Захаров В.В., Громова Д.О. Комплексное лечение умеренных когнитивных нарушений: современный взгляд на проблему. Поведенческая неврология. 2025; 1: 40–46.
DOI 10.46393/27129675_2025_1_40–46
Резюме
Когнитивные нарушения являются важнейшей междисциплинарной проблемой, с которой сталкиваются как неврологи и психиатры, так и врачи других специальностей. В статье представлено актуальное состояние проблемы умеренных когнитивных нарушений, которые можно определить как промежуточную стадию между нормальным старением и деменцией. Рассмотрены современные походы к терапии, которые включают в себя медикаментозные и немедикаментозные методы.
Когнитивные нарушения (КН) являются важной междисциплинарной проблемой, с которой сталкиваются как неврологи и психиатры, так и врачи других специальностей. Своевременная диагностика КН – залог максимально раннего начала медикаментозной и немедикаментозной терапии имеющихся расстройств, что дает возможность попытаться предотвратить или отсрочить наступление деменции. Определение и классификация когнитивных нарушений Согласно последнему пересмотру Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – DSM-V), к когнитивным расстройствам относится снижение по сравнению с преморбидным уровнем одной или нескольких высших мозговых функций, таких как восприятие, память, праксис, управляющая функция, внимание, речь и социальный интеллект [1]. Умеренные когнитивные нарушения (УКН) представляют собой снижение одной или нескольких когнитивных функций по сравнению с преморбидным уровнем, которое выходит за рамки возрастной нормы, вызывает субъективное беспокойство и подтверждается объективными (нейропсихологическими) методами исследования, но не достигает выраженности деменции. Пациент с УКН может испытывать некоторые затруднения и/или прилагать больше усилий в сложных видах активности, но в целом сохраняет самостоятельность и независимость в повседневной жизни. В 2018 г. вышло обновленное практическое руководство по синдрому УКН. По последним международным данным, в возрасте 60–64 лет распространенность УКН составляет 6,7%, 65–69 лет – 8,4%, 70–74 лет – 10,1%, 75–79 лет – 14,8% и 80–84 лет – 25,2%. В течение ближайших 2–5 лет риск трансформации в деменцию у пациентов с УКН в 3,3 раза выше, чем у сверстников с нормальными когнитивными функциями. Однако у части больных может наблюдаться длительное стационарное течение или даже обратное развитие симптоматики (частота нормализации когнитивного статуса, по данным некоторых исследований, составила от 14,4 до 38% [2]). Умеренные когнитивные нарушения Полифункциональный тип (страдает несколько когниВ зависимости от характера выявляемых когнитивных нарушений выделяют четыре основных варианта УКН (рис. 1) [3–5]. Согласно данным R. Petersen [2], при использовании узких диагностических критериев именно амнестического типа УКН (а не всех типов УКН в целом) представленность УКН в популяции составляет около 11%. В тех работах, где учитывались все типы синдрома УКН, а не только амнестический, его распространенность превышала 16%. В исследованиях по оценке прогрессирования синдрома УКН был установлен достоверно более высокий риск развития деменции альцгеймеровского типа у пациентов с амнестическим типом УКН, как моно-, так и полифункционального [6–8]. Диагностика УКН В соответствии с рекомендациями DSM-V диагностика синдрома УКН базируется на жалобах пациентов и/или их родственников, объективных результатах нейропсихологического тестирования и оценке самостоятельности и независимости в повседневной жизни (табл. 1) [1]. К жалобам когнитивного характера относят снижение памяти, повышенную утомляемость при умственной нагрузке, трудности концентрации внимания, поиск нужного слова в разговоре и ошибки при выполнении счетных операций (например, при оплате счетов). Также пациенты могут предъявлять жалобы на трудности с узнаванием знакомых лиц и ориентацией в пространстве. Часто, особенно у пожилых пациентов, на первый план выходят неспецифические жалобы, такие как головная боль, головокружение, «тяжесть в голове», «ощущение пустой головы» и др. В связи с тем, что сторонние наблюдатели могут более корректно определить состояние пациента, для дополнительной и объективной оценки когнитивного статуса пациента необходимо расспросить родственников или других лиц, часто контактирующих с пациентом. Опрос родственников также имеет решающее значение для определения степени самостоятельности пациента в повседневной жизни. Даже небольшое ограничение в повседневных делах, связанное с когнитивными нарушениями, может указывать на синдром деменции, при условии если ранее пациент успешно справлялся с этими задачами. Для объективной оценки когнитивного статуса на стадии УКН используются различные нейропсихологические тесты. В международных рекомендациях нет строгих указаний относительно того, какие именно тесты следует применять для диагностики данного состояния. Однако общепризнанным и достаточно чувствительным методом для диагностики УКН является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment – МоCA) [9]. При необходимости можно провести более детальное нейропсихологическое обследование. Ведение пациентов с УКН Основной целью ведения пациентов с УКН являются профилактика нарастания КН и предотвращение или отдаление времени наступления деменции, а также уменьшение выраженности уже имеющихся нарушений с целью улучшения качества жизни. Общие рекомендации Все пациенты с установленным диагнозом УКН должны пройти не только неврологическое, но и тщательное соматическое обследование с проведением необходимых лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, липидный спектр, определение уровня витамина В12, фолиевой кислоты, гомоцистеина, гормонов щитовидной железы, RW, определение антител к ВИЧ, гепатитам В и С). При прогрессирующем характере синдрома УКН обязательным является выполнение нейровизуализации: компьютерной рентгеновской или магнитно-резонансной томографии. Данные нейровизуализации играют существенную роль в дифференциальной диагностике наиболее частых нозологических форм УКН [10, 11]. Важно оценить эмоциональную сферу, поскольку когнитивные нарушения при УКН часто сопровождаются тревожно-депрессивными расстройствами. Взаимосвязь между данными расстройствами может быть разнонаправленной. Тревожно-депрессивные нарушения могут быть как причиной когнитивных нарушений, так и ответом на развивающуюся когнитивную недостаточность, а могут развиваться параллельно с основным заболеванием. Подбирая терапию при депрессии у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями, следует избегать назначения препаратов с выраженным холинолитическим эффектом (например, трициклических антидепрессантов) из-за возможного ухудшения когнитивных функций [10, 11]. Крайне важно диагностировать и эффективно лечить имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания, которые являются третьим по значимости (после возраста и генетической предрасположенности) фактором риска развития деменции. Всем пациентам с УКН необходимо обязательно регулярно проводить повторное нейропсихологическое тестирование для оценки динамки изменений когнитивного статуса. Принципы терапии В терапии синдрома УКН в повседневной клинической практике в настоящее время широко используются предшественники ацетилхолина, норадренергические, вазотропные и нейрометаболические лекарственные средства. Важное место в ведении пациентов с УКН занимают нелекарственные методы, такие как когнитивный тренинг, когнитивная стимуляция, когнитивная реабилитация, рациональные физические упражнения и сбалансированное питание, нормализация сна, медитация, йога, музыко- и арт-терапия [12–14]. Когнитивная стимуляция включает неспецифические общие мероприятия по стимуляции умственной активности, которые, как правило, проводятся в группе и помогают улучшить когнитивное и социальное функционирование. Это могут быть обсуждения, реминисцентная терапия и ориентация в реальности. Когнитивная реабилитация включает в себя индивидуально подобранные задания, которые направлены на улучшение поврежденных когнитивных функций и отвечают ключевым целям реабилитации конкретного пациента для обеспечения его максимально возможной независимости. Когнитивный тренинг представляет собой ежедневную интеллектуальную активность, направленную на улучшение или сохранение конкретных когнитивных функций, например памяти или управляющих функций. Аэробные физические нагрузки показаны пациентам с когнитивными нарушениями ввиду их доказанного нейропротективного эффекта. Американская академия неврологии рекомендует не менее двух тренировок в неделю. Оптимальным планом питания для пациентов с недементными КН может служить так называемая умная диета (MIND diet), разработанная на основе синтеза средиземноморской диеты и антигипертензивной (DASH) диеты [15]. Одной из перспективных нейропротективных стратегий является нормализация сна. Было показано, что элиминация амилоидного белка, играющего важную роль в развитии болезни Альцгеймера (БА), происходит именно во время ночного сна. В связи с этим недостаточность и ухудшение качества ночного сна могут способствовать ускорению темпов развития нейродегенеративного процесса [16]. Когнитивный тренинг По данным ряда исследований, когнитивный тренинг показал наибольшую эффективность в улучшении когнитивных функций и психосоциального функционирования пациентов. Благодаря когнитивному тренингу происходит наращивание объема когнитивного резерва (способность головного мозга оптимизировать или максимально увеличивать свою производительность за счет использования альтернативных когнитивных стратегий) и улучшение нейропластичности различных отделов головного мозга, прежде всего фронтостриарных кругов и гиппокампов. У людей с более высоким когнитивным резервом большее количество нейронных соединений и их пластичность компенсируют уменьшение числа нейронов на ранних стадиях церебральных заболеваний. Это позволяет отсрочить их клинические проявления, в результате чего пройдет больше времени от фактического начала патологического процесса до клинической манифестации проявления патологических симптомов. Различают компенсаторный и восстановительный когнитивный тренинг. Компенсаторный когнитивный тренинг подразумевает обучение новым стратегиям решения поставленной задачи через сохранные когнитивные функции. В этом случае непораженные зоны головного мозга берут на себя функции «плохо работающих», происходит реорганизация функции в головном мозге. При восстановительном когнитивном тренинге мероприятия нацелены на улучшение поврежденных КФ. В основе данного подхода лежит идея, что тренировка, направленная на решение конкретной задачи, может улучшить когнитивные способности, необходимые для выполнения схожих задач. Обычно при проведении когнитивного тренинга используются структурированные методики или стандартизированные типовые задания, направленные на улучшение конкретных когнитивных функций, например памяти, внимания или речи. Когнитивный тренинг может быть как индивидуальным, так и групповым. Перед началом когнитивного тренинга необходимо провести детальное нейропсихологическое обследование пациента для выявления ведущих нарушений когнитивных функций и их тяжести. Характер и степень сложности заданий определяются индивидуально в зависимости от нейропсихологических особенностей имеющегося когнитивного дефекта и личных предпочтений пациента. При подборе тренинга можно сочетать оба подхода (компенсаторный и восстановительный). По мере проведения тренинга проводится регулярная оценка эффективности при повторном нейропсихологическом обследовании (каждые 3–6 месяцев). Когнитивный тренинг проводится в течение 30–60 мин 3–5 раз в неделю в наиболее продуктивное для пациента время с использованием заданий на бумажных носителях или компьютерных программ и приложений. По данным исследований, большее число тренировок в неделю приведет к снижению эффективности в результате перенапряжения процесса нейропластичности. Также предусмотрена самостоятельная работа, при этом специалист выбирает определенные упражнения и объясняет тактику их выполнения. Рекомендуется отложить или перенести занятие, если у пациента выраженно снижено настроение или накануне были значимые нарушения сна (в таких условиях результаты могут быть хуже, что снизит мотивацию к дальнейшим тренировкам). Родственнику или помощнику, который занимается с пациентом, необходимо сохранять позитивный настрой во время занятия. Результаты исследования эффективности когнитивного тренинга часто противоречивы. В одних работах показан как достоверный положительный эффект для тренируемых когнитивных функций, так и краткосрочный и долгосрочный эффект в отношении нетренируемых функций. Однако в других исследованиях отмечается лишь незначительное улучшение состояния или отсутствие эффекта. Расхождения в результатах можно объяснить гетерогенностью исследуемых групп, разными методологическими подходами к построению дизайна исследования и ограниченными данными в понимании всех механизмов, лежащих в основе эффективности когнитивного тренинга [12–14]. В 2023 г. S. Raimo и соавт. опубликовали обновленный метаанализ 31 рандомизированного контролируемого исследования по оценке эффективности влияния когнитивного тренинга на разные когнитивные домены у пациентов с УКН. Всего было охвачено 2496 человек, из которых 1301 были включены в основную группу и занимались когнитивным тренингом по 60–90 минут 2–3 раза в неделю на протяжении в среднем 12 месяцев. Все участники проходили детальное нейропсихологическое тестирование с использованием стандартизированных шкал и тестов до начала лечения и в процессе терапии. Ограничением исследования было отсутствие разделения пациентов на амнестический и неамнестический тип УКН. По результатам представленного метаанализа было показано, что когнитивный тренинг достоверно улучшает глобальное когнитивное функционирование, кратковременную и долговременную слухоречевую память, рабочую (оперативную) память и зрительно-пространственные функции. Однако не было показано достоверного улучшения переключения внимания, способностей к абстрагированию, скорости обработки информации и речи. В связи с чем было предложено более детально проработать перечень используемых для когнитивного тренинга заданий, чтобы улучшить функционирование также и в данных доменах [12]. E. Irazoki и соавт. опубликовали обзор анализа 19 исследований, в которых проводились анализ и сравнение 11 компьютерных программ по когнитивной стимуляции, когнитивной реабилитации и когнитивному тренингу. Среди них 4 программы по когнитивной реабилитации (Brainer, GRADIOR, NeuronUp, ComCog), 6 программ для когнитивного тренинга (Captain’s Log, Cogmed, CogniFit, CogniPlus, COGPACK, SOCIABLE) и 1 программа когнитивной стимуляции (FesKits). Большинство программ позволяют специалисту подбирать тип и сложность заданий для каждого пациента и менять параметры заданий по мере необходимости. Программа Cogmed предназначена для тренировки именно оперативной памяти. В ряд программ, помимо когнитивных заданий, также включены мотивационные видео. Преимуществом компьютерных программ является возможность оценивать прогресс каждого пациента и сравнивать результаты в разные временные точки с помощью детальных аналитических отчетов. Для некоторых программ разработаны удобные мобильные приложения. Также для когнитивного тренинга пациентов с УКН можно использовать следующие программы: Lumosity, Wikium, CogniFit, Happy Neuron, Neuronation, E cognitiva (у ряда программ есть русскоязычная версия) [14]. C. Li и соавт. провели 10-дневное исследование оценки динамики тренировки избирательности внимания у пожилых пациентов с УКН. Оценка когнитивных функций проводилась по МоСА и Краткой шкале оценки когнитивного статуса (Mini-mental State Examination – MMSE) до и после проведения тренинга. Было показано, что возраст негативно влияет на скорость выполнения заданий, а параметры кривой обучения не коррелировали с оценкой по когнитивным шкалам. Важно начинать когнитивный тренинг как можно раньше (чем меньше выраженность когнитивного снижения, тем лучше результат) [13]. S. Belleville и соавт. показали краткосрочное положительное влияние когнитивного тренинга на отсроченное воспроизведение у пациентов с амнестическим типом УКН (2021). В 2024 г. они опубликовали результаты 5-летнего рандомизированного контролируемого слепого исследования. В него были включены 145 пациентов с амнестическим типом УКН, которые были распределены на группу контроля, группу когнитивного тренинга MEMO+, направленного на тренировку памяти, и группу психосоциальной поддержки. Занятия проходили в небольших группах в течение 2 часов, всего было проведено 8 сессий. Оценка когнитивных функций проводилась до начала исследования, через 3 и 6 месяцев после окончания работы, а потом через 5 лет после окончания первой фазы. По данным 5-летнего периода наблюдения были получены данные, показывающие меньшее ухудшение показателей отсроченного воспроизведения и уменьшение снижение баллов по МоСА у пациентов в группе когнитивного тренинга по сравнению с группой контроля, однако не было отмечено достоверной разницы в оценке ежедневного функционирования [17, 18]. Когнитивный тренинг и нейротрофическая терапия Наиболее эффективно сочетание когнитивного тренинга с нейропротективной и нейротрофической терапией для оптимизации нейрометаболических процессов на клеточном уровне с целью создания «материального субстрата» для расширения когнитивного резерва и приобретения пациентом новых навыков познавательной деятельности. В настоящее время имеется опыт сочетания когнитивного тренинга с терапией предшественником ацетилхолина – холина альфосцератом (Церетон®). Холина альфосцерат достоверно увеличивает содержание ацетилхолина в головном мозге и оказывает мембранопротективный эффект. В состав препарата Церетон® входит 40,5% метаболически защищенного холина, обладающего электрической нейтральностью. Механизм действия препарата основан на том, что в организме под действием ферментов происходит его расщепление на холин и глицерофосфат. Получившийся холин электрически нейтрален, благодаря чему проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в головной мозг, где служит «сырьем» для синтеза образования ацетилхолина. Дефицит последнего имеет ключевое патогенетическое значение при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях мозга, сопровождающихся снижением памяти и других когнитивных функций. Также в процессе метаболизма холина альфосцерата образуется глицерофосфат, который является предшественником фосфатидилхолина – основного структурного фосфолипида клеточных мембран [19–21]. Церетон® выпускается в форме раствора для внутримышечного и внутривенного введения, капсул и питьевого раствора. Рекомендовано начинать терапию с парентеральных форм в/в капельно или в/м медленно по 1 ампуле (1000 мг) в течение 10 дней с дальнейшим переходом на пероральный прием по схеме 2 капсулы (800 мг) утром и 1 капсула (400 мг) днем или по 6 мл питьевого раствора утром и днем в течение 3–6 месяцев. Жидкая форма предпочтительна для пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, прежде всего при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и при нарушении глотания. С февраля по август 2024 г. проводилась наблюдательная программа по оценке эффективности и безопасности препарата Церетон® (холина альфосцерат) в сочетании с ментальным тренингом на базе платформы «Активное долголетие» в условиях реальной клинической практики. В программу был включен 271 амбулаторный пациент старше 18 лет с диагнозом «Хроническая ишемия мозга c синдромом легких или умеренных когнитивных нарушений». Длительность наблюдения для каждого пациента составила 2 месяца. Нейропсихологическое тестирование проводилось на первом визите, а затем через 1 и 2 месяца. Холина альфосцерат (Церетон®) назначался по 400 мг 3 раза в сутки в течение 60 дней. В программе «Активное долголетие» использовались специальные упражнения, разработанные при участии профессора И.С. Преображенской и направленные на тренировку основных когнитивных функций (памяти, внимания и логики), в различных комбинациях (табл. 2). Тренировки были ежедневными и включали по 2 задания, направленные на каждый домен, максимальное время выполнения – 20 минут. Кроме выполнения упражнений, пациенты смотрели на платформе лекции и образовательные видео, посвященные когнитивному здоровью. По результатам программы отмечено клинически и статистически значимое улучшение когнитивных функций по шкале MoCa ко 2-му и 3-му визитам (у 85 и 97% пациентов соответственно, p < 0,0001) (рис. 2). Также имело место клинически и статистически значимое снижение значений пробы Шульте ко 2-му и 3-му визитам (p < 0,0001). При выполнении заданий когнитивного тренинга зафиксирован статистически значимый рост значений результатов уроков к 3-му визиту (p < 0,0001). Таким образом, результаты наблюдательной программы, направленной на оценку эффективности и безопасности применения препарата Церетон® в дозе 1200 мг/сут в сочетании с ментальным тренингом на платформе «Активное долголетие», продемонстрировали высокую терапевтическую значимость препарата для пациентов с легкими и умеренными когнитивными расстройствами. Анализ полученных данных свидетельствует о значительном улучшении когнитивных функций, в частности памяти, внимания, логики и исполнительных навыков, что подтверждает потенциал исследуемого препарата в управлении когнитивным дефицитом. Также представляет интерес исследование эффективности и безопасности приема препарата Церетон® у больных с преддементной стадией (легкими и умеренными когнитивными расстройствами) БА и хронической цереброваскулярной болезнью (деменция смешанного типа), проведенное С.И. Гавриловой и соавт. [21]. В исследовании принимало участие 50 пациентов, средний возраст которых составил 68,8 года. Длительность приема препарата в дозе 1200 мг/сут составила 3 месяца. В результате исследования было отмечено, что добавление препарата Церетон® к стандартной терапии достоверно улучшает психоневрологический статус и когнитивное функционирование у пациентов с преддементной стадией БА и сочетанным сосудистым поражением головного мозга. Выявлена позитивно значимая ассоциация эффективности терапии холина альфосцератом у пациентов с генотипом ApoE4(-) по тестам непосредственного и отсроченного воспроизведения 10 слов [21]. Таким образом, препарат Церетон® способствует улучшению холинергической передачи, восстановлению поврежденных мембран нейронов и улучшению мозгового кровотока. За счет вышеуказанного полимодального действия достигается улучшение когнитивных, эмоциональных и двигательных функций. Препарат отличается хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности и может быть рекомендован в качестве средства превентивной терапии деменции у лиц с высоким риском развития БА, в частности у пожилых пациентов с УКН. Заключение Индивидуально разработанный план ведения пациентов с УКН позволяет во многих случаях уменьшить выраженность имеющихся нарушений и предотвратить или отсрочить развитие деменции. Наибольшую эффективность показали комбинированные методики, включающие когнитивный тренинг, физическую активность и медикаментозное лечение.
Литература
1. http: //www.dsm5.org/Pages/Default.aspx 2. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J. et al. Practice guideline update summary: mild cognitive impairment: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018. 16; 90 (3): 126–135. 3. Petersen R.C., Negash S. Mild cognitive impairment: an overview. CNS Spectr. 2008; 13 (1): 45–53. 4. Petersen R.C. Mild cognitive impairment: useful or not? Alzheimers Dement. 2005; 1 (1): 5–10. 5. Захаров В.В. Умеренные когнитивные нарушения как мультидисциплинарная проблема. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010. № 2 (2): 5–10. 6. Richard E., Schmand B.A., Eikelenboom P. et al. MRI and cerebrospinal fluid biomarkers for predicting progression to Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment: a diagnostic accuracy study. BMJ Open. 2013; 3 (6): e002541. 7. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Practice parameter. Early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001; 56: 1133–1142. 8. Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validation study. Neurology. 2001; 56 (1): 37–42. 9. www.mocatest.org. 10. Захаров В.В., Вахнина Н.В. Недементные когнитивные нарушения. Медицинский совет. 2012; 4: 2–7. 11. Локшина А.Б., Захаров В.В., Гришина Д.А. и др. Гетерогенность синдрома умеренных когнитивных нарушений (анализ работы специализированного амбулаторного приема). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021; 13 (3): 34–41. 12. Raimo S., Cropano M., Gaita M. et al. The efficacy of cognitive training on neuropsychological outcomes in mild cognitive impairment: a meta-analysis. Brain Sciences. 2023; 13 (11): 1510. 13. Li C., Li M., Shang Y. Cognitive training with adaptive algorithm improves cognitive ability in older people with MCI. Aging Clin. Exp. Res. 2025; 37 (1): 20. 14. Irazoki E., Contreras-Somoza L.M., Toribio-Guzmán J.M. et al. Technologies for cognitive training and cognitive rehabilitation for people with mild cognitive impairment and dementia. A systematic review. Front. Psychol. 2020; 11: 648. 15. https: //www.webmd.com/alzheimers/what-to-knowabout-mind-diet 16. Jessen N.A., Munk A.S., Lundgaard I., Nedergaard M. The glymphatic system: a beginner’s guide. Neurochem. Res. 2015; 40 (12): 2583–2599. 17. Belleville S., Cuesta M., Bier N. et al. Memory training in older adults with mild cognitive impairment: Positive effects are found five years after MEMO training compared to control intervention. Alzheimer’s Dement. 2021; 17: e055187. 18. Belleville S., Cuesta M., Bier N. et al. Five-year effects of cognitive training in individuals with mild cognitive impairment. Alzheimer’s Dement. 2024; 16 (3): e12626. 19. Соловьева А.В., Чичановская Л.В., Бахарева О.Н., Брянцева М.В. Изучение эффективности препарата Церетон в лечении больных пожилого возраста, страдающих хронической ишемией головного мозга. РМЖ. 2009; 17 (23): 1522–1524. 20. Пизова Н.В. Опыт применения препарата Церетон у больных с хронической ишемией головного мозга и умеренными когнитивными расстройствами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114 (12): 78–83. 21. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Пономарева Е.В. и др. Клиническая эффективность и безопасность применения холина альфосцерата в лечении додементных когнитивных нарушений в позднем возрасте. Журнал неврологии и психиатрии. 2018; 118 (5): 45–53.
DOI 10.46393/27129675_2025_1_40–46
Резюме
Когнитивные нарушения являются важнейшей междисциплинарной проблемой, с которой сталкиваются как неврологи и психиатры, так и врачи других специальностей. В статье представлено актуальное состояние проблемы умеренных когнитивных нарушений, которые можно определить как промежуточную стадию между нормальным старением и деменцией. Рассмотрены современные походы к терапии, которые включают в себя медикаментозные и немедикаментозные методы.
Когнитивные нарушения (КН) являются важной междисциплинарной проблемой, с которой сталкиваются как неврологи и психиатры, так и врачи других специальностей. Своевременная диагностика КН – залог максимально раннего начала медикаментозной и немедикаментозной терапии имеющихся расстройств, что дает возможность попытаться предотвратить или отсрочить наступление деменции. Определение и классификация когнитивных нарушений Согласно последнему пересмотру Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – DSM-V), к когнитивным расстройствам относится снижение по сравнению с преморбидным уровнем одной или нескольких высших мозговых функций, таких как восприятие, память, праксис, управляющая функция, внимание, речь и социальный интеллект [1]. Умеренные когнитивные нарушения (УКН) представляют собой снижение одной или нескольких когнитивных функций по сравнению с преморбидным уровнем, которое выходит за рамки возрастной нормы, вызывает субъективное беспокойство и подтверждается объективными (нейропсихологическими) методами исследования, но не достигает выраженности деменции. Пациент с УКН может испытывать некоторые затруднения и/или прилагать больше усилий в сложных видах активности, но в целом сохраняет самостоятельность и независимость в повседневной жизни. В 2018 г. вышло обновленное практическое руководство по синдрому УКН. По последним международным данным, в возрасте 60–64 лет распространенность УКН составляет 6,7%, 65–69 лет – 8,4%, 70–74 лет – 10,1%, 75–79 лет – 14,8% и 80–84 лет – 25,2%. В течение ближайших 2–5 лет риск трансформации в деменцию у пациентов с УКН в 3,3 раза выше, чем у сверстников с нормальными когнитивными функциями. Однако у части больных может наблюдаться длительное стационарное течение или даже обратное развитие симптоматики (частота нормализации когнитивного статуса, по данным некоторых исследований, составила от 14,4 до 38% [2]). Умеренные когнитивные нарушения Полифункциональный тип (страдает несколько когниВ зависимости от характера выявляемых когнитивных нарушений выделяют четыре основных варианта УКН (рис. 1) [3–5]. Согласно данным R. Petersen [2], при использовании узких диагностических критериев именно амнестического типа УКН (а не всех типов УКН в целом) представленность УКН в популяции составляет около 11%. В тех работах, где учитывались все типы синдрома УКН, а не только амнестический, его распространенность превышала 16%. В исследованиях по оценке прогрессирования синдрома УКН был установлен достоверно более высокий риск развития деменции альцгеймеровского типа у пациентов с амнестическим типом УКН, как моно-, так и полифункционального [6–8]. Диагностика УКН В соответствии с рекомендациями DSM-V диагностика синдрома УКН базируется на жалобах пациентов и/или их родственников, объективных результатах нейропсихологического тестирования и оценке самостоятельности и независимости в повседневной жизни (табл. 1) [1]. К жалобам когнитивного характера относят снижение памяти, повышенную утомляемость при умственной нагрузке, трудности концентрации внимания, поиск нужного слова в разговоре и ошибки при выполнении счетных операций (например, при оплате счетов). Также пациенты могут предъявлять жалобы на трудности с узнаванием знакомых лиц и ориентацией в пространстве. Часто, особенно у пожилых пациентов, на первый план выходят неспецифические жалобы, такие как головная боль, головокружение, «тяжесть в голове», «ощущение пустой головы» и др. В связи с тем, что сторонние наблюдатели могут более корректно определить состояние пациента, для дополнительной и объективной оценки когнитивного статуса пациента необходимо расспросить родственников или других лиц, часто контактирующих с пациентом. Опрос родственников также имеет решающее значение для определения степени самостоятельности пациента в повседневной жизни. Даже небольшое ограничение в повседневных делах, связанное с когнитивными нарушениями, может указывать на синдром деменции, при условии если ранее пациент успешно справлялся с этими задачами. Для объективной оценки когнитивного статуса на стадии УКН используются различные нейропсихологические тесты. В международных рекомендациях нет строгих указаний относительно того, какие именно тесты следует применять для диагностики данного состояния. Однако общепризнанным и достаточно чувствительным методом для диагностики УКН является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment – МоCA) [9]. При необходимости можно провести более детальное нейропсихологическое обследование. Ведение пациентов с УКН Основной целью ведения пациентов с УКН являются профилактика нарастания КН и предотвращение или отдаление времени наступления деменции, а также уменьшение выраженности уже имеющихся нарушений с целью улучшения качества жизни. Общие рекомендации Все пациенты с установленным диагнозом УКН должны пройти не только неврологическое, но и тщательное соматическое обследование с проведением необходимых лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, липидный спектр, определение уровня витамина В12, фолиевой кислоты, гомоцистеина, гормонов щитовидной железы, RW, определение антител к ВИЧ, гепатитам В и С). При прогрессирующем характере синдрома УКН обязательным является выполнение нейровизуализации: компьютерной рентгеновской или магнитно-резонансной томографии. Данные нейровизуализации играют существенную роль в дифференциальной диагностике наиболее частых нозологических форм УКН [10, 11]. Важно оценить эмоциональную сферу, поскольку когнитивные нарушения при УКН часто сопровождаются тревожно-депрессивными расстройствами. Взаимосвязь между данными расстройствами может быть разнонаправленной. Тревожно-депрессивные нарушения могут быть как причиной когнитивных нарушений, так и ответом на развивающуюся когнитивную недостаточность, а могут развиваться параллельно с основным заболеванием. Подбирая терапию при депрессии у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями, следует избегать назначения препаратов с выраженным холинолитическим эффектом (например, трициклических антидепрессантов) из-за возможного ухудшения когнитивных функций [10, 11]. Крайне важно диагностировать и эффективно лечить имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания, которые являются третьим по значимости (после возраста и генетической предрасположенности) фактором риска развития деменции. Всем пациентам с УКН необходимо обязательно регулярно проводить повторное нейропсихологическое тестирование для оценки динамки изменений когнитивного статуса. Принципы терапии В терапии синдрома УКН в повседневной клинической практике в настоящее время широко используются предшественники ацетилхолина, норадренергические, вазотропные и нейрометаболические лекарственные средства. Важное место в ведении пациентов с УКН занимают нелекарственные методы, такие как когнитивный тренинг, когнитивная стимуляция, когнитивная реабилитация, рациональные физические упражнения и сбалансированное питание, нормализация сна, медитация, йога, музыко- и арт-терапия [12–14]. Когнитивная стимуляция включает неспецифические общие мероприятия по стимуляции умственной активности, которые, как правило, проводятся в группе и помогают улучшить когнитивное и социальное функционирование. Это могут быть обсуждения, реминисцентная терапия и ориентация в реальности. Когнитивная реабилитация включает в себя индивидуально подобранные задания, которые направлены на улучшение поврежденных когнитивных функций и отвечают ключевым целям реабилитации конкретного пациента для обеспечения его максимально возможной независимости. Когнитивный тренинг представляет собой ежедневную интеллектуальную активность, направленную на улучшение или сохранение конкретных когнитивных функций, например памяти или управляющих функций. Аэробные физические нагрузки показаны пациентам с когнитивными нарушениями ввиду их доказанного нейропротективного эффекта. Американская академия неврологии рекомендует не менее двух тренировок в неделю. Оптимальным планом питания для пациентов с недементными КН может служить так называемая умная диета (MIND diet), разработанная на основе синтеза средиземноморской диеты и антигипертензивной (DASH) диеты [15]. Одной из перспективных нейропротективных стратегий является нормализация сна. Было показано, что элиминация амилоидного белка, играющего важную роль в развитии болезни Альцгеймера (БА), происходит именно во время ночного сна. В связи с этим недостаточность и ухудшение качества ночного сна могут способствовать ускорению темпов развития нейродегенеративного процесса [16]. Когнитивный тренинг По данным ряда исследований, когнитивный тренинг показал наибольшую эффективность в улучшении когнитивных функций и психосоциального функционирования пациентов. Благодаря когнитивному тренингу происходит наращивание объема когнитивного резерва (способность головного мозга оптимизировать или максимально увеличивать свою производительность за счет использования альтернативных когнитивных стратегий) и улучшение нейропластичности различных отделов головного мозга, прежде всего фронтостриарных кругов и гиппокампов. У людей с более высоким когнитивным резервом большее количество нейронных соединений и их пластичность компенсируют уменьшение числа нейронов на ранних стадиях церебральных заболеваний. Это позволяет отсрочить их клинические проявления, в результате чего пройдет больше времени от фактического начала патологического процесса до клинической манифестации проявления патологических симптомов. Различают компенсаторный и восстановительный когнитивный тренинг. Компенсаторный когнитивный тренинг подразумевает обучение новым стратегиям решения поставленной задачи через сохранные когнитивные функции. В этом случае непораженные зоны головного мозга берут на себя функции «плохо работающих», происходит реорганизация функции в головном мозге. При восстановительном когнитивном тренинге мероприятия нацелены на улучшение поврежденных КФ. В основе данного подхода лежит идея, что тренировка, направленная на решение конкретной задачи, может улучшить когнитивные способности, необходимые для выполнения схожих задач. Обычно при проведении когнитивного тренинга используются структурированные методики или стандартизированные типовые задания, направленные на улучшение конкретных когнитивных функций, например памяти, внимания или речи. Когнитивный тренинг может быть как индивидуальным, так и групповым. Перед началом когнитивного тренинга необходимо провести детальное нейропсихологическое обследование пациента для выявления ведущих нарушений когнитивных функций и их тяжести. Характер и степень сложности заданий определяются индивидуально в зависимости от нейропсихологических особенностей имеющегося когнитивного дефекта и личных предпочтений пациента. При подборе тренинга можно сочетать оба подхода (компенсаторный и восстановительный). По мере проведения тренинга проводится регулярная оценка эффективности при повторном нейропсихологическом обследовании (каждые 3–6 месяцев). Когнитивный тренинг проводится в течение 30–60 мин 3–5 раз в неделю в наиболее продуктивное для пациента время с использованием заданий на бумажных носителях или компьютерных программ и приложений. По данным исследований, большее число тренировок в неделю приведет к снижению эффективности в результате перенапряжения процесса нейропластичности. Также предусмотрена самостоятельная работа, при этом специалист выбирает определенные упражнения и объясняет тактику их выполнения. Рекомендуется отложить или перенести занятие, если у пациента выраженно снижено настроение или накануне были значимые нарушения сна (в таких условиях результаты могут быть хуже, что снизит мотивацию к дальнейшим тренировкам). Родственнику или помощнику, который занимается с пациентом, необходимо сохранять позитивный настрой во время занятия. Результаты исследования эффективности когнитивного тренинга часто противоречивы. В одних работах показан как достоверный положительный эффект для тренируемых когнитивных функций, так и краткосрочный и долгосрочный эффект в отношении нетренируемых функций. Однако в других исследованиях отмечается лишь незначительное улучшение состояния или отсутствие эффекта. Расхождения в результатах можно объяснить гетерогенностью исследуемых групп, разными методологическими подходами к построению дизайна исследования и ограниченными данными в понимании всех механизмов, лежащих в основе эффективности когнитивного тренинга [12–14]. В 2023 г. S. Raimo и соавт. опубликовали обновленный метаанализ 31 рандомизированного контролируемого исследования по оценке эффективности влияния когнитивного тренинга на разные когнитивные домены у пациентов с УКН. Всего было охвачено 2496 человек, из которых 1301 были включены в основную группу и занимались когнитивным тренингом по 60–90 минут 2–3 раза в неделю на протяжении в среднем 12 месяцев. Все участники проходили детальное нейропсихологическое тестирование с использованием стандартизированных шкал и тестов до начала лечения и в процессе терапии. Ограничением исследования было отсутствие разделения пациентов на амнестический и неамнестический тип УКН. По результатам представленного метаанализа было показано, что когнитивный тренинг достоверно улучшает глобальное когнитивное функционирование, кратковременную и долговременную слухоречевую память, рабочую (оперативную) память и зрительно-пространственные функции. Однако не было показано достоверного улучшения переключения внимания, способностей к абстрагированию, скорости обработки информации и речи. В связи с чем было предложено более детально проработать перечень используемых для когнитивного тренинга заданий, чтобы улучшить функционирование также и в данных доменах [12]. E. Irazoki и соавт. опубликовали обзор анализа 19 исследований, в которых проводились анализ и сравнение 11 компьютерных программ по когнитивной стимуляции, когнитивной реабилитации и когнитивному тренингу. Среди них 4 программы по когнитивной реабилитации (Brainer, GRADIOR, NeuronUp, ComCog), 6 программ для когнитивного тренинга (Captain’s Log, Cogmed, CogniFit, CogniPlus, COGPACK, SOCIABLE) и 1 программа когнитивной стимуляции (FesKits). Большинство программ позволяют специалисту подбирать тип и сложность заданий для каждого пациента и менять параметры заданий по мере необходимости. Программа Cogmed предназначена для тренировки именно оперативной памяти. В ряд программ, помимо когнитивных заданий, также включены мотивационные видео. Преимуществом компьютерных программ является возможность оценивать прогресс каждого пациента и сравнивать результаты в разные временные точки с помощью детальных аналитических отчетов. Для некоторых программ разработаны удобные мобильные приложения. Также для когнитивного тренинга пациентов с УКН можно использовать следующие программы: Lumosity, Wikium, CogniFit, Happy Neuron, Neuronation, E cognitiva (у ряда программ есть русскоязычная версия) [14]. C. Li и соавт. провели 10-дневное исследование оценки динамики тренировки избирательности внимания у пожилых пациентов с УКН. Оценка когнитивных функций проводилась по МоСА и Краткой шкале оценки когнитивного статуса (Mini-mental State Examination – MMSE) до и после проведения тренинга. Было показано, что возраст негативно влияет на скорость выполнения заданий, а параметры кривой обучения не коррелировали с оценкой по когнитивным шкалам. Важно начинать когнитивный тренинг как можно раньше (чем меньше выраженность когнитивного снижения, тем лучше результат) [13]. S. Belleville и соавт. показали краткосрочное положительное влияние когнитивного тренинга на отсроченное воспроизведение у пациентов с амнестическим типом УКН (2021). В 2024 г. они опубликовали результаты 5-летнего рандомизированного контролируемого слепого исследования. В него были включены 145 пациентов с амнестическим типом УКН, которые были распределены на группу контроля, группу когнитивного тренинга MEMO+, направленного на тренировку памяти, и группу психосоциальной поддержки. Занятия проходили в небольших группах в течение 2 часов, всего было проведено 8 сессий. Оценка когнитивных функций проводилась до начала исследования, через 3 и 6 месяцев после окончания работы, а потом через 5 лет после окончания первой фазы. По данным 5-летнего периода наблюдения были получены данные, показывающие меньшее ухудшение показателей отсроченного воспроизведения и уменьшение снижение баллов по МоСА у пациентов в группе когнитивного тренинга по сравнению с группой контроля, однако не было отмечено достоверной разницы в оценке ежедневного функционирования [17, 18]. Когнитивный тренинг и нейротрофическая терапия Наиболее эффективно сочетание когнитивного тренинга с нейропротективной и нейротрофической терапией для оптимизации нейрометаболических процессов на клеточном уровне с целью создания «материального субстрата» для расширения когнитивного резерва и приобретения пациентом новых навыков познавательной деятельности. В настоящее время имеется опыт сочетания когнитивного тренинга с терапией предшественником ацетилхолина – холина альфосцератом (Церетон®). Холина альфосцерат достоверно увеличивает содержание ацетилхолина в головном мозге и оказывает мембранопротективный эффект. В состав препарата Церетон® входит 40,5% метаболически защищенного холина, обладающего электрической нейтральностью. Механизм действия препарата основан на том, что в организме под действием ферментов происходит его расщепление на холин и глицерофосфат. Получившийся холин электрически нейтрален, благодаря чему проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в головной мозг, где служит «сырьем» для синтеза образования ацетилхолина. Дефицит последнего имеет ключевое патогенетическое значение при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях мозга, сопровождающихся снижением памяти и других когнитивных функций. Также в процессе метаболизма холина альфосцерата образуется глицерофосфат, который является предшественником фосфатидилхолина – основного структурного фосфолипида клеточных мембран [19–21]. Церетон® выпускается в форме раствора для внутримышечного и внутривенного введения, капсул и питьевого раствора. Рекомендовано начинать терапию с парентеральных форм в/в капельно или в/м медленно по 1 ампуле (1000 мг) в течение 10 дней с дальнейшим переходом на пероральный прием по схеме 2 капсулы (800 мг) утром и 1 капсула (400 мг) днем или по 6 мл питьевого раствора утром и днем в течение 3–6 месяцев. Жидкая форма предпочтительна для пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, прежде всего при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и при нарушении глотания. С февраля по август 2024 г. проводилась наблюдательная программа по оценке эффективности и безопасности препарата Церетон® (холина альфосцерат) в сочетании с ментальным тренингом на базе платформы «Активное долголетие» в условиях реальной клинической практики. В программу был включен 271 амбулаторный пациент старше 18 лет с диагнозом «Хроническая ишемия мозга c синдромом легких или умеренных когнитивных нарушений». Длительность наблюдения для каждого пациента составила 2 месяца. Нейропсихологическое тестирование проводилось на первом визите, а затем через 1 и 2 месяца. Холина альфосцерат (Церетон®) назначался по 400 мг 3 раза в сутки в течение 60 дней. В программе «Активное долголетие» использовались специальные упражнения, разработанные при участии профессора И.С. Преображенской и направленные на тренировку основных когнитивных функций (памяти, внимания и логики), в различных комбинациях (табл. 2). Тренировки были ежедневными и включали по 2 задания, направленные на каждый домен, максимальное время выполнения – 20 минут. Кроме выполнения упражнений, пациенты смотрели на платформе лекции и образовательные видео, посвященные когнитивному здоровью. По результатам программы отмечено клинически и статистически значимое улучшение когнитивных функций по шкале MoCa ко 2-му и 3-му визитам (у 85 и 97% пациентов соответственно, p < 0,0001) (рис. 2). Также имело место клинически и статистически значимое снижение значений пробы Шульте ко 2-му и 3-му визитам (p < 0,0001). При выполнении заданий когнитивного тренинга зафиксирован статистически значимый рост значений результатов уроков к 3-му визиту (p < 0,0001). Таким образом, результаты наблюдательной программы, направленной на оценку эффективности и безопасности применения препарата Церетон® в дозе 1200 мг/сут в сочетании с ментальным тренингом на платформе «Активное долголетие», продемонстрировали высокую терапевтическую значимость препарата для пациентов с легкими и умеренными когнитивными расстройствами. Анализ полученных данных свидетельствует о значительном улучшении когнитивных функций, в частности памяти, внимания, логики и исполнительных навыков, что подтверждает потенциал исследуемого препарата в управлении когнитивным дефицитом. Также представляет интерес исследование эффективности и безопасности приема препарата Церетон® у больных с преддементной стадией (легкими и умеренными когнитивными расстройствами) БА и хронической цереброваскулярной болезнью (деменция смешанного типа), проведенное С.И. Гавриловой и соавт. [21]. В исследовании принимало участие 50 пациентов, средний возраст которых составил 68,8 года. Длительность приема препарата в дозе 1200 мг/сут составила 3 месяца. В результате исследования было отмечено, что добавление препарата Церетон® к стандартной терапии достоверно улучшает психоневрологический статус и когнитивное функционирование у пациентов с преддементной стадией БА и сочетанным сосудистым поражением головного мозга. Выявлена позитивно значимая ассоциация эффективности терапии холина альфосцератом у пациентов с генотипом ApoE4(-) по тестам непосредственного и отсроченного воспроизведения 10 слов [21]. Таким образом, препарат Церетон® способствует улучшению холинергической передачи, восстановлению поврежденных мембран нейронов и улучшению мозгового кровотока. За счет вышеуказанного полимодального действия достигается улучшение когнитивных, эмоциональных и двигательных функций. Препарат отличается хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности и может быть рекомендован в качестве средства превентивной терапии деменции у лиц с высоким риском развития БА, в частности у пожилых пациентов с УКН. Заключение Индивидуально разработанный план ведения пациентов с УКН позволяет во многих случаях уменьшить выраженность имеющихся нарушений и предотвратить или отсрочить развитие деменции. Наибольшую эффективность показали комбинированные методики, включающие когнитивный тренинг, физическую активность и медикаментозное лечение.
Литература
1. http: //www.dsm5.org/Pages/Default.aspx 2. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J. et al. Practice guideline update summary: mild cognitive impairment: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018. 16; 90 (3): 126–135. 3. Petersen R.C., Negash S. Mild cognitive impairment: an overview. CNS Spectr. 2008; 13 (1): 45–53. 4. Petersen R.C. Mild cognitive impairment: useful or not? Alzheimers Dement. 2005; 1 (1): 5–10. 5. Захаров В.В. Умеренные когнитивные нарушения как мультидисциплинарная проблема. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010. № 2 (2): 5–10. 6. Richard E., Schmand B.A., Eikelenboom P. et al. MRI and cerebrospinal fluid biomarkers for predicting progression to Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment: a diagnostic accuracy study. BMJ Open. 2013; 3 (6): e002541. 7. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Practice parameter. Early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001; 56: 1133–1142. 8. Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validation study. Neurology. 2001; 56 (1): 37–42. 9. www.mocatest.org. 10. Захаров В.В., Вахнина Н.В. Недементные когнитивные нарушения. Медицинский совет. 2012; 4: 2–7. 11. Локшина А.Б., Захаров В.В., Гришина Д.А. и др. Гетерогенность синдрома умеренных когнитивных нарушений (анализ работы специализированного амбулаторного приема). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021; 13 (3): 34–41. 12. Raimo S., Cropano M., Gaita M. et al. The efficacy of cognitive training on neuropsychological outcomes in mild cognitive impairment: a meta-analysis. Brain Sciences. 2023; 13 (11): 1510. 13. Li C., Li M., Shang Y. Cognitive training with adaptive algorithm improves cognitive ability in older people with MCI. Aging Clin. Exp. Res. 2025; 37 (1): 20. 14. Irazoki E., Contreras-Somoza L.M., Toribio-Guzmán J.M. et al. Technologies for cognitive training and cognitive rehabilitation for people with mild cognitive impairment and dementia. A systematic review. Front. Psychol. 2020; 11: 648. 15. https: //www.webmd.com/alzheimers/what-to-knowabout-mind-diet 16. Jessen N.A., Munk A.S., Lundgaard I., Nedergaard M. The glymphatic system: a beginner’s guide. Neurochem. Res. 2015; 40 (12): 2583–2599. 17. Belleville S., Cuesta M., Bier N. et al. Memory training in older adults with mild cognitive impairment: Positive effects are found five years after MEMO training compared to control intervention. Alzheimer’s Dement. 2021; 17: e055187. 18. Belleville S., Cuesta M., Bier N. et al. Five-year effects of cognitive training in individuals with mild cognitive impairment. Alzheimer’s Dement. 2024; 16 (3): e12626. 19. Соловьева А.В., Чичановская Л.В., Бахарева О.Н., Брянцева М.В. Изучение эффективности препарата Церетон в лечении больных пожилого возраста, страдающих хронической ишемией головного мозга. РМЖ. 2009; 17 (23): 1522–1524. 20. Пизова Н.В. Опыт применения препарата Церетон у больных с хронической ишемией головного мозга и умеренными когнитивными расстройствами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114 (12): 78–83. 21. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Пономарева Е.В. и др. Клиническая эффективность и безопасность применения холина альфосцерата в лечении додементных когнитивных нарушений в позднем возрасте. Журнал неврологии и психиатрии. 2018; 118 (5): 45–53.
