергенами, поэтому попытка исключить взаимодействие с аллергенами не всегда становится эффективной терапевтической стратегией [2]. Другим фенотипом БА выступает неаллергическая форма, развитие которой протекает по клеточно-опосредованному механизму. В этом случае активированные Т-лимфоциты обусловливают воспаление дыхательных путей. Вдыхание низкомолекулярных веществ опосредует отсроченную иммунную реакцию: повышенная экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 вызывает хемотаксис воспалительных клеток и усиливает выработку факторов воспаления. Кроме того, у пациентов с неаллергическим фенотипом БА наблюдается увеличение количества CD8+-Т-лимфоцитов в периферической крови [3]. БА характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей и сопровождается рядом симптомов, таких как хрипы при дыхании, одышка, чувство стеснения в груди и кашель. Интенсивность симптомов варьируется в зависимости от выраженности обструктивных нарушений. Мелкие бронхи считаются основным местом локализации нарушения проходимости воздушного потока при БА, и именно их дисфункция способствует развитию клинической картины и прогрессированию течения БА. Заболевание пациентов, сталкивающихся с обострениями 3 и более раз в год, называется астмой, склонной к обострению. Такие пациенты имеют повышенный риск гиперреактивности бронхов в ответ на действие раздражителей, преимущественно за счет активации резидентных эозинофилов бронхиальной ткани [4]. Длительно сохраняющееся воспаление дыхательных путей способно привести к их структурным изменениям, таким как гиперплазия и метаплазия эпителия, субэпителиальный фиброз, гиперплазия мышечных клеток и ангиогенез. Эти патологические процессы ведут к изменению толщины, массы и объема структурных компонентов стенки бронхиального дерева и способствуют прогрессирующему снижению функциональности легких, называемому ремоделированием. Субэпителиальное утолщение базальной мембраны является результатом фиброза. Оно возможно даже на ранних стадиях заболевания и более выражено при тяжелом течении. В зависимости от объема патологических изменений пациенты могут страдать умеренной, тяжелой или рефрактерной БА. Существует риск необратимого ремоделирования дыхательных путей и фиксированного ограничения воздушного потока [5]. В лечении БА рекомендуется ступенчатый подход. Выделяют 5 ступеней, на каждой последующей лечение более мощное, чем на предыдущей. В настоящее время целями лечения БА являются минимизация острых приступов и достижение контроля симптомов, в то время как ремиссии уделяется меньше внимания. Целью становится подбор такой ступени терапии, на которой станет возможным достижение контроля заболевания. Обострения выступают признаком ухудшения течения БА. Существует большое количество критериев оценки тяжести приступов, но наиболее широко используется критерий частоты применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для купирования острых симптомов. Контроль БА подразумевает снижение необходимости использования ИГКС, отсутствие симптомов болезни и, что особенно важно, обострений. Поскольку обострения являются одной из главных причин госпитализаций пациентов с БА, их предотвращение – основная составляющая контроля. Вероятность возникновения острого приступа может быть минимальной при достижении полной ремиссии, не требующей медикаментозной поддержки, однако добиться такого результата не всегда удается. К факторам, повышающим вероятность стабилизации заболевания, относятся молодой возраст, более низкая бронхиальная гиперреактивность, меньшее количество сопутствующих заболеваний и отказ от курения. Важно отметить, что ремиссия не является синонимом полного выздоровления, так как некоторые факторы, лежащие в основе патогенеза БА, такие как ремоделирование стенки бронхов, не поддаются обратной модификации. Таким образом, выздоровление пациентов с БА в существующих условиях может оказаться недостижимым, а последствия ремоделирования дыхательных путей – включать фиксированное ограничение воздушного потока и необратимое снижение функции легких [5]. Для правильного выбора начальной ступени терапии при первичном диагнозе врачу необходимо оценить степень выраженности симптомов. Важно обратить внимание на частоту проявлений заболевания как в течение дня, так и ночью, а также на протяжении недели и месяца. БА поддается лечению, но в то же время характеризуется изменчивым течением, что позволяет осуществлять двунаправленное движение по ступеням терапии: как вверх, так и вниз. При поддержании хорошего контроля на протяжении 3 и более месяцев и стабилизации показателей функции внешнего дыхания возможно снижение уровня терапии [6]. После купирования обострения, наоборот, рассматривается переход на ступень терапии выше. Таким образом, увеличение объема терапии должно быть рассмотрено, если отмечается отсутствие контроля и/или наличие факторов риска развития обострений. Первая ступень терапии – оптимальный вариант для пациентов с легкой интермиттирующей формой астмы: при нечастых симптомах реже двух раз в месяц и отсутствии факторов риска обострений, включая отсутствие обострений в течение предыдущих 12 месяцев [1]. Вторая ступень терапии применима в случаях легкого персистирующего течения астмы, когда потребность в лекарственном препарате для облегчения симптомов возникает 2 раза в месяц или чаще. На первых двух ступенях терапии назначается прием короткодействующих β2-агонистов (КДБА) в сочетании с низкими дозами ИГКС по потребности. КДБА – это препараты короткого действия (длительность 4–6 часов), действующие преимущественно на β2-адренорецепторы. Бронхоконстрикция является одним из ярких клинических проявлений астмы, поэтому бронхолитики применяются в качестве 1-й линии терапии для быстрого облегчения состояния. В механизме их действия определенную роль играет способность этих веществ стимулировать фермент аденилатциклазу, благодаря которому в клетках накапливается циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) [7]. Влияя на систему протеинкиназы, цАМФ стимулирует работу кальциевого насоса. Это приводит к снижению концентрации кальция в миофибриллах. В результате расширяются бронхи, увеличиваются частота и объем дыхания, улучшается функция мерцательного эпителия бронхов. Важно отметить, что эффективность данного класса препаратов при назначении «по необходимости» привела к широкому злоупотреблению ими. Появились данные, связывающие увеличение применения КДБА с возрастающим риском обострений и смертельных исходов от БА. Регулярное применение бронхолитиков короткого действия опосредует снижение чувствительности β2-адренорецепторов бронхов, уменьшение бронходилатационного ответа, повышение гиперреактивности дыхательных путей и, как следствие, более яркую воспалительную реакцию. В настоящее время монотерапия КДБА не рекомендуется и для купирования приступов БА β2-агонисты, как правило, назначаются в комбинации с М-холинолитиками. Такая комбинация действует быстро и обеспечивает более высокий уровень бронходилатации [8]. ИГКС способствуют снижению выраженности воспалительной реакции несколькими путями: • ингибирование синтеза простагландинов в очаге воспаления; • замедление экспрессии молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов. При этом нарушается проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления; • торможение транскрипции генов цитокинов, стимулирующих воспалительный ответ. Третья ступень терапии рекомендована больным со средней тяжестью течения астмы, при которой симптомы возникают несколько дней в неделю или отмечается пробуждение из-за астмы 1 раз в неделю или чаще. Назначаются низкие дозы ИГКС в сочетании с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА). ДДБА действуют главным образом на β2-адренорецепторы: угнетают высвобождение таких медиаторов, как гистамин, лейкотриены и простагландин D2, из базофилов, тучных клеток и сенсибилизированных клеток бронхоальвеолярного дерева. Благодаря этому ДДБА оказывают бронхолитический эффект, купируют и предупреждают бронхоспазм. ДДБА также стимулируют внутриклеточную аденилатциклазу, которая катализирует трансформацию аденозинтрифосфата в цАМФ. Увеличение концентрации цАМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов и подавляет высвобождение медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно тучных. Возможно также добавление к терапии препаратов – антагонистов лейкотриеновых рецепторов, которые, обладая высокой избирательностью, связываются с цистеинил-лейкотриен-1-рецепторами (CysLT1-рецепторами) вместо других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простагландиновые, холинергические или β-адренергические. Препарат взаимодействует с CysLT1-рецепторами, однако не вызывает их активации, что приводит к подавлению физиологического эффекта цистеинил-лейкотриенов и, как следствие, купирует бронхоспазм. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов способствуют снижению гиперреактивности бронхов, уменьшают избыточное образование бронхиального секрета и отек слизистой оболочки, а также обладают противоастматическим и противовоспалительным эффектами. Четвертая ступень терапии назначается пациентам с тяжелой формой БА, полностью контролировать которую не удается. В таких случаях в ходе терапии стремятся достичь возможного минимального уровня проявления симптомов. Лечение включает средние дозы ИГКС в сочетании с ДДБА, возможно добавление ингаляций тиотропия бромида (М-холинолитика длительного действия). М-холинолитики длительного действия конкурентно угнетают мускариновые холинергические рецепторы, приводя к торможению образования цГМФ из гуанозинтрифосфата под влиянием гуанилатциклазы, за счет чего блокируется бронхоспастический эффект ацетилхолина. Однако у пациентов с БА действие этих препаратов заметно уступает β2-агонистам в выраженности бронхолитического эффекта в первые 3 часа после ингаляции. В связи с этим для купирования приступов обычно применяется комбинация М-холинолитиков с КДБА. Пятая ступень терапии назначается в случае тяжелого обострения заболевания. На этой ступени используются высокие дозы ИГКС в сочетании с ДДБА, могут также назначаться ингаляции тиотропия бромида, применяться системные глюкокортикостероиды (СГКС). В этом случае наиболее эффективны пероральные глюкокортикостероиды. Их противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами и тучными клетками медиаторов воспаления, индуцированием образования липокортинов и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту, уменьшением проницаемости капилляров, стабилизацией клеточных мембран. Таким образом, СГКС действуют на все этапы воспалительного процесса: • ингибируют синтез простагландинов на уровне арахидоновой кислоты (липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей и лейкотриенов, способствующих процессам воспаления); • повышают чувствительность β-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам; • снижают вязкость слизи за счет уменьшения ее продукции. Изменение базисной терапии после обострения заболевания у пациентов с неконтролируемым течением БА за период с августа по ноябрь 2024 г. представлено на рисунке. В данном исследовании доля пациентов, которые после обострения были переведены на следующую ступень базисной терапии, составила 63% (15/24) (табл. 2). Для 37% (9/24) пациентов терапия была не изменена, что объясняется высокими дозами препаратов базисной терапии до обострения: им была назначена дополнительная терапия препаратом бенрализумаб (антиэозинофильное гуманизированное моноклональное антитело). Механизм его действия основан на антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности: апоптоз эозинофилов и базофилов приводит к угнетению процессов эозинофильного воспаления. Показаниями к назначению терапии бенрализумабом служат наличие у пациентов клинически значимой атопии с подтвержденной связью между экспозицией аллергенов и развитием симптомов или обострений БА и уровень общего IgE в крови до начала биологической терапии 30–1500 МЕ/мл. Из пациентов с изменениями в базисной терапии 33% (5/15) были переведены со 2-й на 3-ю ступень: КДБА был заменен ДДБА. Сорок процентов (6/15) пациентов были переведены с 3-й на 4-ю ступень за счет повышения доз используемых ИГКС, а также добавления ингаляций тиотропия бромида. Кроме того, из них 50% (3/6) пациентов был добавлен препарат монтелукаст (антагонист лейкотриеновых рецепторов). Двадцати семи процентам (4/15) пациентов, у которых БА выявлена впервые, была назначена терапия 3-й ступени: средние дозы ИГКС в сочетании с ДДБА (см. рисунок). Заключение Выбор ступени терапии при лечении БА определяется рядом факторов и изменяется в зависимости от течения заболевания. Тяжелая форма БА, резистентная к терапии, требует большого объема медикаментозной поддержки, в том числе высоких доз ИГКС для купирования острых приступов и лучшего контроля клинических проявлений заболевания. На данный момент в практике врачей-пульмонологов сохраняется понятие «неконтролируемая БА», поэтому для дальнейшего развития данной области терапии и разработки возможных методов не только достижения контроля симптомов, но и ремиссии важно изучение механизмов развития такого полиэтиологического заболевания, как БА. Это может способствовать развитию и более широкому применению генно-инженерных биологических методов лечения, воздействующих непосредственно на звенья патогенеза. В настоящее время такой подход применим только для пациентов с эозинофильным фенотипом астмы, а основным инструментом врача остается выбор подходящей ступени медикаментозной терапии для купирования симптомов.

Литература
1. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, Российского респираторного общества, Союза педиатров России, Ассоциации врачей и специалистов медицины труда. 2024. Доступно по: https:// cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/359_3 2. Savin I.A., Zenkova M.A., Sen’kova A.V. Bronchial asthma, airway remodeling and lung fibrosis as successive steps of one process. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (22): 16042. 3. Schwab A.D., Poole J.A. Mechanistic and therapeutic approaches to occupational exposure-associated allergic and non-allergic asthmatic disease. Curr. Allergy Asthma Rep. 2023; 23 (6): 313–324. 4. Chetta A., Calzetta L. Bronchial asthma: an update. Minerva Med. 2022; 113(1): 1–3. 5. Thomas D., McDonald V.M., Pavord I.D., Gibson P.G. Asthma remission: what is it and how can it be achieved? Eur. Respir. J. 2022; 60 (5): 2102583. 6. Бродская О.Н. Ступенчатая терапия бронхиальной астмы. Астма и аллергия. 2021; 99 (1): 19–21. 7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Медицина, 2021. 8. Авдеев С.Н., Вознесенский Н.А., Болдина М.В. и др. Избыточное использование β2-агонистов короткого действия у больных бронхиальной астмой в России: угроза сохраняется. Пульмонология. 2022; 32 (5): 662–669.

Для цитирования:
Громова О.А., Торшин И.Ю. D-хиро-инозитол: обзор клинических преимуществ при эстрогензависимых нарушениях у мужчин. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 78–84. DOI 10.46393/27132129_2026_1_78–84

Резюме
D-хиро-инозитол (D-ХИ) – один из 9 изомеров инозитола, входящий в состав инозитоловых фосфогликанов, являющихся медиаторами действия инсулина. Дотации D-ХИ и его синергиста марганца способствуют повышению чувствительности клеток к инсулину, а также дозозависимой регуляции баланса эстрогенов как у женщин с эстрогензависимыми гиперпролиферативными заболеваниями, так и у мужчин при вторичном гипогонадизме, связанном с избыточной активностью фермента ароматазы, который отвечает за конверсию андрогенов в эстрогены. Известно, что повышение активности ароматазы у мужчин напрямую коррелирует с возрастом, а также с избыточным весом и инсулинорезистентностью. В этой связи физиологические дозозависимые эффекты D-ХИ/Mn в отношении модуляции ароматазной активности и улучшения чувствительности клеток к инсулину весьма важны не только в гинекологической клинической практике для коррекции эстрогензависимых гиперпролиферативных заболеваний у женщин, но и для повышения эффективности и безопасности лечения ряда эстроген-ассоциированных патологий у мужчин, таких как снижение либидо и потенции, нарушение сперматогенеза, а также гиперпластических процессов в предстательной железе.

Введение
Одним из важных факторов мужского соматического и репродуктивного здоровья является состояние обмена андрогенов, прежде всего тестостерона. Дисбаланс андрогенов у мужчин вызывает нарушения репродукции (вплоть до гипогонадизма), увеличивает риск заболеваний простаты (гиперплазия, рак), способствует саркопении, нарушениям внимания и когнитивных функций. Дисбаланс эстрогены/андрогены у мужчин может проявляться симптомами гинекомастии (патологическое увеличение молочных желез из-за разрастания железистой или жировой ткани, проявляется уплотнением и болезненностью груди). Биосинтез андрогенов и других стероидных гормонов зависит от функционирования различных гормональных систем и органов: щитовидной железы, поджелудочной железы, надпочечников, печени, почек и др. Например, инсулинорезистентность на фоне дефицита инозитолов может сопровождаться снижением чувствительности клеток не только к инсулину, но и к гормонам гипоталамо-гипофизарной оси [1]. У мужчин тестостерон синтезируется из холестерина клетками Лейдига яичек. Недостаточный биосинтез тестостерона в мужском организме связан с гипофункцией яичек (вплоть до гипогонадизма) и зачастую обусловливает необходимость заместительной гормональной терапии (ЗГТ) тестостероном, характеризующейся многочисленными нежелательными эффектами. Важной вспомогательной технологией при проведении ЗГТ (в ряде случаев альтернативой последней) является использование микронутриентов и молекул-нутрицевтиков. Перспективным нутрицевтическим подходом к восстановлению чувствительности клеток (в том числе клеток простаты, клеток Лейдига и гаметоцитов) к репродуктивным гормонам и инсулину представляется использование инозитолов – шестиатомных спиртов природного происхождения (1,2,3,4,5,6-циклогексан-гексолы). Механизм фармакологического действия инозитолов состоит в участии инозитолфосфатов в передаче сигнала от различных гормональных рецепторов. Среди 9 изомеров инозитола наиболее распространен мио-инозитол (МИ), вторым по распространенности является D-хиро-инозитол (D-ХИ) [2]. Хемореактомный анализ стереоизомеров инозитола указал на различные профили фармакологического действия МИ и D-ХИ. Проведено сравнение свойств различных стереоизомеров инозитолов на уровнях метаболома, протеома и реактома человека. Установлены различия в распределении, фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. Показано, что фармакологические эффекты D-ХИ существенно отличаются от эффектов МИ и других инозитолов [3]. В частности, результаты хемореактомного анализа свидетельствуют о большей вовлеченности D-ХИ, по сравнению с МИ, в метаболизм различных микронутриентов (фолатов, витаминов РР и В5, молибденового кофактора и магния). D-ХИ также в большей степени ингибирует провоспалительные белки ICAM1, IRAK4, опосредующие эффекты провоспалительного интерлейкина 1β [3]. В клинической практике показаны перспективы использования D-ХИ для повышения чувствительности клеток к инсулину, глюкозе и другим простым сахарам [4]. D-ХИ характеризуется противодиабетическим, противовоспалительным, противоопухолевым и геронтопротекторным действием (продлевает продолжительность жизни мушек-дрозофил на 20–30%). Увеличение продолжительности жизни (в среднем на 10 суток) сопровождается защитой от окислительного стресса, связанной с усилением внутриядерной локализации фактора dFOXO сигнального пути AKT-FoxO1 на фоне применения D-ХИ. В последнее время также активно исследуются взаимосвязи между D-ХИ и активностью ароматазы CYP19A1 в отношении как женского, так и мужского репродуктивного здоровья [5]. При поддержании мужского здоровья особо следует отметить эффекты D-ХИ и его синергиста марганца на обмен углеводов и инсулина, индекс тестостерон/ эстрадиол (Т/Е2) и поддержание здоровья простаты (прежде всего с точки зрения торможения гиперпролиферативных состояний). Нарушения обмена D-хиро-инозитола и формирование резистентности к инсулину D-хиро-инозитол – это вторичный мессенджер инсулина, обладающий инсулиносенсибилизирующими свойствами. D-ХИ широко используется в клинической практике для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистоза яичников, неразрывно связанным с инсулинорезистентностью, нарушениями обмена андрогенов и эстрогенов. С метаболической точки зрения D-ХИ улучшает сигнальную систему рецептора инсулина, тем самым способствуя восстановлению чувствительности различных клеток к инсулину. На клеточном уровне D-ХИ снижает экспрессию стероидогенного фермента ароматазы, отвечающего за превращение андрогенов в эстрогены [6]. D-ХИ принимает непосредственное участие в реализации биологических эффектов инсулина [7] и характеризуется инсулиноподобным действием [8]. Введение D-ХИ крысам или макакам-резусам на фоне сахарного диабета 2-го типа (СД2) ускоряет переработку глюкозы и сенсибилизирует клетки к действию инсулина [9]. При ожирении нарушается взаимосвязь между действием инсулина и высвобождением медиатора D-ХИ фосфогликана (DCI-IPG). Потеря этой взаимосвязи способствует повышению резистентности к инсулину [10]. Поступая внутрь клеток поджелудочной железы, D-ХИ стимулирует секрецию инсулина. Псевдодисахарид INS-2, состоящий из D-ХИ и галактозамина, действует как медиатор инсулина, стимулирующий его секрецию в клетках поджелудочной железы линии MIN6. Молекула INS-2 ингибирует чувствительный к сульфонилмочевине канал KATP (калиевый канал ABCC8, регулятор высвобождения инсулина). Эффект INS-2 на ингибирование канала KATP опосредуется протеинфосфатазой PP2C [11]. В эксперименте у животных на диете с избытком фруктозы D-ХИ дозозависимо снижал повышенную массу тела, повышенный уровень глюкозы крови, уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. Кроме того, D-ХИ снижал уровни маркеров воспаления и дисфункции печени в крови (С-реактивный белок, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа). На фоне приема D-ХИ наблюдалось увеличение активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в печени, снижение уровня малонового диальдегида в крови. Гистологический анализ подтвердил антиоксидантное гепатопротекторное действие D-ХИ [12]. Дотации D-ХИ (600 мг в сутки в течение 6–8 недель) улучшали результаты нагрузочного теста глюкозой [13, 14]. Показано антигипергликемическое действие D-ХИ в комплексе с марганцем у крыс со стрептозотоциновой моделью диабета. Прием D-ХИ по отдельности в болюсном режиме (15 мг/кг) приводил к снижению повышенного уровня глюкозы в плазме на 21% (р < 0,05), а в комплексе с марганцем – на 47% (р < 0,05) [15]. В эксперименте на мышах D-ХИ снижал стеатоз печени, вызванный диетой с высоким содержанием жиров. D-ХИ ослаблял поглощение свободных жирных кислот печенью посредством ингибирования липидного обмена и уменьшения транслокации протеинкиназы С в печени. У линии мышей, устойчивых к инсулину, D-ХИ снижал выработку глюкозы в печени, уровни экспрессии ферментов PEPCK и G6P-азы посредством сигнального пути PKC-IRS/PI3K/AKT. Эффекты D-ХИ были подтверждены и в экспериментах in vitro на культуре клеток печени линии HepG2, в которых резистентность к инсулину вызывалась пальмитиновой кислотой [16]. У крыс с перевязанными желчными протоками D-ХИ улучшал секрецию желчных кислот и ослаблял холестаз [17]. Эффекты D-хиро-инозитола на уровни тестостерона, активность ароматазы и состояние мужской репродуктивной системы Физиологический вклад D-ХИ в регуляцию стероидогенеза связан не только с воздействием на инсулин (как указано выше, D-ХИ опосредует внутриклеточную сигнализацию инсулина, которая индуцирует биосинтез андрогенов). Исследования также показали, что D-ХИ играет специфическую роль в модуляции активности фермента ароматазы. D-ХИ влияет на экспрессию гена этого фермента, тем самым снижая ароматизацию андрогенов в эстрогены. Однако, в отличие от ингибиторов ароматазы, прием D-ХИ не вызывает гипоэстрогенных состояний. Поэтому применение D-ХИ возможно как при низком уровне тестостерона у мужчин, так и при эстрогензависимых гинекологических заболеваниях у женщин [18, 19]. Ароматаза – фермент протеома человека, катализирующий превращение андрогенов в эстрогены и вовлеченный в поддержание физиологического баланса стероидных гормонов как у мужчин, так и у женщин. В мужском организме нарушения активности фермента ароматазы происходят на фоне возрастных или метаболических изменений, приводя к росту жировых отложений в области живота, нарушению работы предстательной железы, снижению фертильности и саркопении. Гиперактивность ароматазы приводит к недостаточности тестостерона у мужчин. Следовательно, введение молекул, действующих как ингибиторы ароматазы, способствует восстановлению нарушенной ферментативной активности [18]. На фоне приема D-ХИ в дозе 600 мг 2 раза в день в течение 30 дней зарегистрировано повышение уровня тестостерона в крови у пожилых мужчин с гипогонадизмом и пониженным уровнем тестостерона (n = 10). У мужчин, получавших D-ХИ, наблюдалось достоверное улучшение индекса Т/Е2, а также положительная динамика показателей гликемического профиля. Прием D-ХИ также приводил к уменьшению избыточной массы тела, индекса массы тела, окружности талии и улучшению силы кистей рук [19]. D-ХИ (1 г в сутки, 1 месяц), снижая избыточную активность ароматазы, способствовал нормализации индекса Т/Е2 у мужчин-добровольцев (n = 10). Прием D-ХИ был связан со снижением избыточного уровня эстрона (-85%) и эстрадиола (-14%) в сыворотке крови, а также с повышением уровня тестостерона (+23,4%), дегидроэпиандростерона (+13,8%) и эпиандростерона (+39%) в сыворотке крови. При этом уровни фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и ингибина B у мужчин не изменились [20]. В частности, лечение D-ХИ привело к повышению уровня тестостерона на 23,4% (p = 0,0020). Этот выраженный эффект наблюдался у 9 из 10 добровольцев, даже если исходный уровень тестостерона находился в пределах нормы, но повышение не выходило за рамки физиологической нормы (рисунок). Эффекты ионов марганца на уровни тестостерона и репродукцию у мужчин Эссенциальный микроэлемент марганец, накапливаясь в гипоталамусе, стимулирует секрецию белковых репродуктивных гормонов. При недостаточной обеспеченности организма марганцем отмечается замедленное половое созревание у мужчин, нередко протекающее на фоне недостаточности тестостерона [21]. Анализ содержания биоэлементов (Zn, Cu, Fe, Cr, Mg, Mn) в сыворотке крови и в костной ткани стареющих мужчин, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, позволил выявить взаимосвязь между концентрацией тестостерона и марганца [22]. Недостаточность марганца провоцирует ускоренное развитие остеопороза, который усугубляется сниженным уровнем тестостерона [23]. В эксперименте подтверждено, что марганец активирует секрецию репродуктивных гормонов в гипофизе и половое развитие у самцов крыс. Самцам-детенышам вводили через зонд 10 или 25 мг/кг MnCl2 с 15-го по 48-й или 55-й день. При введении дозы 10 мг/кг значимых эффектов не наблюдалось. У животных, получавших дозу 25 мг/кг, зарегистрированы повышенные уровни лютеинизирующего гормона (p < 0,05), фолликулостимулирующего гормона (p < 0,01) и тестостерона (p < 0,01) в возрасте 55 суток. Кроме того, наблюдалось сопутствующее увеличение как суточной продукции спермы (p < 0,05), так и эффективности сперматогенеза (p < 0,05) [24]. Показано влияние дотаций марганца в комбинации с цинком, медью и хромом на показатели роста и гормональный профиль крови телят-самцов породы Bos indicus в возрасте 6 месяцев. Группа 1 (n = 6) получала базовый рацион, группа 2 (n = 6) – дополнительный премикс для достижения рациона, содержащего 70 мг/кг Zn, 17,50 мг/кг Cu, 65 мг/кг Mn и 1,75 мг/кг Cr. Группа 3 (n = 6) получала 25% дополнительной добавки для достижения рациона, содержащего 87,50 мг/кг Zn, 21,87 мг/кг Cu, 81,25 мг/кг Mn и 2,18 мг/кг Cr. Наблюдение за животными проводилось в течение всех 180 дней. Концентрация минералов Zn, Cu и Mn в сыворотке крови значительно увеличилась (p < 0,05) в группах 2 и 3 по сравнению с группой 1. В группах 2 и 3 также улучшились активность щелочной фосфатазы в плазме крови, активность супероксиддисмутазы, антиоксидантная активность железовосстанавливающих компонентов и общая концентрация иммуноглобулинов; наблюдалось достоверное (p < 0,05) улучшение выработки тестостерона на 120-й и 180-й дни исследования [25]. Анализ взаимосвязи уровня отдельных биоэлементов с депрессией, связанной с синдромом дефицита тестостерона у стареющих мужчин (n = 314), показал, что эмоциональные нарушения, проявляющиеся депрессивными симптомами, были диагностированы у 29% всех участников, а дефицит тестостерона – у 49%. Установлена достоверная корреляция между уровнями марганца и тестостерона (r = 0,23, p = 0,005). Риск депрессии уменьшался по мере возрастания уровня марганца в крови [26]. Измерение уровней мужских половых гормонов и микроэлементов у мужчин с СД2 (n = 125) по сравнению с участниками без диабета (n = 50) показало, что средний уровень тестостерона у больных СД2 был значительно ниже (3,9 ± 1,9 нг/мл), чем в контроле (5,1 ± 1,7 нг/мл; p < 0,05). Средние значения уровней марганца, цинка, селена и хрома были значительно ниже у пациентов с диабетом (Mn – 0,30 ± 0,06 мкг/л, Zn – 898,7 ± 131,0 мкг/л, Se – 51,3 ± 11,1 мкг/л, Cr – 0,04 ± 0,03 мкг/л) по сравнению с контрольной группой (Mn – 0,05 ± 0,07 мкг/л, Zn – 1007,3 ± 85,2 мкг/л, Se – 62,1 ± 11,1 мкг/л, Cr – 0,06 ± 0,01 мкг/л; p < 0,05). Установлена положительная корреляция уровней Mn, Zn, Se с уровнем тестостерона (r = 0,350, p < 0,05 для марганца) [27]. Инозитолы и марганец при гинекомастии у мужчин Гинекомастия встречается у мужчин разных возрастных групп. Наиболее распространенными причинами гинекомастии служат ожирение, инсулинорезистентность, дисбаланс эстрогенов и недостаточность тестостерона. Гипогонадизм часто сопровождает гинекомастию. Вследствие повышенной периферической ароматизации андрогенов в эстрогены в жировой ткани ожирение увеличивает риск развития гинекомастии в 2–3 раза. Ожирение также сопровождается повышенной экспрессией гормона роста, инсулиноподобного фактора роста 1, пролактина и других факторов, влияющих на активность ароматазы [28]. Для лечения гинекомастии могут использоваться ингибиторы ароматазы, ЗГТ тестостероном и антидиабетические препараты. Ингибиторы ароматазы (в частности, анастрозол) эффективны при лечении гинекомастии на ранних стадиях и при гиперэстрогении. ЗГТ тестостероном при гинекомастии на фоне гипогонадизма, как правило, сопровождается побочными эффектами [28]. Ограничение употребления алкоголя (особенно пива, содержащего фитоэстрогены хмеля), нормализация физиологических норм массы тела и регулярная двигательная активность – важные факторы профилактики гинекомастии у мужчин. Более эффективные и безопасные подходы к терапии гинекомастии, на наш взгляд, связаны с применением молекул нутрицевтического ряда, регулирующих баланс андрогенов, активность ароматазы и чувствительность рецепторов к инсулину. К таким нутрицевтикам, в частности, относятся D-ХИ и органические соли марганца. Более раннее начало дотации эффективными дозами D-ХИ у пациентов с гиноидным типом ожирения позволит контролировать активность ароматазы, а также метаболический профиль и избежать избыточной ароматизации экзогенного тестостерона в эстрогены в жировой ткани при проведении ЗГТ. Инозитолы и марганец против гиперплазии и рака предстательной железы Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее часто диагностируемое злокачественное новообразование. Как правило, ему предшествует доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). Метастазирование является критическим этапом в прогрессировании опухоли простаты и основной причиной смертности онкологических больных. РПЖ имеет склонность к метастазированию в кости. Хирургическое вмешательство является распространенным методом лечения ДГПЖ и рака простаты. Инозитолы и марганец проявляют антипролиферативные и антиметастатические свойства в отношении РПЖ и, возможно, ДГПЖ. Протеомный анализ показал противораковый эффект МИ в клеточной линии РПЖ человека DU-145. МИ значительно снизил жизнеспособность клеток DU-145 с IC50 0,06 мг/мл (p < 0,05), подавляя экспрессию таких белков, как аннексин А2 и кофилин-1-А, участвующих в метастазировании, в контрольных образцах [29]. 3-метокси-D-хиро-инозитол (также известный как D-пинитол) проявлял противовоспалительное, кардиопротекторное, антигиперлипидемическое и противоопухолевое действие при раке легких, мочевого пузыря и молочной железы, также снижая метастазирование. D-пинитол снижал миграцию и инвазию клеток РПЖ (PC3 и DU145). Обработка клеток РПЖ D-пинитолом снижала экспрессию мРНК и интегрина αvβ3 на поверхности клеток. Кроме того, данное производное D-ХИ оказывало ингибирующее действие за счет снижения фосфорилирования фокальной адгезионной киназы (FAK), активности киназы c-Src и активации NF-kB, что соответствует антиметастатическому действию при РПЖ [30]. Анализ группы пациентов с впервые диагностированным РПЖ (n = 40), включая больных ДГПЖ (n = 22), показал, что у них были значительно снижены уровни марганца и цинка в сыворотке крови по сравнению со здоровыми мужчинами (n = 30) [31]. Снижение уровня марганца может играть значительную роль в инициации гиперплазии и РПЖ, поскольку марганец ингибирует жизнеспособность линий опухолевых клеток предстательной железы PC3, DU145 и LNCaP. При концентрациях марганца в культуральной среде 200–1000 мкМ эффект на жизнеспособность опухолевых клеток был более выражен в клетках линии PC3 (отчасти линии LNCaP), чем в клетках линии DU145. Клеточные линии PC3 и LNCaP также показали более высокую внутриклеточную концентрацию марганца по сравнению с линией DU-145. Во всех клеточных линиях марганец увеличивал долю клеток, находящихся в начальной фазе пролиферации G0/G1, и индуцировал апоптоз, что указывает на соли марганца как потенциальные средства в терапии РПЖ [32]. Марганец служит усилителем противоракового действия при обработке клеток РПЖ доцетакселом [33]. В России зарегистрирован витаминно-минеральный комплекс Инокирол (производство Erbozeta S.p.A., Республика Сан-Марино), содержащий в 1 таблетке существенную дозу D-ХИ (600 мг) в сочетании с органической солью марганца (2,5 мг марганца в виде глюконата). Приведенные в настоящей работе данные подтверждают, что комбинация D-ХИ + органическая соль марганца может успешно использоваться в терапии ряда патологий мужской репродуктивной системы. У мужчин прием Инокирола обеспечивает нормализацию индекса Т/Е2 и улучшение фертильности, в том числе на фоне возрастного и метаболического дефицита тестостерона и других андрогенов, а также поддержание функционального состояния предстательной железы, метаболических процессов в клетках при инсулинорезистентности и абдоминальном ожирении. И у мужчин, и у женщин D-ХИ способствует гепатопротекции и улучшению детоксикационной функции печени в условиях дисбаланса андрогенов и эстрогенов. Заключение Микронутриенты являются недооцененным фактором мужского здоровья, поскольку их повсеместно распространенные дефициты в так называемом цивилизованном питании выступают доказанными факторами риска соматической и репродуктивной патологии. На гомеостаз андрогенов (прежде всего тестостерона) и эстрогенов существенно влияют, в частности, обеспеченность организма D-ХИ и марганцем. D-ХИ – природное соединение, участвующее во многих сигнальных путях, вовлеченных в реализацию биологических эффектов рецепторов репродуктивных гормонов. Помимо поддержки углеводного метаболизма и противодействия развитию инсулинорезистентности, инозитолы влияют и на стероидогенез. Систематизированные в настоящей работе результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность сочетанного использования D-ХИ для поддержания мужского репродуктивного и соматического здоровья. D-ХИ поддерживает нормальный метаболизм жиров и углеводов, способствует снижению инсулинорезистентности, участвует в регуляции пищевого поведения, уменьшая тягу к сладкому. Он играет важную роль в регуляции активности фермента ароматазы, который отвечает за поддержание нормофизиологического баланса эстрогенов и андрогенов. Поэтому D-ХИ в комплексе с «органическим» марганцем представляет возможную альтернативу ЗГТ тестостероном, а в сочетании с ней позволит избежать избыточной ароматизации тестостерона на фоне возрастных или метаболических изменений. Подчеркнем, что антипролиферативный эффект D-ХИ в комбинации с солью марганца важен для профилактики рака простаты.

Литература
1. Unfer V., Nestler J.E., Kamenov Z.A. et al. Effects of inositol(s) in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Int. J. Endocrinol. 2016; 2016: 1849162. 2. Thomas M.P., Mills S.J., Potter B.V. The "other" inositols and their phosphates: synthesis, biology, and medicine (with recent advances in myo-inositol chemistry). Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2016; 55 (5): 1614–1650. 3. Торшин И.Ю., Майорова Л.А., Уварова Е.В. и др. Хемореактомный анализ стереоизомеров инозитола: различные профили фармакологического действия мио-инозитола и D-хиро-инозитола при нарушениях женской репродуктивной системы. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19 (5): 57–69. 4. Vitagliano A., Saccone G., Cosmi E. et al. Inositol for the prevention of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch. Gynecol. Obstet. 2019; 299 (1): 55–68. 5. Laganà A.S., Unfer V. D-chiro-inositol’s action as aromatase inhibitor: rationale and potential clinical targets. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019; 23 (24): 10575–10576. 6. Gambioli R., Forte G., Aragona C. et al. The use of D-chiro-inositol in clinical practice. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021; 25 (1): 438–446. 7. Larner J. D-chiro-inositol in insulin action and insulin resistance-old-fashioned biochemistry still at work. IUBMB Life. 2001; 51 (3): 139–148. 8. Rendle P.M., Kassibawi F., Johnston K.A. et al. Synthesis and biological activities of D-chiro-inositol analogues with insulin-like actions. Eur. J. Med. Chem. 2016; 122: 442–451. 9. Larner J. D-chiro-inositol – its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int. J. Exp. Diabetes Res. 2002; 3 (1): 47–60. 10. Baillargeon J.P., Iuorno M.J., Apridonidze T., Nestler J.E. Uncoupling between insulin and release of a D-chiro-inositol-containing inositolphosphoglycan mediator of insulin action in obese women with polycystic ovary syndrome. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2010; 8 (2): 127–136. 11. Lazarenko R., Geisler J., Bayliss D. et al. D-chiro-inositol glycan stimulates insulin secretion in pancreatic β cells. Mol. Cell. Endocrinol. 2014; 387 (1–2): 1–7. 12. Hu Y., Zhao Y., Ren D. et al. Hypoglycemic and hepatoprotective effects of D-chiro-inositol-enriched tartary buckwheat extract in high fructose-fed mice. Food Funct. 2015; 6 (12): 3760–3769. 13. Iuorno M.J., Jakubowicz D.J., Baillargeon J.P. et al. Effects of D-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome. Endocr. Pract. 2002; 8 (6): 417–423. 14. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Reamer P. et al. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1999; 340 (17): 1314–1320. 15. Fonteles M.C., Almeida M.Q., Larner J. Antihyperglycemic effects of 3-O-methyl-D-chiro-inositol and D-chiro-inositol associated with manganese in streptozotocin diabetic rats. Horm. Metab. Res. 2000; 32 (4): 129–132. 16. Cheng F., Han L., Xiao Y. et al. D-chiro-inositol ameliorates high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance via PKCε-PI3K/AKT pathway. J. Agric. Food Chem. 2019; 67 (21): 5957–5967. 17. Zhao S.S., Li N.R., Zhao W.L. et al. D-chiro-inositol effectively attenuates cholestasis in bile duct ligated rats by improving bile acid secretion and attenuating oxidative stress. Acta Pharmacol. Sin. 2018; 39 (2): 213–221. 18. Laganà A.S., Garzon S., Unfer V. New clinical targets of D-chiro-inositol: rationale and potential applications. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2020; 16 (8): 703–710. 19. Nordio M., Kumanov P., Chiefari A., Puliani G. D-chiroinositol improves testosterone levels in older hypogonadal men with low-normal testosterone: a pilot study. Basic Clin. Androl. 2021; 31 (1): 28. 20. Monastra G., Vazquez-Levin M., Bezerra Espinola M.S. et al. D-chiro-inositol, an aromatase down-modulator, increases androgens and reduces estrogens in male volunteers: a pilot study. Basic Clin. Androl. 2021; 31 (1): 13. 21. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. Руководство. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 832 c. 22. Rył A., Ciosek Ż., Szylińska A. et al. Concentrations of bioelements (Zn, Cu, Fe, Cr, Mg, Mn) in serum and bone tissue of aging men undergoing hip arthroplasty: implications for erectile dysfunction. Biomolecules. 2024; 14 (5): 565. 23. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты в неврологии. Руководство. Под ред. академика РАН Е.И. Гусева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2026. 986 с. 24. Lee B., Pine M., Johnson L. et al. Manganese acts centrally to activate reproductive hormone secretion and pubertal development in male rats. Reprod. Toxicol. 2006; 22 (4): 580–585. 25. Nair P.M., Srivastava R., Chaudhary P. et al. Impact of zinc, copper, manganese and chromium supplementation on growth performance and blood metabolic profile of Sahiwal (Bos indicus) male calves. Biometals. 2023; 36 (6): 1421–1439. 26. Rotter I., Wiatrak A., Rył A. et al. The Relationship between selected bioelements and depressiveness associated with testosterone deficiency syndrome in aging men. Medicina (Kaunas). 2020; 56 (3): 125. 27. Ubajaka C.F., Meludu S.C., Dioka C.E. et al. Evaluation of male sex hormones and trace elements in male type 2 diabetic patients attending Nnamdi Azikiwe University teaching hospital diabetic clinics. Niger. J. Med. 2015; 24 (2): 162–168. 28. Ayyavoo A. Gynecomastia. Indian J. Pediatr. 2023; 90 (10): 1013–1017. 29. Islam M.J., Muntaha S., Masum M.M. et al. Proteomic analysis of anticancer effect of myo-inositol in human prostate cancer (DU-145) cell line. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2024; 25 (12): 4447–4455. 30. Lin T.H., Tan T.W., Tsai T.H. et al. D-pinitol inhibits prostate cancer metastasis through inhibition of αVβ3 integrin by modulating FAK, c-Src and NF-κB pathways. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 (5): 9790–9802. 31. Saleh S.A.K., Adly H.M., Abdelkhaliq A.A., Nassir A.M. Serum levels of selenium, zinc, copper, manganese, and iron in prostate cancer patients. Curr. Urol. 2020; 14 (1): 44–49. 32. Hernroth B., Holm I., Gondikas A., Tassidis H. Manganese inhibits viability of prostate cancer cells. Anticancer Res. 2018; 38 (1): 137–145. 33. Holm I., Hernroth B., Rosander A., Tassidis H. Manganese as a possible anticancer enhancer in docetaxel treatment of prostate cancer cells. Anticancer Res. 2024; 44 (3): 953–962.

Для цитирования:
Касохов Т.Б., Мазур Артем И., Мазур Артур И. и др. Нарушение иммунного статуса у детей с аллергическим ринитом, находящихся на лечении в местных климатических условиях. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 63–67. DOI 10.46393/27132129_2026_1_63–67

Резюме
Болезни органов системы дыхания – одна из важнейших проблем педиатрии, детской пульмонологии, детской аллергологии и иммунологии. Аллергопатология дыхательной системы фиксируется у 30–40% детей разного возраста. Для повышения эффективности иммуномодулирующей терапии в санаторий, находящийся в зоне экологического благополучия, по истечении 20 дней после окончания первого курса приема иммуномодулирующего препарата были направлены 68 детей в возрасте от 3 до 18 лет с аллергическим ринитом, получившие базисную терапию и первый курс иммуномодулирующей терапии. Исследование иммунного статуса, анализ показателей клеточного звена иммунной системы, функциональной активности фагоцитов проводили методом проточной цитометрии. Уровни иммуноглобулинов А, М, G, цитокинов, интерлейкинов и интерферона-альфа определяли с помощью иммуноферментного анализа. После прохождения курса санаторно-курортного лечения с применением иммуномодулирующего препарата в санатории «Фиагдон» симптомов, характерных для аллергического ринита, таких как насморк, зуд или жжение в носу, не наблюдалось, отмечена положительная динамика. Полученные данные указывают на благоприятную обстановку местности, где располагается санаторий «Фиагдон», для проведения санаторно-курортного лечения больных респираторными аллергозами.

Введение
Болезни органов дыхания широко распространены в детском возрасте. Наличие аллергического компонента при патологии дыхательной системы отмечается у 30–40% детей разного возраста [1]. Аллергический ринит входит в группу респираторных аллергозов. Данная патология возникает вследствие иммунологического конфликта, который зависит от действия аллергена и иммунного ответа организма, определяемого генетическими факторами и гормональным влиянием [2, 3]. Эффективность санаторно-курортной реабилитации у детей с патологиями органов дыхания наиболее высока при соблюдении определенных условий ее проведения, в частности, при отсутствии резких климатических отличий между постоянным местом жительства и зоной, где находится санаторий. Это необходимо для снижения тяжелых адаптационных реакций, возникающих при резкой смене климатических зон. Процесс адаптации к новым микроклиматическим условиям является умеренно тренирующим фактором [4–6]. Экологическая обстановка во Владикавказе, где проживают большинство обследованных нами детей, даже после закрытия завода «Электроцинк» остается неблагоприятной, что обусловлено большим количеством автотранспорта со всей страны, проезжающего через город в сторону Военно-Грузинской дороги. Владикавказ находится на высоте более 700 метров над уровнем моря. На высоте 970 метров над уровнем моря, в 45 километрах от столицы республики, в экологически благоприятной зоне располагается Республиканский санаторий для детей с родителями «Фиагдон». Следует отметить отсутствие большого перепада атмосферного давления, что является благоприятным фактором в реабилитации больных респираторными аллергозами, проживающих в низкогорье и имеющих возможность получать климатолечение в условиях среднегорья, где и находится данное оздоровительное учреждение. Цель исследования – определить эффективность иммуномодулирующей терапии и реабилитации в местных климатических условиях у детей с аллергическим ринитом. Материал и методы Под нашим наблюдением находились 100 детей с аллергическим ринитом, которые получили базисную терапию: антигистаминные препараты второго поколения (лоратадин), интраназальные глюкокортикостероиды (мометазон), антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Сингуляр), деконгестанты (Виброцил не более 5 дней) + первый курс иммуномодулирующей терапии препаратом Виферон. Из них 68 детей (возраст 3–18 лет) по истечении 20 дней после окончания первого курса приема иммуномодулирующего препарата были направлены в санаторий «Фиагдон». Реабилитация в санатории длилась 21 день. Остальные 32 ребенка проходили второй курс терапии иммуномодулирующими препаратами амбулаторно. Контрольную группу составили 40 здоровых детей. Виферон – противовирусный иммуномодулирующий препарат, в состав которого входят рекомбинантный интерферон-α2β и комплекс антиоксидантов. Выпускается в форме суппозиториев, мази или геля. Данное средство нашло широкое применение в педиатрической практике и неонатологии для лечения широкого спектра заболеваний, таких как острые респираторные вирусные инфекции, грипп, герпесвирусная и урогенитальная инфекции, вирусные гепатиты [7]. Эффективность применения Виферона подтверждается уменьшением продолжительности респираторных вирусных инфекций, что позволяет снизить необходимость применения антибиотиков [8, 9]. Способствовать реабилитации в санатории могут такие микроклиматические и лечебные условия, как чистота воздуха, высокое содержание отрицательных аэроионов, умеренно сниженное парциальное давление кислорода, лекарственные и минеральные ванны, подводный душ-массаж, воздействие интерференционными токами, амплипульстерапия, УВЧ, электросон, электрофорез лекарственными средствами, ультразвуковое воздействие, магнитотерапия, сантиметроволновая терапия, оксигенотерапия, минеральные ингаляции, лечебный массаж, лечебная гимнастика, психотерапия. Иммунный статус пациентов оценивали путем CD-типирования лейкоцитов (иммунофенотипирование лейкоцитов с использованием моноклональных антител). Уровень цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-4, ИЛ-8, интерферон-α (ИНФ-α)) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа по общепринятой методике на аппарате «Олимпус» фирмы «Текан», тест-системами фирмы «Вектор-Бест». При исследовании Т-лимфоцитов субпопуляционный анализ проводили с помощью моноклональных антител к дифференцировочным антигенам, таким как CD3 (зрелые Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (Т-супрессоры), CD19 (В-лимфоциты). Для этого использовали гепаринизированную кровь (200 ед. гепарина / 10 мл крови). Ее отстаивали, затем собирали лимфоциты в виде обогащенной суспензии, дважды отмывали от фиколл-верографина. Далее к лимфоцитам добавляли мышиные моноклональные антитела. Образовавшийся иммунный комплекс выявляли при добавлении конъюгата (антитела против Ig мыши, меченные флуоресцеинизотиоцианатом) – реакция непрямой иммунофлуоресценции. С помощью люминесцентного микроскопа идентифицировали светящиеся клетки определенной популяции. Уровни иммуноглобулинов (А, М, G) определяли методом иммуноферментного анализа по общепринятой методике. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли следующим способом. Раствор (боратный буфер) № 1: 1,9% раствор буры – 9,5 г буры и 500 мл Н2О. Раствор (боратный буфер) № 2: 1,24% раствор борной кислоты и 500 мл Н2О. Перед работой буферы смешивали. В пробирку помещали 0,4 мл рабочего раствора и 0,2 мл сыворотки крови, добавляли 2,0 – 4,16% раствора ПЭГ на боратном буфере, перемешивали. Затем пробирку помещали на 1 час в холодильник при температуре +110 °С, после чего содержимое изучали с использованием спектрофотометра СФ-46 при длине волны 440 нм. Результат выражали в единицах оптической плотности. Секреторный иммуноглобулин А (sIgA) в слюне определяли при помощи твердофазного иммуноферментного анализа, проводимого в две стадии. Первая стадия представляла собой инкубирование калибровочных образцов и анализируемых образцов sIgA в лунках планшета с иммобилизованными моноклональными антителами к секреторному компоненту sIgA. Далее планшет отмывали. На второй стадии связавшийся в лунках sIgA выявляли с помощью конъюгата моноклональных антител к α-цепи IgA с пероксидазой хрена. Затем отмывали избыток конъюгата. Образовавшиеся иммунные комплексы определяли при ферментативной реакции пероксидазы с перекисью водорода в присутствии хромогена (тетраметилбензидина). Интенсивность окраски хромогена была пропорциональна концентрации sIgA в анализируемом образце. После остановки пероксидазной реакции стоп-реагентом результаты учитывали фотометрически. Концентрацию sIgA в образцах определяли по калибровочному графику. Содержание цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-α) определяли методом иммуноферментного анализа по общепринятой методике на аппарате «Олимпус» фирмы «Текан», тест-системами фирмы «Вектор-Бест». Уровень ИЛ-1β определяли с помощью набора реагентов «ИЛ-1бета-ИФА-БЕСТ». Основной реагент в этом наборе – моноклональные антитела к ИЛ-1β, сорбирующиеся на поверхности лунок разборного полистирольного планшета. Во время первой стадии исследуемые и контрольные образцы инкубировали в лунках с иммобилизованными антителами. ИЛ-1β, имевшийся в образцах, связывался с иммобилизованными антителами. Несвязавшийся материал удаляли при помощи отмывки. Связавшийся ИЛ-1β взаимодействовал при инкубации с конъюгатом № 1 (антитела к ИЛ-1β человека с биотином). Несвязавшийся конъюгат № 1 удаляли отмывкой. На третьей стадии связавшийся конъюгат № 1 взаимодействовал при инкубации с конъюгатом № 2 (стрептавидин с пероксидазой хрена). После третьей отмывки количество связавшегося конъюгата № 2 определяли цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена – перекиси водорода и хромогена – тетраметилбензидина. Реакцию останавливали добавлением стоп-реагента и измеряли оптическую плотность растворов в лунках при длине волны 450 нм. Интенсивность желтого окрашивания образующегося цветного продукта была пропорциональна количеству содержащегося в образце ИЛ-1β. Для определения ИЛ-4 использовали набор реагентов «ИЛ-4-ИФА-БЕСТ». Основной реагент в нем – моноклональные антитела к ИЛ-4, сорбированные на поверхности лунок разборного полистирольного планшета. На первой стадии анализа исследуемые и контрольные образцы инкубировали в лунках с иммобилизованными антителами. Имевшийся в образцах ИЛ-4 связывался с иммобилизованными антителами. Несвязавшийся материал удаляли отмывкой. Связавшийся ИЛ-4 выявляли при инкубации с конъюгатом антител к ИЛ-4 человека с пероксидазой хрена. После второй отмывки количество связавшегося конъюгата определяли цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена – перекиси водорода и хромогена – тетраметилбензидина. Реакцию останавливали добавлением раствора серной кислоты и измеряли оптическую плотность растворов в лунках при длине волны 450 нм. Интенсивность желтого окрашивания была пропорциональна количеству содержащегося в образце ИЛ-4. Статистический анализ результатов исследования выполняли с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft, США). Объем выборки определяли на основе статистической мощности. Проверку на нормальность распределения проводили с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Критическим уровнем доверительной вероятности для определения статистически значимых различий показателей считали 0,05. Результаты и обсуждение У детей, получивших базисную терапию + иммуномодулятор и направленных в санаторий, содержание CD3-лимфоцитов в крови до курса реабилитации составляло 65,7 ± 0,29%, после курса реабилитации – 70,9 ± 0,12%, CD4-лимфоцитов – 38,3 ± 0,43% и 42,91 ± 0,08% соответственно. Выявлено достоверное снижение уровня CD8-лимфоцитов после курса реабилитации – с 28,08 ± 0,39% до 25,3 ± 0,26%. Уровень CD19-лимфоцитов достоверно не изменился, однако отмечена тенденция к повышению этого показателя после курса реабилитации (табл. 1). Содержание IgА в сыворотке крови детей, получивших базисную терапию + иммуномодулятор и направленных в санаторий, составило 2,74 ± 0,06 г/л до курса реабилитации и 2,9 ± 0,12 г/л после курса реабилитации, содержание IgG – 11,2 ± 0,4 и 13,4 ± 0,6 г/л соответственно. Содержание IgМ изменилось незначительно, отмечена лишь тенденция к его снижению после курса реабилитации (табл. 2). Статистически значимых отличий показателей гуморального звена иммунитета у детей, получавших иммуномодулятор в рамках 2-го курса в домашних условиях, в сравнении с показателями у детей, находившихся на реабилитации и получавших иммуномодулятор, не выявлено (см. табл. 2). Нами не установлено достоверного изменения показателей функциональной активности фагоцитов при использовании иммуномодулирующего препарата (табл. 3). Отмечено повышение фагоцитарного индекса у детей, получавших базисную терапию + иммуномодулятор и направленных в санаторий, – 6,03 ± 0,04 до курса реабилитации против 7,93 ± 0,06 после него. Результаты спонтанного НСТ-теста достоверно не изменились, в то время как значение стимулированного НСТ-теста у пациентов, направленных в санаторий, составило 50,09 ± 1,6 до курса реабилитации против 53,32 ± 1,8 после реабилитации. Показатель активности лизоцима на фоне иммуномодулирующей терапии увеличился с 35,61 ± 0,12 до курса реабилитации до 39,12 ± 0,08 после нее. Показатели ЦИК до и после реабилитации статистически значимо не отличались (табл. 3). Результаты исследования функциональной активности фагоцитов у детей, получавших иммунокорригирующую терапию амбулаторно, не имели достоверных отличий в сравнении с результатами пациентов, прошедших санаторно-курортную реабилитацию с иммуномодулирующей терапией (см. табл. 3). При анализе содержания цитокинов в крови отмечено снижение уровней ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-8 и повышение уровня ИФН-α в группе детей, получавших иммуномодулятор и проходивших санаторно-курортное лечение (табл. 4). Заключение После прохождения курса реабилитации с применением иммуномодулирующего препарата в санатории «Фиагдон» все дети вели себя активно, не предъявляли жалоб на плохое самочувствие, демонстрируя прекрасный аппетит и позитивное настроение. Носовое дыхание было восстановлено в полной мере, о чем сами дети неоднократно заявляли во время нахождения в санатории. Ни в одном случае не наблюдались кашля, зуда и жжения в носу, головной боли. Случаев одышки также не отмечено. У детей, проходивших второй курс иммуномодулирующей терапии амбулаторно, из симптомов, характерных для аллергического ринита, на 18-й день перерыва после первого курса отмечалась заложенность носа, которая прошла на 2-й день приема иммуномодулирующего препарата. У детей, получавших Виферон и находившихся на реабилитации в санатории «Фиагдон», зарегистрирован более выраженный клинический эффект по сравнению с больными, получавшими данный иммуномодулирующий препарат амбулаторно. Таким образом, благоприятная эколого-климатическая обстановка местности, где расположен санаторий «Фиагдон», показана для проведения реабилитации больных респираторными аллергозами.

Литература
1. Балаболкин И.И., Терлецкая Р.Н., Модестов А.А. Аллергическая заболеваемость детей в современных экологических условиях. Сибирское медицинское обозрение. 2015; 1: 63–67. 2. Улугов А.И., Деворова М.Б., Файзиев А.Н. Респираторные аллергозы у детей в аспекте педиатрии. Medicus. 2018; 3 (21): 55–57. 3. Vandenplas O., Vinnikov D., Blanc P.D. et al. Impact of rhinitis on work productivity: a systematic review. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2018; 6 (4): 1274– 1286.e9. 4. Астафьева Н.Г. Кобзев Д.Ю., Гамова И.В. Многоликий ринит: современный взгляд на диагностику и алгоритм лечения. Лечащий врач. 2018; 4: 97–98. 5. Wallace D., Dykewicz M. Comparing the evidence in allergic rhinitis guidelines. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2017; 17: 286–294. 6. Мещерякова Н.Н. Климатотерапия у пациентов с заболеваниями органов дыхания. Астма и аллергия. 2014; (2): 16–19. 7. ООО «ФЕРОН» – производитель препаратов торговой марки Виферон® подтвердил соответствие производимой продукции международным стандартам. Эффективная фармакотерапия. 2015; 15: 11. 8. Мазанкова Л.Н., Горбунов С.Г., Самитова Э.Р. Значение интерферонотерапии при COVID-19 у детей. Детские инфекции. 2021; 20 (1): 34–38. 9. Османов И.М., Мазанкова Л.Н., Самитова Э.Р. и др. Опыт применения препаратов интерферона альфа-2b (Виферон®) для лечения новой коронавирусной инфекции у детей в условиях стационара в рамках рандомизированного научного исследования. Практика педиатра. 2023; 2: 28–34.

Для цитирования:
Шишкова В.Н., Капустина Л.А., Шишков В.А. и др. Оценка влияния терапии маритупирдином на психоэмоциональное состояние пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 54–62. DOI 10.46393/27132129_2026_1_54–62

Резюме
Актуальность коррекции психоэмоциональных нарушений у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями (ХНИЗ) определяется их высокой распространенностью и значимым влиянием на качество жизни больных. Целью открытой наблюдательной программы явилась оценка влияния терапии препаратом маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) на самочувствие и психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Материал и методы. В открытую наблюдательную программу были включены 50 амбулаторных пациентов с ХНИЗ (артериальная гипертензия и/или сахарный диабет 2-го типа и другие ХНИЗ), получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к основной терапии (антигипертензивные, гиполипидемические, антиагрегантные, сахароснижающие препараты). Для сравнения были отобраны 50 амбулаторных пациентов с психоэмоциональными нарушениями на фоне ХНИЗ, получавших только базовую терапию. До начала и после окончания наблюдения всем пациентам было проведено нейропсихологическое обследование, включавшее шкалу самооценки астении (MFI-20), тест на уровень стресса (тест Ридера в адаптации О. Копиной), опросник для оценки уровня жизненного истощения (Maastricht Questionnaire), тест «Таблицы Шульте» (W. Schulte table), опросник генерализованного тревожного расстройства (ГТР-7), шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), для динамической оценки тяжести состояния и эффективности терапии. Длительность наблюдения составила 6 недель. Результаты. В группе пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки, в сравнении с группой контроля (р < 0,001) через 6 недель терапии было отмечено достоверное улучшение психоэмоционального состояния, подтвержденное результатами тестирования. По шкале тревоги HADS медиана снижения за 30 дней терапии составила -6 [-7; -5] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, а к концу наблюдения уровень составил 4 [3; 5] балла, то есть у большинства участников полученные результаты достигли нормативных значений. В группе сравнения данный параметр достоверно увеличился на 2 [1; 3] балла (р < 0,001) и определялся на уровне 12 [10; 13] баллов к моменту окончания наблюдения, что свидетельствует о прогрессировании тревожных расстройств. Такая же динамика была отмечена по шкале ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин, размер эффекта составил -6,0 [-7,3; -3,8] баллов к концу наблюдения (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения составили -1,0 [-2,0; 0,0] балл. Уровень депрессии по шкале HADS достоверно снизился за 6 недель терапии препаратом маритупирдин, медиана снижения составила -6,0 [-7,0; -5;0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, в отличие от группы контроля, в которой медиана изменений составила лишь -1,0 [-2,0; 0,0] балл (р < 0,001). К концу наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин, уровень депрессии по шкале HADS достиг нормальных значений и составил 4 [3; 5] балла (р < 0,001), в то же время в группе контроля этот показатель остался на уровне субклинических проявлений и составил 10 [8; 10] баллов. Уровни психоэмоционального напряжения и воспринимаемого стресса у пациентов, получавших в течение 6 недель маритупирдин в суточной дозе 40 мг, также значимо снизились, а в группе контроля остались практически без изменений у большинства пациентов. Тест на уровень жизненного истощения продемонстрировал значимую положительную динамику у пациентов, получавших маритупирдин, снижение составило -5,0 [-5,0; -4,0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, и к концу наблюдения результат достиг значения 6 [5; 7] баллов (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения были минимальными. В тесте «Таблицы Шульте» было получено достоверное улучшение нейродинамических параметров когнитивного функционирования у пациентов, принимавших маритупирдин на протяжении 6 недель. Время, затраченное на выполнение теста «Таблицы Шульте», значимо уменьшилось, и эффективность выполнения работы составила 44,1 [37,6; 50,1] секунды (р < 0,001), в сравнении с пациентами контрольной группы, у которых данный параметр практически не изменился и составил 50,7 [46,2; 57,5] секунды. По шкале общего клинического впечатления (CGI-I) в группе пациентов, получавших маритупирдин, было отмечено достоверно большее число участников со «значительным» и «выраженным» клиническим улучшением состояния к концу наблюдения, в сравнении с пациентами контрольной группы, в которой основную долю составили участники со статусом «без изменений» или «незначительным ухудшением». Заключение. В группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, отмечено достоверное улучшение психоэмоционального статуса в сравнении с группой контроля.
Внастоящее время отмечается подъем интереса врачей-интернистов к психосоциальным факторам риска у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями. Особенно актуальными становятся вопросы скрининга и коррекции тревожных и тревожно-депрессивных состояний, являющихся важными факторами риска развития и осложненного течения многих распространенных хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ). Эти факторы чрезвычайно важны для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку могут повышать риск развития осложнений и смерти [1]. Показано, что высокий уровень тревоги ассоциирован с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, риском повторных госпитализаций и летальностью, независимо от наличия других факторов риска [2, 3]. Важным механизмом негативного воздействия повышенной тревожности на состояние здоровья пациента с ХНИЗ является ее отрицательное влияние на приверженность терапии основного заболевания [4]. Следует также отметить, что, например, в случае сахарного диабета 2-го типа тревожные расстройства влияют на гликемический контроль (уровень гликированного гемоглобина (HbA1c)). Различия в уровне HbA1c у пациентов с тревожными расстройствами по сравнению с пациентами без тревожных расстройств увеличиваются со временем в связи с симптомами тревоги [5]. Ранее нами были опубликованы алгоритмы ведения пациентов с тревожными расстройствами в амбулаторной практике для врачей-интернистов, где представлены основные методы немедикаментозной и медикаментозной терапии [6, 7]. За время, прошедшее с момента публикации, появился новый отечественный противотревожный препарат с уникальным механизмом действия – маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), который может быть рассмотрен в качестве препарата выбора для купирования тревоги у амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Появление нового представителя класса дневных анксиолитиков с мультимодальным действием – противотревожным, антиастеническим, мягким антидепрессивным и прокогнитивным [8] – открывает новые возможности в коррекции психоэмоциональных нарушений невротического спектра у соматических пациентов с распространенными ХНИЗ. В ходе исследований маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) продемонстрировал эффективность в отношении психических и соматических симптомов тревоги при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР), что дает основания рассматривать его в качестве перспективного лекарственного препарата для лечения этого расстройства в инициальный и продолженный периоды терапии. Показан благоприятный профиль безопасности препарата в режиме длительной терапии (до 32 недель). После завершения лечения в период последующего наблюдения (до 4 недель) не было зарегистрировано ухудшения самочувствия пациентов, возобновления симптомов ГТР или синдрома отмены [9]. В реальной клинической практике у большей части пациентов наступило клиническое улучшение, ремиссии к 6-й неделе терапии достигли 72,35%. Препарат был одинаково эффективен в разных возрастных группах (65 лет и младше / старше 65 лет). Важно, что маритупирдин был эффективен в отношении купирования как психической, так и соматической тревоги, измеряемых с помощью шкалы SIGH-A, – снижение средних баллов составило 75,13 и 79,12% соответственно [10]. Вместе с тем в российской печати еще не опубликованы результаты исследований, посвященных оценке эффективности препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в терапии психоэмоциональных нарушений у амбулаторных пациентов с ХНИЗ, что и определило необходимость проведения наблюдательной неинтервенционной программы. Таким образом, целью открытой наблюдательной программы явилась оценка влияния терапии препаратом маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки на самочувствие и психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ. Материал и методы В открытую наблюдательную программу были включены 50 амбулаторных пациентов с ХНИЗ (артериальная гипертензия и/или сахарный диабет 2-го типа и другие ХНИЗ), получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к основной терапии (антигипертензивные, гиполипидемические, антиагрегантные, сахароснижающие препараты). Для сравнения были отобраны 50 амбулаторных пациентов с психоэмоциональными нарушениями на фоне ХНИЗ, получавших только базовую терапию ХНИЗ. До начала и после окончания наблюдения всем пациентам было проведено нейропсихологическое обследование, включавшее шкалу самооценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20), тест на уровень стресса (тест Ридера в адаптации О. Копиной), опросник для оценки уровня жизненного истощения (The Maastricht Questionnaire), тест «Таблицы Шульте» (W. Schulte table), опросник генерализованного тревожного расстройства (ГТР-7), шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), для динамической оценки тяжести состояния и эффективности терапии. Длительность наблюдения составила 6 недель. От всех пациентов было получено информированное согласие на участие. Критерии включения пациентов в исследование: • мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с симптомами субклинической тревоги (более 7, но не более 11 баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) на фоне ХНИЗ, которым был назначен маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в дополнение к базовой терапии; • мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с симптомами субклинической тревоги (более 7, но не более 11 баллов по шкале HADS) на фоне ХНИЗ, получающие только базовую терапию ХНИЗ; • наличие симптомов астении (5 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)); • подписанное информированное согласие на участие в программе. Критерии исключения пациентов из исследования: • наличие симптомов клинической депрессии на момент обращения (более 11 баллов по шкале HADS); • состояния хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости; • установленные иные психиатрические заболевания; • терминальные стадии поражения почек и печени; • ранее установленная гиперчувствительность к маритупирдину (Авиандру®); • беременность, период кормления грудью; • отказ пациента от участия в исследовании; • одновременное участие пациента в других клинических исследованиях; • наличие у пациента противопоказаний к применению препарата маритупирдин (гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, эпилепсия и органические заболевания головного мозга, почечная недостаточность средней и тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2 ), печеночная недостаточность легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по классификации Чайлда–Пью)); • прием пациентом других серотонинергических препаратов (L-триптофан, препараты группы триптанов, трамадол, препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, литий, фентанил и зверобой продырявленный); • прием пациентом ингибиторов моноаминоксидазы и период в течение 2 недель после их отмены; • прием пациентом ингибиторов CYP2D6 (например, дифенгидрамин, кетоконазол, хинидин, гидроксихлорохин, СИОЗС и др.). Для статистической обработки данных применяли программу SPSS 22.0. Количественные данные представлены в виде Me [Q25; Q75], где Мe – медиана, Q25 – 25-й процентиль, Q75 – 75-й процентиль; номинальные и категориальные данные – в виде n/f, где n – абсолютное число, f – доля (частота). Для оценки достоверности различий количественных данных использовали U-критерий Манна–Уитни и критерий Уилкоксона, для сравнения долей (частот) – точный критерий Фишера и критерий χ2 Пирсона, для расчета 95%-го доверительного интервала для долей – метод Уилсона–Кендалла. Различия считали достоверными при уровне p < 0,05. Результаты и обсуждение Всего для участия в программе были отобраны 100 пациентов с субклиническими тревожными и астеническими нарушениями на фоне ХНИЗ. Основные клинико-антропометрические данные пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Из представленных в табл. 1 данных видно, что пациенты обеих групп были сопоставимы по основным клинико-антропометрическим характеристикам и не имели достоверных отличий. Большинство участников исследования составили женщины среднего возраста с ожирением, повышенным артериальным давлением и сахарным диабетом 2-го типа. Данные исходного нейропсихологического обследования участников исследования представлены в табл. 2. Проведенное исходно нейропсихологическое тестирование продемонстрировало наличие тревожных симптомов, повышенный уровень стресса и астенизации, а также снижение жизненного тонуса практически у всех участников исследования. Обращает на себя внимание уровень медианы баллов по шкалам HADS (тревога, депрессия) и ГТР-7, что соответствует преобладанию в обеих группах пациентов тревожно-депрессивных нарушений субклинического характера. Результаты теста «Таблицы Шульте» продемонстрировали увеличение времени, затраченного на его выполнение, что отражает снижение скорости психомоторных реакций и работоспособности, а также уменьшение психической устойчивости у большинства пациентов обеих групп. Полученные в настоящем наблюдении результаты находят подтверждение в ранее проведенных исследованиях, описывающих психоэмоциональное состояние амбулаторных пациентов с ХНИЗ [11–13]. Учитывая отсутствие достоверных различий в исходных результатах нейропсихологического тестирования, проведенного в обеих группах, полученные данные предварительного обследования позволили провести дальнейший сравнительный анализ динамических изменений изучаемых характеристик психоэмоционального состояния. Результаты нейропсихологического исследования в группах через 6 недель после начала наблюдения представлены в табл. 3, а динамические изменения полученных результатов – в табл. 4. Из представленных в табл. 3 данных видно, что в группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг (по 1 таблетке 2 раза в день) в течение 6 недель, в сравнении с группой контроля отмечалась достоверная положительная динамика психоэмоционального состояния, подтвержденная результатами повторного нейропсихологического обследования. Так, было зарегистрировано достоверное снижение показателя тревожности, определяемого по шкале тревоги HADS, согласно которой медиана снижения за 6 недель терапии составила -4,0 [-5,0; -3,0] балла (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, а к концу наблюдения уровень снизился до нормальных значений и составил 4 [4; 5] балла (р < 0,001). В то же время в группе контроля данный параметр достоверно не изменился за 6 недель (0,0 [-1,0; 1,0] балла, р = 0,862) и определялся на уровне 9 [8; 9] балла к моменту окончания наблюдения. Такая же динамика была отмечена по шкале ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин: размер эффекта составил -6,0 [-7,3; -3,8] балла к концу наблюдения (р < 0,001), в отличие от группы контроля, в которой изменения были небольшими: -1,0 [-2,0; 0,0] балла. Таким образом, можно констатировать полную нормализацию параметра тревоги по шкалам HADS и ГТР-7 в группе пациентов, получавших маритупирдин в суточной дозе 40 мг, в отличие от группы контроля, в которой за этот же период времени не произошло улучшения состояния. Уровни психоэмоционального напряжения и воспринимаемого стресса у пациентов, получавших в течение 6 недель препарат маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг, также значимо снизились, а в группе контроля остались практически без изменений у большинства пациентов (см. табл. 3 и 4). Тест на уровень жизненного истощения также продемонстрировал значимую положительную динамику результатов у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки. Так, снижение данного показателя составило -5,0 [-5,0; -4,0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, и к концу наблюдения результат достиг значения 6 [5; 7] баллов (р < 0,001) в сравнении с группой контроля, в которой изменения были минимальными. Уровень депрессии по шкале HADS достоверно снизился за 6 недель терапии препаратом маритупирдин, а медиана снижения составила -6,0 [-7,0; -5;0] баллов (р < 0,001) в сравнении с исходными данными, в отличие от группы контроля, в которой медиана изменений составила лишь -1,0 [-2,0; 0,0] балл (р < 0,001). К концу наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин, уровень депрессии по шкале HADS достиг нормальных значений и составил 4 [3; 5] балла (р < 0,001) в сравнении с группой контроля, где показатель остался на уровне субклинических проявлений и составил 10 [8; 10] баллов. Согласно результатам теста MFI-20, у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, уровень астении значимо снизился на -14,0 [-15,0; -12,0] баллов (р < 0,001), в сравнении с группой контроля, где достоверных изменений получено не было. Также у пациентов, получавших маритупирдин на протяжении 6 недель, было отмечено достоверное улучшение нейродинамических параметров когнитивного функционирования (скорости психомоторных реакций, концентрации внимания, эффективности работы), что было продемонстрировано в тесте «Таблицы Шульте». Время, затраченное на выполнение теста «Таблицы Шульте», статистически значимо уменьшилось, и эффективность выполнения работы составила 44,1 [37,6; 50,1] секунды (р < 0,001), в сравнении с пациентами контрольной группы, у которых данный параметр незначимо изменился за все время наблюдения и составил 50,7 [46,2; 57,5] секунды. Следует подчеркнуть, что результат, полученный в тесте «Таблицы Шульте» у пациентов, принимавших маритупирдин, улучшился на -9,5 [-10,9; -6,0] секунд (р < 0,001), что почти в 5 раз превышает результат пациентов группы сравнения (см. табл. 4). Таким образом, высокие уровни тревоги и психоэмоционального напряжения в сочетании с жизненным истощением или переутомлением, выявленные исходно у большинства обследованных участников наблюдения, через 6 недель практически полностью нормализовались у пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг, в отличие от пациентов группы контроля, где к концу наблюдения не было обнаружено положительных изменений психоэмоционального статуса. Данные совпадают с трендами, выявленными в других исследованиях маритупирдина. Динамика клинического состояния пациентов, принимавших участие в исследовании, отражена в результатах врачебной оценки по шкале общего клинического впечатления (CGI-I), представленных на рисунке. В группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), через 6 недель было достоверно больше участников со «значительным» и «выраженным» клиническим улучшением состояния в сравнении с группой контроля. Так, на момент окончания наблюдения в группе пациентов, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия), доля участников, состояние которых расценивалось врачами как «выраженное улучшение», составила 9/0,180 (0,058; 0,308), «значительное улучшение» – 28/0,560 (0,423; 0,688), «незначительное улучшение» – 10/0,200 (0,112; 0,390), «без изменений» – 3/0,060 (0,021; 0,162). В контрольной группе наблюдалась обратная картина – доля пациентов с «незначительным улучшением» составила 7/0,140 (0,007; 0,262), «без изменений» состояния – 37/0,740 (0,604; 0,841), но были также пациенты с «незначительным ухудшением» – 6/0,120 (0,056; 0,238), при этом группы отличались по данным показателям достоверно (p < 0,001, тест Фишера). Таким образом, в группе амбулаторных пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) по 1 таблетке 20 мг 2 раза в день в течение 6 недель, была отмечена значимая положительная динамика психоэмоционального состояния и регресс большинства симптомов тревожного расстройства в сравнении с группой контроля. Анализ переносимости препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в суточной дозе 40 мг в течение 6 недель не выявил ни у одного из участников исследования нежелательных явлений, связанных с его приемом, включая аллергические реакции и любые виды непереносимости. Необходимо также отметить, что ни в одном случае не потребовалась отмена препарата маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия). Заключение В группе пациентов с ХНИЗ, получавших маритупирдин (Авиандр®, ГК «Химрар», Россия) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 недель, отмечено достоверное улучшение состояния психоэмоционального статуса в сравнении с группой контроля.
Литература
1. Драпкина О.М., Шишкова В.Н., Котова М.Б. Психоэмоциональные факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в амбулаторной практике. Методические рекомендации для терапевтов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21 (10): 97–117. 2. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392 (10159): 1789– 1858. 3. Шишкова В.Н. Психоэмоциональное состояние пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями: важные аспекты терапии. Медицинский совет. 2023; (13): 256–262. 4. Tully P.J., Cosh S.M., Baumeister H. The anxious heart in whose mind? A systematic review and meta-regression of factors associated with anxiety disorder diagnosis, treatment and morbidity risk in coronary heart disease. J. Psychosom. Res. 2014; 77 (6): 439–448. 5. Rodríguez-Ramírez A.M., Alcántara-Garcés M.T., Hernández-Jiménez S. et al.; study group CAIPaDi. Long-term effects of anxiety on the metabolic control of recently diagnosed type 2 diabetes patients: results from the CAIPaDi cohort study. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2023; 19: 197–207. 6. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Драпкина О.М. Алгоритмы ведения пациентов с тревогой в практике терапевта. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023; 22 (2): 3526. 7. Шишкова В.Н. Стратегия ведения и профилактики психоэмоциональных нарушений в практике терапевта. Медицинский совет. 2023; 17 (6): 76–82. 8. Медведев В.Э., Котова О.В., Акарачкова Е.С. и др. Генерализованное тревожное расстройство: анатомические и функциональные особенности головного мозга. Авиандр® – новые возможности терапии. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2024; (2). 9. Морозова М.А., Сафарова Т.П., Глускина Л.Я. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и переносимости препарата Авиандр® при лечении генерализованного тревожного расстройства. Современная терапия психических расстройств. 2024; (3): 2–16. 10. Кинкулькина М.А., Волель Б.А., Смолярчук Е.А. и др. Эффективность и безопасность препарата Авиандр® в терапии панического расстройства: результаты первого периода многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025; 125 (12): 161–171. 11. Погосова Н.В., Соколова О.Ю., Юферева Ю.М. и др. Психосоциальные факторы риска у больных АГ/ИБС: первые результаты российского многоцентрового исследования КОМЕТА. Кардиология. 2018; 59 (8): 54–63. 12. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Устарбекова Д.Б. и др. Особенности нейропсихологических характеристик у пациентов с артериальной гипертензией. Медицинский совет. 2023; 17 (6): 322–329. 13. Шишкова В.Н., Нелюбина А.С., Драницына Б.Г. и др. Анализ когнитивных характеристик у пациентов с артериальной гипертензией в среднем и пожилом возрасте. Медицинский совет. 2023; 17 (13): 57–64.

Для цитирования:
Шишкова В.Н., Шишков В.А. Алгоритм скрининга и коррекции додементных когнитивных нарушений у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями в практике терапевта. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 44–53. DOI 10.46393/27132129_2026_1_44–53

Резюме
Хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ), наиболее распространенные в современной популяции, представляют серьезную угрозу человечеству, являясь основными причинами не только преждевременной смертности, но и инвалидизации населения большинства стран мира. Развитие когнитивных нарушений (КН) у пациентов с ХНИЗ, в частности с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ), представляет актуальную проблему современной клинической практики. Негативное влияние когнитивного снижения у пациентов с классическими ХНИЗ связано с увеличением смертности от всех причин, включая лидирующие по числу возникновений острые сердечно-сосудистые события. Наличие КН также осложняет лечебно-диагностический процесс, ухудшая приверженность, препятствуя формированию положительной мотивации и эффективному взаимодействию в паре врач – пациент. Учитывая взаимосвязь факторов риска развития и прогрессирования ХНИЗ и ЦВЗ с КН, возрастает значимость роли врачей общей практики и терапевтов в раннем выявлении и профилактике прогрессирования КН у пациентов с ХНИЗ. Предложен алгоритм скрининга и ведения пациентов с ХНИЗ и додементными КН в амбулаторной практике терапевтов. Обсуждается роль идебенона и холина альфосцерата в коррекции основных проявлений когнитивных, эмоциональных и астенических нарушений у пациентов с ЦВЗ разного возраста.
Развитие когнитивных нарушений (КН) у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями (ХНИЗ) является одной из актуальных проблем современной клинической практики, выходящей за рамки только неврологического приема. Недостаточная осведомленность врачей-интернистов в отношении КН и ограниченное понимание данного состояния препятствуют выявлению ранних стадий ухудшения когнитивного функционирования и оказанию своевременной помощи пациентам, находящимся в группе риска. Негативные последствия возникновения КН у пациентов с ХНИЗ, в том числе с самыми распространенными в современной популяции – сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и сахарным диабетом 2-го типа (СД2), которые приводят к цереброваскулярным заболеваниям (ЦВЗ), – несмотря на их прогностическое значение, часто недооцениваются специалистами первичного амбулаторного звена [1]. Согласно опубликованным данным, КН достоверно связаны с увеличением смертности от всех причин, включая лидирующие по числу возникновений острые сердечно-сосудистые события [2–5]. Показано, что наличие КН создает дополнительные трудности при проведении профилактических и диагностических мероприятий, а также лечении всех сопутствующих заболеваний, ухудшая приверженность, препятствуя формированию положительной мотивации и эффективному взаимодействию в паре врач – пациент [6, 7]. Распространенность КН увеличивается с возрастом и составляет в среднем от 7–11% среди 60-летних до 25% и выше среди 85-летних пациентов, однако данные могут варьировать в зависимости от распространенности в популяции других факторов риска, в том числе ХНИЗ [8]. Факторы риска хронических неинфекционных заболеваний и когнитивных нарушений Одними из установленных причин развития и прогрессирования КН на фоне ЦВЗ в современном мире являются традиционные факторы риска, приводящие также к возникновению самых распространенных хронических заболеваний – ССЗ, СД2, ожирения и других ХНИЗ [9]. К наиболее значимым факторам эксперты относят курение, низкую физическую активность, артериальную гипертензию, накопление избыточной массы жировой ткани в организме, дислипидемию, гипергликемию, гипергомоцистеинемию, метаболический синдром, нерациональное потребление алкоголя и психосоциальные причины [10, 11]. Следует отметить, что наиболее часто встречающиеся ССЗ, такие как гипертоническая болезнь, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, в свою очередь, служат причиной развития КН не только сосудистого, но и нейродегенеративного генеза, в том числе болезни Альцгеймера [12]. Таким образом, формируется тесная патогенетическая взаимосвязь между развитием ХНИЗ и КН, когда ухудшение и прогрессирование одного состояния незамедлительно оказывает негативное влияние на течение другого. В большинстве случаев КН прогрессируют до состояния деменции, при этом скорость трансформации может составлять от 12 до 20% в год для пациентов с додементными КН на фоне ХНИЗ [9]. Высокий риск прогрессирования КН подчеркивает ценность профилактических и терапевтических стратегий, особенно на ранних этапах развития данных нарушений. Учитывая вышеизложенные факты, возрастает значимость роли врачей общей практики и терапевтов в раннем выявлении и профилактике прогрессирования КН у пациентов с ХНИЗ. Додементные когнитивные нарушения В настоящее время особое внимание уделяется своевременному выявлению додементных КН как наиболее перспективных в отношении проведения лечебно-профилактических мероприятий для замедления прогрессирования когнитивного снижения и развития деменции [13]. Согласно мнению экспертов, додементные КН включают три уровня нарушений: умеренные, легкие и субъективные. Первыми были разработаны диагностические критерии умеренных КН (УКН), которые рассматриваются как предстадия развития деменции и имеют с ней значительное сходство по патоморфологическим и биохимическим нарушениям в структурах головного мозга [14]. УКН представляют собой субъективно осознаваемые пациентом и объективно подтвержденные с помощью нейропсихологических тестов КН, которые могут приводить к затруднению выполнения наиболее сложных видов повседневной деятельности, в том числе профессиональной, но не сопровождаются потерей независимости в быту. Последующее изучение додементных КН позволило выделить стадию, предшествующую УКН, – легкие КН (ЛКН). Данное состояние характеризуется снижением когнитивного функционирования по сравнению со средним возрастным и образовательным уровнем, которое проявляется в когнитивных жалобах пациента, но показатели когнитивных функций, по данным общих скрининговых шкал, остаются в рамках нормативных значений [15]. Важно подчеркнуть отсутствие у пациентов с ЛКН каких-либо затруднений в повседневном функционировании, даже в наиболее сложных его формах. Однако при проведении расширенного нейропсихологического обследования могут выявляться отклонения от нормы в отдельных показателях, оценивающих, например, управляющие и нейродинамические функции, а также память. Последним по времени было описано состояние субъективного когнитивного снижения (СКН), которое характеризуется появлением без видимой причины стойких жалоб на снижение умственной работоспособности по сравнению с недавним прошлым. При этом по результатам стандартных когнитивных тестов у пациентов с СКН не выявляются какие-либо отклонения от возрастной нормы и отсутствуют установленные заболевания, напрямую связанные с когнитивным дефицитом (неврологические, психиатрические или интоксикации) [16]. Как при СКН, так и при ЛКН нет нарушений в бытовой, профессиональной и социальной деятельности пациента. Алгоритм скрининга Учитывая важность раннего выявления додементных КН для построения оптимальной стратегии ведения пациентов с ХНИЗ и ЦВЗ, необходимо проведение скрининга на амбулаторном этапе, в том числе в рамках терапевтического приема [17]. Следует отметить, что диагностическое разделение ЛКН и СКН в амбулаторной практике врачей-интернистов нецелесообразно, и достаточным будет выделение доумеренных КН (ЛКН и СКН) и УКН с целью профилактики прогрессирования когнитивного снижения [18]. Основным методом выявления КН в практике врачей амбулаторного звена (общей практики, терапевтов, гериатров) является оценка жалоб когнитивного характера со стороны пациента или сопровождающих лиц в сочетании с кратким нейропсихологическим скринингом, например, представленным в последней редакции клинических рекомендаций [17]. Предложенный алгоритм в большей степени помогает выявить тяжелые нарушения когнитивного функционирования, но пропускает доумеренные КН, а именно они могут быть значимой целью проведения профилактических мероприятий у пациентов с ХНИЗ. В настоящее время не существует единых требований к проведению нейропсихологического тестирования у пациентов с додементными КН, а подходы к скринингу постоянно совершенствуются. Относительно недавно российские ученые предложили включать в схему нейропсихологического обследования, помимо скрининговых шкал (Мини-Ког, Монреальский тест оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA), краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE)), тесты для уточнения состояния когнитивного функционирования на более ранних стадиях развития КН. К таким тестам были отнесены тест символьно-цифрового замещения, тест на внимание Мюнстерберга, тест категориальных ассоциаций, тест соединения цифр и букв и тест Бентона [18–20]. Наряду с оценкой когнитивного статуса эксперты предложили одновременно проводить оценку психоэмоционального состояния для уточнения наличия тревожных и депрессивных расстройств [20, 21]. Было показано, что додементные КН часто сопровождаются легкими или даже субклиническими проявлениями тревоги и/или депрессии, эмоциональными нарушениями, однако эти симптомы не следует оценивать как самостоятельную причину появления КН, поскольку они могут быть результатом развития КН или сочетаться с ними вследствие единого патогенетического процесса. Таким образом, скрининговые нейропсихологические тесты применяют для выявления в основном УКН и деменции, в то время как для максимально раннего выявления КН необходимо использовать более точные методики, направленные на выявление нарушений в отдельных когнитивных показателях, оценивающих, например, управляющие и нейродинамические функции, а также память. Учитывая, что наиболее значимым фактором риска развития доумеренных КН в среднем и пожилом возрасте являются артериальная гипертензия и другие ССЗ, необходимо лабораторно-инструментальное обследование пациентов с когнитивными жалобами. Алгоритм выявления додементных КН в практике врача-интерниста представлен на рис. 1. Следует подчеркнуть, что обследование начинается со сбора жалоб пациента, и наличие жалоб когнитивного характера, особенно на проблемы с памятью или снижение умственной работоспособности либо переносимости интеллектуальных нагрузок по сравнению с недавним прошлым, может действительно быть наиболее ранним симптомом начавшегося дементирующего процесса. Поэтому даже изолированные когнитивные жалобы, не подтвержденные нейропсихологическим тестированием, но предъявляемые пациентами с СКН, не должны оставаться без внимания и служат показанием для начала активной профилактики дальнейшего прогрессирования КН. Профилактика прогрессирования когнитивных нарушений Стандартным подходом к коррекции имеющихся симптомов и профилактике дальнейшего когнитивного снижения у пациентов с додементными КН на фоне ХНИЗ, приводящих к ЦВЗ, является сочетание немедикаментозных и медикаментозных методов. К основным немедикаментозным методам относят когнитивный тренинг, повышение физической активности, оптимизацию питания и образа жизни в целом с изменением негативных поведенческих стереотипов на позитивные. Несмотря на то что немедикаментозные методы представлены в клинических руководствах как ключевые для коррекции додементных КН, современным экспертным сообществом признается низкое качество доказательств, подтверждающих пользу какого-либо метода [22–24]. Рекомендации международных экспертов, опубликованные в докладе комиссии Lancet за 2024 г., включают общий оптимальный набор интервенций для лиц молодого и среднего возраста, позволяющих снизить риск развития деменции в будущем [11]. Медикаментозная терапия должна быть направлена, с одной стороны, на уменьшение выраженности и вторичную профилактику прогрессирования КН, а с другой – на коррекцию главных модифицируемых факторов риска, то есть основных проявлений ХНИЗ и ЦВЗ (повышенный уровень артериального давления, нарушения сердечного ритма, дислипидемия, гипергликемия и т.д.). Следует учесть, что эффективность медикаментозного воздействия изучена в основном у пациентов с выраженными КН (деменция и УКН), но многие исследования продемонстрировали неоднозначные выводы, касающиеся эффективности лекарственных средств в улучшении когнитивного функционирования пациентов [17]. Препараты, имеющиеся сегодня в распоряжении врача, часто вызывают значительные побочные эффекты, а в некоторых случаях противопоказаны пациентам с ХНИЗ. Таким образом, выбор оптимального лекарственного средства для пациентов с додементными КН подразумевает понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе развития когнитивного дефицита у пациентов с ЦВЗ и распространенными ХНИЗ. Однако, принимая во внимание междисциплинарность данной проблемы, необходимо сделать некоторые уточнения для врачей-терапевтов с целью лучшего понимания сути патологических процессов, происходящих в головном мозге у пациентов с ХНИЗ. При формирующемся ЦВЗ на фоне ХНИЗ вероятными механизмами появляющихся КН считают нарушение энергетического обмена, снижение синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), повреждение митохондрий нейронов и их дисфункцию, прогрессирование окислительного стресса, нейровоспаление, дефицит нейротрофических факторов, нейротрансмиттерные нарушения, изменения функционирования гематоэнцефалического барьера. Важно подчеркнуть, что патогенез хронического ЦВЗ на фоне ХНИЗ обусловлен развитием церебральной гипоперфузии (снижением мозгового кровообращения), которое инициирует начало метаболических, а затем и структурных нарушений в головном мозге. В условиях недостаточного кровоснабжения компенсаторные механизмы, направленные на сохранение жизнедеятельности нейронов, быстро истощаются, и появляются сначала функциональные расстройства, а затем и структурные нарушения в головном мозге [25, 26]. По мере увеличения длительности ЦВЗ и усугубления КН, обычно у пациентов пожилого возраста, на первый план выходят такие патологические процессы, как холинергическая дисфункция и повреждение нейронов [27]. Таким образом, подбор медикаментозной терапии для профилактики прогрессирования и коррекции имеющихся нарушений можно осуществлять исходя из представленных основных механизмов развития КН. На сегодняшний день в качестве медикаментозной терапии КН предлагается множество ноотропных препаратов, представленных в клинических рекомендациях [17]. Иногда применяются и другие лекарственные средства, однако отсутствие качественных исследований их эффектов и переносимости у пациентов с додементными КН не позволяет сделать вывод о возможности их использования в клинической практике, и мы не включаем их в настоящее обсуждение. Учитывая важность правильного выбора лекарственного средства в условиях ограниченного по времени амбулаторного терапевтического приема, предлагаем следующий алгоритм выбора, состоящий из трех шагов (рис. 2). Первым шагом является определение желаемого терапевтического эффекта препарата, согласно известным механизмам патогенеза КН при ЦВЗ: энергокоррекция (усиление синтеза АТФ, коррекция митохондриальной дисфункции), антиоксидантный (защита от проявлений окислительного стресса), антигипоксический (улучшение утилизации кислорода в условиях ишемии), нейротрофический (восстановление нейрональной ткани после повреждения), нейротрансмиттерный (влияние на синтез и секрецию основных нейротрансмиттеров в центральной нервной системе), таргетное воздействие на холинергическую систему, ноотропный (положительное влияние на память и другие когнитивные функции), улучшение мозговой перфузии, антиастенический (эффект появления сил и бодрости). Как видно на рис. 2, не все предложенные экспертами препараты обладают необходимым набором подтвержденных положительных эффектов, важных для пациентов с додементными КН на фоне ЦВЗ. Второй шаг после выбора препаратов с оптимальным набором положительных свойств – изучение аспектов безопасности их курсового применения у пациентов с ХНИЗ. К сожалению, эти аспекты почти не рассматриваются врачами при назначении эффективных антиоксидантных или ноотропных препаратов, что может привести к пропуску важной для сохранения здоровья пациента информации и снижению качества жизни вследствие вероятных неблагоприятных эффектов. Примером ограничений в применении препаратов может служить наличие значимого межлекарственного взаимодействия или негативное влияние на сердечно-сосудистые факторы риска (повышение концентрации мочевой кислоты, ухудшение течения подагры, сахарного диабета, прогрессирование мочекаменной болезни, повышение или понижение артериального давления). Безусловно, врачу-интернисту важен строгий контроль за каждым из перечисленных состояний для улучшения прогноза пациента, и неожиданное ухудшение параметров здоровья пациента не может рассматриваться в качестве некоторой «платы» за эффективность терапии КН. Например, гиперурикемия – широко распространенное среди российских пациентов метаболическое нарушение – представляет собой модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования основных ХНИЗ, таких как артериальная гипертензия, атеросклеротические ССЗ, хроническая сердечная недостаточность, СД2, хроническая болезнь почек, метаболический синдром, синдром обструктивного апноэ во сне [28]. Результаты многочисленных исследований позволяют утверждать, что даже бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты выступает мощным независимым фактором сердечно-сосудистого риска. Выявленная гиперурикемия требует немедленной коррекции с исключением провоцирующих ее факторов и назначения специфической пожизненной терапии [29]. Третий шаг – выбор способа применения препарата, максимально способствующего длительной приверженности терапии. Необходимо подчеркнуть, что, согласно современным данным, прием препаратов в пероральной форме обладает значимыми преимуществами перед инъекциями, а именно: отсутствие зависимости от помощи медицинских работников, выполняющих инъекции; отсутствие осложнений, связанных с инъекциями, в том числе у пациентов, получающих антитромботические или антикоагулянтные средства, что имеет особое значение для пациентов с ХНИЗ, а также для всех пациентов пожилого и старческого возраста. Таким образом, препараты для коррекции КН, используемые в пероральной форме, являются эффективной и безопасной альтернативой инъекционным препаратам, более удобной для проведения терапии в амбулаторных условиях и в большей степени отвечающей предпочтениям пациентов. Исходя из перечисленных требований, нейрометаболическим препаратом выбора представляется идебенон (Нобен), обладающий выраженным энергокорректирующим, антиоксидантным, нейропротективным, антиастеническим и ноотропным эффектами. Известно, что в патогенезе развития КН при ЦВЗ важную роль играют митохондриальная дисфункция и снижение синтеза АТФ, а непосредственной причиной может стать дефицит кофермента для его синтеза в нейронах, возникающий вследствие старения или развития хронических заболеваний. Коэнзим Q10 является важнейшим и незаменимым коферментом, участвующим в процессе создания энергии для нейрона – синтезе АТФ. Поскольку для нормальной работы нейронам необходимо значительное количество энергии, даже небольшое снижение синтеза АТФ приводит к ухудшению концентрации внимания, процессов формирования памяти, умственной работоспособности, появлению общей слабости и т.д. В то же время снижение энергообеспечения в центральной нервной системе влечет за собой активацию процессов окислительного стресса, прогрессирование клеточных повреждений с дальнейшим ухудшением когнитивного функционирования. Данный кофермент также является одним главных антиоксидантов, способных осуществлять защиту всего, что подвергается окислительному стрессу внутри и вне клеток организма. Извлекаемый из природных источников коэнзим Q10 не способен проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать необходимое воздействие на уровне нейронов, что обусловило необходимость создания лекарственной формы синтетического аналога Q10. Так была создана улучшенная версия коэнзима Q10 – идебенон (Нобен), обладающая важными преимуществами на уровне молекулы. Для идебенона характерно не только выраженное антиоксидантное, антигипоксантное и энергокорректирующее действие, но и прямой нейротрофический эффект за счет стимуляции фактора роста нервов, а также положительное воздействие на главные нейротрансмиттерные системы – ацетилхолинергическую, серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую [30]. Описаны его дополнительные благоприятные эффекты, связанные с улучшением перфузии головного мозга и антиагрегантным действием, что имеет дополнительную терапевтическую ценность для пациентов с ЦВЗ на фоне ХНИЗ [31]. Клиническая эффективность идебенона у пациентов с различными стадиями КН подтверждена результатами многочисленных исследований [32–38]. Отмечено, что на фоне терапии идебеноном не только улучшаются параметры когнитивного функционирования (концентрация внимания, память), но и нормализуется настроение, снижаются проявления тревожности и депрессии [36, 38]. Важно подчеркнуть безопасность и хорошую переносимость идебенона у большинства пациентов. Отсутствие значимого межлекарственного взаимодействия делает идебенон незаменимым компонентом комплексной терапии пациентов молодого и среднего возраста с додементными КН, особенно СКН и ЛКН, на фоне ЦВЗ при ХНИЗ. Однако необходимо учитывать, что возраст человека является значимым независимым и неизменяемым фактором прогрессирования большинства ХНИЗ, в том числе цереброваскулярных [25, 26, 39]. Пациентам пожилого и старческого возраста с большим стажем ХНИЗ, перенесенными инсультами или выраженными изменениями при нейровизуализации, сопровождающимися УКН, с высоким риском трансформации в тяжелые КН, необходима комплексная поддержка когнитивного функционирования. Наиболее перспективным в данном отношении представляется холина альфосцерат (Церепро), способный задержать прогрессирование КН любого генеза – сосудистого, смешанного и нейродегенеративного [40, 41]. Известно, что холина альфосцерат проходит через гематоэнцефалический барьер и метаболизируется с образованием предшественников ацетилхолина и фосфатидилхолина, поэтому может оказывать как нейропротекторное действие, устраняя структурные и функциональные синаптические нарушения, так и нейротрансмиттерное действие, улучшая межнейрональную проводимость, способствуя появлению новых синапсов и ускорению темпов восстановления, то есть восстанавливает функцию холинергической системы. Согласно данным метаанализа, холина альфосцерат является самым эффективным в усилении ацетилхолинергической нейротрансмиссии среди всех препаратов – доноров холина [42]. В многочисленных исследованиях продемонстрирована способность холина альфосцерата улучшать церебральную перфузию, усиливать метаболические и нейропластические процессы в центральной нервной системе, оказывать нейропротективный и нейротрофический эффект, восстанавливать холинергическую нейротрансмиссию и активировать структуры ретикулярной формации [43–46]. В отношении ноотропного действия холина альфосцерата показано его влияние на улучшение таких познавательных функций, как внимание, запоминание и воспроизведение информации [47]. Доказано замедление перехода УКН в деменцию на фоне сосудистых заболеваний головного мозга и болезни Альцгеймера, а также снижение риска ишемического и геморрагического инсультов [48]. В опубликованных клинических исследованиях у пациентов с УКН или тяжелыми КН, включая деменцию, на фоне ХНИЗ применение холина альфосцерата было эффективно в отношении коррекции когнитивных, психоэмоциональных и двигательных нарушений, а также влияло на выживаемость пожилых пациентов с КН [49–51]. Таким образом, можно утверждать, что холина альфосцерат (Церепро) является оптимальным препаратом с точки зрения патогенетической коррекции основных проявлений хронического ЦВЗ у пожилых пациентов. Проведенные исследования продемонстрировали эффективность и безопасность применения препарата Церепро у пожилых пациентов как с сосудистыми, так и с нейродегенеративными заболеваниями [52, 53]. Основные показания к применению препарата Церепро включают наиболее распространенные у пожилых пациентов состояния: УКН и тяжелые КН, в том числе при деменции и энцефалопатии, восстановительный период после ишемического и геморрагического инсульта, а также психоорганический синдром на фоне дегенеративных и инволюционных изменений мозга. Заключение Принимая во внимание большой опыт применения и широкий спектр оказываемых клинических эффектов в сочетании с хорошим профилем безопасности препаратов идебенон и холина альфосцерат, можно сделать следующий вывод. Пациентам молодого и среднего возраста с ранними стадиями развития КН (СКН и ЛКН) на фоне ЦВЗ следует рекомендовать курсовое применение идебенона (Нобен), а пожилым пациентам с длительным течением ЦВЗ и более выраженными проявлениями КН – холина альфосцерат (Церепро). Применение идебенона и холина альфосцерата в течение 3 месяцев позволяет сохранить отсроченный терапевтический эффект [33, 54], при проявлениях КН и КН в сочетании с эмоциональными нарушениями оптимально повторение курса в течение года.
Литература
1. Драпкина О.М., Концевая А.В., Калинина А.М. и др. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21 (4): 3235. 2. Gorodeski E.Z., Hashmi A.Z. Integrating assessment of cognitive status in elderly cardiovascular care. Clin. Cardiol. 2020; 43 (2): 179–186. 3. An R., Liu G.G. Cognitive impairment and mortality among the oldest-old Chinese. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2016; 31 (12): 1345–1353. 4. Su Y., Dong J., Sun J. et al. Cognitive function assessed by Mini-mental State Examination and risk of all-cause mortality: a community-based prospective cohort study. BMC Geriatr. 2021; 21 (1): 524. 5. Luksiene D., Sapranaviciute-Zabazlajeva L., Tamosiunas A. et al. Lowered cognitive function and the risk of the first events of cardiovascular diseases: findings from a cohort study in Lithuania. BMC Public Health. 2021; 21 (1): 792. 6. Wandell P.E., de Waard A.M., Holzmann M.J. et al. Barriers and facilitators among health professionals in primary care to prevention of cardiometabolic diseases: a systematic review. Fam. Pract. 2018; 35 (4): 383–398. 7. Easthall C., Taylor N., Bhattacharya D. Barriers to medication adherence in patients prescribed medicines for the prevention of cardiovascular disease: a conceptual framework. Int. J. Pharm. Pract. 2019; 27 (3): 223–231. 8. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J. et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018; 90 (3): 126–135. 9. Campbell N.L., Unverzagt F., LaMantia M.A. et al. Risk factors for the progression of mild cognitive impairment to dementia. Clin. Geriatr. Med. 2013; 29 (4): 873–893. 10. Vos T., Lim S.S., Abbafati C. et al. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020; 396 (10258): 1223–1249. 11. Livingston G., Huntley J., Liu K.Y. et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet. 2024; 404 (10452): 572–628. 12. Парфенов В.А. Сочетание и взаимовлияние болезни Альцгеймера и цереброваскулярной патологии. Медицинский совет. 2019; (9): 8–13. 13. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Коберская Н.Н. и др. «Предумеренные» (субъективные и легкие) когнитивные расстройства. Неврологический журнал. 2017; 22 (4): 198–204. 14. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Neurology. 2001; 56: 1131–1142. 15. Захаров В.В. Когнитивные расстройства без деменции: классификация, основные причины и лечение. Эффективная фармакотерапия. 2016; 1: 22–30. 16. Jessen F., Amariglio R.E., van Boxtel M. et al.; Subjective Cognitive Decline Initiative (SCD-I) Working Group. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014; 10 (6): 844–852. 17. Ткачева О.Н., Яхно Н.Н., Незнанов Н.Г. и др. Клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025; 125 (3-3): 7–149. 18. Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Диагностика и ведение пациентов с легким когнитивным снижением. Эффективная фармакотерапия. 2021; 17 (38): 26–30. 19. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возрастного фактора на «доумеренное» когнитивное снижение. Российский неврологический журнал. 2019; 24 (5): 32–37. 20. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возраста, коморбидных сердечно-сосудистых и эмоциональных факторов на легкое когнитивное снижение в среднем, пожилом и старческом возрасте. Неврологический журнал. 2018; 23 (6): 309–315. 21. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Драпкина О.М. Алгоритмы ведения пациентов с тревогой в практике терапевта. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023; 22 (2): 63–69. 22. Neto S. Subjective cognitive decline of healthy adults with and without subjective cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2010; 6 (1): 11–24. 23. Mendiola-Precoma J., Berumen L.C., Padilla K., Garcia-Alcocer G. Therapies for prevention and treatment of Alzheimer’s disease. Biomed. Res. Int. 2016; 2016: 2589276. 24. Metternich B., Kosch D., Kriston L. et al. The effects of nonpharmacological interventions on subjective memory complaints: a systematic review and meta-analysis. Psychother. Psychosom. 2010; 79 (1): 6–19. 25. Боголепова А.Н. Основные механизмы развития когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2025; 125 (4-2): 13–18. 26. Шишкова В.Н. Основные патогенетические механизмы развития ишемических повреждений и возможность их коррекции у пациентов с сочетанной сердечно-сосудистой патологией. Фарматека. 2015; 13 (306): 64–69. 27. Литвинова С.В., Кочетков А.И., Остроумова Т.М., Остроумова О.Д. Холина альфосцерат: поддержка когнитивных функций у пожилых пациентов с сосудистыми нарушениями. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2025; 17 (6): 106–113. 28. Драпкина О.М., Мазуров В.И., Мартынов А.И. и др. В фокусе гиперурикемия. Резолюция совета экспертов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023; 22 (4): 3564. 29. Ковалева И.В. Многогранная гиперурикемия: современные подходы к диагностике начиная с бессимптомной стадии и выбору стратегии лечения. Лечащий врач. 2021; 6 (24): 64–71. 30. Дамулин И.В. Применение идебенона (Нобена) в неврологической практике. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006; 106 (11): 66–71. 31. Suno M., Terashita Z., Nagaoka A. Inhibition of platelet aggregation by idebenone and the mechanism of the inhibition. Arch. Gerontol. Geriatr. 1989; 8 (3): 313–321. 32. Музыченко А.П., Краснослободцева Л.А., Лубсанова С.В. Клиническое действие Нобена при органическом эмоционально-лабильном (астеническом) расстройстве. Атмосфера. Нервные болезни. 2008; (1): 15–17. 33. Bergamasco B., Villardita C., Coppi R. Idebenone in the treatment of multi-infarct dementia: a randomised, double-blind, placebo controlled multicentre trial. Arch. Gerontol. Geriatr. 1992; 15 (3): 271–278. 34. Lingetti M., Porfido F.A., Ciarimboli M. et al. Evaluation of the clinical efficacy of idebenone in patients affected by chronic cerebrovascular disorders. Arch. Gerontol. Geriatr. 1992; 15 (3): 225–237. 35. Marigliano V., Abate G., Barbagallo-Sangiorgi G. et al. Randomized, double-blind, placebo controlled, multicentre study of idebenone in patients suffering from multi-infarct dementia. Arch. Gerontol. Geriatr. 1992; 15 (3): 239–248. 36. Nakano T., Miyasaka M., Mori K. et al. Effects of idebenone on electroencephalograms of patients with cerebrovascular disorders. Arch. Gerontol. Geriatr. 1989; 8 (3): 355–366. 37. Nappi G., Bono G., Merlo P. et al. Long-term idebenone treatment of vascular and degenerative brain disorders of the elderly. Arch. Gerontol. Geriatr. 1992; 15 (3): 261–269. 38. Воронкова К.В., Мелешков М.Н. Применение Нобена (идебенона) в терапии деменции и нарушений памяти, не достигших степени деменции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008; 108 (4): 27–32. 39. Шишкова В., Осыченко М. Профилактика метаболических и когнитивных нарушений при ожирении и сахарном диабете типа 2. Врач. 2011; (2): 31–34. 40. Jellinger K.A. Pathology and pathogenesis of vascular cognitive impairment а critical update. Front. Aging Neurosci. 2013; 5: 17. 41. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Пономарева Е.В. и др. Клиническая эффективность и безопасность применения холина альфосцерата в лечении додементных когнитивных нарушений в позднем возрасте. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018; 118 (5): 45–53. 42. Tayebati S.K., Tomassoni D., Nwankwo I.E. et al. Modulation of monoaminergic transporters by choline-containing phospholipids in rat brain. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2013; 12 (1): 94–103. 43. Пономарева Е.В., Андросова Л.В., Крынский С.А., Гаврилова С.И. Эффективность и безопасность холина альфосцерата в превентивной терапии деменции у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения: результаты трехлетнего проспективного сравнительного исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024; 124 (4-2): 92–99. 44. Kansakar U., Trimarco V., Mone P. et al. Choline supplements: an update. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023; 14: 1148166. 45. Duong K.L., Jung H., Lee H.K. et al. Effect of choline alfoscerate in older adult patients with dementia: an observational study from the claims data of national health insurance. BMC Geriatr. 2024; 24 (1): 951. 46. Kim Y.H., Jeon N., Je N.K. Trends and determinants of choline alfoscerate use in newly diagnosed Alzheimer’s disease patients in Korea. Alzheimers Dement (N Y). 2024; 10 (4): e70019. 47. Шишкова В.Н. Выбор современной нейропротективной терапии с учетом базовых потребностей пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Нервные болезни. 2023; (3): 74–80. 48. Kim H.K., Park S., Kim S.W. et al. Association between L-α glycerylphosphorylcholine use and delayed dementia conversion: a nationwide longitudinal study in South Korea. 2. J. Prev. Alzheimers Dis. 2025; 12 (4): 100059. 49. Lee W., Kim M. Comparative study of choline alfoscerate as a combination therapy with donepezil: a mixed double-blind randomized controlled and open-label observation trial. Medicine (Baltimore). 2024; 103 (24): e38067. 50. Sohn M., Park Y.H., Lim S. Effects of choline alfoscerate on cognitive function and quality of life in type 2 diabetes: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2025; 27 (3): 1350–1358. 51. Chernii T.V., Cherniy V.I., Svitlytska D.V. Latest research in nootropic therapy of patients with chronic cerebral circulation insufficiency. Wiad. Lek. 2024; 77 (5): 1063–1068. 52. Костенко Е.В., Петрова Л.В., Артемова И.Ю. и др. Опыт применения препарата Церепро (холина альфосцерат) при лечении амбулаторных больных с хроническими прогрессирующими сосудистыми заболеваниями головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012; 112 (3): 24–30. 53. Стаховская Л.В., Румянцева С.А., Силина Е.В. и др. Лечение ишемического каротидного инсульта с позиций доказательной медицины (результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования). Фарматека. 2011; 18 (9): 60–66. 54. Muratorio A., Bonuccelli U., Nuti A. и др. Нейротропный подход к лечению мультиинфарктной деменции с использованием холина альфосцерата. Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2016; (2): 53–59.

Для цитирования:
Верткин А.Л., Кнорринг Г.Ю. Расширяя горизонты: новые возможности лечения боли в спине и полинейропатий. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 36–43. DOI 10.46393/27132129_2026_1_36–43
Резюме
Острые и хронические болевые синдромы, включая полинейропатию, остаются важнейшей медицинской и социальной проблемой. Сложный и не до конца изученный патогенез диктует необходимость разработки и внедрения новых препаратов и переосмысления назначения известных, например, путем их комбинирования с целью потенцирования клинического эффекта и минимизации побочных эффектов. В статье рассмотрены новинки фармацевтического рынка, адресованные неврологам и врачам других специальностей, вовлеченных в процесс лечения острых и хронических болевых синдромов и полинейропатий.
Несмотря на достижения современной медицины, острые и хронические болевые синдромы остаются важнейшей медицинской и социальной проблемой. Среди вариантов хронического болевого синдрома боль в спине (ХБС) является самой распространенной, частота ее, по данным различных авторов, составляет 18–24% [1–3]. По данным актуальных исследований, более 600 млн человек в мире страдают от острой и хронической неспецифической боли в спине, при этом ожидается, что к 2050 г. число пациентов с ХБС увеличится еще на 25% [4]. Частота ХБС линейно возрастает с 3-го десятилетия жизни до 60-летнего возраста, чаще ХБС встречается у женщин [5]. Боль в спине отмечается во всех возрастных группах, но наиболее характерна для лиц трудоспособного возраста [4, 6]. Безусловно важно, что ХБС является основной причиной временной или стойкой утраты трудоспособности и, согласно исследованиям, уже более 20 лет признается одной из двух ведущих причин инвалидности во всем мире [7, 8]. Распространенность ХБС и очевидная нерешенность проблем ее лечения приводят к серьезным экономическим потерям [9]. Например, в США ежегодно прямые затраты здравоохранения на лечение ХБС составляют более 4 млрд долл. Боль в спине стала основной причиной временной нетрудоспособности в мире, а обусловленная ею доля инвалидности с 1990 г. увеличилась более чем на 50% [10]. Приблизительно в 85–90% случаев острой и хронической боли в спине не удается установить ее причину, что позволяет считать ХБС неспецифической [6, 11]. При этом ключевые патогенетические механизмы, независимо от причины болевого синдрома, достаточно стереотипны, и в персистировании ХБС значительную роль играют изменения в центральной нервной системе (ЦНС), включая центральную сенситизацию и дезингибицию [12]. Под центральной сенситизацией понимают усиление нейрональной возбудимости в ЦНС, приводящее к гиперергическому ответу на ноцицептивные стимулы и появлению боли даже при минимальном периферическом повреждении или в его отсутствие [13]. Дезингибиция представляет собой снижение тормозного контроля в ЦНС, способствующее усилению болевых ощущений [13, 14]. Понимание роли центральной сенситизации и дезингибиции в патофизиологии ХБС имеет важное значение для разработки более эффективных стратегий лечения, направленных на модулирование этих процессов и снижение или ликвидацию хронической боли [15–17]. В рамках патогенеза ХБС центральная сенситизация и дезингибиция ассоциированы с различными факторами, в том числе [13, 17, 18]: • дегенерация и повреждение межпозвонковых дисков закономерно приводят к хронической но цицептивной стимуляции и развитию центральной сенситизации; • латеральный стеноз позвоночного канала приводит к компрессии нервных окончаний, вызывая боль и/или неврологические симптомы, что также способствует поддержанию центральной сенситизации; • фасеточный синдром – остеоартрит фасеточных суставов позвоночника является источником боли и воспаления, приводящих к центральной сенситизации; • локальный мышечный спазм, особенно хронический, также приводит к постоянной ноцицептивной стимуляции и формированию центральной сенситизации; • при отсутствии своевременной терапии сенситизации к этим механизмам присоединяется нисходящая дезингибиция, связанная с нарушением работы серотонинергических, норадренергических, опиоидных и ГАМКергических систем [13]; • психологические факторы – показано, что хронический стресс, тревога и депрессия, катастрофизация боли могут усиливать болевые ощущения и способствовать развитию центральной сенситизации и дезингибиции [7, 19]. Таким образом, в большинстве случаев для ХБС характерно сочетание многих вариантов боли – ноцицептивного, нейропатического и дисфункционального, что существенно осложняет процесс подбора терапии смешанного болевого синдрома. Рассматриваемые механизмы требуют применения комплексных терапевтических подходов и когнитивно-поведенческой терапии, различных физиотерапевтических методик, освещенных в соответствующих обзорах, клинических рекомендациях регуляторных органов и научных сообществ. Наиболее часто применяемые для купирования боли и воспаления нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают широким спектром оказываемых эффектов, но тем не менее не решают проблему прогрессирования и хронизации болевых синдромов, что также обосновывает разработку новых лекарственных веществ или создания комбинированных средств с учетом сложного патогенеза ХБС [6, 16–19]. Стезиум – новый миорелаксант центрального действия Эперизон – миорелаксант центрального действия, обеспечивающий расслабление скелетной мускулатуры за счет действия на уровне ЦНС. Эперизон угнетает спинномозговые рефлексы, влияя в основном на систему гамма-моторных (нижних) мотонейронов. В условиях эксперимента эперизон подавлял спонтанные разряды гамма-мотонейронов, при этом не оказывая непосредственного действия на нервно-мышечное веретено. В равной степени эперизон снижает моносинаптические и полисинаптические потенциалы, вызванные стимуляцией эфферентных корешков спинномозговых нервов, что связано с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов. Также выявлен антагонизм в отношении действия ионов Ca2+ на гладкие мышцы кровеносных сосудов, что вызывает их расширение и увеличение объема кровотока в мышцах, позвоночных артериях, наружных и внутренних сонных артериях, коже [20–22]. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) на модели скелетно-мышечной боли отмечен такой же эффект: у получавших эперизон, по сравнению с контролем, отмечено улучшение внутримышечной оксигенации и гемодинамики в параспинальных мышцах, что можно считать дополнительным позитивным свойством препарата [23]. Безусловно положительным следует считать и наличие у эперизона анальгетического действия, связанного с подавлением высвобождения алгогенной субстанции Р (ключевого нейропептида, участвующего в формировании и поддержании острой и хронической боли, а также нейрогенного воспаления) [24, 25]. Эперизон обладает линейной фармакокинетикой, максимальная концентрация (Cmax) при приеме одной таблетки с пролонгированным высвобождением составляет 1,82 ± 2,93 нг/мл, время достижения максимальной концентрации (Tmax) – 6,20 ± 4,95 часа, средняя площадь под кривой «плазменная концентрация – время» с момента приема лекарственного препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t (AUC0-∞) (M ± SD) – 18,73 ± 41,61 ч·нг/мл. После перорального приема распределение в седалищных нервах, спинном мозге, головном мозге и мышцах аналогично распределению в крови. Эперизон выводится преимущественно с мочой в виде метаболита, небольшое его количество выводится в неизмененном виде, период полувыведения (T1/2) составляет 5,05 ± 1,73 часа [26]. Эперизон достаточно хорошо изучен в РКИ, например, в Кокрановской библиотеке (Cochrane Library) обнаруживается описание 79 РКИ, в PubMed – 116 клинических исследований [27–30]. Продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность (профиль и степень выраженности нежелательных явлений) эперизона в лечении различных вариантов скелетно-мышечной боли при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, в том числе возникших при патологическом напряжении мышц у пациентов с острой и хронической болью в спине; патологической мышечной контрактуре; шейном, плечевом, лопаточном и других болевых синдромах; плечелопаточном периартрите, шейном спондилезе, спастическом параличе, спастичности, послеоперационных и травматических последствиях, детском церебральном параличе, спинно-мозжечковой дегенерации, сосудистых заболеваниях позвоночника и других энцефаломиелопатиях, а также при головной боли напряжения [21, 22, 24, 30–32]. Обширный и позитивный опыт накоплен и при использовании эперизона при лечении скелетно-мышечной боли в сравнении как с плацебо-контролем, так и с другими миорелаксантами (толперизон, тиоколхикозид) [33–37], продемонстрировано анальгезирующее и мышечно-расслабляющее действие, улучшение функциональных показателей, а также высокая безопасность и отличная переносимость терапии, включая анализ многочисленных клинических исследований I–III фаз [38]. Отмечена лучшая переносимость эперизона в сравнении с другими миорелаксантами по степени влияния на артериальное давление, выраженность сонливости, головокружения, атаксий, желудочно-кишечные побочные эффекты [24, 28, 33, 34]. Во многих публикациях отмечается, что благодаря отсутствию значительных побочных эффектов, улучшенному профилю переносимости по сравнению с НПВП, анальгетиками, бензодиазепинами и некоторыми центральными миорелаксантами эперизон представляет собой эффективное и безопасное лекарственное средство для лечения болевых синдромов [27–40]. Дорсумио – комплексное воздействие на патогенез хронической боли в спине Болевой синдром при ХБС ассоциирован с повышением активности аффективных и мотивационных систем, связанных с ее избеганием. Многочисленные исследования показали, что среди пациентов с хронической болью, в том числе ХБС, широко распространена депрессия: она сопровождает хроническую боль в 30–54% случаев, что значительно выше среднепопуляционного показателя 5–8% [41]. Пациенты с ХБС предъявляют жалобы на нарушения сна, снижение качества жизни, ежедневной активности и работоспособности [42, 43]. Отмечается дисфункция норадренергической и серотонинергической систем, из которых последняя служит дополнительным фактором, приводящим к усилению восприятия боли. В связи с этим обосновано и подтверждено согласительными документами включение в комплекс ведения пациентов с ХБС антидепрессантов [44]; в части случаев при наличии тревоги – анксиолитических препаратов [45, 46], а также средств коррекции инсомнии [47]. При этом необходимо учитывать вопросы комплаенса при приеме разнонаправленных препаратов и межлекарственные взаимодействия, что отчасти решается применением фиксированных комбинаций проверенных средств. Одним из таких препаратов является Дорсумио – оригинальный препарат, содержащий комбинацию центрального миорелаксанта тизанидина (6 мг) и миртазапина (15 мг) – атипичного тетрациклического антидепрессанта с широким спектром нейротропных фармакологических эффектов [48]. С фармакологической точки зрения при применении миртазапина и тизанидина как в свободной, так и в фиксированной комбинации не отмечено различий в профиле их безопасности. Показано отсутствие взаимного влияния исследуемой комбинации действующих веществ на фармакокинетику каждого из компонентов [49]. Дорсумио выпускается в форме двухслойных таблеток: первый слой составляет миртазапин немедленного высвобождения (Tmax 1 час), второй слой – тизанидин в пролонгированной форме (Tmax 3,5 часа); это позволяет поддерживать стабильную концентрацию компонентов в течение длительного времени и принимать препарат 1 раз в сутки, что безусловно удобно для пациентов и обеспечивает хороший комплаенс [48, 49]. Противоболевой эффект миртазапина обусловлен одновременным воздействием на норадренергическую (за счет антагонизма к пресинаптическим α2-адренорецепторам) и серотонинергическую системы, что способствует восстановлению активности нисходящих систем подавления боли. Умеренные седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к гистаминовым Н1-рецепторам. Отмечается также анксиолитическое и снотворное действие, поэтому миртазапин наиболее эффективен при тревожных депрессиях разного генеза. Благодаря умеренному седативному действию в процессе лечения не актуализирует суицидальные мысли. Мало влияет на α1- адренорецепторы и холинорецепторы; в терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему [2, 48]. Комбинирование свойств миртазапина и тизанидина обеспечивает воздействие на все механизмы хронизации боли (периферическую и центральную сенситизацию, нисходящую дезингибицию и дисфункциональный компонент боли) с достижением анальгетического, миорелаксирующего, анксиолитического и антидепрессивного эффектов [2]. Таким образом, Дорсумио представляет собой фармакологически рациональную и оптимальную по соотношению эффективности и безопасности комбинацию для лечения ХБС в сочетании с депрессией. В соответствии с Федеральным законом РФ от 02.07.1992 № 3185-1 (ред. 30.12.2021) «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании» и Руководством по первичной медико-санитарной помощи (2006) антидепрессанты могут назначаться неврологами и терапевтами: «Врач-терапевт или невролог может наблюдать и назначать лечение пациенту с субпороговой, легкой или умеренной степенью выраженности психопатологии». Согласно приказу Минздрава России от 14.01.2019 № 4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения», врач (любой специальности) имеет право назначить адекватное психотропное лечение в рамках показаний к назначению конкретного препарата [44]. Акцент на ведущей роли терапевта и врача общей практики в курации таких больных отражен в междисциплинарных документах: Консенсусе по ведению больных с болью в нижней части спины, утвержденном Советом экспертов в сентябре 2017 г. и Конгрессом терапевтов в ноябре 2017 г., и Консенсусе «Профилактика и лечение боли в спине в различных профессиональных группах», утвержденном Советом экспертов в октябре 2019 г. и Конгрессом терапевтов в ноябре 2019 г. [6, 51]. Полиневрин – комбинация нейротропных витаминов и нуклеотидов для лечения и профилактики хронических болевых синдромов В литературе подробно описаны фармакологические эффекты и клиническая эффективность при ХБС и болевых синдромах витаминных комплексов, содержащих так называемые нейротропные витамины – В1, В6 и В12 [52–55]. Данные витамины обладают широким спектром фармакодинамических свойств, участвуют в качестве коферментов в большинстве обменных и энергообразующих процессов в центральной и периферической нервных системах, их применение отражено в ряде рекомендательных документов [6, 56]. Вместе с тем патогенез формирования болевых синдромов и подходы к коррекции выявляемых нарушений обосновывают включение в комплекс терапии нуклеотидных компонентов и холина, играющего ключевую роль в функционировании нервной системы (таблица). И если роль нейротропных витаминов достаточно полно освещена в литературе, то значение нуклеотидов, в частности уридин-5-монофосфата (УМФ), оценено лишь в последние годы [57–60]. Роль нуклеотидов в кооперации с витаминами заключается в обеспечении синтеза фосфолипидов, гликолипидов и белков, основных компонентов мембраны нейронов. Кроме того, нуклеотиды, в частности уридин, выступают в качестве эндогенного сигнала к индукции быстрого заживления повреждения периферического нерва. Механизм действия уридина носит многофакторный характер и включает регенерацию и профилактику дальнейшей дегенерации периферической нервной системы, а именно: миелинизацию, стимулирование роста и ориентации аксонов (за счет активации рецепторов P2Y); образование липидов, которые входят в состав мембран нервных волокон [61, 62]. Помимо улучшения миелинизации и восстановления нервного волокна, то есть нейротрофического и нейрорепаративного воздействий, УМФ оказывает значимое влияние при различных периферических нейропатиях. В клинических исследованиях показано, что комбинирование УМФ с нейротропными витаминами способствует снижению выраженности и распространенности болевого синдрома при периферической нейропатии [60, 62], улучшению электромиографических показателей при полинейропатии [61]. Недавно появившийся в российской клинической практике препарат Полиневрин, содержащий витамины В1, В6, В12 и В9 (фолиевую кислоту), 60 мг холина и 150 мг УМФ, существенно расширяет возможности лечения периферических нейропатий различного генеза. Высокое содержание УМФ является залогом терапевтической эффективности Полиневрина, которая реализуется путем повышения скорости метаболических процессов в периферических структурах нервной системы, способствует репарации нервных волокон, восстановлению проведения по нервному волокну и обладает ноцицептивным действием [63]. Заключение Представленные данные демонстрируют появление новых действенных инструментов в арсенале медикаментозной терапии острой и хронической боли в спине, а также полинейропатий различного генеза. Стезиум (эперизон) – миорелаксант центрального действия, характеризующийся доказанными эффектами, хорошей переносимостью и минимальными нежелательными явлениями, – представляет собой эффективное и безопасное лекарственное средство для лечения острой боли в спине. Дорсумио (фиксированная комбинация миртазапина и тизанидина) – фармакологически рациональная и оптимальная по соотношению эффективности и безопасности комбинация для лечения хронической боли в спине в сочетании с депрессией, также с хорошей переносимостью. Полиневрин (комбинация ключевых нейротропных витаминов с холином и УМФ) предлагает современный подход к терапии полинейропатий различного генеза. Данная палитра препаратов расширяет возможности неврологов, терапевтов, врачей общей практики и смежных специалистов в лечении и профилактике сложных болевых синдромов, что в итоге должно улучшить результаты оказания медицинской помощи.

Литература
1. Chou R. Low back pain (chronic). BMJ Clin. Evid. 2010; 2010: 1116. 2. Данилов А.Б., Якупов Э.З., Сиволап Ю.П. и др. Мультивалентное действие на хроническую боль в спине: результаты рандомизированных клинических исследований препарата Дорсумио. Российский журнал боли. 2024; 22 (3): 63–73. 3. Gushcha A., Sharif S., Zileli M. et al. Acute back pain: clinical and radiologic diagnosis: WFNS Spine Committee recommendations. World Neurosurg. X. 2024; 22: 100278. 4. WHO Fact sheet low back pain. Available at: https:// www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/low-backpain (accessed March 10, 2026). 5. Nieminen L.K., Pyysalo L.M., Kankaanpää M.J. Prognostic factors for pain chronicity in low back pain: a systematic review. Pain Rep. 2021; 6 (1): e919. 6. Верткин А.Л., Каратеев А.Е., Кукушкин М.Л. и др. Ведение пациентов с болью в спине для терапевтов и врачей общей практики (клинические рекомендации). Терапия. 2018; 2 (20): 8–17. 7. Scholich S.L., Hallner D., Wittenberg R.H. et al. The relationship between pain, disability, quality of life and cognitive-behavioural factors in chronic back pain. Disabil. Rehabil. 2012; 34 (23): 1993–2000. 8. Husky M.M., Ferdous Farin F., Compagnone P. et al. Chronic back pain and its association with quality of life in a large French population survey. Health Qual. Life Outcomes. 2018; 16 (1): 195. 9. Wu A., March L., Zheng X. et al. Global low back pain prevalence and years lived with disability from 1990 to 2017: estimates from the Global Burden of Disease Study 2017. Ann. Transl. Med. 2020; 8 (6): 299. 10. Fatoye F., Gebrye T., Ryan C.G. et al. Global and regional estimates of clinical and economic burden of low back pain in high-income countries: a systematic review and meta-analysis. Front. Public Health. 2023; 11: 1098100. 11. Gordon R., Bloxham S. A systematic review of the effects of exercise and physical activity on non-specific chronic low back pain. Healthcare (Basel). 2016; 4 (2): 22. 12. Apkarian A.V., Baliki M., Geha P.Y. Towards a theory of chronic pain. Prog. Neurobiol. 2009; 87 (3): 81–97. 13. Рачин А.П., Амелин А.В., Карпов С.М. и др. Роль центральной сенситизации и дезингибиции в поддержании хронической боли в спине: фокус на миорелаксанты. Обзор. Коморбидная неврология. 2025; 2 (1): 74–82. 14. Woolf C.J. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011; 152 (Suppl. 3): S2–S15. 15. Latremoliere A., Woolf C.J. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central mechanisms. J. Pain. 2009; 10 (9): 895–926. 16. Давыдов О.С. Периферические и центральные механизмы перехода острой боли в хроническую и возможная роль ингибирования циклооксигеназы 2 в предотвращении хронизации болевого синдрома. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; 8 (2): 10–16. 17. Данилов А.Б. Боль смешанного типа. Патофизиологические механизмы – значение для клинической практики. Подходы к диагностике и лечению смешанных типов болевых синдромов. РМЖ. 2014; 10. 18. Nijs J., Van Houdenhove B., Oostendorp R.A.B. et al. Recognition of central sensitization in patients with musculoskeletal pain: application of a symptom inventory. Man. Ther. 2010; 15 (2): 135–141. 19. Вейн А.М., Данилов А.Б. Болевые синдромы в неврологической практике. М.: МЕДпресс-информ, 2001. 20. Inoue S., Bian K., Okamura T. et al. Mechanisms of action of eperisone on isolated dog saphenous arteries and veins. Jpn. J. Pharmacol. 1989; 50 (3): 271–282. 21. Pinzon R.T., Sanyasi R. De L.R. Systematic review of eperisone for low back pain. Asian J. Pharm. Pharmacol. 2018; 4 (2): 140–146. 22. Kalofonos I., Stahly G.P., Martin-Doyle W. et al. Novel form of eperisone. Patent Application Publication. Pub. No. US 2011/0281911A1. Pub. Date: Nov 17, 2011. 23. Sakai Y., Matsuyama Y., Nakamura H. et al. The effect of muscle relaxant on the paraspinal muscle blood flow: a randomized controlled trial in patients with chronic low back pain. Spine (Phila Pa 1976). 2008; 33 (6): 581–587. 24. Bresolin N., Zucca C., Pecori A. Efficacy and tolerability of eperisone in patients with spastic palsy: a cross-over, placebo-controlled dose-ranging trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2009; 13 (5): 365–370. 25. Park K.H., Lee S.C., Yuk J.E. et al. Eperisone-induced anaphylaxis: pharmacovigilance data and results of allergy testing. Allergy Asthma Immunol. Res. 2019; 11 (2): 231–240. 26. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (общая характеристика лекарственного препарата) эперизон (Стезиум), 75 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой. Доступно по: https:// www.rlsnet.ru/drugs/stezium-89505 (дата обращения 10.03.2026). 27. Cochrane Library: https://www.cochranelibrary.com/ search; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term = eperisone (accessed March 10, 2026). 28. Чурюканов М.В., Кукушкин М.Л. Эперизон – эффективный миорелаксант центрального действия для лечения скелетно-мышечной боли. Российский журнал боли. 2024; 22 (1): 47–56. 29. Bavage S., Durg S., Ali Kareem S., Dhadde S.B. Clinical efficacy and safety of eperisone for low back pain: a systematic literature review. Pharmacol. Rep. 2016; 68 (5): 903–912. 30. Chandanwale A.S., Chopra A., Goregaonkar A. et al. Evaluation of eperisone hydrochloride in the treatment of acute musculoskeletal spasm associated with low back pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Postgrad. Med. 2011; 57 (4): 278–285. 31. Bose K. The efficacy and safety of eperisone in patients with cervical spondylosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999; 21 (3): 209–213. 32. Asaro C., Scaturro D., Tomasello S. et al. Synergistic effect of physical therapy plus pharmacological therapy with eperisone in tension-type cervicalgia. Muscles, Ligaments and Tendons J. 2019; 9 (4): 635–641. 33. Sartini S., Guerra L. Open experience with a new myorelaxant agent for low back pain. Adv. Ther. 2008; 25 (10): 1010–1018. 34. Cabitza P., Randelli P. Efficacy and safety of eperisone in patients with low back pain: a double blind randomized study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2008; 12 (4): 229–235. 35. Rossi M., Ianigro G., Liberatoscioli G. et al. Eperisone versus tizanidine for treatment of chronic low back pain. Minerva Med. 2012; 103 (3): 143–149. 36. Khan A.F., Parveen K., Khan A.S. Efficacy and tolerability of eperisone versus tizanidine in patients suffering from low back pain with muscle spasm. Int. J. Res. Med. Sci. 2017; 5 (6): 2694–2700. 37. Pinzon R.T., Wijaya V.O., Paramitha D., Bagaskara R.R. Effects of eperisone hydrochloride and non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for acute non-specific back pain with muscle spasm: a prospective, open-label study. Drug Healthc. Patient Saf. 2020; 12: 221–228. 38. Ryu J.-H., Kim J.-I., Kim H.S. et al. Pharmacokinetic interactions between pelubiprofen and eperisone hydrochloride: a randomized, open-label, crossoverstudy of healthy Korean men. Clin. Ther. 2017; 39 (1): 138–149. 39. Kim M.J., Lim H.-S., Noh Y.-H. et al. Pharmacokinetic interactions between eperisone hydrochloride and aceclofenac: a randomized, open-label, crossover study of healthy Korean men. Clin. Ther. 2013; 35 (10): 1528– 1535. 40. Bresolin N., Zucca C., Pecori A. Efficacy and tolerability of eperisone and baclofen in spastic palsy: a double-blind randomized trial. Adv. Ther. 2009; 26: 563–573. 41. Currie S.R., Wang J. Chronic back pain and major depression in the general Canadian population. Pain. 2004; 107 (1-2): 54–60. 42. Baliki M.N., Chialvo D.R., Geha P.Y. et al. Chronic pain and the emotional brain: specific brain activity associated with spontaneous fluctuations of intensity of chronic back pain. J. Neurosci. 2006; 26 (47): 12165–12173. 43. Tang N.K.Y., Salkovskis P.M., Hodges A. et al. Effects of mood on pain responses and pain tolerance: an experimental study in chronic back pain patients. Pain. 2008; 138 (2): 392–401. 44. Кукушкин М.Л., Амелин А.В., Ахмеджанова Л.Т. и др. Боль в спине: эмпирический и персонализированный подход в лекарственной терапии. Заключение совета экспертов РОИБ. Российский журнал боли. 2025; 23 (1): 92–98. 45. Christofaro D.G.D., Tebar W.R., da Silva G.C.R. et al. Depressive symptoms associated with musculoskeletal pain in inactive adults during COVID-19 quarantine. Pain Manag. Nurs. 2022; 23 (1): 38–42. 46. Brawman-Mintzer O., Lydiard R.B., Emmanuel N. et al. Psychiatric comorbidity in patients with generalized anxiety disorder. Am. J. Psychiatry. 1993; 150 (8): 1216– 1218. 47. Bilterys T., Siffain C., De Maeyer I. et al. Associates of insomnia in people with chronic spinal pain: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Med. 2021; 10 (14): 3175. 48. Общая характеристика лекарственного препарата Дорсумио. Доступно по: https://www.valentapharm. com/upload/iblock/537/9cvya32om9beyjqyk5ubni1l4b gx8bwn.pdf (дата обращения 10.03.2026). 49. Гончаров А.С., Григорьев А.В., Глобенко А.А. и др. Изучение фармакокинетических параметров, безопасности и межлекарственного взаимодействия миртазапина и тизанидина в составе нового оригинального лекарственного препарата Дорсумио. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023; 15 (4): 80–88. 50. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.10.2025 № 653н «О внесении изменений в перечень лекарственных средств для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету, утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 сентября 2023 г. № 459н». Доступно по: https://www.consultant.ru/law/ hotdocs/91658.html (дата обращения 10.03.2026). 51. Верткин А.Л., Шамуилова М.М., Кнорринг Г.Ю. и др. Профилактика и лечение боли в спине: консенсусы экспертов. Доктор.Ру. 2020; 19 (9): 45–52. 52. Кнорринг Г.Ю., Алиев З.К. Комбинированная терапия болевых синдромов: обоснование и перспективы потенцирования эффектов. Медицинский алфавит. 2020; 1 (1): 28–30. 53. Kuhlwein A., Meyer H.J., Koehler C.O. Einsparung von Diclofenac durch B-Vitamine: Ergebnisse einer randomisierten Doppelblindprüfung mit reduzierten Tagesdosierungen von Diclofenac (75 mg Diclofenac versus 75 mg Diclofenac plus B-Vitamine) bei akuten Lendenwirbelsäulensyndromen [Reduced diclofenac administration by B vitamins: results of a randomized double-blind study with reduced daily doses of diclofenac (75 mg diclofenac versus 75 mg diclofenac plus B vitamins) in acute lumbar vertebral syndromes]. Klin. Wochenschr. 1990; 68 (2): 107–115. German. 54. Кукушкин М.Л. Витамины группы В (B1, B6, B12) в комплексной терапии болевых синдромов. Российский журнал боли. 2019; 17 (3): 39–45. 55. Верткин А.Л., Кнорринг Г.Ю., Алиев З.К. Обзор нейротропных эффектов витаминов группы B. РМЖ. Медицинское обозрение. 2023; 7 (10): 650–657. 56. Давыдов О.С., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. Невропатическая боль: клинические рекомендации по диагностике и лечению Российского общества по изучению боли. Российский журнал боли. 2018; 4: 5–41. 57. Данилов А.Б., Монтеро Дж. Роль нуклеотидов в лечении периферических нейропатий: обзор. Manage Pain. 2016; (4): 33–38. 58. Martianez T., Lamarca A., Casals N., Gella A. N-cadherin expression is regulated by UTP in schwannoma cells. Purinergic Signal. 2013; 9 (2): 259–270. 59. Kretschmar C., Kaumeier S., Haase W. Medical treatment of alcoholic polyneuropathy. A randomized three-armed double-blind study comparing efficacy and tolerability of two vitamin B combinations and a nucleotide combination. Fortschr. Med. 1996; 32: 439/53–443/57. 60. Mibielli M.A.N., Nunes C.P., Goldberg H. et al. Nucleotides cytidine and uridine associated with vitamin B12 vs B-complex vitamins in the treatment of low back pain: the NUBES study. J. Pain Res. 2020; 13: 2531–2541. 61. Gallai V., Mazzotta G., Montesi S. et al. Effects of uridine in the treatment of diabetic neuropathy: an electrophysiological study. Acta Neurol. Scand. 1999; 86: 3–7. 62. Амелин А.В., Афанасьев В.В., Баранцевич Е.Р. и др. Место пиримидиновых нуклеотидов в практике лечения боли. Результаты консенсуса международной группы специалистов. Российский журнал боли. 2023; 21 (1): 78–84. 63. Данилов Ан.Б., Шугурова И.М., Эффективность витаминных комплексов с уридинмонофосфатом в терапии наиболее распространенных типов периферических нейропатий. Manage Pain. 2023; (2): 36–45.

Для цитирования:
Ших Е.В., Багдасарян А.А. Фармакотерапия остеоартрита препаратами группы DMOADS: комбинированные vs монопрепараты. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 26–34. DOI 10.46393/27132129_2026_1_26–34

Введение Остеоартрит (ОА) – одно из наиболее часто встречающихся заболеваний опорно-двигательного аппарата, поражающее все структуры сустава. Главными факторами риска развития ОА являются возраст, женский пол, ожирение и предшествующие травмы суставов [1]. Согласно данным исследования Глобального бремени болезней, в 2020 г. распространенность ОА среди женщин составила 8058,9 на 100 тыс., а среди мужчин – 5780,1 на 100 тыс. За последние 30 лет встречаемость ОА увеличилась на 132,2%, а к 2050 г. она составит 60–100% [2]. Основу суставного хряща образуют хондроциты и соединительнотканный матрикс, состоящий из коллагена II типа и аггрекана. Последний представляет собой белок, соединенный с цепями хондроитинсульфата, кератансульфата и гиалуроновой кислоты [3]. В основе патогенеза ОА лежит нарушение цитокинового баланса с преобладанием провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, повреждают суставной хрящ и другие внутрисуставные структуры путем активации катаболических ферментов [4]. Происходит активация синтеза провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 8, 17, 18, трансформирующего фактора роста бета, инсулиноподобного фактора роста 1, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), простагландина Е2, лейкотриена В4 [5]. Цитокины стимулируют хемокины, которые поддерживают дальнейшее развитие воспаления и прогрессирование ОА [6]. Высвобождение ферментов, таких как металлопротеиназа-13 и ADAMTS5, приводит к повреждению матрикса суставного хряща [7]. В результате содержание коллагеновых волокон и протеогликанов в суставном хряще снижается, что обусловливает нарушение его функциональности. Глюкозамин и хондроитин являются компонентами внеклеточного матрикса и обладают противовоспалительными свойствами, препятствуя разрушению суставного хряща путем регуляции анаболических процессов [8]. Установлено, что глюкозамин снижает активность таких провоспалительных медиаторов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, С-реактивный белок, ядерный фактор κB (NF-κB), а хондроитин уменьшает интенсивность воспаления путем влияния на NF-κB и ИЛ-1β [9]. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях выявлена способность глюкозамина снижать активность катаболических ферментов, таких как фосфолипаза А2, матриксная металлопротеиназа (ММП), аггреканаза. Хондроитин, в свою очередь, значительно снижает коллагенолитическую активность [10]. Классификации, определяющие врачебную тактику при остеоартрите Согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России по лечению коксартроза, гонартроза и полиартроза, применяются классификации Н.С. Косинской и Келлгрена–Лоуренса (Kellgren & Lawrence) [3, 11, 12]. Классификация ОА по Косинской включает три стадии заболевания: • I стадия – незначительное ограничение движений, небольшое, неотчетливое, неравномерное сужение суставной щели, легкое заострение краев суставных поверхностей (начальные остеофиты); • II стадия – ограничение подвижности в суставе, грубый хруст при движениях, умеренная амиотрофия, выраженное сужение суставной щели – в 2–3 раза по сравнению с нормой, значительные остеофиты, субхондральный остеосклероз и кистовидные просветления в эпифизах; • III стадия – деформация сустава, ограничение подвижности, полное отсутствие суставной щели, деформация и уплотнение суставных поверхностей эпифизов, обширные остеофиты, суставные «мыши», субхондральные кисты. Классификация Келлгрена–Лоуренса опирается на рентгенологические характеристики исследуемого сустава: • 0 – отсутствие изменений; • I – сомнительная: незначительные остеофиты; • II – минимальная: четко выраженные единичные остеофиты и минимальное сужение суставной щели; • III – умеренная: умеренное сужение суставной щели и множественные остеофиты; • IV – тяжелая: выраженное сужение суставной щели с субхондральным склерозом, грубые остеофиты. Дополнительно в отношении ОА тазобедренного сустава используется классификация D. Tonnis: • I стадия – увеличение склероза головки и вертлужной впадины, небольшое сужение суставной щели, небольшие заострения краев суставной щели; • II стадия – небольшие кисты в головке или вертлужной впадине, умеренное сужение суставной щели, умеренная потеря сферичности головки бедренной кости; • III стадия – крупные кисты в головке бедренной кости или в области вертлужной впадины, суставная щель отсутствует или значительно сужена, тяжелая деформация головки бедренной кости или признаки ее остеонекроза. Согласно действующим клиническим рекомендациям, консервативное лечение проводится пациентам с начальными стадиями ОА: гонартрозом I стадии по классификации Косинской и I–II стадии по классификации Келлгрена–Лоуренса, коксартрозом I–II стадии по классификациям Косинской и Келлгрена–Лоуренса. Всем пациентам с первичным полиартрозом (генерализованным ОА) рекомендовано назначение болезнь-модифицирующих препаратов сразу после установления диагноза вне зависимости от рентгенологической стадии заболевания. Рациональная фармакотерапия остеоартрита Согласно актуальным клиническим рекомендациям по лечению гонартроза, коксартроза и полиартроза (генерализованный ОА), профилактические мероприятия заключаются в поддержании нормальной массы тела, профилактике саркопении и диспансерном наблюдении. В настоящее время патогенетическая терапия ОА не разработана. Основная жалоба пациентов с ОА – боль в пораженном суставе, ввиду чего применяются средства, направленные на коррекцию болевого синдрома (рисунок). Согласно актуальным российским клиническим рекомендациям по лечению гонартроза, фармакотерапия первой линии включает в себя симптоматические лекарственные средства замедленного действия – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis (SYSADOA), или disease-modifying osteoarthritis drugs (DMOADS): глюкозамин, хондроитин, их комбинацию, препараты на основе неомыляемых соединений масел авокадо и сои, а также диацереин. При необходимости быстрого купирования умеренного или тяжелого болевого синдрома препаратами выбора являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В отсутствие эффективности вышеуказанной терапии при выраженном болевом синдроме рекомендовано использование других обезболивающих лекарственных препаратов, например трамадола, дулоксетина (селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина). При недостаточной эффективности системной фармакотерапии рекомендованы внутрисуставные инъекции протезов синовиальной жидкости на основе гиалуроновой кислоты или инъекции глюкокортикостероидов (ГКС). Эндопротезирование коленного сустава показано при его тяжелых деформациях (III стадия по классификации Косинской и III–IV стадии по классификации Келлгрена–Лоуренса), в то время как органосохраняющие операции могут быть проведены при начальных стадиях гонартроза. Фармакотерапия первой линии коксартроза также включает в себя SYSADOA (DMOADS). Назначение НПВП рассматривается в случае выраженного болевого синдрома. Если пероральная фармакотерапия неэффективна, показано лечение с использованием внутрисуставных инъекций. Третья стадия коксартроза по классификации Косинской требует проведения хирургического лечения. Как SYSADOA (DMOADS), так и НПВП купируют болевой синдром, однако различаются по скорости развития терапевтического эффекта и безопасности применения. Сравнительная характеристика основных эффектов SYSADOA (DMOADS) и НПВП представлена в таблице. НПВП обладают более выраженными анальгетическим, обезболивающим, противовоспалительным эффектами, однако их профиль безопасности хуже в сравнении с SYSADOA (DMOADS): возможно развитие ульцерогенного эффекта, а также кардиотоксичности и нефротоксичности. Препараты группы SYSADOA (DMOADS) рекомендованы пациентам с начальными стадиями ОА вне зависимости от выраженности болевого синдрома. Препараты этой группы обладают рядом преимуществ в долгосрочной перспективе. Так, неоспоримым преимуществом SYSADOA (DMOADS) является влияние на прогноз заболевания путем замедления его прогрессирования. Структурно-модифицирующее действие SYSADOA (DMOADS) заключается в замедлении разрушения и активизации восстановления хрящевой ткани суставов. Клинически значимый эффект при применении препаратов группы SYSADOA (DMOADS) развивается постепенно и сохраняется в течение нескольких месяцев после окончания лечения. В долгосрочной перспективе благодаря применению препаратов группы SYSADOA (DMOADS) возможно сокращение количества пациентов, имеющих показания к хирургическому вмешательству в виде эндопротезирования суставов [13]. Наиболее широко изученные препараты данной группы – хондроитина сульфат, глюкозамин и их комбинация. SYSADOA (DMOADS): комбинированные vs монопрепараты Глюкозамин и его ацетилированное производное – N-ацетилглюкозамин являются естественными для человеческого организма аминосахарами, важными компонентами гликопротеинов, протеогликанов и гликозаминогликанов. Глюкозамин обладает свойством модуляции воспалительных реакций, в частности, путем влияния на NF-κB, контролирующий выработку воспалительных цитокинов и выживаемость клеток [14]. Хондроитина сульфат относится к группе гликозаминогликанов и служит основным компонентом суставного хряща. Действие хондроитина сульфата, вероятно, обусловлено стимуляцией синтеза протеогликанов и снижением катаболической активности хондроцитов за счет ингибирования синтеза протеолитических ферментов. Кроме того, он уменьшает степень резорбции костной ткани путем воздействия на субхондральные остеобласты, модулируя соотношение остеопротегерин/ рецептор-активатор лиганда NF-κB [15]. Также наблюдается снижение активности ММП, ключевых протеаз, специфически связанных с суставными тканями, в частности ММП-3 и ММП-9, имеющих ключевое значение в патогенезе ОА [16]. Действующие клинические рекомендации по гонартрозу, коксартрозу и полиартрозу (генерализованный ОА) предписывают прием глюкозамина, хондроитина сульфата и их комбинации с целью уменьшения болевого синдрома и улучшения функциональности сустава. Рекомендуемые суточные терапевтические дозы – 1500 мг для глюкозамина и более 800 мг для хондроитина сульфата. Эффективность хондроитина в виде монотерапии. В Кокрейновский обзор, посвященный исследованию эффективности хондроитина у пациентов с ОА, было включено 43 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), в которых приняли участие 4962 пациента, принимавших хондроитин, и 4148 пациентов, получавших плацебо. В большинстве исследований изучалась эффективность хондроитина при гонартрозе, в нескольких работах – при коксартрозе или артрозе суставов кисти. Участники 8 исследований, получавшие хондроитин, достигли статистически более значимого клинического улучшения в виде уменьшения интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в сравнении с участниками, получавшими плацебо, с разницей абсолютного риска 10%. Выраженность болевого синдрома, оцененного по шкале WOMAC, снизилась на 20%, при этом данный эффект был менее выражен в группе плацебо, разница абсолютного риска составила 6% (результаты 2 исследований, включенных в обзор). Различия в значениях индекса Лекена статистически значимо свидетельствовали в пользу хондроитина по сравнению с плацебо с абсолютной разницей риска 8% (7 исследований). Потеря минимальной ширины суставной щели в группе пациентов, принимавших хондроитин, была статистически значимо меньше, чем в группе плацебо, с относительной разницей риска 4,7% (2 исследования) [17]. Эффективность глюкозамина в виде монотерапии. По данным обзора J.Y. Reginster и соавт., глюкозамина сульфат, принимаемый перорально в дозе 1500 мг в день, способен значительно уменьшить симптомы ОА. Проведены два параллельных исследования, включавших соответственно 212 и 202 пациента с ОА коленного сустава, которые были рандомизированы двойным слепым методом в группы лечения глюкозамином в дозе 1500 мг 1 раз в день и плацебо. Длительность наблюдения составила 3 года. Рентгенографию каждого коленного сустава выполняли трижды: при включении в исследование, через 1 и 3 года. Симптомы ОА оценивали на каждом визите по общему индексу WOMAC или индексу Лекена. В первом исследовании у 106 пациентов, принимавших плацебо, отмечено прогрессирующее сужение суставной щели со средней потерей через 3 года -0,31 мм, в то время как у пациентов, принимавших глюкозамин, значительной потери суставной щели не наблюдалось (-0,06 мм через 3 года). Согласно оценке по шкале WOMAC, у пациентов, принимавших плацебо, симптомы несколько ухудшились, в то время как на фоне приема глюкозамина сульфата наблюдалось улучшение. Во втором исследовании прогрессирующее сужение суставной щели при применении плацебо составило -0,19 мм, а в группе пациентов, принимавших глюкозамина сульфат, сужения суставной щели в среднем не наблюдалось (0,04 мм; 95% доверительный интервал (ДИ) от -0,06 до 0,14 мм), с существенной разницей между группами (p = 0,001). Болевой синдром умеренно регрессировал в группе плацебо, в то время как в группе пациентов, принимавших глюкозамина сульфат, этот показатель составил 20–25% со значительной разницей значений индекса Лекена и индекса WOMAC, а также по подшкалам боли, функции и скованности [18]. Эффективность комбинации хондроитина и глюкозамина. Совместное применение глюкозамина и хондроитина повышает эффективность лечения за счет различного молекулярного хондропротекторного действия. Синергизм действия был показан в фармакопротеомном исследовании V. Calamia и соавт., в котором использовались хондроциты, выделенные из хряща, пораженного ОА, и полученные из них супернатанты. Биоматериал был разделен на три части, первая из которых подвергалась экспозиции хондроитином, другая – глюкозамином, третья – комбинацией хондроитина и глюкозамина. Обнаружена статистически значимая модуляция 36 видов белков секретома хондроцитов хряща, пораженных ОА, при воздействии на них хондроитином и глюкозамином. Экспрессия 32 белков была увеличена, а 4 – снижена. Хондроитин повлиял на экспрессию 28 секретируемых белков, в то время как глюкозамин – только на 12 из них. Среди данных белков – различные типы коллагена и протеогликанов, аннексины, фибронектин и др. Отмечено, что потенциально новая молекулярная мишень при лечении ОА – белок тромбоспондин-1 (THBS1 или TSP1) существенно более значительно экспрессировался при воздействии на хрящевые клетки комбинации глюкозамина и хондроитина по сравнению с применением этих компонентов по отдельности (p = 0,0001) [19]. В исследование M.C. Hochberg и соавт. были включены 606 пациентов с ОА коленного сустава II–III степени по классификации Келлгрена–Лоуренса с умеренным или сильным болевым синдромом. Пациентов рандомизировали на две группы: 1-я группа получала комбинацию хондроитина 400 мг 3 раза в сутки и глюкозамина 500 мг 3 раза в сутки, 2-я группа – целекоксиб 200 мг в сутки однократно. Продолжительность терапии в обеих группах составила 6 месяцев. В качестве первичного результата рассматривали уменьшение болевого синдрома по шкале WOMAC по сравнению с исходным уровнем через 6 месяцев после начала медикаментозной терапии. Вторичные результаты включали оценку функции суставов и скованности по шкале WOMAC, оценку болевого синдрома по ВАШ, наличие отека или выпота в суставах, прием быстродействующих обезболивающих препаратов, критерии OMERACT-OARSI. В обеих группах наблюдалось сопоставимое снижение результата по шкале WOMAC в отношении болевого синдрома (50,1 и 50,2% для групп «глюкозамин + хондроитин» и «целекоксиб» соответственно), скованности суставов (46,9 и 49,2% соответственно), повышение функциональности суставов (45,5 и 46,4% соответственно), а также снижение выраженности болевого синдрома по ВАШ на 48,0% в группе комбинированной терапии по сравнению с 48,8% в группе целекоксиба [20]. Систематический обзор K.E.R. Baden и соавт. объединил 146 исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности глюкозамина и хондроитина при ОА различных локализаций, из них 87 РКИ, в которые в общей сложности были включены 15 152 участника. Медианная продолжительность исследования составила 24 недели со средним значением 30 недель. В большинстве исследований глюкозамин и хондроитин использовались в комбинации, при этом наиболее часто применялись дозы 1500 и 1200 мг соответственно. Препаратами сравнения были плацебо или целекоксиб в дозе 200 мг в сутки. Более чем в 90% исследований эффективности достигнуты положительные результаты в отношении уменьшения болевого синдрома, обусловленного ОА. В большинстве исследований безопасности зарегистрированы минимальные побочные эффекты или их полное отсутствие [9]. Вопросы качества и стандартизации глюкозамина и хондроитина На фармацевтическом рынке РФ представлены препараты глюкозамина, хондроитина и их комбинаций, имеющие регистрационные статусы биологически активной добавки (БАД) и лекарственного средства (ЛС). Фармакопейные статьи регулируют стандарт качества фармацевтических продуктов, однако препараты, выпускаемые в качестве пищевых добавок, подвержены существенно менее строгому контролю качества. Различное качество хондроитина и глюкозамина, их количественное содержание, не соответствующее дозировке, указанной на упаковке и в инструкции, могут служить причиной недостаточной эффективности. Некоторые метаанализы не выявили потенциальной пользы препаратов группы SYSADOA (DMOADS), что может быть обусловлено ненадлежащим качеством исследуемых препаратов. В обзоре J. Martel-Pelletier и соавт. показано преимущество использования хондроитина сульфата стандартизированного фармацевтического качества по сравнению с его использованием в виде БАД. На молекулярный состав хондроитина сульфата влияют источник получения (бычий, свиной, рыбий, птичий) и локализация ткани для предстоящей экстракции (трахея, ухо, нос). Метод и процесс экстракции могут приводить к снижению молекулярной массы с 50–100 до 10–40 кДа [21]. В исследовании S. Sakai и соавт. продемонстрирована значительная вариабельность содержания дисахаридов в хондроитина сульфате: несульфатированный хондроитин – от 1 до 9%, хондроитин-4-сульфат – от 26 до 70%, хондроитин-6-сульфат – от 23 до 63%, хондроитин-2,6-дисульфат – от 0 до 13%, хондроитин-4,6-дисульфат – от 0 до 3% [22]. Целью исследования GAIT было изучение клинических эффектов препаратов группы SYSADOA (DMOADS). Для выбора конкретного препарата хондроитина сульфата выполнен лабораторный анализ 20 коммерчески доступных продуктов США от двух поставщиков. Проведены тесты на наличие в образцах хондроитина сульфата и его количественное определение, а также определение следующих параметров: влажность лекарственного сырья, уровень pH, молекулярная масса хондроитина сульфата, содержание в сырье дисахаридов, натрия, белка, а также цвет и прозрачность водного раствора хондроитина сульфата. В результате тестирования все изучаемые препараты были отклонены ввиду несоответствия требованиям по качеству, предъявляемым для использования в клиническом исследовании. Содержание хондроитина варьировалось от 82,2 до 95,5% для продуктов поставщика 1; от 92,5 до 110,1% для поставщика 2; от 95,1 до 112,5% для аналитического стандарта. Также аудит выявил несоблюдение санитарных норм при производстве, отсутствие обеспечения надлежащего контроля процесса посредством документирования процессов изготовления и отсутствие четкой маркировки партий препаратов у поставщика 1 [23]. P. Eriksen и соавт. в систематическом обзоре и стратифицированном метаанализе плацебо-контролируемых РКИ, в которых изучалось влияние приема глюкозамина на выраженность болевого синдрома при ОА, проанализировали гетерогенность результатов при использовании различных торговых марок. В обзор было включено 25 исследований с общим количеством пациентов 3458 человек. Глюкозамин показал умеренную эффективность в уменьшении болевого синдрома, при этом наблюдался высокий уровень гетерогенности результатов (I2 = 88%). В 12 исследованиях с общим количеством пациентов 1437 при использовании глюкозамина определенной фирмы гетерогенность результатов снижалась на 41% (р = 0,00032). Использование препаратов, изготовление которых не соответствует фармакопейным стандартам, может влиять на эффективность и безопасность терапии ОА, что нужно учитывать при выборе препарата. Доказательная база целесообразности применения коллагена в комплексной фармакотерапии остеоартрита В организме человека насчитывается около 28 различных типов коллагена, которые подразделяются на фибриллярные типы (I, II, III, V, XI, XXIV, XXVII), способные обеспечивать структурную целостность органов, и типы, не образующие фибрилл [25]. Содержание определенных типов коллагена зависит от вида ткани. Например, коллаген I типа присутствует в костях, коже, сухожилиях, роговице и сосудистых связках, коллаген III типа является основным компонентом ретикулярных волокон, а также обнаруживается в коже, матке, кишечнике и сосудах, в то время как коллаген II типа – в хрящах и стекловидном теле. В научной медицинской литературе опубликованы данные о положительном влиянии коллагена на симптомы ОА и прогрессирование заболевания. Так, в метаанализе J.M. García-Coronado и соавт. проанализировано влияние приема коллагена, в частности неденатурированного (нативного) коллагена II типа, на течение ОА различной локализации. Показано, что прием коллагена способствовал выраженному снижению общего индекса WOMAC (WMD -8,00; 95% ДИ от -13,04 до -2,95); p = 0,002) со значительным снижением показателя скованности (WMD -0,41; 95% ДИ от -0,74 до -0,08; p = 0,01). Также выявлено значительное снижение баллов по ВАШ (взвешенная разница средних -16,57; 95% ДИ от -26,24 до -6,89; p < 0,001) [26]. При ОА целесообразно использовать коллаген II типа, так как именно он составляет основную часть хрящевого матрикса [27]. В обзор А. Gupta и соавт. включено 12 исследований, в которых исследовалась эффективность неденатурированного коллагена II типа при лечении гонартроза. Эффективность приема оценивалась с помощью ВАШ, индекса WOMAC, индекса Лекена. Показано, что применение неденатурированного коллагена II типа в дозе 40 мг в день безопасно и эффективно в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Зарегистрированы уменьшение болевого синдрома, улучшение функциональности сустава, диапазона движений и повышение общего качества жизни [28]. В исследование J.P. Lugo и соавт. был включен 191 пациент с гонартрозом, проведена рандомизация всех участников на три группы: в 1-й группе применяли неденатурированный коллаген II типа в дозе 40 мг в сутки, во 2-й группе – комбинированную терапию глюкозамином и хондроитином в суточных дозах 1500 и 1200 мг соответственно, 3-я группа получала плацебо. Эффективность лечения оценивали по ВАШ, а также по динамике значения индекса WOMAC и индекса Лекена. На 180-й день исследования выявлено значительное снижение общего балла WOMAC на фоне приема неденатурированного коллагена II типа по сравнению с группой плацебо (р = 0,002) [29]. Таким образом, исследования подтверждают целесообразность применения неденатурированного коллагена II типа в комплексной фармакотерапии ОА различной локализации. Клиническая эффективность препаратов Терафлекс® в лечении остеоартрита и Терафлекс® Ультра в поддержке метаболических процессов хрящевой ткани На фармацевтическом рынке РФ представлены ЛС Терафлекс® и БАД Терафлекс® Ультра, которые содержат хондроитина сульфат натрия и глюкозамина гидрохлорид фармацевтического качества. БАД Терафлекс® Ультра представляет собой синергичную комбинацию SYSADOA фармацевтического качества (хондроитина сульфат натрия и глюкозамина гидрохлорид) с неденатурированным (нативным) коллагеном II типа, гингеролом из экстракта имбиря, витаминами группы В и аскорбиновой кислотой. В состав ЛС Терафлекс® входит комбинация глюкозамина гидрохлорида (500 мг) и хондроитина сульфата натрия (400 мг), рекомендованная доза составляет 3 капсулы в сутки с последующим уменьшением до 2 капсул, что соответствует дозам, указанным в клинических рекомендациях по лечению гонартроза, коксартроза и полиартроза Минздрава России. В исследовании С.Н. Луневой и соавт. проведено сравнение клинической эффективности стандартной методики лечения в комплексе с препаратом Терафлекс® и стандартной методики лечения, не включающей данный препарат. Оценивали динамику биохимических показателей деградации матрикса соединительной ткани: уровни общего и свободного гидроксипролина, гексуроновых кислот, гексоз, сульфатной серы, сиаловых кислот, гексозаминов, а также электролитов в образцах крови и мочи. Выполняли рентгенологическое исследование суставов, проводили оценку динамики функциональных нарушений и выраженности болевого синдрома. Исследователи выявили нормализацию показателей обмена биополимеров соединительной ткани. Рентгенологически отмечалась тенденция к восстановлению хрящевой ткани. Положительная динамика симптоматики при применении препарата Терафлекс® у пациентов с I–II стадиями ОА в составе комплексной терапии проявлялась почти трехкратным уменьшением выраженности болевого синдрома (по ВАШ в 2,7 раза по сравнению с исходным уровнем) [30]. В исследовании В.В. Поворознюка и соавт. приняли участие 38 женщин в возрасте 52,7 ± 8,4 года с ОА коленных суставов II–III степени по классификации Келлгрена–Лоуренса. Основной жалобой была боль в коленных суставах, у 23 пациенток отмечалось ограничение суставной подвижности. Данной группе пациенток назначался препарат Терафлекс® в предписанных инструкцией дозах в течение 6 месяцев. Группу контроля составили 25 пациенток в возрасте 51,8 ± 6,2 года с аналогичным диагнозом, которым были назначены НПВП в течение 2 недель, а также лечебная физкультура и физиотерапия. У пациенток, принимавших Терафлекс®, уже через 3 месяца наблюдалось достоверное снижение выраженности боли по данным болевого опросника МакГилла (McGill Pain Questionnaire, MPQ), аналогичная положительная динамика по ВАШ, а также достоверная положительная динамика показателей альгофункционального индекса Лекена [31]. A.M. Lila и соавт. провели многоцентровое проспективное наблюдательное когортное исследование, посвященное изучению влияния комбинации глюкозамина и хондроитина на клинические результаты у пациентов с ОА коленного и тазобедренного суставов в условиях реальной клинической практики. В исследование были включены 1102 пациента обоих полов с ОА коленного или тазобедренного сустава (I–III степени по Келлгрену–Лоуренсу) из 51 клинического центра РФ в период с 20 ноября 2017 г. по 20 марта 2020 г. Пациентам был назначен пероральный прием капсул глюкозамина гидрохлорида 500 мг и хондроитина сульфата 400 мг в соответствии с утвержденной инструкцией дозировкой, начиная с 3 капсул в день в течение 3 недель, а затем по 2 капсулы в день. Минимальная рекомендуемая продолжительность лечения – 3–6 месяцев. Оценивались изменения показателей субшкал («Боль», «Симптомы», «Функция сустава» и «Качество жизни») опросников Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) / Hip Disability and Osteoarthritis Outcome Score (HOOS) в течение периода наблюдения (до 54–64 недель, всего 4 визита), а также удовлетворенность пациентов лечением, данные о комбинированном пероральном применении глюкозамина и хондроитина, сопутствующем применении НПВП и нежелательных явлениях. Средний возраст пациентов составил 60,4 года, большинство были женского пола (87,8%), средний индекс массы тела – 29,49 кг/м2 . По всем субшкалам («Боль», «Симптомы», «Функция сустава» и «Качество жизни») опросников KOOS и HOOS были отмечены клинически и статистически значимые улучшения. У пациентов с ОА коленного сустава среднее увеличение баллов от исходного уровня до конца 64-й недели составило 22,87, 20,78, 16,60 и 24,87 по субшкалам «Боль», «Симптомы», «Функция сустава» (KOOS-PS) и «Качество жизни» (p < 0,001 для всех) соответственно. У пациентов с ОА тазобедренного сустава среднее увеличение баллов составило 22,81, 19,93, 18,77 и 22,71 по субшкалам «Боль», «Симптомы», «Функция сустава» (HOOS-PS) и «Качество жизни» (p < 0,001для всех) соответственно. Количество пациентов, принимающих какие-либо НПВП, снизилось с 43,1 до 13,5% (p < 0,001) к концу периода наблюдения. Нежелательные явления, которые исследователи сочли связанными с исследуемым препаратом, зарегистрированы у 31 (2,8%) пациента и в основном включали желудочно-кишечные расстройства (24 (2,2%) пациента). Наиболее распространенным нежелательным явлением была боль в верхней части живота (12 (1,1%) пациентов) [32]. Комбинирование фармацевтически активных веществ ЛС Терафлекс® с неденатурированным (нативным) коллагеном II типа и другими нутритивными компонентами, влияющими на метаболические процессы в хрящевой ткани, привело к появлению на рынке нового продукта – фармаконутрицевтика Терафлекс® Ультра с регистрационным статусом БАД. В состав Терафлекс® Ультра входят глюкозамина гидрохлорид (1500 мг), хондроитина сульфат (1000 мг), витамин В1 (2,1 мг), витамин В2 (2,4 мг), витамин В3/РР (27 мг), витамин В5 (9 мг), витамин В6 (3 мг), витамин В12 (1,5 мкг), витамин С (100 мг), гингеролы (не менее 15 мг) из экстракта корня имбиря (300 мг), а также коллаген неденатурированный (нативный) II типа (40 мг). Компоненты фармаконутрицевтика подобраны исходя из их способности влиять на метаболические процессы в хряще с потенциально синергичным действием. Витамины группы В усиливают хондропротекторное действие глюкозамина и хондроитина. Витамин С способствует синтезу собственного коллагена, что предотвращает потерю хрящевой ткани. Гингерол (активный компонент экстракта корня имбиря) обладает противовоспалительным действием. Коллаген II типа является основным белком соединительной ткани суставов, в том числе хряща. При пероральном приеме неденатурированного (нативного) коллагена II типа участки молекулы нативного коллагена взаимодействуют с пейеровыми бляшками в кишечнике, в результате высвобождаются сигнальные молекулы, подавляющие патологический иммунный ответ на собственный коллаген хрящевой ткани сустава, таким образом снижая интенсивность воспаления и предупреждая дальнейшее прогрессирование разрушения хрящевой ткани. В настоящее время завершилось открытое рандомизированное наблюдательное исследование, посвященное сравнительной эффективности препаратов Терафлекс® Ультра и Терафлекс®, результаты которого свидетельствуют о снижении выраженности симптомов ОА и улучшении качества жизни пациентов. В исследование вошли 80 женщин в возрасте от 42 до 75 лет с индексом массы тела 30,4 ± 5,3 кг/м2 , рентгенологически подтвержденным гонартрозом I–III стадии по Келлгрену–Лоуренсу, болью при ходьбе ≥ 40 мм по ВАШ, воспалительным, остеопоротическим или смешанным фенотипом ОА. Пациентки были рандомизированы на две группы: 1-я группа (n = 40) получала Терафлекс® Ультра внутрь по 2 капсулы 2 раза в день, 2-я группа – Терафлекс® внутрь по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3 недель, затем по 1 капсуле 2 раза в день. Длительность исследования составила 9 месяцев, в течение шести из которых пациенты принимали препарат, а в течение последующих трех проводилась оценка эффекта последействия. Более значимый и быстрый клинический эффект отмечен в группе Терафлекс® Ультра. В этой группе выявлена статистически более значимая динамика (р < 0,05) боли по ВАШ и по шкале KOOS уже через месяц терапии. При оценке боли и скованности по шкале WOMAC через 1, 3 и 9 месяцев, функциональной недостаточности по шкале WOMAC и суммарного балла WOMAC через 9 месяцев у пациентов, получавших Терафлекс® Ультра, также наблюдалась более значимая положительная динамика [33]. ЛС Терафлекс® и БАД Терафлекс® Ультра содержат активные компоненты фармацевтического качества. Среди аналогичных препаратов (ЛС и БАД), представленных на фармацевтическом рынке РФ, в состав которых входят глюкозамин и/или хондроитина сульфат, ЛС Терафлекс® и БАД Терафлекс® Ультра наиболее соответствуют действующим клиническим рекомендациям по составу и суточным дозам активных веществ [3, 11, 12].
Литература 1. Courties A., Kouki I., Soliman N. et al. Osteoarthritis year in review 2024: epidemiology and therapy. Osteoarthritis Cartilage. 2024; 32 (11): 1397–1404. 2. GBD 2021 Osteoarthritis Collaborators. Global, regional, and national burden of osteoarthritis, 1990-2020 and projections to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Rheumatol. 2023; 5 (9): e508–e522. 3. Гонартроз. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2024. Доступно по: https:// cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/868_1 4. Kapoor M., Martel-Pelletier J., Lajeunesse D. et al. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2011; 7: 33–42. 5. Драпкина О.М., Скрипникова И.А., Шепель Р.Н., Кабурова А.Н. Остеоартрит в практике врача-терапевта: алгоритм диагностики и выбора терапии. Профилактическая медицина. 2018; 21 (6): 12–22. 6. Scanzello C.R. Chemokines and inflammation in osteoarthritis: insights from patients and animal models. J. Orthop. Res. 2017; 35: 735–739. 7. Chen D., Shen J., Zhao W. et al. Osteoarthritis: toward a comprehensive understanding of pathological mechanism. Bone Res. 2017; 5: 16044. 8. Vasiliadis H.S., Tsikopoulos K. Glucosamine and chondroitin for the treatment of osteoarthritis. World J. Orthop. 2017; 8: 1–11. 9. Baden K.E.R., Hoeksema S.L., Gibson N. et al. The Safety and efficacy of glucosamine and/or chondroitin in humans: a systematic review. Nutrients. 2025; 17: 2093. 10. Kubo M., Ando K., Mimura T. et al. Chondroitin sulfate for the treatment of hip and knee osteoarthritis: current status and future trends. Life Sci. 2009; 85: 477–483. 11. Коксартроз. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2021. Доступно по: https:// cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/870_1 12. Полиартроз (генерализованный остеоартрит). Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2025. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/ preview-cr/256_2 13. Крысанов И.С., Крысанова В.С., Ермакова В.Ю. Фармакоэкономический анализ применения симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия в лечении остеоартрита. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; 2: 52–59. 14. Dalirfardouei R., Karimi G., Jamialahmadi K. Molecular mechanisms and biomedical applications of glucosamine as a potential multifunctional therapeutic agent. Life Sci. 2016; 152: 21–29. 15. Martel-Pelletier J., Kwan Tat S., Pelletier J.P. Effects of chondroitin sulfate in the pathophysiology of the osteoarthritic joint: a narrative review. Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18 Suppl. 1: S7–11. 16. Аникин С.Г., Алексеева Л.И. Хондроитина сульфат: механизмы действия, эффективность и безопасность при терапии остеоартроза. Современная ревматология. 2012; 6 (3): 78–82. 17. Singh J.A., Noorbaloochi S., MacDonald R., Maxwell L.J. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 1 (1): CD005614. 18. Reginster J.Y., Neuprez A., Lecart M.P. et al. Role of glucosamine in the treatment for osteoarthritis. Rheumatol. Int. 2012; 32 (10): 2959–2967. 19. Calamia V., Mateos J., Fernández-Puente P. et al. A Pharmacoproteomic study confirms the synergistic effect of chondroitin sulfate and glucosamine. Sci. Rep. 2014; 4: 5069. 20. Hochberg M.C., Martel-Pelletier J., Monfort J. et al.; MOVES Investigation Group. Combined chondroitin sulfate andglucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann. Rheum. Dis. 2016; 75 (1): 37–44. 21. Martel-Pelletier J., Farran A., Montell E. et al. Discrepancies in composition and biological effects of different formulations of chondroitin sulfate. Molecules. 2015; 20: 4277–4289. 22. Sakai S., Otake E., Toida T., Goda Y. Identification of the origin of chondroitin sulfate in “health foods”. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2007; 55: 299–303. 23. Barnhill J.G., Fye C.L., Williams D.W. et al. Chondroitin product selection for the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial. J. Am. Pharm. Assoc. (2003). 2006; 46 (1): 14–24. 24. Eriksen P., Bartels E.M., Altman R.D. et al. Risk of bias and brand explain the observed inconsistency in trials on glucosamine for symptomatic relief of osteoarthritis: a metaanalysis of placebo-controlled trials. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2014; 66 (12): 1844–1855. 25. Shahrajabian M.H., Sun W. Mechanism of action of collagen and epidermal growth factor: a review on theory and research methods. Mini Rev. Med. Chem. 2024; 24 (4): 453–477. 26. García-Coronado J.M., Martínez-Olvera L., ElizondoOmaña R.E. et al. Effect of collagen supplementation on osteoarthritis symptoms: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Int. Orthop. 2019; 43 (3): 531–538. 27. Дыдыкина И.С., Дибров Д.А., Нурбаева К.С. и др. Неденатурированный коллаген II типа: строение, физиологическая роль, возможность медикаментозной коррекции при остеоартрите коленных суставов. Эффективная фармакотерапия. 2020; 16 (13): 8–14. 28. Gupta A., Maffulli N. Undenatured type II collagen for knee osteoarthritis. Ann. Med. 2025; 57 (1): 2493306. 29. Lugo J.P., Saiyed Z.M., Lane N.E. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutr. J. 2016; 15: 14. 30. Лунева С.Н., Сазонова Н.В., Мальцева Л.В., Матвеева Е.Л. Оценка эффективности препарата Терафлекс® в лечении начальных стадий остеоартрита и его влияния на структуру и метаболизм хрящевой ткани. Consilium Medicum. 2018; 20 (9): 63–70. 31.

Для цитирования:
Ших Е.В., Махова А.А. Регуляторные и фармакологические аспекты воспроизводимости и взаимозаменяемости растительных лекарственных препаратов. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 16–24. DOI 10.46393/27132129_2026_1_16–24
Резюме
В статье рассмотрены воспроизводимость и взаимозаменяемость растительных лекарственных препаратов (РЛП) с точки зрения регуляторных и фармакологических аспектов в соответствии с нормативными документами Российской Федерации и Евразийского экономического союза. Приведены определения оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов, критерии взаимозаменяемости в соответствии с положениями Федерального закона № 61. Отмечена невозможность установления биоэквивалентности для РЛП из-за вариабельности биологически активных веществ, зависящей от растительного сырья, способа экстракции и условий культивирования. На примере РЛП Канефрон® Н и его аналогов демонстрируются различия в составе маркеров активных соединений (феруловая, розмариновая кислоты), форме выпуска и фармакопейных характеристиках, с акцентом на уникальности каждого РЛП как «продукта-процесса». Подчеркиваются оригинальность РЛП и важность строгой стандартизации для обеспечения их качества, эффективности и безопасности.
Современный фармацевтический рынок характеризуется широким ассортиментом растительных лекарственных средств, а также биологически активных добавок (БАД). Такое многообразие значительно расширяет возможности терапии, однако одновременно усложняет процесс рационального выбора препарата для медицинских специалистов и потребителей. Зачастую аптечные сети сами производят БАД, схожие по составу с лекарственными препаратами (ЛП), эти средства продаются в аптеках под собственными торговыми марками и призваны расширить ассортимент и выручку аптек. При этом фармацевтические работники нередко оказываются в ситуации конфликта между коммерческими интересами аптечных организаций и профессиональной ответственностью перед пациентом. Данная проблема приобретает особую актуальность в условиях роста фармацевтического рынка, агрессивного маркетинга и стремления потребителей оптимизировать затраты на лечение. В связи с этим профессиональная консультация работника аптеки, при имеющемся широком аптечном ассортименте, требует всестороннего анализа с точки зрения медицинских, этических и правовых аспектов, а также возникает явная необходимость разработки мер по повышению фармацевтической грамотности населения. Термины и понятия: оригинальный лекарственный препарат, воспроизведенный лекарственный препарат, взаимозаменяемость Согласно актуальным нормативно-правовым актам Российской Федерации (РФ) и Евразийского экономического союза (ЕАЭС), вид разрабатываемых ЛП для целей регистрации и ЛП, находящихся на фармацевтическом рынке ЕАЭС, отличается и зависит в том числе от структуры действующего вещества и объема проведенных доклинических и клинических исследований. Оригинальный ЛП – это ЛП с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке на основании досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность1 . У оригинального ЛП в соответствии с существующими нормативными документами изучаются физико-химические свойства; биологические свойства вещества (в том числе токсичность, канцерогенность, мутагенность и пр.). Препарат тестируется на здоровых добровольцах, затем проходит клинические исследования по изучению эффективности и безопасности у пациентов, имеющих заболевание; после вывода препарата на фармацевтический рынок проводятся постмаркетинговые исследования, оценивающие безопасность у широкого круга населения. Таким образом, затраты на создание инновационного ЛП составляют от 800 до 1300 млн долларов. Поэтому действующие вещества оригинального препарата часто защищены патентом на определенный срок. Патентная защита обеспечивает компании, создавшей препарат, право на его эксклюзивное распространение, без конкуренции со стороны других производителей, что дает возможность компенсировать затраты на разработку. Воспроизведенный ЛП (дженерик) – это ЛП, который имеет такой же количественный и качественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и оригинальный препарат, и биоэквивалентность которого оригинальному ЛП подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности1 . При государственной регистрации воспроизведенных ЛП для медицинского применения биоэквивалентность оригинальному ЛП должна быть продемонстрирована соответствующими исследованиями биодоступности. Необходимым является предоставление обзора доклинических данных, в некоторых случаях следует предоставлять результаты доклинических исследований1 . Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), дженерик – это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным ЛП аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального препарата, производителем, без лицензии разработчика. В соответствии с положениями ст. 27.1 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 23.07.2025) «Об обращении лекарственных средств» (далее – ФЗ-61), взаимозаменяемость ЛП определяется на основании следующих критериев: 1) эквивалентность качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций; 2) эквивалентность лекарственной формы; 3) эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ. При наличии клинически значимых различий фармакокинетики и (или) эффективности и безопасности ЛП для медицинского применения взаимозаменяемость определяется с указанием на исключение отдельных групп пациентов; 4) идентичность способа введения и применения; 5) соответствие производителя лекарственного средства требованиям надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). На основании положений п. 5 ст. 27.1 ФЗ-61 определение взаимозаменяемости не осуществляется в отношении лекарственных растительных препаратов. Взаимозаменяемость для ЛП, имеющих одно международное непатентованное (или химическое, или группировочное) наименование, идентичный качественный состав и количественный состав действующих и вспомогательных веществ, лекарственную форму, способ введения и способ применения и зарегистрированных до вступления в силу ФЗ-61, устанавливается без необходимости доказательств их биоэквивалентности1 . Таким образом, оригинальный и воспроизведенный препарат сравнивают в первую очередь на основании установления терапевтической и биологической эквивалентности2 [1]. Под биологической эквивалентностью (биоэквивалентностью) подразумевают отсутствие значимых различий в скорости и степени, с которыми действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества становятся доступными в месте своего действия при введении в одинаковой молярной дозе в схожих условиях в исследовании с надлежащим дизайном3 . В случае, если речь идет о лекарственных средствах, произведенных из сырья растительного происхождения, провести исследование биоэквивалентности не представляется возможным по ряду причин: наличие достаточно большого количества биологически активных соединений и их вариабельность в одном растении, которые обусловливают фармакодинамические эффекты; создание в биологических жидкостях концентраций, которые находятся за референсным пределом определения, что усложняет точное измерение. Даже когда используются одинаковые соотношения экстрактов лекарственного средства и идентичная среда для экстракции, в существующей системе не всегда можно сделать вывод о том, что в результате получится идентичный или даже похожий экстракт. Чтобы это доказать, необходимо охарактеризовать весь спектр составляющих экстракта [2]. Согласно международным регламентирующим документам ВОЗ, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMEA), ЕАЭС, биоэквивалентность можно установить только в отношении фармацевтически эквивалентных препаратов. ЛП являются фармацевтически эквивалентными, если они производятся в соответствии с теми же или сравнимыми фармакопейными и другими стандартами, а также требованиями GMP. Под терапевтической эквивалентностью подразумевают установление сходных по направленности и выраженности фармакодинамических эффектов ЛП равной дозировки, произведенных в одинаковой лекарственной форме, а также наличие сопоставимых показателей безопасности при их применении, то есть прямых сравнительных клинических исследований надлежащего качества, что при воспроизведении ЛП природного происхождения делается исключительно редко. При этом необходимо помнить, что любое изменение во вспомогательных веществах может привести к изменению профиля безопасности, в том числе в случаях, когда вспомогательные вещества не влияют на биодоступность фармакологически активных компонентов и, следовательно, на биоэквивалентность [3]. Таким образом, в ряде случаев основное преимущество дженериков в виде более низкой стоимости оборачивается недостатком, так как за этим стоит недостаточная изученность препарата: отсутствие клинических исследований, сравнительных исследований с оригиналом, изучения профиля безопасности [4]. Особенности воспроизведения лекарственных препаратов растительного происхождения Чтобы считаться воспроизведенным, действующее вещество ЛП должно быть получено путем химического синтеза. Лекарственный растительный препарат содержит в качестве активных компонентов исключительно лекарственное растительное сырье (ЛРС) и (или) растительную фармацевтическую субстанцию (субстанции)2 . В свою очередь, ЛРС – это свежие или высушенные растения, водоросли, грибы или лишайники либо их части, цельные или измельченные, используемые для производства лекарственных средств3 . Растительная фармацевтическая субстанция – продукт, получаемый из лекарственного растительного сырья в результате проведения стадий производственного процесса с использованием таких методов, как экстракция, дистилляция, отжим, фракционирование, очистка, концентрирование, ферментация. К таким субстанциям относятся настойки, экстракты, эфирные масла, отжатые соки и обработанные вытяжки, измельченное до заданной степени или порошкообразное ЛРС, и не относится цельное ЛРС, а также ЛРС, подвергнутое производителем механическому способу переработки (резание, измельчение, прессование, просеивание, сепарация и т.п.)3 . Таким образом, согласно подходам ЕС и ЕАЭС, ЛП растительного происхождения не могут считаться воспроизведенными [5]. При воспроизведении ЛП природного происхождения недостаточно введения в состав препарата тех же лекарственных растений, которые входят в состав оригинального лекарственного средства, так как содержание биологически активных компонентов, обусловливающих фармакодинамический эффект, зависит от того, какие части растения используются, в каком ареале оно произрастает, каковы технологии выращивания, каков возраст растения, процесс заготовки дикорастущего или культивируемого ЛРС, какие применяются методы экстракции активных соединений, стандартизации по конкретным соединениям (ЛРС, фармацевтическая субстанция растительного происхождения, лекарственный растительный препарат) и условия хранения. Многие исследователи отмечают значительное изменение количественного состава компонентов в растительном сырье, собранном в разные фенологические фазы. Например, наибольшее содержание эфирных масел в корнях любистока лекарственного (Levisticum officinale) наблюдается в период вегетации во второй половине октября. Возраст растения влияет на содержание эфирных масел: в корнях двухлетних растений более высокое содержание эфирных масел по сравнению с однолетними образцами. Существуют различия в содержании биологически активных веществ эфирных масел любистока лекарственного в зависимости от генотипа растения, климатических условий и характера почвы. В то же время установлено, что накопление кумаринов (наличие псоралена) в растениях рода Levisticum зависит от места их произрастания [6, 7]. Важным аспектом сохранения биологически активных веществ является и процесс заготовки сырья. Так, замораживание и сублимационная сушка приводят к снижению содержания эфирных масел в сырье и изменению его состава. Также показано наличие в эфирных маслах стабилизированного растительного сырья дополнительных соединений – циклических производных ментенов (транс-п-мент-2-ен-1-ол), цис-α-элементов и бутилофталида, которые отсутствовали в свежесобранном сырье. При конвективной и микроволновой сушке теряются термочувствительные биологически активные соединения, в частности хлорофилл и каротиноидные пигменты [8]. На содержание биологически активных веществ в эфирных маслах любистока лекарственного оказывает влияние способ экстракции. При высоком выходе экстрактов из корней методом сверхкритической экстракции диоксидом углерода (давление 10 МПа, температура 60 °С, время экстракции – 90 минут для корней) наибольшее содержание z-лигустилида в экстрактах корней составило 77% [9, 10]. Экстракт любистока лекарственного отличается не только по содержанию, но и по составу в зависимости от способа экстракции. Так, основными компонентами эфирного масла и водно-этанольного экстракта любистока являются α-терпинеолацетат, бутилидендигидрофталид и β-фелландрен. В эфирном масле преобладают фталиды – бутилидендигидрофталид, бутилиденфталид, бутилдигидрофталид, бутилфталид; основным компонентом водно-спиртового экстракта любистока является α-терпинеолацетат. Бутилиденфталид и бутилдигидрофталид в водно-спиртовом экстракте отсутствуют [11]. В настоящее время в корнях любистока идентифицированы следующие активные соединения: фталиды, фурокумарины (бергаптен, псорален), лецитин, дубильные вещества, флавоноиды, гидроксикоричные кислоты, смолы, ангеликовая, аскорбиновая и яблочная кислоты, кумарины (бергаптен, ангелицин, умбеллиферон и 3-бутиленфталид) [12]. Использование метода ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии позволило выделить в этилацетатном экстракте корней любистока лекарственного кумарины, полиацетилены, а также фталиды – 5-гидроксибутилфталид и 7-гидроксибутилиденфталид, в ацетоновых экстрактах корневищ свежих и высушенных – токинолид В, дилигустилид и рилигустилид. Иранские исследователи в качестве основных действующих компонентов любистока в метанольных экстрактах указывают кверцетин, лютеолин, тимол, фитол, карен и ментофуран. В корневищах любистока сычуаньского, который признается синонимичным любистоку лекарственному, помимо тетраметилпиразина (лигустразина), содержатся алкалоиды: перларитин, 5-гидроксиметил-2-фурилперларилин [13–15]. В корнях и корневищах любистока, произрастающего на территории Ставропольского края, установлено наличие фенолкарбоновых кислот (эллаговая, галловая, цикориевая, хлорогеновая и феруловая), а также веществ кумариновой природы (кумарин, ангелицин, остол, оксипейцеданин, псорален). В любистоке, произрастающем на территории Московской области, выделены дубильные вещества, полисахариды, органические вещества, эфирное масло и экстрактивные вещества; произрастающем в районе г. Красноярска – легко- и трудногидролизуемые полисахариды, лигнины [16, 17]. Таким образом, на примере анализа Levisticum officinale можно увидеть, что растение содержит в своем составе различные фитохимические соединения и вторичные метаболиты – терпеноиды, флавоноиды, эфирные масла, фталиды, полиацетилены, кумарины, фенилпропаноиды, алкалоиды, дубильные вещества, фенольные кислоты, полиацетилены, которые могут быть использованы в медицинских целях. Однако в научной литературе отмечаются некоторые отличия химического состава растения, которые связаны с периодом и процессом заготовки растительного сырья, возрастом, генотипом растения, климатическими условиями и местом произрастания, а также способом экстракции и методом идентификации и количественного определения биологически активных веществ [10]. Розмарин лекарственный (Rosmarinus officinalis L.) широко культивируется в нашей стране. Преобладающими компонентами эфирного масла розмарина являются 1,8-цинеол и α-пинен. В зависимости от места произрастания растения изменяется качественный состав эфирного масла. Содержание эфирного масла в образцах сырья, собранных на Северном Кавказе, составило 1,12%, в Крыму – 2,4%. В эфирном масле розмарина лекарственного, завезенного на Северный Кавказ, установлено наличие 59 компонентов, а в эфирном масле розмарина, выращенного в Республике Крым, – 45 компонентов. В соответствии с данными, опубликованными в научной литературе, ареал произрастания влияет на преобладание того или иного соединения. Например, в образцах эфирного масла из сырья, заготовленного в Азербайджане, преобладают бициклические терпены (борнеол, борнилацетат, камфен, цинеол, пинен, камфора); сырья, культивируемого в Греции (остров Закинф), – 1,8-цинеол, сырья из Колумбии – α-пинен. Результаты анализа компонентного состава эфирного масла листьев розмарина лекарственного, завезенного в Саудовскую Аравию, Алжир, Пакистан, Сербию, Турцию и Польшу, подтвердили значимые количественные различия в содержании основных компонентов эфирного масла в растениях, произрастающих в разных странах. При этом разброс в процентах от цельного эфирного масла составил: по α-пинену – от 8,90 (Турция) до 28,11 (Польша), по камфену – от 2,64 (Турция) до 11,50 (Алжир), по 1,8-цинеолу – от 16,11 (Сербия) до 38,5 (Пакистан), по борнеолу – от 3,11 (Саудовская Аравия) до 9,5 (Польша), по камфоре – от 3,33 (Турция) до 17,6 (Сербия) [18]. Кроме того, данные зарубежных ученых подтверждают возможность изменения качественного и количественного состава, а также физико-химических показателей эфирного масла из листьев розмарина в зависимости от фазы вегетации растения [19]. Проведенное определение феруловой и розмариновой кислот в образцах препаратов, представленных на рынке РФ, показало значимые различия в содержании этих маркерных соединений корня любистока и розмарина, следовательно, препараты не являются фармацевтически эквивалентными и не могут считаться дженериками (табл. 1). Растительные ЛП представляют собой сложную смесь биологически активных веществ со своей уникальной фито- и физико-химической характеристикой, а также биологической активностью. Содержание биологически активных веществ зависит от множества природных и технологических факторов. Качество препарата, воспроизводимость фармакологической активности и терапевтической эффективности, уровень безопасности во многом зависят от технологии их получения и методов их стандартизации. Вся совокупность указанных особенностей растительных ЛП подчеркивает оригинальность каждого отдельного растительного препарата. Таким образом, особенности препаратов, произведенных из растительного сырья, делают практически невозможным создание полной копии лекарственных средств природного происхождения, за исключением очень редких случаев использования одного и того же ЛРС с получением идентичной растительной активной фармацевтической субстанции с одинаковой стандартизацией. Если ЛП имеет растительное происхождение, то он подлежит регистрации в качестве растительного ЛП1 . Растительные ЛП обычно регистрируются на основании смешанного досье, то есть, как правило, требуется проводить клинические исследования для их регистрации, поскольку подтвердить безопасность и эффективность конкретного растительного препарата можно, только соотнеся его профиль качества с профилем клинической эффективности и безопасности [20]. В случае, если растительный ЛП подпадает под критерии упрощенной регистрации [20] (когда его профили эффективности и безопасности хорошо изучены), можно отказаться от проведения клинических исследований при соблюдении соответствующих регуляторных критериев, включая ограничения в информации о ЛП. Соответствующие положения содержатся в Приложении № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным решением Совета Евразийской экономической комиссии1 . Сравнительный анализ препаратов, аналогичных по составу препарату Канефрон® Н Проведенный анализ представленных на рынке ЛП, совпадающих по перечню лекарственных растений, показал, что оригинальный растительный препарат Канефрон® Н2 содержит в своем составе измельченное ЛРС (порошок): золототысячника трава (Centaurii herba), любистока лекарственного корень (Levistici officinalis radices), розмарина обыкновенного листья (Rosmarini officinalis folia) по 18 мг; выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, оранжевого цвета двояковыпуклой формы. Регистрационный статус на территории РФ и в странах ЕАЭС – лекарственное средство. В соответствии с кодом ATX G04BX относится к группе «Другие препараты, применяемые в урологии». Фармакотерапевтическая группа – «Средства, применяемые в урологии; другие средства, применяемые в урологии». Разрешен к применению у взрослых и детей старше 6 лет. Применение препарата в период беременности и грудного вскармливания возможно только по назначению врача, в строгом соответствии с рекомендациями по применению и после оценки лечащим врачом соотношения риска и пользы. Препарат применяют3 в комплексной терапии острых и хронических инфекций мочевого пузыря (цистита); при инфекционном и неинфекционном хроническом воспалении почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит); в качестве средства, препятствующего образованию мочевых камней (также после удаления мочевых камней). Препарат 2 содержит в своем составе экстракты травы золототысячника 18 мг, корня любистока 18 мг, розмарина 18 мг и дополнительные компоненты в виде экстракта плодов клюквы 20 мг и экстракта листьев брусники 30 мг. Выпускается в виде капсул белого цвета удлиненной цилиндрической формы. Имеет регистрационный статус БАД и соответственно предназначен для поддержания функции мочевыделительной системы. В детском возрасте, в период беременности не применяется. Препарат 3 представляет собой сбор-порошок из ЛРС: золототысячника травы, любистока лекарственного корней, розмарина лекарственного листьев (1:1:1), с содержанием суммы полифенолов в пересчете на пирогаллол не менее 0,74%. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой цвета охры, округлых, двояковыпуклой формы. Регистрационный статус на территории РФ – лекарственное средство. В соответствии с кодом ATX G04BX относится к группе «Препараты для лечения урологических заболеваний другие». Фармакотерапевтическая группа – «Диуретическое средство растительного происхождения». Разрешен к применению у взрослых и детей старше 6 лет. Применение препарата в период беременности и грудного вскармливания возможно только по назначению врача, в строгом соответствии с рекомендациями по применению и после оценки лечащим врачом соотношения риска и пользы. Показан к применению в составе комплексной терапии при лечении хронических инфекций мочевого пузыря (цистита) и почек (пиелонефрита); при неинфекционных хронических воспалениях почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит); в качестве средства, препятствующего образованию мочевых камней (а также после удаления мочевых камней). Препарат 4 содержит в своем составе экстракты травы золототысячника 18 мг, корня любистока 18 мг, розмарина 18 мг и дополнительный компонент цитрат магния 80 мг. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой бледно-оранжевого цвета, двояковыпуклой формы. Имеет регистрационный статус БАД и применяется в качестве дополнительного источника магния, флавоноидов, гидроксикоричных кислот и полифенольных соединений. Имеет ограничения по применению у детей до 6 лет и у женщин в первом триместре беременности. Препарат 5 содержит в своем составе золототысячника траву, любистока лекарственного корень, розмарина обыкновенного листья по 18 мг. Выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой коричневого цвета, двояковыпуклой формы. Регистрационный статус на территории РФ – лекарственное средство. В соответствии с кодом ATX G04BX относится к группе «Препараты для лечения урологических заболеваний другие». Клинико-фармакологическая группа – «Фитопрепарат, применяемый при заболеваниях почек и мочевыводящих путей». Фармакотерапевтическая группа – «Средства, применяемые в урологии; другие средства, применяемые в урологии». Разрешен к применению у взрослых и детей старше 6 лет. Применение препарата в период беременности и грудного вскармливания возможно только по назначению врача, в строгом соответствии с рекомендациями по применению и после оценки лечащим врачом соотношения риска и пользы. Показания к применению препарата: в комплексной терапии при лечении хронических инфекций мочевого пузыря (цистита) и почек (пиелонефрита); при неинфекционных хронических воспалениях почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит); в качестве средства, препятствующего образованию мочевых камней (также после удаления мочевых камней). В таблице 2 представлены результаты сравнительного анализа внешнего вида, формы выпуска и количественных характеристик препарата Канефрон® Н и препаратов 2–5. К растительным ЛП применима парадигма «продукт – это процесс», то есть конкретный продукт относится к четко определенному производственному процессу, который нельзя скопировать. Примером является концепция «фитониринг», которая позволяет создавать из ЛРС лекарственные средства с известной концентрацией активных компонентов [21]. В результате проведения биохимического анализа тысяч экземпляров растений розмарина из дикой природы были выделены экземпляры с рекордным содержанием действующих веществ, которые и обусловливают лекарственную ценность данного растения. Семена именно этих растений культивируются компанией «Бионорика». Отобранные семена выращиваются под строгим контролем и только в определенных условиях. Размножается розмарин черенками, так как растение в Европе не дает зрелых семян. Используемое сырье для производства препарата Канефрон® Н выращивается на протяжении двух лет. Большое количество солнечных часов и минимум осадков в условиях средиземноморского климата, селекция посадочного материала привели к тому, что розмарин компании «Бионорика» уникальный – содержит в 5 раз больше эфирного масла, чем предусмотрено Фармакопеей [22]. Производство является высокотехнологичным, процесс запатентован, контроль качества осуществляется на каждом этапе производства. С целью обеспечения качества растительного сырья «Бионорика» руководствуется принципами GACP (Good Agricultural and Collection Practice for Starting Material of Herbal Origin – Надлежащая практика культивирования и сбора лекарственного растительного сырья) и GMP [23]. Фито-аналитические исследования показывают, что производитель обеспечивает постоянство состава в каждой серии. Качественное растительное сырье служит залогом качественного ЛП и в конечном счете влияет на его эффективность и безопасность. Клиническая эффективность и хорошая переносимость препарата Канефрон® Н подтверждены данными более 70 клинических исследований, проведенных как в России, так и за рубежом [24–26]. Исходя из рассмотренной парадигмы «каждый лекарственный растительный препарат уникален в силу целого комплекса природных, культивационных, технологических особенностей, влияющих на полученный в итоге продукт», результаты проводимых клинических исследований должны быть применимы только для этого продукта. Заключение В состав растительных ЛП входит множество биологически активных веществ, которые определяют их фармакологическое действие и терапевтические свойства. Количественный и качественный состав этих веществ изменяется в зависимости от географического происхождения, методов экстракции и технологических процессов, что затрудняет их точное и полное измерение. Вследствие сложной химической природы и трудно поддающейся стандартизации состава действующих веществ, растительный ЛП не может быть признан воспроизведенным, а может рассматриваться как комбинированный ЛП растительного происхождения, в соответствии с нормативно-правовыми требованиями ЕАЭС. Согласно результатам изучения информированности медицинских работников по вопросам референтности и взаимозаменяемости лекарственных средств, 95,2% респондентов регулярно используют в своей работе справочную информацию о лекарственных средствах, однако всего 14,5% врачей знакомы с онлайн-ресурсом Государственного реестра лекарственных средств1 (ГРЛС) и только 1% врачей используют ГРЛС в качестве источника информации о лекарственных средствах. В разделе «Особые отметки» отображается информация о взаимозаменяемых ЛП в виде ссылок на регистрационные удостоверения соответствующих ЛП с эквивалентной лекарственной формой и дозировкой. Такая информация необходима для назначения рациональной фармакотерапии, обеспечивающей надлежащее качество оказания медицинской помощи. Растительные ЛП представляют собой сложную смесь химических веществ, содержание которых зависит от множества природных и технологических факторов и определяет оригинальность каждого отдельного препарата, что не дает возможности воспроизводить в виде дженериков лекарственные средства природного происхождения и говорить об их взаимозаменяемости, за исключением очень редких случаев использования одного и того же ЛРС с получением идентичной растительной активной фармацевтической субстанции с одинаковой стандартизацией.
Литература 1. Батищева Г.А., Мубаракшина О.А., Курбатова Е.И. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты в кардиологии: проблемы взаимозаменяемости препаратов бисопролола. Consilium Medicum. 2016; 10: 50–54. 2. Gräfe K.A. Zusatznutzen nicht belegt. I Pharm. Ztg. 10.15.2020. Available at: https://www.pharmazeutischezeitung.de/zusatznutzen-nicht-belegt-120901/ 3. Зырянов С.К., Фитилев С.Б., Шкребнева И.И., Возжаев А.В. Взаимозаменяемость препаратов – клиническая эффективность, безопасность. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017; (спецвыпуск 1): 4–10. 4. Тарловская Е.И. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. РМЖ. 2008; 5: 333. 5. Ниязов Р.Р., Рождественский Д.А., Васильев А.Н. и др. Регуляторные аспекты регистрации воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе. Ремедиум. 2018; (7-8): 6–19. 6. Novák I. Effect of harvesting time and plant age on some quality parameters of lovage (Levisticum officinale Koch.). Acta Hortic. 2002; 576: 311–314. 7. Ciocarlan A., Dragalin I., Aricu A. et al. Chemical composition and antimicrobial activity of the Levisticum officinale W.D.J. Koch essential oil. Chem. J. Moldova. 2018; 13(2): 63–68. 8. Złotek U., Szymanowska U., Rybczyńska-Tkaczyk K., Jakubczyk A. Effect of jasmonic acid, yeast extract elicitation, and drying methods on the main bioactive compounds and consumer quality of lovage (Levisticum officinale Koch). Foods. 2020; 9 (3): 323. 9. Kemzūraitė A., Venskutonis P., Baranauskienė R., Navikienė D. Optimization of supercritical CO2 extraction of different anatomical parts of lovage (Levisticum officinale Koch.) using response surface methodology and evaluation of extracts composition. J. Supercrit. Fluids. 2014; 87: 93–103. 10. Кубасова Е.Д., Корельская Г.В., Кубасов Р.В. Любисток лекарственный (Levisticum officinale, f. apiaceae): ареал произрастания, ботаническое описание и химический состав (обзор литературы). Медико-фармацевтический журнал «Пульс». 2021; 23 (9): 67–75. 11. Палий А.Е., Гребенникова О.А., Работягов В.Д., Палий И.Н. Биологически активные вещества пряноароматических и лекарственных растений коллекции никитского ботанического сада. Сборник научных трудов Государственного Никитского ботанического сада. 2014; 139: 107–115. 12. Assessment report on Levisticum officinale Koch, radix. European Medicines Agency, Committee on Herbal Medicinal Products; 2012. Available at: https://www. ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-levisticum-officinale-koch-radix_ en.pdf 13. León A., Chávez M.I., Delgado G. (1)H and DOSY NMR spectroscopy analysis of Ligusticum porteri rhizome extracts. Magn. Reson. Chem. 2011; 49 (8): 469–476. 14. Ghaedi N., Pouraboli I., Askari N. Antidiabetic properties of hydroalcoholic leaf and stem extract of Levisticum officinale: an implication for α-amylase inhibitory activity of extract ingredients through molecular docking. Iran J. Pharm. Res. 2020; 19 (1): 231–250. 15. Валентинов Б.Г., Наумова Э.М., Олейникова М.М. Сырье традиционной китайской медицины. Rhizoma chuanxiong – корневище любистока сычуаньского. Вестник новых медицинских технологий. 2005; (3–4): 97–100. 16. Овчинникова С.Я., Губанова Л.Б., Орловская Т.В. Количественное определение кумаринов в корневищах и корнях любистока лекарственного. Современные проблемы науки и образования. 2014; (1): 1–7. 17. Наймушина Л.В., Кротова И.В., Гродницкая И.Д., Якименко Е.Е. Исследование химического состава корней и корневищ любистока лекарственного. Вестник КрасГАУ. 2010; (4): 283–287. 18. Тохсырова З.С., Никитина А.С., Попова О.И. и др. Состав эфирного масла побегов розмарина лекарственного, интродуцированного в России. Фармация. 2016; 65 (6): 25–29. 19. Türkmen N., Öz A., Sönmez A. et al. Chemical composition of essential oil from Rosmarinus officinalis L. Leaves J. New Res. Sci. 2014; 3 (6): 27–31. 20. Botanical Drug Development: Guidance for Industry. U.S. Food and Drug Administration; 2016. Available at: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM458484. pdf (accessed 19.10.2025). 21. Фитониринг. Доступно по: https://bionorica.ru/ru/ company/nasha-filosofiya/phytoneering.html (дата обращения 02.02.2026). 22. Canephron. Scientific overview of efficacy and safety. Bionorica SE Neumarkt, 2026. 19 р. 23. Долгий путь от растения до лекарственного средства. Доступно по: https://bionorica.ru/ru/company/ nauchnye-issledovaniya/dolgij-put-ot-rasteniyado-lekarstvennogo-sredstva.html (дата обращения 02.02.2026). 24. База данных eLibrary. Доступно по: https://www. elibrary.ru/query_results.asp (дата обращения 02.02.2026). 25. База данных PubMed. Доступно по: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/?term = Canephron (дата обращения 02.02.2026). 26. Перепанова Т.С. Обзор эффективности и безопасности препарата Канефрон® Н при лечении и профилактике инфекций мочевыводящих путей у различных групп пациентов. Экспериментальная и клиническая урология. 2024; 17 (2): 10–15.

Для цитирования:
Ших Е.В., Федорова Т.А., Махова А.А. Новая парадигма фолатного обеспечения: преимущества кальциевой соли L-5-метилтетрагидрофолата (Magnafolate®). Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 1: 8–15. DOI 10.46393/27132129_2026_1_8–15
Резюме Фолаты – критически важный микронутриент в периоде преконцепции и ранней беременности, необходимый для правильного эмбриогенеза, нормальной плацентации и профилактики дефектов нервной трубки плода и других пороков развития. Синтетическая форма фолатов – фолиевая кислота – имеет ряд биохимических и клинических ограничений, особенно у лиц с полиморфизмами фермента MTHFR и сопутствующими метаболическими нарушениями. Метилфолат (L-5-MTHF) является биологически активной формой фолата и способен преодолевать эти ограничения. L-5-MTHF идентичен основному фолату, транспортируемому через плаценту и присутствующему в эритроцитах, что делает его логичным выбором для использования в преконцепционном периоде и на ранних сроках беременности, особенно у женщин с высоким риском дефицита фолатов (полиморфизмы MTHFR, особенности диеты, ожирение, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта). В статье проведена сравнительная оценка фармакокинетических параметров фолиевой кислоты и L-5-MTHF, описаны преимущества новой формы Magnafolate®, которая производится с использованием новой специальной технологии кристаллизации. Кальциевая соль L-5-MTHF в форме кристалла C (Magnafolate®), полученная методом ультразвуковой кристаллизации, демонстрирует улучшенные показатели биодоступности как в технико-аналитических тестах, так и в экспериментальной фармакокинетике in vivo. Более высокие значения максимальной концентрации, площади под кривой «концентрация – время» и более длительное удержание препарата в плазме обусловлены оптимальной кристалломорфологией и меньшим размером частиц. Эти особенности позволяют считать Magnafolate® предпочтительной формой активного фолата, особенно в контексте клинических сценариев с повышенной потребностью в преконцепционном периоде и первом триместре беременности. Фармакокинетические особенности Magnafolate® обеспечивают более стабильный фолатный статус при сопоставимых дозах. Применение Magnafolate® может быть оптимальным выбором для женщин с высоким риском дефицита фолатов при состояниях, сопровождаемых нарушением одноуглеродного обмена.
Сапплементация фолатами как фактор долгосрочной эпигенетической безопасности будущего ребенка Фолаты относятся к водорастворимым витаминам группы B (витамин B9) и выполняют ключевые функции в организме: участвуют в одноуглеродном обмене, синтезе пуринов и тимидилата, реметилировании гомоцистеина, а также в регуляции метилирования ДНК и гистонов [1–3]. Эти процессы особенно важны в периоды интенсивной пролиферации и дифференцировки клеток, к которым относится ранний эмбриогенез. При планировании беременности и в первые недели гестации (примерно 4–8 недель) фолатный статус матери напрямую связан с риском дефектов нервной трубки (ДНТ), анэнцефалии, расщелин лицевых структур, врожденных пороков сердца, а также неблагоприятных плацентарных исходов [2, 4–6]. Показано, что достижение адекватного/достаточного уровня фолатов в эритроцитах у женщин репродуктивного возраста до зачатия снижает риск ДНТ у потомства на 50–70% [4, 5]. Дефицит фолатов до беременности и в ее начале ассоциирован с более высокой частотой спонтанных выкидышей, преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела, а также с гипергомоцистеинемией – фактором, связанным с нарушением эндотелиальной функции и плацентарной перфузии [6, 7]. В этом контексте фолаты рассматривают не только как «витамин для профилактики ДНТ», но и как системный регулятор сосудистой, плацентарной и нейроэндокринной адаптации к беременности. Важно, что эффект фолатов выходит за рамки периода беременности. Согласно концепции DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease), нутритивные и метаболические воздействия в периконцепционный и ранний фетальный периоды определяют риск хронических заболеваний (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертония, когнитивные нарушения) во взрослом возрасте [8, 9]. Фолаты, обеспечивая адекватное метилирование ДНК в критические окна развития, участвуют в формировании эпигенетического профиля, задающего траекторию здоровья ребенка. Периконцепционный период, который условно начинается за 14 недель до зачатия и продолжается примерно до 10-й недели после зачатия, относится к так называемым критическим окнам развития. В это время происходят крупномасштабные эпигенетические перестройки – волны деметилирования и последующего de novo метилирования ДНК в гаметах, зиготе и раннем эмбрионе. Корректное de novo метилирование ДНК необходимо для ключевых биологических процессов, включая регуляцию экспрессии генов при развитии и дифференцировке тканей, установление импринтинга и инактивацию Х-хромосомы [9]. Именно поэтому периоды периконцепции и ранней беременности рассматриваются как уязвимый интервал для эпигенетических нарушений: любые дефициты метаболических субстратов и кофакторов одноуглеродного обмена, в первую очередь фолатов и витаминов группы B, могут приводить к изменению метилирующего потенциала клетки и формированию неблагоприятных эпигенетических паттернов. Одноуглеродный метаболизм обеспечивает образование метильных групп, необходимых в том числе для метилирования ДНК и гистонов; нарушения этого пути напрямую отражаются на состоянии эпигенома [10]. Фолаты (витамин B9) играют фундаментальную роль в одноуглеродном обмене, участвуя как в синтезе нуклеотидов, так и в реакциях метилирования биомолекул. В составе метаболической сети они действуют совместно с S-аденозилметионином (SAM), S-аденозилгомоцистеином (SAH), гомоцистеином, а также витаминами B6 и B12, которые регулируют реметилирование и транссульфурацию гомоцистеина. Этот комплекс факторов определяет общий метилирующий потенциал клетки и доступность метильных групп для ДНК-метилтрансфераз [10]. В ряде экспериментальных и клинических исследований показано, что недостаточное потребление фолата и сопутствующих кофакторов приводит к нарушению одноуглеродного обмена, снижению отношения SAM/SAH и, как следствие, снижению глобального и/или локус-специфического метилирования ДНК [11]. Метилирование ДНК – один из ключевых эпигенетических механизмов, влияющих на активность генов, поддержание плюрипотентности, дифференцировку, формирование импринтинга и стабильность генома. Установлено особое значение фолатзависимых процессов для плаценты. Плацента не только обеспечивает транспорт кислорода и питательных веществ от матери к плоду, но также играет роль «эпигенетического интерфейса», через который реализуется влияние внешних, в том числе нутритивных, факторов на развитие плода. Согласно данным исследований, аномальные уровни метилирования плацентарной ДНК ассоциированы с нарушением экспрессии генов, регулирующих ангиогенез, транспорт питательных веществ, гормональный ответ и стресс-реакции, что, в свою очередь, связано с риском преэклампсии, задержки роста плода и других осложнений [10, 12]. Таким образом, в периконцепционном периоде и первом триместре беременности фолаты выполняют двойную роль: классическую – как кофакторы синтеза ДНК и деления клеток, обеспечивающие нормальное формирование нервной трубки и органов, и эпигенетическую – как ключевые участники одноуглеродного обмена и доноры метильных групп, определяющие правильную настройку геномной и плацентарной экспрессии генов в критические окна развития. Отсюда следует клинически важный вывод: любые стратегии прегравидарной подготовки и ранней поддержки беременности, основанные на фолатной сапплементации, должны рассматривать фолаты в первую очередь как фактор долгосрочной эпигенетической безопасности будущего ребенка. Клинико-фармакологические особенности различных форм фолатов, присутствующих на фармацевтическом рынке России Пищевые фолаты содержатся преимущественно в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, салаты), бобовых, цитрусовых, цельных злаках и печени. В продуктах фолаты представлены в виде восстановленных полиглутаматных форм тетрагидрофолатов, которые перед всасыванием в кишечнике подвергаются деглутаминированию до моноглутаматов. Однако эти формы крайне чувствительны к нагреванию, свету и кислороду: при кулинарной обработке и длительном хранении утрачивается до 50–70% исходного содержания фолатов. Эти ограничения стали предпосылкой для разработки стабильной синтетической формы – фолиевой кислоты (ФК, птероилмоноглутамата), которая не встречается в природе, но устойчива при хранении, легко включается в пищевые матрицы и обладает высокой стабильностью в витаминных препаратах. Во второй половине XX века ФК стала основой программ фортификации – обогащения муки и массовой сапплементации женщин детородного возраста в ряде стран, что привело к значительному снижению частоты ДНТ [12]. Однако вскоре стало очевидно, что ФК лишь платформа для образования активных форм фолатов. В организме ФК должна быть восстановлена до дигидро- и тетрагидрофолата при участии дигидрофолатредуктазы (DHFR), а затем превращена в 5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF) ферментом MTHFR. Активность DHFR у человека существенно ниже, чем у ряда лабораторных животных, а полиморфизмы гена MTHFR (C677T, A1298C) широко распространены среди населения – до 30–50% в гетерозиготной и 10–20% в гомозиготной форме [12, 13]. Это создает предпосылки для накопления промежуточных форм и неполного перехода принятой ФК в активный метилфолат. Следует также отметить, что высокая значимость фолатной сапплементации и наличие в течение длительного времени только ФК как доступного и стабильного фолата для включения в препараты и программы фортификации привели к ее широкому включению в клинические рекомендации и формированию убежденности, что именно ФК является тем необходимым субстратом, который должны получать женщины в период преконцепции. На самом же деле, как было описано выше, ФК лишь предшественник активных фолатов, сама по себе она не требуется для метаболических нужд организма и собственной метаболической роли не имеет. В конце XX – начале XXI века была разработана активная форма – L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-MTHF), идентичная основному метаболически активному фолату в плазме и тканях [4, 15]. Ключевой технологической задачей стало обеспечение стабильности этой восстановленной формы, что было решено с помощью солеобразования и совершенствования кристаллических форм. L-5-MTHF – химически восстановленное вещество, недостаточно стабильное. Чтобы его стабилизировать, производители используют солеобразование (кальциевая или глюкозаминовая соль) и ультразвуковую технологию кристаллизации, позволяющую формировать кристаллы типа C, более однородные, компактные и стабильные. Именно кристаллическая форма C лежит в основе Magnafolate® и отличает его от традиционных кальциевых солей, включая Metafolin®. Кристаллическая форма C представляет собой особый полиморф кальциевой соли L-5-MTHF с более плотной и однородной кристаллической решеткой, что позволяет уменьшить площадь поверхности, контактирующей с окружающей кристалл средой, и обеспечивает более высокую стабильность и меньшую скорость деградации по сравнению с другими кристаллическими формами (A и B). Кристаллическая форма С более устойчива к повышению температуры и влажности. Фолиевая кислота Преимущества ФК хорошо известны: она обладает высокой химической стабильностью, низкой себестоимостью и доступностью; в клинических исследованиях доказана ее эффективность в снижении риска ДНТ в общей популяции [16]. Именно ФК указана в большинстве стандартов и рекомендаций по ведению беременности, в том числе в Клинических рекомендациях «Нормальная беременность» Минздрава России [17]. Однако накопление новых данных подчеркнуло и ограничения в применении ФК. Во-первых, усвоение ФК зависит от ферментативной активации. Низкая активность DHFR у человека и полиморфизмы MTHFR приводят к тому, что превращение ФК в L-5-MTHF у части пациенток ограничено. Особенно это актуально при генотипе MTHFR 677TT, ассоциированном с повышенным уровнем гомоцистеина и более низким уровнем фолатов в плазме и эритроцитах даже на фоне приема ФК [14–16]. Во-вторых, при длительном приеме ФК в дозах, сопоставимых с рекомендуемыми, у части пациентов выявляется неметаболизированная ФК (нФК) в плазме [18, 19]. Предположительно, нФК может вмешиваться в тонкую регуляцию фолатзависимых ферментов и взаимодействовать с рецепторами фолатов. нФК может конкурировать с другими формами фолатов за транспорт и связывание с рецепторами, вмешиваясь в тонкую регуляцию ферментативных путей. Клиническая значимость этих механизмов продолжает изучаться. В настоящее время накопление нФК ассоциировано с неблагоприятными для матери и плода проявлениями, в том числе изменениями иммунной регуляции, повышенным риском аллергических заболеваний у детей, нарушением нейрорегенерации [19]. В-третьих, существуют риски маскировки дефицита витамина B12: прием высоких доз ФК способен нормализовать гематологические показатели при дефиците B12, при этом неврологические последствия сохраняются и могут прогрессировать [20]. Это особенно критично для женщин старшего репродуктивного возраста, вегетарианок и пациенток с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. В-четвертых, прием ФК приводит к гетерогенным результатам. В интервенционных исследованиях продемонстрировано, что у части женщин, несмотря на прием ФК, не достигаются целевые уровни эритроцитарного фолата, достаточные для защиты от ДНТ, и не нормализуется уровень гомоцистеина [3, 21]. Таким образом, хотя ФК остается важным инструментом массовой профилактики, в том числе по причинам экономического характера, в условиях персонализированной медицины и при наличии факторов риска предпочтение может быть отдано активным формам фолатов. Все формы фолатов реализуют свои эффекты в тесной связи с другими участниками одноуглеродного метаболизма: витаминами B12, B6, B2, B1, холином и бетаином [13, 22]. Витамин B12 (метилкобаламин) – кофермент метионинсинтазы, осуществляющей реметилирование гомоцистеина до метионина с образованием S-аденозилметионина (SAM), универсального донора метильных групп. При дефиците B12 возникает так называемая метилфолатная ловушка, когда 5-MTHF накапливается, но не может быть использован организмом, что приводит к функциональному дефициту фолатов [23]. Витамин B6 (пиридоксаль-5-фосфат) необходим для транссульфурации гомоцистеина в цистеин; его дефицит сопровождается гипергомоцистеинемией даже при адекватном уровне фолатов. Витамин B2 (рибофлавин) входит в состав кофактора MTHFR, при его недостаточности снижается активность фермента, особенно у носителей полиморфизма C677T [24]. Тиамин (B1) и другие витамины группы B участвуют в энергетическом метаболизме и поддержании нормальной работы клеток в условиях быстро растущих тканей эмбриона и плаценты. Холин и бетаин также являются источниками метильных групп и взаимодействуют с фолатным циклом, влияя на общее обеспечение метилирующего потенциала клетки [25]. Дефицит любого из этих компонентов снижает эффективность метаболических путей, что особенно значимо в первом триместре беременности, когда формируются основные системы плода и плаценты. Комплексное обеспечение витаминами группы B и другими метаболически связанными нутриентами, по сравнению с монотерапией ФК, усиливает эффект фолатов в отношении коррекции одноуглеродного обмена, что особенно важно во время беременности при наличии генетических особенностей [13–15]. L-5-метилтетрагидрофолат L-5-MTHF – преобладающая форма фолата в плазме и основная форма, транспортируемая в ткани, включая плаценту и центральную нервную систему [14–16]. В отличие от ФК, L-5-MTHF уже находится в активном состоянии, обладает коферментной активностью и не требует дополнительной ферментативной активации. Можно выделить следующие основные преимущества L-5-MTHF по сравнению с ФК: • физиологичность, поскольку L-5-MTHF идентичен естественному фолату, циркулирующему в крови, и является основной формой фолата в плазме и эритроцитах; • независимость от MTHFR: поскольку L-5-MTHF поступает в организм в уже метилированной форме, необходимость в MTHFR-зависимом превращении отпадает. Это особенно важно для носителей полиморфизмов гена MTHFR (C677T, A1298C), у которых активность фермента снижена, а риск гипергомоцистеинемии повышен [26, 27]; • при приеме L-5-MTHF не образуется нФК, что устраняет потенциально неблагоприятные эффекты, связанные с ее накоплением [19]. В исследованиях L-метилфолат как минимум не уступал ФК по способности повышать уровни фолатов в сыворотке и эритроцитах и снижать гомоцистеин, а в ряде работ показал более выраженное влияние на уровень фолатов в эритроцитах и нормализацию гомоцистеина при длительном приеме [19, 28]. Исследователи предполагают, что L-5-MTHF в меньшей степени, чем ФК, способен маскировать гематологические проявления дефицита витамина B12, хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения [20, 29]. В совокупности эти данные позволяют рассматривать L-метилфолат как более физиологичную и потенциально более безопасную форму фолата, особенно для женщин из групп риска и в рамках персонализированного подхода к прегравидарной подготовке. Применяемые формы L-метилфолата Metafolin® (кальция L-5-метилфолат) – первая коммерчески доступная стабильная кальциевая соль L-5-MTHF. Ее появление позволило внедрить активную форму фолата в состав витаминно-минеральных комплексов и лекарственных средств, сохранив приемлемую стабильность на протяжении всего срока годности. Metafolin® показал эквивалентную или более высокую эффективность по сравнению с ФК в отношении повышения уровня фолатов и снижения гомоцистеина и стал важным шагом в эволюции фолатной терапии [14, 15, 28, 30]. Quatrefolic® (глюкозаминовая соль (6S)-5-MTHF) была разработана как альтернатива кальциевой соли. Ее особенности включают высокую молекулярную массу (~817 г/моль против ~497 г/моль у кальциевой соли), что теоретически может снижать скорость диффузии и транспорт через некоторые биологические мембраны, а также более низкую стабильность: в ряде сравнительных доклинических исследований отмечена более быстрая деградация по сравнению с кальциевой солью, особенно при повышенной температуре и влажности [31, 32]. Наличие глюкозамина в структуре может ограничивать применение у пациентов с аллергией на морепродукты, сахарным диабетом или получающих антикоагулянтную терапию, у которых влияние глюкозамина на коагуляцию и углеводный обмен рассматривается с осторожностью [33]. Существует также сложность включения высоких доз в многокомпонентные комплексы вследствие большей молекулярной массы, что уменьшает «дозовую емкость» таблетки или капсулы. Несмотря на то что Quatrefolic® обеспечивает поступление L-5-MTHF, перечисленные особенности не дают преимуществ в сравнении с кальциевыми формами, особенно в контексте длительной сапплементации. Magnafolate® (кальция L-метилфолат с ультразвуковой технологией кристаллизации) – инновационная форма кальциевой соли L-5-MTHF, отличающаяся от традиционных кальциевых солей (в том числе Metafolin®) технологией производства. При изготовлении Magnafolate® используется запатентованная ультразвуковая технология кристаллизации, позволяющая формировать кристаллы типа C, более однородные, компактные и стабильные. Фармакокинетические преимущества Magnafolate® В сравнительных фармакокинетических исследованиях Magnafolate® продемонстрировал более высокую максимальную концентрацию (Cmax) по сравнению как с Metafolin®, так и с Quatrefolic®. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC), отражающая биодоступность, также была максимальной у Magnafolate®. Время среднего удержания (mean residence time, MRT)1 также было существенно больше (до 3,7 часа против 1,0–1,5 часа), что отражает более длительную циркуляцию активного фолата в плазме [34]. Это может обеспечивать более стабильный фолатный статус при сопоставимых дозах. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) после введения Magnafolate® достигает 201,85 нг/мл, что значительно превышает показатели Metafolin® (≈147,3 нг/мл) и Quatrefolic® (≈165,4 нг/мл). Пик концентрации наблюдается через 1 час после введения кальциевых форм и через 0,5 часа при применении глюкозаминовой соли, что отражает более быстрое, но менее устойчивое всасывание последней. AUC0–t для Magnafolate® составила приблизительно 2336 нг·ч/мл, что выше значений стандартной кальциевой соли (≈2007 нг·ч/мл) и глюкозаминовой соли (≈2143 нг·ч/мл). Эти данные согласуются с графическим профилем, где Magnafolate® обеспечивает более продолжительное удержание повышенной концентрации активного фолата в плазме – примерно до 8 часов, в то время как Metafolin® и Quatrefolic® поддерживают ее лишь в течение 2–4 часов (таблица). Результаты, полученные в ходе исследования in vitro, демонстрируют преимущество Magnafolate® в достижении более стабильного и продолжительного уровня активного фолата в плазме при сопоставимых дозировках, что обусловлено высокой растворимостью, компактной морфологией кристаллов и улучшенной стабильностью. Эти свойства обеспечиваются ультразвуковой технологией кристаллизации [34]. В фармакокинетическом исследовании in vivo на экспериментальных животных (крысы, n = 6) проведена прямая сравнительная оценка трех форм активного фолата: кальциевой соли кристаллической формы C (MTHF-CAC, соответствующая Magnafolate®), кальциевой соли кристаллической формы I (MTHF-CA, аналог Metafolin®) и глюкозаминовой соли (MTHF-GA, аналог Quatrefolic®) при пероральном введении в дозе 0,01 ммоль/кг (рисунок) [34]. Исследование продемонстрировало, что все формы 6S-5-MTHF обеспечивают быстрый рост концентрации активного фолата в плазме, однако профиль фармакокинетики существенно различается. Максимальное время достижения концентрации (Tmax) составило 0,8 ± 0,3 часа для MTHF-CAC, 1,0 ± 0,5 часа для MTHF-CA и 0,5 ± 0,3 часа для MTHF-GA. MTHF-GA всасывался несколько быстрее, однако, согласно результатам исследования, не обеспечивал длительную экспозицию. Максимальная концентрация (Cmax) после введения MTHF-CAC была выше, чем у других форм: 206 ± 40,3 нг/мл vs 162 ± 34,6 нг/мл MTHF-CA и 179 ± 33,2 нг/мл MTHF-GA. Значения AUC0–t составили 868 ± 213,2 ч·нг/мл для MTHF-CAC, 247 ± 67,0 ч·нг/мл для MTHF-CA и 399 ± 83,9 ч·нг/мл для MTHF-GA [34]. Важной особенностью MTHF-CAC является более длительное удержание концентрации 6S-5-MTHF в плазме: повышенный уровень по сравнению с исходным сохранялся около 8 часов после введения и медленнее возвращался к базовой линии, тогда как при использовании MTHF-CA и MTHF-GA концентрация оставалась повышенной в течение примерно 2 и 4 часов соответственно [34]. Это свидетельствует о более медленной элиминации и более продолжительной циркуляции активного метаболита при применении кальциевой соли L-5-MTHF в форме кристаллов типа C (Magnafolate®). Относительная биодоступность MTHF-CAC составила 351% по сравнению с MTHF-CA и 218% по сравнению с MTHF-GA. Данные фармакокинетического исследования свидетельствуют, что ультразвуковая технология кристаллизации, используемая для получения кальциевой соли L-5-MTHF в форме кристаллов типа C (Magnafolate®), не только обеспечивает технологические преимущества в виде более однородного размера частиц, но и значимо повышает биодоступность и экспозицию по сравнению с традиционными кальциевыми (Metafolin®) и глюкозаминовыми солями (Quatrefolic®). Уникальная кристалломорфология формы C, полученная методом ультразвуковой кристаллизации, обеспечивает улучшенную растворимость, равномерность дозирования и прогнозируемое высвобождение активного фолата. Это способствует более длительной циркуляции 6S-5-MTHF и повышенной биодоступности в сравнении с другими солевыми формами. С клинической точки зрения такие свойства могут обеспечивать более стабильный фолатный статус при сопоставимых дозах, что особенно важно в условиях повышенной потребности в фолатах – например, в преконцепционном периоде, в первом триместре беременности или при наличии факторов риска дефицита. Физико-химические свойства Magnafolate® Высокая стабильноcть: доклинические исследования показали, что кристаллическая форма C демонстрирует самую низкую скорость деградации (k ≈ 7,8 × 10-3) и самое длительное время до потери 10% активного вещества (t0,9 ≈ 13,4 часа) по сравнению с другими формами L-5-MTHF, включая Metafolin® и Quatrefolic®. Особенно важно, что стабильность Magnafolate® сохраняется при условиях, имитирующих жесткий климат (температура 30 ± 2 °C, относительная влажность 75 ± 5%), на протяжении длительного времени (до 36 месяцев), что отвечает требованиям зоны IVb по классификации климатических зон [34]. Magnafolate® характеризуется высокой химической чистотой (99,7–99,9%), минимальным содержанием D-изомера и побочных примесей (JK12A, impurity B), а также отсутствием применения формальдегида и тяжелых металлов в производственном процессе [35]. Это особенно значимо для препаратов, применяемых у беременных. Препарат обладает оптимальной молекулярной массой и кристалломорфологией. Молекулярная масса кальциевой соли L-5-MTHF (< 500 г/моль) считается благоприятной для транспорта через биологические мембраны и дальнейшей внутриклеточной утилизации, а структура кристаллов типа C способствует лучшей растворимости [34, 35]. В совокупности эти параметры позволяют рассматривать Magnafolate® как технологически усовершенствованную форму L-метилфолата, имеющую преимущества по стабильности, качеству и биодоступности по сравнению с альтернативными солями. Клинико-фармакологические особенности использования различных форм фолатов Современное понимание роли фолатов в репродуктивном здоровье выходит далеко за рамки профилактики ДНТ. Фолаты вовлечены в регуляцию плацентарной функции, ангиогенеза, иммунного ответа, формирование эпигенетических паттернов в плаценте и тканях плода [3, 9]. Нарушение фолатного статуса матери ассоциируется не только с пороками развития и акушерскими осложнениями, но и с риском неблагоприятных долгосрочных исходов у ребенка [8, 9]. Использование ФК, несмотря на ее эффективность и доступность, не всегда обеспечивает оптимальный уровень активных фолатов у всех женщин, особенно при наличии генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла и сопутствующей соматической патологии. L-метилфолат как активная форма позволяет обойти MTHFR-зависимую стадию и минимизировать образование нФК, обеспечивая более предсказуемый эффект [9, 31]. При этом различные формы L-5-MTHF различаются по своим физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. Характеристиками, определяющими количество всосавшегося активного вещества и, соответственно, последующий эффект кальциевой и глюкозаминовой солей L-5-MTHF, являются молекулярная масса, кристалломорфология, устойчивость к факторам среды и профиль примесей [31]. Изменение этих параметров дает возможность логично выстроить концепцию технологического совершенствования – переход от просто «стабильной» кальциевой соли к форме с улучшенной кристаллической структурой и доказанной повышенной стабильностью, как в случае Magnafolate®. С практической точки зрения это означает потенциально более предсказуемую и высокую биодоступность при стандартных дозах независимо от индивидуальных генетических особенностей; возможность выпуска более компактных и технологичных форм (поливитамины, комбинированные препараты для периконцепции и беременности), что повышает комплаентность; снижение влияния неблагоприятных условий хранения на качество препарата. Данные прямых крупных рандомизированных исследований, в которых проводилось сравнение разных форм L-метилфолата по клиническим исходам у беременных, пока ограничены. Фармакокинетические и технологические характеристики Magnafolate® позволяют прогнозировать хорошие результаты. Представляется целесообразным проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований, в том числе с учетом генетических особенностей (полиморфизмы MTHFR), сопутствующей патологии (ожирение, сахарный диабет) и долгосрочных исходов у детей. Тем не менее имеющиеся в настоящий момент данные позволяют рассматривать L-метилфолат в целом и технологически усовершенствованную форму Magnafolate® в частности как максимально перспективное направление персонализированной фолатной поддержки женщин репродуктивного возраста. Выводы о преимуществах Magnafolate® в отношении «жестких» клинических точек представляются возможными на основании особенностей фармакокинетических и технологических параметров, целевые характеристики которых известны благодаря длительному опыту широкого применения данной группы препаратов в клинической практике. Именно на основании таких параметров осуществляется выбор субстанций для препаратов первой линии в других областях фармакотерапии, что может быть распространено и на акушерско-гинекологическую практику [36]. Перспективным направлением является интеграция L-метилфолата в концепцию персонализированной нутритивной поддержки: учет генетических полиморфизмов MTHFR, исходных уровней фолатов, сопутствующих дефицитов (B12, B6, йод, витамин D, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты) и клинического контекста (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, вспомогательные репродуктивные технологии, неблагоприятный акушерский анамнез). В этой модели L-метилфолат, в том числе в форме Magnafolate®, рассматривается не как универсальная замена ФК, а как инструмент для той части пациенток, у которых стандартные схемы сапплементации могут быть недостаточными. Заключение Коррекция фолатного статуса в период планирования беременности и ранней гестации остается фундаментальной задачей в акушерско-гинекологической практике. Массовая сапплементация ФК продемонстрировала эффективность в снижении частоты ДНТ. Однако, как показали многочисленные клинические и научные исследования, в условиях генетического и метаболического разнообразия популяции применение ФК имеет ряд биохимических и клинических ограничений. Метаболически активная форма фолата – L-5-MTHF – в большей степени соответствует физиологическим особенностям одноуглеродного обмена, не требует ферментативной активации и лишена ряда ограничений, характерных для ФК. Переход от ФК к L-метилфолату, по крайней мере у части женщин (группы риска), представляется патогенетически обоснованным. Технологически усовершенствованная форма L-метилфолата Magnafolate® (кальциевая соль L-5-MTHF с ультразвуковой кристаллизацией и кристаллической формой типа C) демонстрирует дополнительные преимущества в виде более высокой биодоступности, стабильности, соответствия технологическим особенностям производства комплексных препаратов. На основании вышеизложенного целесообразно рассматривать использование L-метилфолата как вариант выбора у пациенток с повышенным риском фолатдефицитных состояний (MTHFR-полиморфизмы, ожирение, сахарный диабет, вспомогательные репродуктивные технологии, осложненный акушерский анамнез); отдавать предпочтение технологически более совершенным формам L-метилфолата с высокой биодоступностью, которые могут обеспечить достижение целевой концентрации фолатов в эритроцитах независимо от индивидуальных генетических особенностей и морбидного фона пациентки. В настоящее время имеется научная доказательная база и большой клинический опыт для формирования новой парадигмы фолатного обеспечения, в которой акцент смещается от «одной дозы фолиевой кислоты для всех» к более тонко настроенной, научно обоснованной и технологически аргументированной стратегии применения активных форм фолата.
Литература 1. Berti C., Fekete K., Dullemeijer C. et al. Folate intake and markers of folate status in women of reproductive age, pregnant and lactating women: a meta-analysis. J. Nutr. Metab. 2012; 2012: 470656. 2. Obeid R., Oexle K., Rißmann A. et al. Folate status and health: challenges and opportunities. J. Perinat. Med. 2016; 44 (3): 261–268. 3. Tate C., Shuman A., Nice S., Salehi P. The critical role of folate in prenatal health and a proposed shift from folic acid to 5-methyltetrahydrofolate supplementation. Georgetown Med. Rev. 2024; 8 (1). 4. Greenberg J.A., Bell S.J. Multivitamin supplementation during pregnancy: emphasis on folic acid and l-methylfolate. Rev. Obstet. Gynecol. 2011; 4 (3–4): 126–127. 5. Vollset S.E., Refsum H., Irgens L.M. et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine Study. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71 (4): 962–968. 6. Scaglione F., Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing. Xenobiotica. 2014; 44 (5): 480–488. 7. Samaniego-Vaesken M.L., Morais-Moreno C., CarreteroKrug A. et al. Supplementation with folic acid or 5-methyltetrahydrofolate and prevention of neural tube defects: an evidence-based narrative review. Nutrients. 2024; 16 (18): 3154. 8. Crider K., Williams J., Qi Y.P. et al. Folic acid supplementation and malaria susceptibility and severity among people taking antifolate antimalarial drugs in endemic areas. Cochrane Database Syst. Rev. 2022; 2 (2022): CD014217. 9. Mehta P., Vishvkarma R., Singh K., Rajender S. MTHFR 1298A > c substitution is a strong candidate for analysis in recurrent pregnancy loss: evidence from 14,289 subjects. Reprod. Sci. 2022; 29 (4): 1039–1053. 10. Ших Е.В., Махова А.А. Эпигенетические аспекты применения фолатов в период преконцепции. Медицинский совет. 2025; (17): 104–112. 11. Patti M.A., Braun J.M., Arbuckle T.E., MacFarlane A.J. Associations between folic acid supplement use and folate status biomarkers in the first and third trimesters of pregnancy in the Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC) pregnancy cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 2022; 116 (6): 1852–1863. 12. Ших Е.В., Махова А.А. Эндемичность территории по дефициту микронутриентов как критерий формирования состава базового витаминно-минерального комплекса для периконцепционального периода. Акушерство и гинекология. 2018; 10: 25–32. 13. Ших Е.В., Махова А.А. Витаминно-минеральный комплекс при беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 432 с. 14. Ших Е.В., Махова А.А. Вопросы выбора формы фолата для коррекции фолатного статуса. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 33–40. 15. McNulty H., Cuskelly G.J., Ward M. Response of red blood cell folate to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neural tube defects. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71 (5 Suppl.): 1308S–1311S. 16. Reisch H.S., Flynn M.A. Folic acid and the prevention of neural tube defects (NTDs). Challenges and recommendations for public health. Can. J. Public Health. 2002; 93 (4): 254–258. 17. Нормальная беременность. Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/288 18. Raghavan R., Selhub J., Paul L. et al. A prospective birth cohort study on cord blood folate subtypes and risk of autism spectrum disorder. Am. J. Clin. Nutr. 2020; 112 (5): 1304–1317. 19. Xu X., Zhang Z., Lin Y., Xie H. Risk of excess maternal folic acid supplementation in offspring. Nutrients. 2024; 16 (5): 755. 20. Selhub J., Miller J.W., Troen A.M. et al. Perspective: the high-folate-low-vitamin B-12 interaction is a novel cause of vitamin B-12 depletion with a specific etiology – a hypothesis. Adv. Nutr. 2022; 13 (1): 16–33. 21. Hao L., Yang Q.H., Li Z. et al. Folate status and homocysteine response to folic acid doses and withdrawal among young Chinese women in a large-scale randomized double-blind trial. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88 (2): 448–457. 22. Stover P.J. One-carbon metabolism-genome interactions in folate-associated pathologies. J. Nutr. 2009; 139 (12): 2402–2405. 23. Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood. 2017; 129 (19): 2603–2611. 24. Ward M., Hughes C.F., Strain J.J. et al. Impact of the common MTHFR 677C→T polymorphism on blood pressure in adulthood and role of riboflavin in modifying the genetic risk of hypertension: evidence from the JINGO project. BMC Med. 2020; 18 (1): 318. 25. Bortz J., Obeid R. The shuttling of methyl groups between folate and choline pathways. Nutrients. 2025; 17 (15): 2495. 26. Carboni L. Active folate versus folic acid: the role of 5-MTHF (Methylfolate) in human health. Integr. Med. (Encinitas). 2022; 21 (3): 36–41. 27. Servy E., Menezo Y. The methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) isoform challenge. High doses of folic acid are not a suitable option compared to 5 Methyltetrahydrofolate treatment. Clin. Obstet. Gynecol. Reprod. Med. 2017; 3 (6). 28. Henderson A.M., Aleliunas R.E., Loh S.P. et al. L-5-methyltetrahydrofolate supplementation increases blood folate concentrations to a greater extent than folic acid supplementation in Malaysian women. J. Nutr. 2018; 148 (6): 885–890. 29. Obeid R., Holzgreve W., Pietrzik K. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects? J. Perinat. Med. 2013; 41 (5): 469–483. 30. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin. Pharmacokinet. 2010; 49 (8): 535–548. 31. Miraglia N., Agostinetto M., Bianchi D., Valoti E. Enhanced oral bioavailability of a novel folate salt: comparison with folic acid and a calcium folate salt in a pharmacokinetic study in rats. Minerva Ginecol. 2016; 68 (2): 99–105. 32. Malik M., Hussain A., Hashmi A. Comparative in vitro evaluation of (6S)-5-methyltetrahydrofolate brands: post-market surveillance for quality assessment. IJBPAS. 2023; 12 (12): 548–560. 33. Knudsen J.F., Sokol G.H. Potential glucosamine-warfarin interaction resulting in increased international normalized ratio: case report and review of the literature and MedWatch database. Pharmacotherapy. 2008; 28 (4): 540–548. 34. Lian Z., Chen H., Liu K. et al. Improved stability of a stable crystal form C of 6S-5-methyltetrahydrofolate calcium salt, method development and validation of an LC-MS/MS method for rat pharmacokinetic comparison. Molecules. 2021; 26 (19): 6011. 35. Niederberger K.E., Dahms I., Broschard T.H. et al. Safety evaluation of calcium L-methylfolate. Toxicol. Rep. 2019; 6: 1018–1030. 36. Wright A.J., Finglas P.M., Dainty J.R. et al. Single oral doses of 13C forms of pteroylmonoglutamic acid and 5-formyltetrahydrofolic acid elicit differences in short-term kinetics of labelled and unlabelled folates in plasma: potential problems in interpretation of folate bioavailability studies. Br. J. Nutr. 2003; 90 (2): 363–371.