ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ С АМНЕСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Гринюк В.В., Анопко А.В., Емелина А.А. Дифференциальная диагностика заболеваний с амнестическим синдромом. Поведенческая неврология. 2026; 1: 22–30.
DOI 10.46393/27129675_2026_1_22–30

Резюме
По данным современных патоморфологических исследований, болезнь Альцгеймера (БА) при аутопсии встречается в 10–15% случаев. Несмотря на совершенствование диагностических методик, точность прижизненной постановки диагноза достигла плато. Чаще всего у пациентов, наблюдаемых при жизни с диагнозом БА, на аутопсии выявляют сочетание нескольких дегенераций. В 10–15% случаев за амнестическим синдромом скрывается не БА, а иные нейродегенерации: старческий склероз гиппокампа, болезнь аргирофильных зерен, первичная возрастная таупатия, лобно-височная деменция и деменция с тельцами Леви. Особого внимания заслуживают недавно описанные заболевания. В основе старческого склероза гиппокампа – включения TDP-43 в поле СА1 и субикулуме без значимой амилоидной и тау-патологии. Клинически склероз гиппокампа дебютирует у пациентов старше 80 лет, медленно прогрессирует, характеризуется менее тяжелыми речевыми и исполнительными нарушениями, чем БА. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявляется атрофия передних отделов гиппокампа, часто выраженность атрофии не коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений. Первичная возрастная таупатия – это Aβ-негативная таупатия, ограниченная лимбическими стадиями по Брааку (I–IV). Клинически отмечается дебют в 89 лет, изолированное медленно прогрессирующее нарушение памяти, более чем в половине случаев без деменции. Характерным изменением на МРТ является фокальная атрофия головки левого гиппокампа (антеропостериорный градиент) при сохранности правого гиппокампа, миндалин и неокортекса. Болезнь аргирофильных зерен – первичная 4R-таупатия с избирательным поражением сектора СА2. Клинические проявления: деменция – 23% случаев, умеренные когнитивные нарушения – 33%, паркинсонизм – 30%. При проведении МРТ визуализируется атрофия медиальных отделов височных долей с вовлечением миндалины и переднего гиппокампа, нередко с правосторонней асимметрией. В настоящее время прижизненная верификация перечисленных состояний в рутинной клинической практике невозможна. Тем не менее формирование обоснованного диагностического предположения целесообразно, поскольку указанные заболевания демонстрируют менее агрессивное течение и лучшую ответную реакцию на нефармакологические методы терапии в сравнении с БА.
Несмотря на развитие современных диагностических методов, посмертное патологоанатомическое исследование продолжает оставаться «золотым стандартом» диагностики болезни Альцгеймера (БА), однако изолированная БА при аутопсии выявляется все реже. Так, в 1992 г. M.F. Mendez и соавт. проанализировали данные Банка мозга Фонда Рэмси за период с 1980 по 1990 г. В исследование вошли 650 аутопсий пациентов с прижизненным диагнозом «БА». Достоверный диагноз «БА» был установлен в 60% случаев. На долю смешанной деменции (БА + болезнь Паркинсона, БА + сосудистая деменция и др.) приходилось 18%. У 22% пациентов не было признаков БА по данным аутопсии. В этой группе были идентифицированы болезнь Паркинсона (27%), болезнь Пика (10%), множественные инсульты (10%); в 8% случаев уточнить диагноз не удалось [1]. Примечательно, что даже патоморфологическое исследование не всегда позволяло установить точный диагноз. Это диктует необходимость совершенствования диагностики и активного изучения нейродегенеративных процессов. В 1996 г. D.X. Rasmusson и соавт., изучив 100 аутопсий в Исследовательском центре болезни Альцгеймера им. Дж. Хопкинса, подтвердили БА в 90% случаев. Внутри этой группы «чистая» БА составила 67%, а 23% пришлось на смешанную патологию: 52% – сочетание БА с деменцией с тельцами Леви (ДТЛ), 48% – со значимой сосудистой патологией. В остальных случаях клинический диагноз «БА» не подтвердился, поскольку патоморфологически были обнаружены склероз гиппокампа (СГ) – 4 случая и картина лобно-височной дегенерации (ЛВД) – 2 случая. Таким образом, главным имитатором БА выступил СГ, а не ЛВД, что отражает эволюцию дифференциально-диагностических возможностей [2]. В последующем M. Teylan и соавт. провели анализ 1354 аутопсий за 2005–2017 гг. из базы Национального координационного центра по болезни Альцгеймера. Были установлены патоморфологические диагнозы «БА» (n = 1193) и «первичная возрастная таупатия» (ПВТ) (n = 161). Из 161 пациента с ПВТ у 49 отмечались умеренные когнитивные нарушения (УКН), у 112 – деменция, что свидетельствует о клиническом потенциале ПВТ как самостоятельной причины выраженного когнитивного снижения [3]. Последние данные Инициативы по нейровизуализации при болезни Альцгеймера (2024) свидетельствуют о том, что монодегенерация при БА встречается редко. Из 100 патоморфологических исследований на долю выявления изолированной БА приходится лишь 11%. Остальные случаи описывают сочетания с другими нейродегенерациями, самыми распространенными из которых являются ПВТ – 62%, ДТЛ – 58%, сосудистая деменция – 32%, болезнь аргирофильных зерен (БАЗ) – 18%, СГ – 6,2% [4]. Обобщая результаты крупнейших нейропатологических исследований, можно отметить устойчивую тенденцию: точность прижизненной диагностики БА достигла плато, при этом доля «чистой» БА значительно снизилась (табл. 1). Последнее, вероятно, связано с верификацией новых нозологических единиц – ПВТ, БАЗ, старческого СГ, выступающих альтернативными причинами амнестического синдрома. Эти заболевания совместно со смешанными патологиями являются основной причиной расхождения клинического и патоморфологического диагноза. Патоморфологическая диагностика Сравнение патоморфологии нозологий, имитирующих БА, показало: несмотря на сходство клинической картины, локализация поражения и белковые субстраты отличны от таковых при БА. Аутопсия, выступая важнейшим инструментом обратной связи, диктует необходимость модернизации дифференциально-диагностической концепции (табл. 2). Старческий СГ – возраст-ассоциированная патология, характерная преимущественно для пациентов старше 85 лет [5]. Ключевым звеном патогенеза являются цитоплазматические включения фосфорилированного TDP-43 типа А (ядерный белок-регулятор метаболизма РНК), выявляемые иммуногистохимически в СА1-субполе гиппокампа, субикулуме и миндалине [6]. Агрегаты оказывают нейротоксический эффект, приводя к потере нейронов и глиозу, что выражается в развитии неравномерного сегментарного склероза. Такая особенность поражения важна для диагностики, поскольку требует исследования множественных срезов для корректной постановки диагноза. Патология TDP-43 может распространяться на кору и подкорковые ядра – это сближает ее с ЛВД. Также не исключена роль хронической гипоперфузии в развитии заболевания [7]. Значимые отложения бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка не характерны для «чистого» старческого СГ, что является ключевым дифференциальным признаком с БА. Однако нередко две эти нозологии могут сочетаться, формируя сложную картину смешанной деменции [8]. Диагностическая концепция ПВТ официально предложена в 2014 г. Термин введен для описания случаев, при которых в мозге пожилых людей обнаруживаются нейрофибриллярные клубки, но при этом отсутствуют значимые амилоидные бляшки (Aβ-негативные случаи) [9]. Агрегация тау-протеина – процесс, усиливающийся с возрастом и сам по себе не патогномоничный для конкретной нейродегенерации. Долгое время нейрофибриллярные клубки, обнаруживаемые при аутопсии, считались причиной деменции, пока аналогичные находки не были обнаружены у когнитивно сохранных пациентов. Это способствовало изучению траектории развития данной патологии в различных областях мозга в сравнении с БА. По патологоанатомическим критериям выделяют определенную и возможную ПВТ. Определенная ПВТ характеризуется отложением тау-протеина в медиальной височной доле при полном отсутствии бета-амилоида, возможная – отложением единичных амилоидных бляшек. Представляет интерес, что на протеомном уровне наблюдалось значительно большее сходство между возможной ПВТ и БА, нежели при определенной ПВТ. Это говорит о стимулирующем влиянии минимального количества бета-амилоида на развитие таупатологии [10]. Макроскопически ПВТ неспецифична: может обнаруживаться атрофия медиальной височной доли, реже – распространенная атрофия головного мозга. Микроскопические изменения локализованы преимущественно в медиальной височной доле (гиппокамп – чаще субполе С2, парагиппокампальная извилина), но могут поражаться и нейроны голубого пятна, дорсального ядра шва, базального ядра Мейнерта, миндалевидного тела. Островковая кора также может вовлекаться в патологический процесс. Неокортекс, зубчатая фасция и С1-субполе гиппокампа, в отличие от БА, остаются интактными. Траектория распространения тау-протеина описывается стадированием по Брааку (Braak). При ПВТ, как и при БА, процесс начинается с энторинальной коры медиальной височной доли и соседних областей (I–II стадия – трансэнторинальная). При прогрессировании вовлекаются гиппокамп и другие структуры лимбической системы (III–IV стадия – лимбическая). ПВТ чаще ограничивается первыми четырьмя стадиями, что отличает ее от БА, которая развивается до V– VI стадии с вовлечением сначала ассоциативных, а затем и первичных зон коры большого мозга [9, 11]. БАЗ была впервые описана в 1987 г. известными немецкими нейроморфологами H. и E. Braak. Их открытие было официально опубликовано и закреплено в научной литературе в 1997 г., а дальнейшее биохимическое и генетическое уточнение феномена состоялось к 2002 г. [12–15]. БАЗ – первичная таупатия, занимающая существенное место в структуре нейродегенеративной патологии пожилого возраста. Она характеризуется отложением гиперфосфорилированного тау-белка. Распространенность БАЗ достигает 42% среди случаев деменции у лиц 44–64 лет, что подчеркивает ее высокую клинико-патологическую значимость. Патоморфологический диагноз основывается на выявлении триады патоморфологических элементов: аргирофильных зерен (мелкие тау-позитивные включения в дендритах преимущественно в секторе СА1 гиппокампа), олигодендроглиальных клубочков (тау-позитивных цитоплазматических включений в олигодендроцитах) и внутриклеточных превключений нейронов (превалируют в секторе СА2 гиппокампа). Сопутствующими находками могут быть баллонные нейроны – набухшие клетки, содержащие скопления промежуточных филаментов, а также измененные астроциты – «пучковые» и «шиповатые», содержащие патологический тау-белок. В отличие от БА, при БАЗ включения состоят из изоформ тау-белка с четырьмя микроканальцесвязывающими повторами (4R-tau); для него характерны снижение ацетилирования и особые паттерны фосфорилирования. Это служит основой для иммуногистохимической дифференциальной диагностики с использованием специфических антител к экзону 10 гена MAPT. Профиль отложений бета-амилоида при БАЗ соответствует таковому у когнитивно сохранных пожилых лиц и существенно отличается от картины, характерной для БА. В 40–60% случаев БА сопровождается сопутствующей патологией TDP-43 в лимбической системе. Клиническое значение коэкспрессии TDP-43 при БАЗ требует дальнейшего изучения. Топическое распределение патологии стадируется по системе Saito и соавт. и отражает закономерное прогрессирование заболевания: • стадия I: поражаются окружающая извилина, сектор СА1 гиппокампа и миндалевидное тело; • стадия II: вовлекаются трансэнторинальная кора, субикулум, латеральная затылочно-височная извилина и передние отделы верхней височной извилины; • стадия III: включаются обширные области коры больших полушарий. Патология распространяется на нижнюю височную извилину, островковую кору, поясную и прямую извилины. Важным дифференциально-диагностическим признаком БАЗ является избирательная уязвимость СА2-сектора гиппокампа, что отличает ее от БА и СГ, при которых первично и наиболее тяжело поражается сектор СА1 [16–18]. Клиническая картина заболеваний с амнестическим синдромом Несмотря на схожесть ключевых симптомов, нозологические формы различаются по особенностям дебюта, скорости прогрессирования, наличию эпилепсии, галлюцинаций, поведенческим нарушениям и т.д. Сравнительный анализ клинической картины каждого заболевания с амнестическим синдромом позволит подчеркнуть диагностически ценные моменты (табл. 3). Склероз гиппокампа. Средний возраст дебюта старческого СГ – старше 80 лет [19]. Несмотря на вовлечение всех когнитивных доменов, клинический профиль отличается от БА более медленной динамикой прогрессирования и своеобразным распределением тяжести нарушений: при сопоставлении когнитивных тестов MMSE, DRS, проведенных за 5 лет до смерти, к моменту смерти пациенты с СГ демонстрировали менее выраженные функциональные и когнитивные нарушения, чем пациенты с БА или смешанной патологией (СГ + БА). В структуре когнитивного дефицита при СГ можно отметить следующие особенности: нарушение памяти, несмотря на схожие с БА темпы развития, в итоге достигает меньшей тяжести; темп снижения речевых функций (номинация, фонематическая беглость) и вербальной памяти (запоминание слов) при СГ также замедлен. При этом при БА семантическая память (категориальная беглость) и зрительно-пространственные функции страдают в большей степени уже на ранних стадиях. Важно отметить, что в отличие от БА при СГ не происходит такого выраженного и быстрого снижения управляющих функций [5, 20]. Нередко у пациентов со старческим СГ отмечаются и поведенческие нарушения, такие как персеверации и дизингибиция [21]. Первичная возрастная таупатия. Клиническая картина ПВТ крайне неспецифична. Лишь у половины пациентов с верифицированной на аутопсии ПВТ и деменцией клиницисты предполагали БА, что впоследствии не подтверждалось. У другой половины пациентов ошибочно диагностировали сосудистые когнитивные нарушения, ЛВД или первичную прогрессирующую афазию. Это демонстрирует, что ПВТ может мимикрировать под клинически сходные нозологии [11]. БА характеризуется быстрым нарастанием полифункционального когнитивного дефицита [22–24]. У пациентов с ПВТ, напротив, наблюдается медленно прогрессирующее нарушение памяти без значительного снижения других когнитивных функций. Средний возраст дебюта заболевания составляет 89 лет, что существенно позже, чем средний возраст дебюта БА [25]. Более чем у половины таких пациентов сохраняются УКН без развития деменции. Семантическая память, речевые функции и зрительно-пространственные навыки остаются интактными. Выраженность когнитивных нарушений прямо зависит от объема поражения тау-патологией медиальных височных долей, а наличие амилоидных бляшек ухудшает прогноз [9, 26]. Болезнь аргирофильных зерен. Средний возраст манифестации БАЗ составляет 82,2 года [27]. Описаны случаи дебюта заболевания в возрасте моложе 75 лет (вплоть до 51 года) [28], однако заболевание чаще считается возраст-ассоциированным. Согласно результатам исследования A. Arakawa и соавт., среди 87 случаев изолированной БАЗ деменция была у 23% пациентов, а УКН наблюдались еще у 33%. Если рассматривать нейропсихологический профиль каждой из трех стадий БАЗ по Saito, прослеживается четкая корреляция с тяжестью когнитивных нарушений: на III стадии когнитивные нарушения отмечены у 20 пациентов из 25, из них у 17 человек диагностирована деменция при жизни; на II стадии деменция была только у 3 пациентов из 32, в то время как при I стадии деменция не была установлена ни в одном случае. Среди всех пациентов с диагностированной деменцией у 30% дополнительно наблюдался синдром паркинсонизма с выраженной постуральной неустойчивостью, у 15% – дизрегуляция поведения, у 10% – апатия. В случаях с синдромом паркинсонизма примечательно отсутствие четкой последовательности развития симптоматики: клиническая картина развивалась до, позже и одновременно с нарушениями памяти, что осложняет раннюю диагностику [18]. Необходимо отметить, что отсутствовали дисфункция вегетативной нервной системы, расстройства движения в фазу быстрого сна, нарушения обоняния. Это потенциально может быть полезно для дифференциальной диагностики с ДТЛ [29]. Нередко БАЗ может дебютировать с психиатрических расстройств [30]. Согласно данным K. Yoshida и соавт., БАЗ может увеличивать риск развития психических расстройств и суицида у пожилых людей, главной причиной которых авторы считают отложение тау-протеина в миндалевидном теле. Однако не исследована корреляция между стадией заболевания и тяжестью симптомов, а также не отмечено статистически значимого увеличения риска суицида у лиц мужского пола, что делает перспективным изучение связи БАЗ с психическими нарушениями [31]. МРТ-диагностика Окончательный диагноз старческого СГ, БАЗ и ПВТ подтверждается только при патоморфологическом исследовании. Тем не менее магнитно-резонансная томография (МРТ) является незаменимым инструментом прижизненной диагностики. Ее роль заключается в выявлении характерных паттернов церебральной атрофии, что позволяет заподозрить ту или иную патологию и оптимизировать дальнейший диагностический алгоритм. Ввиду высокой частоты коморбидности данных состояний между собой и с БА точная интерпретация нейровизуализационной картины очень сложна. Основной целью является систематизация ключевых МРТ-характеристик данных патологий (табл. 4). МРТ-паттерн при старческом СГ заключается в избирательном поражении передних отделов гиппокампа с наиболее ранним и значительным уменьшением объема CA1-субполя и субикулума, особенно в головке гиппокампа. Скорость атрофии значимо не отличается от таковой у пациентов без СГ, что свидетельствует о раннем начале структурных изменений. Важно отметить, что указанные изменения остаются статистически значимыми после коррекции на возраст, пол, внутричерепной объем и сопутствующую патологию БА. В отличие от БА, при старческом СГ наблюдается расхождение уровня структурных и функциональных изменений: степень атрофии гиппокампа (с преимущественным поражением передних отделов и относительной сохранностью неокортекса) значимо не коррелирует с тяжестью когнитивного дефицита. При БА, напротив, степень атрофии гиппокампа напрямую влияет на выраженность деменции [5, 32]. Наиболее выраженные атрофические изменения при ПВТ локализуются в медиальных отделах височных долей с максимальной выраженностью в гиппокампальной формации. Ключевой МРТ-особенностью является фокальная атрофия, избирательно затрагивающая передние отделы гиппокампа (головку) при относительной сохранности его задних отделов (тела и хвоста), что формирует специфический антеропостериорный градиент атрофии. Данные воксельной морфометрии демонстрируют, что с каждым увеличением стадии по Брааку на одну единицу объем головки гиппокампа достоверно снижается примерно на 6%. Для ПВТ также характерна асимметрия поражения, при которой процесс часто более выражен в левом гиппокампе. Сравнительный анализ показывает, что общая степень атрофии при ПВТ занимает промежуточное положение между показателями, характерными для легкой (CERAD 1) и выраженной (CERAD 3) стадий БА. Установлена строгая зависимость выраженности атрофических изменений от стадии тау-патологии по Брааку. При этом наличие сопутствующей патологии TDP-43 ассоциируется с достоверно бóльшим объемом повреждения медиальных отделов височных долей. Важным дифференциально-диагностическим критерием служит возможность прогрессирования атрофии независимо от наличия амилоидных бляшек, что подтверждает самостоятельный патогенетический статус ПВТ. Сравнительный анализ с БА выявляет существенные различия в распределении атрофических изменений. Для ПВТ характерна бóльшая сохранность объема правого гиппокампа, двусторонней миндалины, височного неокортекса и теменных областей, в отличие от БА, для которой типична диффузная атрофия. Этот специфический профиль атрофии – поражение переднего гиппокампа при сохранности корковых зон – является высокоспецифичным МРТ-биомаркером, позволяющим проводить дифференциальную диагностику. Установлена специфическая корреляция между атрофией передних отделов височной доли и нарушениями речевой функции. В отличие от БА, при ПВТ отсутствует значимая корреляция между степенью атрофии и глобальными показателями деменции по шкале CDR-SB. Данные нейровизуализации объясняют характерный когнитивный профиль ПВТ: относительная сохранность эпизодической памяти связана с интактностью заднего гиппокампа, в то время как изолированное поражение семантической памяти и языковых функций коррелирует с атрофией передних височных отделов. Особое значение в патогенезе ПВТ имеет сосудистый компонент. Исследования показывают значимую корреляцию между выраженностью гиперинтенсивности белого вещества (по шкале Фазекаса) и атрофией фронто-инсулярной области. Вклад цереброваскулярной патологии в нейродегенеративный процесс при ПВТ превышает таковой при БА. Выявленные различия в клинико-радиологических корреляциях подчеркивают различный вклад сопутствующей патологии: при ПВТ цереброваскулярные изменения и патология TDP-43 оказывают более существенное влияние на структурные изменения мозга по сравнению с БА [33, 34]. Тау-ПЭТ обладает низкой чувствительностью изза ограниченной локализации и низкой плотности таупатологии. В этих условиях структурная МРТ сохраняет роль ключевого метода визуализации, позволяя выявить характерный паттерн атрофии. Однако для точной верификации диагноза необходим комплексный подход, включающий наряду с МРТ оценку амилоидных биомаркеров для исключения сопутствующей БА патологии [35, 36]. Наиболее яркий МРТ-признак БАЗ – атрофия медиальных отделов височных долей с вовлечением миндалины, переднего гиппокампа и парагиппокампальной извилины. Атрофия часто имеет переднюю доминанту и правостороннюю асимметрию. При прогрессировании (Saito III) процесс распространяется на другие лимбические структуры, а в тяжелых случаях – на височную, лобную, островковую кору и базальные ганглии (полосатое тело, бледный шар), что проявляется паркинсонизмом. DAT-ОФЭКТ выявляет снижение специфического коэффициента связывания в задних отделах путамена, иммуногистохимически подтверждено снижение DAT в стриатуме. Именно комбинированное поражение лимбической системы и нигростриарного пути объясняет сочетание когнитивных и двигательных расстройств [18, 37]. Обсуждение Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что СГ, ПВТ и БАЗ – самостоятельные нозологические единицы, обладающие, несмотря на сходство с БА, собственными клиническими, патоморфологическими и нейровизуализационными маркерами. Этиотропной терапии этих заболеваний не разработано, однако необходимость ранней диагностики остается актуальной проблемой. Во-первых, длительное постепенное распространение патологического процесса в мозге обусловливает более мягкое и благоприятное течение по сравнению с БА, что делает нелекарственные методы терапии более эффективными и перспективными на додементной стадии. Однако для разработки стандартизированных подходов ранней терапии необходимо дальнейшее наблюдение. Во-вторых, в отличие от БА описанные выше нейродегенерации не имеют показаний к применению моноклональных антител, что подчеркивает важность прижизненной точной постановки диагноза. Еще одним важным отличием служит существенно меньшее генетическое бремя: в отличие от БА [38–42], родственники пациентов не нуждаются в рутинном генетическом консультировании, поскольку вероятность наследования этих нейродегенеративных состояний незначительна. Тем не менее в настоящий момент активно изучается возможное пересечение генетических факторов риска БА и развития тау-патологии [43], генетические предикторы развития БАЗ [44] и ПВТ [45]. Возможно, в будущем станет возможным проведение скрининга на наличие наследственных маркеров, что позволит проводить раннюю профилактику когнитивного снижения. На первый взгляд, четкие дифференциально-диагностические критерии этих состояний отсутствуют, а их клинические проявления часто сходны. Однако при длительном и тщательном наблюдении начинают проявляться характерные черты, что со временем может лечь в основу более точных диагностических алгоритмов. Вероятно, в ближайшем будущем появятся специфичные биомаркеры в цереброспинальной жидкости, свидетельствующие о накоплении в мозге патологических протеинов, что откроет новые перспективы для прижизненной постановки диагноза. Наконец, хотелось бы акцентировать внимание на состоянии патоморфологической диагностики в России. К огромному сожалению, все имеющиеся крупные базы данных, такие как реестры аутопсий и банки мозга, сосредоточены за рубежом, что делает практически невозможной качественную оценку истинной распространенности и профиля этих нейродегенераций в российской популяции. В то же время это служит мощным стимулом для работы над созданием собственных национальных регистров нейропатологий. Возможно, мы пока стоим лишь на пороге осознания подлинного масштаба и клинического значения этих нозологий, и многие открытия еще впереди.
Литература
1. Mendez M.F., Mastri A.R., Sung J.H. et al. Clinically diagnosed Alzheimer disease: neuropathologic findings in 650 cases. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1992; 6 (1): 35–43. 2. Rasmusson D.X., Brandt J., Steele C. et al. Accuracy of clinical diagnosis of Alzheimer disease and clinical features of patients with non-Alzheimer disease neuropathology. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1996; 10 (4): 180–188. 3. Teylan M., Besser L.M., Crary J.F. et al. Clinical diagnoses among individuals with primary age-related tauopathy versus Alzheimer’s neuropathology. Lab. Invest. 2019; 99 (7): 1049–1055. 4. Perrin R.J., Franklin E.E., Bernhardt H. et al. The Alzheimer’s disease neuroimaging initiative neuropathology core: an update. Alzheimers Dement. 2024; 20 (11): 7859–7870. 5. Ortega-Cruz D., Iglesias J.E., Rabano A., Strange B.A. Hippocampal sclerosis of aging at post-mortem is evident on MRI more than a decade prior. Alzheimers Dement. 2023; 19 (11): 5307–5315. 6. Agrawal S., Yu L., Leurgans S.E. et al. Hippocampal neuronal loss and cognitive decline in LATE-NC and ADNC among community-dwelling older persons. Alzheimers Dement. 2025; 21 (2): e14500. 7. Raghavan S., Przybelski S.A., Reid R.I. et al. White matter damage due to vascular, tau, and TDP-43 pathologies and its relevance to cognition. Acta Neuropathol. Commun. 2022; 10 (1): 16. 8. Zhao T., Cui X., Zhang X. et al. Hippocampal sclerosis: a review on current research status and its mechanisms. Ageing Res. Rev. 2025; 108: 102716. 9. Richardson T.E., Walker J.M., Farrell K. et al. Primary age-related tauopathy. Acta Neuropathol. 2025; 150 (1): 40. 10. Walker J.M., Orr M.E., Orr T.C. et al. Spatial proteomics of hippocampal subfield-specific pathology in Alzheimer’s disease and primary age-related tauopathy. Alzheimers Dement. 2024; 20 (2): 783–797. 11. Hickman R.A., Flowers X.E., Wisniewski T. Primary age-related tauopathy (PART): addressing the spectrum of neuronal tauopathic changes in the aging brain. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2020; 20 (9): 39. 12. Fischer D.L., Grinberg L.T., Ahrendsen J.T. et al. Celebrating neuropathology’s contributions to Alzheimer’s Disease Research Centers. Alzheimers Dement. 2025; 21 (10): e70734. 13. Martinez-Lage P., Munoz D.G. Prevalence and disease associations of argyrophilic grains of Braak. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997; 56 (2): 157–164. 14. Togo T., Sahara N., Yen S.H. et al. Argyrophilic grain disease is a sporadic 4-repeat tauopathy. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2002; 61 (6): 547–556. 15. Gardiner S.L., Fransen N.L., Rozemuller A.J.M., Lemstra E.W. Dementia with grains: a clinical mimic of dementia with Lewy bodies – case report. Case Rep. Neurol. 2025; 17 (1): 191–197. 16. Ryan B., Marriott L., Murray H. et al. Clinicopathological features of primary tauopathies: a brain bank series. Front. Neurol. 2026; 17: 1768959. 17. Bogdanovic N., Smailovic U., Jelic V. Alzheimer mimicry: LATE and PART. J. Neural. Transm. (Vienna). 2025; 132 (10): 1515–1523. 18. Arakawa A., Matsubara T., Shioya A. et al. Argyrophilic grain disease: epidemiology and association with cognitive decline and parkinsonism. Brain Commun. 2025; 7 (5): fcaf352. 19. Nelson P.T., Schmitt F.A., Lin Y. et al. Hippocampal sclerosis in advanced age: clinical and pathological features. Brain. 2011; 134 (Pt. 5): 1506–1518. 20. Smirnov D.S., Galasko D., Hansen L.A. et al. Trajectories of cognitive decline differ in hippocampal sclerosis and Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2019; 75: 169–177. 21. Onyike C.U., Pletnikova O., Sloane K.L. et al. Hippocampal sclerosis dementia: an amnesic variant of frontotemporal degeneration. Dement. Neuropsychol. 2013; 7 (1): 83–87. 22. Shir D., Lachner C. Alzheimer’s disease: a clinical update on diagnosis and treatment. Neurol. Neurochir. Pol. 2026; 60 (2): 128–137. 23. Luca A., Luca M., Serretti A. Neuropsychiatric profile of Alzheimer’s disease with hallucinations. Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 2026; 30 (1): 72–76. 24. Fang Y., Si X., Wang J. et al. Alzheimer disease and epilepsy: a Mendelian randomization study. Neurology. 2023; 101 (4): e399–e409. 25. Savola S., Kaivola K., Raunio A. et al. Primary age-related tauopathy in a Finnish population-based study of the oldest old (Vantaa 85+). Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2022; 48 (3): e12788. 26. Agrawal S., Yu L., Barnes L.L. et al. Cognitive decline in community-dwelling older persons with primary age-related tauopathy: role of anatomical location of tangles and other co-existing brain pathologies. Acta Neuropathol. 2025; 150 (1): 8. 27. Togo T., Isojima D., Akatsu H. et al. Clinical features of argyrophilic grain disease: a retrospective survey of cases with neuropsychiatric symptoms. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2005; 13 (12): 1083–1091. 28. Wurm R., Klotz S., Rahimi J. et al. Argyrophilic grain disease in individuals younger than 75 years: clinical variability in an under-recognized limbic tauopathy. Eur. J. Neurol. 2020; 27 (10): 1856–1866. 29. Yokota O., Miki T., Nakashima-Yasuda H. et al. Pure argyrophilic grain disease revisited: independent effects on limbic, neocortical, and striato-pallido-nigral degeneration and the development of dementia in a series with a low to moderate Braak stage. Acta Neuropathol. Commun. 2024; 12 (1): 121. 30. Yokota O., Miki T., Ishizu H. et al. Four-repeat tauopathies and late-onset psychiatric disorders: etiological relevance or incidental findings? Neuropathology. 2023; 43 (1): 51–71. 31. Yoshida K., Hata Y., Ichimata S. et al. Argyrophilic grain disease is common in older adults and may be a risk factor for suicide: a study of Japanese forensic autopsy cases. Transl. Neurodegener. 2023; 12 (1): 16. 32. Woodworth D.C., Nguyen H.L., Khan Z. et al. Utility of MRI in the identification of hippocampal sclerosis of aging. Alzheimers Dement. 2021; 17 (5): 847–855. 33. Espinoza L., Scott M.R., Beiser A.S. et al. APOE4 moderates the association between cerebral small vessel disease and cortical tau accumulation in midlife. Alzheimers Dement. 2025; 20 (Suppl. 2): e091824. 34. Walker J.M., White C.L., Farrell K. et al. Neocortical neurofibrillary degeneration in primary age-related tauopathy. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2022; 81 (2): 146–148. 35. Josephs K.A., Murray M.E., Tosakulwong N. et al. Tau aggregation influences cognition and hippocampal atrophy in the absence of beta-amyloid: a clinico-imaging-pathological study of primary age-related tauopathy (PART). Acta Neuropathol. 2017; 133 (5): 705–715. 36. Quintas-Neves M., Teylan M.A., Morais-Ribeiro R. et al. Divergent magnetic resonance imaging atrophy patterns in Alzheimer’s disease and primary age-related tauopathy. Neurobiol. Aging. 2022; 117: 1–11. 37. Sengoku R., Arakawa A., Matsubara T. et al. Argyrophilic grain disease clinically presenting as progressive supranuclear palsy with progressive gait freezing. Mov. Disord. Clin. Pract. 2025; 12 (8): 1167–1172. 38. Nicolas G., Zaréa A., Lacour M. et al. Assessment of Mendelian and risk-factor genes in Alzheimer disease: a prospective nationwide clinical utility study and recommendations for genetic screening. Genet. Med. 2024; 26 (5): 101082. 39. Uddin M.S., Hasana S., Hossain M.F. et al. Molecular genetics of early- and late-onset Alzheimer’s disease. Curr. Gene. Ther. 2021; 21 (1): 43–52. 40. Nudelman K.N.H., Jackson T., Rumbaugh M. et al. Pathogenic variants in the longitudinal early-onset Alzheimer’s disease study cohort. Alzheimers Dement. 2023; 19 (Suppl. 9): S64–S73. 41. de Rojas I., Hulsman M., Tesi N. et al. Genetic testing of common and rare variants in dementia patients from a memory clinic: dementia-related genetic testing in memory clinic. Alzheimers Res. Ther. 2025; 17 (1): 225. 42. Andersen O.M., de Waal M.W.J., Monti G. et al. Domain mapping of disease mutations reveals pathogenic SORL1 variants in Alzheimer’s disease. Mol. Neurodegener. 2025; 20 (1): 122. 43. Godrich D., Pasteris J., Martin E.R. et al. Genome-wide association studies of TDP-43 proteinopathy and hippocampal sclerosis reveal shared genetic associations with APOE and TMEM106B. Alzheimers Dement. 2025; 21 (11): e70760. 44. Mitsumori R., Ozaki K., Saito Y. et al. Genome and transcriptome-wide association studies identify multiple novel loci for dementia with grain in Japanese. J. Hum. Genet. 2026; 71 (5): 301–308. 45. Goldberg D.C., Wadhwani A.R., Dehghani N. et al. Epigenetic signatures of regional tau pathology and cognition in the aging and pathological brain. medRxiv [Preprint]. 2025; 2024.11.07.24316933.