Захаров В.В. Опыт применения комбинированного препарата Миореол у пациентов с болезнью Альцгеймера и смешанной деменцией. Поведенческая неврология. 2025; 1: 60–68.
DOI 10.46393/27129675_2025_1_60–68
Резюме
Комбинированная терапия ингибитором ацетилхолинэстеразы и мемантином – закономерный этап в лечении деменции. Недавно завершилось наблюдательное исследование «Интенсиф», в котором анализировался опыт применения фиксированной комбинации донепезила и мемантина (препарат Миореол) у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) в реальной клинической практике. Цель исследования – сопоставить эффективность Миореола, а также приверженность лечению у пациентов с различной предшествующей базисной терапией деменции. Материал и методы. 497 пациентов с деменцией умеренной или значительной выраженности, средний возраст 75,4 ± 6,81 года, получали Миореол (донепезил 10 мг + мемантин 20 мг). До назначения Миореола 307 (55,9%) пациентов получали монотерапию мемантином; 9 (1,6%) – монотерапию ингибитором ацетилхолинэстеразы (8 – донепезил и 1 – галантамин) и 86 (15,7%) – комбинацию донепезила и мемантина в виде отдельных лекарственных препаратов. Эффективность лечения оценивалась с помощью Краткой шкалы оценки психического статуса, теста рисования часов, Гериатрической шкалы клинической оценки «Сандоз» и Шкалы общего клинического впечатления через 3 месяца терапии. Результаты. Переход на фиксированную комбинацию (Миореол) сопровождался улучшением когнитивных функций, эмоционально-поведенческих показателей и нервно-психического статуса в целом у всех пациентов, включая тех, кто ранее получал нефиксированную комбинацию донепезила и мемантина. Одновременно наблюдалось повышение приверженности терапии. Наиболее значимыми данные изменения были в группе предшествующей монотерапии мемантином. Заключение. Фиксированная комбинация имеет клиническое преимущество перед монотерапией мемантином, а также перед использованием нефиксированной комбинации. Важную роль в этом играет отмеченное в исследовании повышение приверженности терапии.
Согласно последней редакции клинических рекомендаций «Когнитивные нарушения у пожилых», утвержденных Минздравом РФ в 2024 г., основу фармакотерапии деменции составляют ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АЦХЭ-И) (донепезил, ривастигмин и галантамин) и мемантин [1]. Эффективность данных препаратов при болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции доказана в большом числе рандомизированных исследований и подтверждается многолетней клинической практикой как в России, так и во всем мире [2–6]. При этом АЦХЭ-И и мемантин действуют на разные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса и не вступают в лекарственное взаимодействие, поэтому могут использоваться одновременно. Превосходство комбинированной терапии над монотерапией было также многократно и убедительно продемонстрировано в рандомизированных клинических исследованиях [7–9]. Оно не вызывает сомнений при умеренной и тяжелой деменции, в то время как на стадии легкой деменции не очевидно [10]. Поэтому лечение БА, согласно общепринятым международным и отечественным рекомендациям, начинают с АЦХЭ-И, а затем, в случае прогрессирования болезни и перехода на стадию умеренной деменции, усиливают терапию мемантином. Очень важной проблемой ведения пациентов с деменцией является приверженность назначенному лечению. К сожалению, значительная часть пациентов придерживаются рекомендаций врача по лекарственной терапии в течение непродолжительного времени [11–14]. Этому есть несколько причин: изначальные завышенные ожидания пациентов и их родственников из-за неправильного информирования лечащими врачами и последующее неизбежное разочарование в полученном эффекте, побочные действия лекарственных препаратов, их стоимость и др. Далеко не последнюю негативную роль играет необходимость приема большого числа лекарств, так как у пациентов с деменцией, как правило, есть сопутствующие заболевания. Чтобы избежать погрешностей в приеме лекарств, связанных с забывчивостью, и уменьшить общее число таблеток, целесообразно использовать фиксированные комбинации [15]. В США фиксированная комбинация АЦХЭ-И донепезила и мемантина была разрешена к применению на практике еще в 2014 г. (Намзарик) [16]. В нашей стране первая подобная фиксированная комбинация появилась в 2022 г., когда на рынок вышел препарат Миореол, содержащий терапевтические дозы донепезила и мемантина. В 2024 г. были опубликованы результаты неинтервенционной наблюдательной программы «Интенсиф» [17]. Были представлены данные об эффективности и переносимости препарата Миореол в реальной клинической практике у пациентов с БА и умеренной/ тяжелой деменцией. В программе приняли участие 100 врачей поликлинического звена городских лечебно-профилактических учреждений (неврологи, психиатры, гериатры). Если врач назначал Миореол по показаниям, соответствующим инструкции к препарату, то с информированного согласия пациента и его родственников обезличенные данные об эффективности, безопасности и переносимости лечения подвергались статистической обработке. Результаты исследования еще раз подтвердили превосходство комбинированной терапии над монотерапией на стадии умеренной и тяжелой деменции. Перевод пациентов на Миореол сопровождался: • достоверным улучшением когнитивных функций по Краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination – MMSE) и тесту рисования часов; • достоверным улучшением в эмоционально-поведенческой сфере по Гериатрической шкале клинической оценки «Сандоз» (Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale – SCAG); • повышением приверженности терапии и положительной динамикой клинического статуса в целом по Шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression of Change – CGI-C). При этом нежелательные явления (головная боль, головокружение, тошнота, рвота) отмечались менее чем у 2,5% пациентов и не представляли какой-либо опасности для их здоровья. Следует отметить, что в рамках наблюдательной программы «Интенсиф» перед назначением препарата Миореол пациенты получали различные лекарственные препараты: монотерапию мемантином или донепезилом, комбинацию донепезила и мемантина в виде отдельных препаратов или сосудистые и нейрометаболические средства. Цель настоящей работы – проанализировать терапевтический ответ на фиксированную комбинацию в группах пациентов с различной предшествующей базисной терапией деменции. Материал и методы Критерии включения и невключения пациентов в неинтервенционную несравнительную программу «Интенсиф» были опубликованы ранее [17]. Всего в исследовании приняли участие 497 пациентов, средний возраст 75,4 ± 6,81 года, из них 212 мужчин и 285 женщин. До назначения Миореола: • 307 (55,9%) пациентов получали монотерапию мемантином; • 9 (1,6%) пациентов получали монотерапию АЦХЭ-И (8 – донепезил и 1 – галантамин); • 86 (15,7%) пациентов получали комбинацию донепезила и мемантина в виде отдельных лекарственных препаратов; • 147 (26,8%) пациентов получали терапию сосудистыми и/или нейрометаболическими препаратами. Пациенты, ранее получавшие только сосудистую и/или нейрометаболическую терапию, были исключены из дальнейшего анализа, поскольку планировался анализ эффективности перехода на Миореол с других видов базисной терапии деменции, к которой данные препараты не относятся. Демографические характеристики пациентов, результаты которых вошли в анализ, представлены в табл. 1. Диагнозы пациентов приведены в табл. 2. Большинство пациентов наблюдались неврологами или гериатрами, соответственно, диагноз был сформулирован как БА той или иной формы. Если пациента вел психиатр, то диагноз мог быть обозначен как деменция при БА той или иной формы. Пациенты с чистой сосудистой деменцией или деменцией иной этиологии не включались в наблюдательную программу. Вместе с тем пациенты со смешанной деменцией (диагноз «БА смешанного типа») составили большинство в сравниваемых группах. Полученные данные могут свидетельствовать, что наиболее частой причиной умеренной деменции в российской популяции является сочетание БА и цереброваскулярного заболевания. Следует обратить внимание, что в большинстве случаев диагноз был сформулирован как БА, а не деменция при БА. Следовательно, большинство пациентов в рамках программы «Интенсиф» наблюдались неврологами или гериатрами, что, вероятно, отражает общую ситуацию в реальной клинической практике в нашей стране. Степень тяжести деменции у всех наблюдаемых пациентов оценивалась лечащими врачами как умеренная, за исключением 2 пациентов в группе монотерапии мемантином, у которых степень тяжести деменции расценивалась как тяжелая. Условием включения пациента в наблюдательную программу «Интенсиф» была рекомендация лечащего врача перейти на терапию фиксированной комбинацией (препарат Миореол) и информированное согласие пациента и его родственников. Дозы действующих веществ титровались в соответствии с общепринятыми рекомендациями и инструкцией к препарату до терапевтических 10 мг донепезила и 20 мг мемантина. По окончании программы статистической обработке были подвергнуты данные тех пациентов, которые наблюдались лечащими врачами в течение не менее 3 месяцев. Эффективность препарата Миореол до его назначения и через 3 месяца применения в терапевтической дозе оценивалась с помощью MMSE, теста рисования часов, SCAG [18], CGI-C [19]. В ходе наблюдательной программы на исходном и повторных визитах лечащие врачи обязательно задавали вопросы пациенту и ухаживающему лицу о возможных пропусках приема лекарства. На основании полученной информации пациентов оценивали по специальной шкале как «комплаентных», «недостаточно комплаентных» и «некомплаентных». Анализ полученных в ходе исследования данных проводился методом компьютерной обработки с использованием статистической программы Statistica Electronic Manual 10.0 на персональном компьютере типа IBM. Средние величины и стандартные отклонения в случае нормального распределения, медианы и квартили в случае распределения, отличного от нормального, определялись методами описательной статистики. Нормальность распределения оценивалась с помощью теста Колмогорова–Смирнова при выборке n > 50 и теста Шапиро–Уилка при выборке n < 50. Для оценки динамики показателей в случае нормального распределения использовался параметрический тест t-критерий Стьюдента для зависимых выборок. В случае распределения, отличного от нормального, использовался непараметрический тест – критерий Вилкоксона. Значимость групповых различий для совокупностей оценивалась с помощью U-критерия Манна–Уитни. Анализ таблиц сопряженности проводился с использованием точного теста Фишера. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05. Результаты В результате перевода пациентов с умеренной и тяжелой деменцией на Миореол отмечалось улучшение интегрального показателя когнитивных функций по MMSE во всех группах. При этом наиболее выраженным в количественном отношении и достоверным оно было в группе монотерапии мемантином. В группах монотерапии АЦХЭ-И и комбинации АЦХЭ-И и мемантина улучшение не достигало статистической значимости, вероятно, из-за небольшого количества участников (табл. 3). При анализе динамики результатов теста рисования часов достоверное улучшение наблюдалось при переводе пациентов с монотерапии мемантином на фиксированную комбинацию. При переводе с других видов терапии существенной динамики отмечено не было (табл. 4). Переход с предшествующих видов лечения на Миореол сопровождался регрессом выраженности всех когнитивных, эмоциональных, поведенческих и неврологических нарушений, которые оцениваются по SCAG. При этом, как и в отношении MMSE, в группе предшествующей терапии мемантином это улучшение было статистически достоверным, а в двух других группах носило характер тенденции (табл. 5). Согласно клинической оценке общего статуса пациентов по CGI-C, во всех группах предшествующей терапии в большинстве случаев было отмечено улучшение или значительное улучшение (табл. 6). Согласно оценке лечащими врачами, перевод на Миореол сопровождался существенным увеличением доли пациентов, приверженных проводимой терапии, и уменьшением доли недостаточно комплаентных и некомплаентных пациентов в группах предшествующей терапии мемантином и нефиксированной базисной терапии. В группе предшествующей терапии АЦХЭ-И хорошая приверженность терапии наблюдалась уже до назначения препарата Миореол. Этот показатель также несколько увеличился после перехода на Миореол (табл. 7). Обсуждение Результаты проведенного клинического наблюдения «Интенсиф» подтверждают преимущество фиксированной комбинации донепезила и мемантина (Миореол) перед монотерапией донепезилом или мемантином, а также перед использованием нефиксированной комбинированной базисной терапии деменции у пациентов с БА в условиях реальной клинической практики. Переход на фиксированную комбинацию сопровождался улучшением когнитивных функций, положительной динамикой в эмоционально-поведенческой сфере, улучшением клинического статуса пациентов с деменцией в целом и повышением приверженности проводимой терапии. Когнитивные функции в рамках настоящего клинического наблюдения оценивались с помощью MMSE и теста рисования часов. Через 3 месяца после перехода на Миореол результат по MMSE улучшился у всех пациентов. При этом достоверные изменения наблюдались в группе пациентов, которые до назначения препарата Миореол получали мемантин. В остальных группах (монотерапия АЦХЭ-И и нефиксированная комбинированная терапия) улучшение когнитивных показателей носило характер статистически незначимой тенденции. По нашему мнению, это объясняется малочисленностью групп монотерапии АЦХЭ-И и нефиксированной базисной терапии. Действительно, всего лишь 9 пациентов, что составило 1,6% общей выборки, получали монотерапию АЦХЭ-И и 86 пациентов (15,7% общей выборки) – нефиксированную комбинированную базисную терапию. Эти данные отражают существующую в реальной клинической практике ситуацию крайне редкого старта базисной терапии деменции с АЦХЭ-И. Получается, что в отечественной неврологической и психиатрической практике АЦХЭ-И добавляются к мемантину для усиления терапии. Это подтверждается пропорцией в программе «Интенсиф»: доля пациентов, получавших нефиксированную базисную терапию, была на порядок больше доли пациентов на монотерапии АЦХЭ-И (15,7 и 1,6% соответственно). Между тем в остальных странах мира тактика проведения базисной терапии деменции противоположна: обычно на стадии легкой деменции назначают монотерапию АЦХЭ-И, а при переходе на стадию умеренной деменции усиливают ее добавлением мемантина [17]. Обращает на себя внимание значительное количество пациентов (26,8%), которые, несмотря на умеренные стадии деменции, вообще не получали базисной терапии. Этих пациентов больше, чем пациентов на монотерапии АЦХЭ-И и нефиксированной комбинации вместе взятых. Как указывалось выше, эти пациенты были исключены из дальнейшего анализа, так как целью работы было сравнить эффективность и приверженность терапии фиксированной комбинацией и других видов базисной терапии деменции. Анализ динамики нейропсихологических тестов показал, что она была сопоставима при переходе на Миореол с монотерапии мемантином и АЦХЭ-И и меньше при переходе с нефиксированной базисной терапии. Конечно, такие результаты были ожидаемы: переход с монотерапии на комбинацию, очевидно, более существенная модификация лекарственной терапии, чем переход с нефиксированной на фиксированную базисную терапию. Тем не менее важно подчеркнуть, что в группе предшествующей нефиксированной терапии также отмечена тенденция к улучшению нейропсихологического статуса по MMSE и тесту рисования часов. По нашим предположениям, это объясняется более высокой приверженностью фармакотерапии деменции в связи с бόльшим удобством приема фиксированной комбинации. Действительно, по свидетельству лечащих врачей, приверженность терапии значительно улучшилась после перехода с нефиксированной базисной терапии на Миореол. Схожая ситуация наблюдалась также в группе предшествующей монотерапии мемантином, в то время как в крайне немногочисленной группе предшествующей терапии АЦХЭ-И приверженность лечению была достаточно высока и до перехода на Миореол. Таким образом, представляемое клиническое наблюдение еще раз подтвердило тезис, что использование фиксированных комбинаций повышает приверженность лекарственной терапии. Как указывалось, при лечении деменции вопрос приверженности фармакотерапии является ключевым. Это связано с тем, что базисная терапия деменции проводится в течение многих лет и ее эффективность возрастает при более длительной терапии по сравнению с «естественным» течением заболевания [20]. Применение фиксированной комбинации способствует приверженности, так как пациенты/ ухаживающие лица реже забывают о приеме препарата и испытывают меньший психологический дискомфорт, связанный с необходимостью ежедневно принимать очень большое число таблеток [21]. Представленные здесь результаты клинического наблюдения свидетельствуют об эффективности базисной терапии деменции в отношении не только когнитивных, но и других нервно-психических расстройств и клинической оценки статуса пациента в целом. Для количественного измерения выраженности симптомов деменции в рамках клинического исследования «Интенсиф» использовалась шкала SCAG, по которой лечащий врач на основании беседы с пациентом и его родственником, исследования неврологического и клинического статуса выставляет оценку от 1 (нет нарушений) до 7 (очень выраженные нарушения) по 19 пунктам, которые включают когнитивные, эмоциональные, поведенческие и неврологические симптомы деменции. Согласно полученным данным, переход на Миореол сопровождался улучшением по всем 19 пунктам данной шкалы. При этом, как и в отношении MMSE, это улучшение было достоверным в группе предшествующей терапии мемантином и носило характер статистически незначимой тенденции в двух других терапевтических группах. По нашему мнению, объяснением этому служит относительная малочисленность других терапевтических групп. Динамика клинического статуса в целом оценивалась по CGI-C. Данная шкала широко используется в клинических исследованиях лекарственной терапии для определения клинической значимости полученных результатов. В программе «Интенсиф» не менее чем у 60% пациентов вне зависимости от предшествующей терапии через 3 месяца после перехода на Миореол наблюдалось умеренное или значительное улучшение общего клинического статуса. Таким образом, по мнению лечащих врачей, положительная динамика при переводе пациентов с умеренной деменцией на фиксированную комбинацию является не только статистически, но и клинически значимой. Отдельно следует подчеркнуть, что в группе нефиксированной предшествующей базисной терапии данный показатель составил 78%, что убедительно свидетельствует о преимуществе фиксированной комбинации по сравнению с одновременным приемом донепезила и мемантина в виде отдельных лекарственных форм. Заключение Одновременное применение донепезила и мемантина в виде фиксированной комбинации имеет доказанное терапевтическое преимущество перед монотерапией мемантином на стадии умеренной деменции у пациентов с БА и смешанной деменцией (БА + цереброваскулярное заболевание). При этом положительная динамика при переходе на комбинированную терапию наблюдается в отношении как когнитивных функций, так и эмоционально-поведенческой сферы и способствует улучшению клинической оценки статуса пациентов в целом. При проведении терапии деменции донепезилом и мемантином целесообразно использование фиксированной комбинации ввиду существенно большей приверженности пациентов. Существенное улучшение приверженности наблюдается в том числе при переходе на фиксированную комбинацию с сочетанного приема донепезила и мемантина в виде двух отдельных лекарственных форм.
Литература 1. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста. Клинические рекомендации Минздрава России. М., 2020. 2. Atri A. Current and future treatments in Alzheimer’s disease. Semin. Neurol. 2019; 39 (2): 227–240. 3. Singh B., Day C.M., Abdella S., Garg S. Alzheimer’s disease current therapies, novel drug delivery systems and future directions for better disease management. J. Control. Release. 2024; 367: 402–424. 4. Malouf R., Birks J. Donepezil for vascular cognitive impairment. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; 1: CD004395. 5. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stoffler A. et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke. 2002; 33 (7): 1834–1839. 6. Wilcock G., Mobius H.J., Stoffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17 (6): 297–300. 7. Cummings J.L., Tong G., Ballard C. Treatment combinations for Alzheimer’s disease: current and future pharmacotherapy options. J. Alzheimers Dis. 2019; 67 (3): 779–794. 8. Riverol M., Slachevsky A., López O.L. Efficacy and tolerability of a combination treatment of memantine and donepezil for alzheimer’s disease: a literature review evidence. Eur. Neurol. J. 2011; 3 (1): 15–19. 9. Tariot P.N., Farlow M.R., Grossberg G.T. et al. Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291 (3): 317–324. 10. McShane R., Westby M.J., Roberts E. et al. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2019; 3 (3): CD003154. 11. Боголепова А.Н. Проблемы медикаментозной терапии больных с когнитивными нарушениями. Consilium Medicum, 2010; 14 (2): 27–31. 12. Roe C.M., Anderson M.J., Spivack B. How many patients complete an adequate trial of donepezil? Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2002; 16 (1): 49–51. 13. Mauskopf J.A., Paramore C., Lee W.C., Snyder E.H. Drug persistency patterns for patients treated with rivastigmine or donepezil in usual care settings. J. Manag. Care Pharm. 2005; 11 (3): 231–239. 14. Wallin A.K., Andreasen N., Eriksson S. et al. Donepezil in Alzheimer’s disease: what to expect after 3 years of treatment in a routine clinical setting. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2007; 23 (3): 150–160. 15. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am. J. Med. 2007;120 (8): 713–719. 16. Deardorff W.J., Grossberg G.T. A fixed-dose combination of memantine extended-release and donepezil in the treatment of moderate-to-severe Alzheimer’s disease. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 3267–3279. 17. Захаров В.В., Коберская Н.Н. Опыт применения комбинированного препарата Миореол у пациентов с болезнью Альцгеймера и смешанной деменцией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124 (9): 34–43. 18. Venn R.D. The Sandoz Clinical Assessment-Geriatric (SCAG) scale. A general-purpose psychogeriatric rating scale. Gerontology. 1983; 29 (3): 185–198. 19. Schneider L.S., Olin J.T., Doody R.S. et al. Validity and reliability of the Alzheimer’s Disease Cooperative StudyClinical Global Impression of Change. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1997; 11 Suppl 2: S22–32. 20. Rogers S.L., Doody R.S., Pratt R.D., Ieni J.R. Longterm efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimers disease: final analysis of a US multicentre openlabel study. Eur. Neuropsychopharmacol. 2000; 10: 195–203. 21. Travis S.S., Kao H.F., Acton G.J. Helping family members manage medication administration hassles. J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 2005; 43 (11): 13–15.
DOI 10.46393/27129675_2025_1_60–68
Резюме
Комбинированная терапия ингибитором ацетилхолинэстеразы и мемантином – закономерный этап в лечении деменции. Недавно завершилось наблюдательное исследование «Интенсиф», в котором анализировался опыт применения фиксированной комбинации донепезила и мемантина (препарат Миореол) у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) в реальной клинической практике. Цель исследования – сопоставить эффективность Миореола, а также приверженность лечению у пациентов с различной предшествующей базисной терапией деменции. Материал и методы. 497 пациентов с деменцией умеренной или значительной выраженности, средний возраст 75,4 ± 6,81 года, получали Миореол (донепезил 10 мг + мемантин 20 мг). До назначения Миореола 307 (55,9%) пациентов получали монотерапию мемантином; 9 (1,6%) – монотерапию ингибитором ацетилхолинэстеразы (8 – донепезил и 1 – галантамин) и 86 (15,7%) – комбинацию донепезила и мемантина в виде отдельных лекарственных препаратов. Эффективность лечения оценивалась с помощью Краткой шкалы оценки психического статуса, теста рисования часов, Гериатрической шкалы клинической оценки «Сандоз» и Шкалы общего клинического впечатления через 3 месяца терапии. Результаты. Переход на фиксированную комбинацию (Миореол) сопровождался улучшением когнитивных функций, эмоционально-поведенческих показателей и нервно-психического статуса в целом у всех пациентов, включая тех, кто ранее получал нефиксированную комбинацию донепезила и мемантина. Одновременно наблюдалось повышение приверженности терапии. Наиболее значимыми данные изменения были в группе предшествующей монотерапии мемантином. Заключение. Фиксированная комбинация имеет клиническое преимущество перед монотерапией мемантином, а также перед использованием нефиксированной комбинации. Важную роль в этом играет отмеченное в исследовании повышение приверженности терапии.
Согласно последней редакции клинических рекомендаций «Когнитивные нарушения у пожилых», утвержденных Минздравом РФ в 2024 г., основу фармакотерапии деменции составляют ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АЦХЭ-И) (донепезил, ривастигмин и галантамин) и мемантин [1]. Эффективность данных препаратов при болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции доказана в большом числе рандомизированных исследований и подтверждается многолетней клинической практикой как в России, так и во всем мире [2–6]. При этом АЦХЭ-И и мемантин действуют на разные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса и не вступают в лекарственное взаимодействие, поэтому могут использоваться одновременно. Превосходство комбинированной терапии над монотерапией было также многократно и убедительно продемонстрировано в рандомизированных клинических исследованиях [7–9]. Оно не вызывает сомнений при умеренной и тяжелой деменции, в то время как на стадии легкой деменции не очевидно [10]. Поэтому лечение БА, согласно общепринятым международным и отечественным рекомендациям, начинают с АЦХЭ-И, а затем, в случае прогрессирования болезни и перехода на стадию умеренной деменции, усиливают терапию мемантином. Очень важной проблемой ведения пациентов с деменцией является приверженность назначенному лечению. К сожалению, значительная часть пациентов придерживаются рекомендаций врача по лекарственной терапии в течение непродолжительного времени [11–14]. Этому есть несколько причин: изначальные завышенные ожидания пациентов и их родственников из-за неправильного информирования лечащими врачами и последующее неизбежное разочарование в полученном эффекте, побочные действия лекарственных препаратов, их стоимость и др. Далеко не последнюю негативную роль играет необходимость приема большого числа лекарств, так как у пациентов с деменцией, как правило, есть сопутствующие заболевания. Чтобы избежать погрешностей в приеме лекарств, связанных с забывчивостью, и уменьшить общее число таблеток, целесообразно использовать фиксированные комбинации [15]. В США фиксированная комбинация АЦХЭ-И донепезила и мемантина была разрешена к применению на практике еще в 2014 г. (Намзарик) [16]. В нашей стране первая подобная фиксированная комбинация появилась в 2022 г., когда на рынок вышел препарат Миореол, содержащий терапевтические дозы донепезила и мемантина. В 2024 г. были опубликованы результаты неинтервенционной наблюдательной программы «Интенсиф» [17]. Были представлены данные об эффективности и переносимости препарата Миореол в реальной клинической практике у пациентов с БА и умеренной/ тяжелой деменцией. В программе приняли участие 100 врачей поликлинического звена городских лечебно-профилактических учреждений (неврологи, психиатры, гериатры). Если врач назначал Миореол по показаниям, соответствующим инструкции к препарату, то с информированного согласия пациента и его родственников обезличенные данные об эффективности, безопасности и переносимости лечения подвергались статистической обработке. Результаты исследования еще раз подтвердили превосходство комбинированной терапии над монотерапией на стадии умеренной и тяжелой деменции. Перевод пациентов на Миореол сопровождался: • достоверным улучшением когнитивных функций по Краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination – MMSE) и тесту рисования часов; • достоверным улучшением в эмоционально-поведенческой сфере по Гериатрической шкале клинической оценки «Сандоз» (Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale – SCAG); • повышением приверженности терапии и положительной динамикой клинического статуса в целом по Шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression of Change – CGI-C). При этом нежелательные явления (головная боль, головокружение, тошнота, рвота) отмечались менее чем у 2,5% пациентов и не представляли какой-либо опасности для их здоровья. Следует отметить, что в рамках наблюдательной программы «Интенсиф» перед назначением препарата Миореол пациенты получали различные лекарственные препараты: монотерапию мемантином или донепезилом, комбинацию донепезила и мемантина в виде отдельных препаратов или сосудистые и нейрометаболические средства. Цель настоящей работы – проанализировать терапевтический ответ на фиксированную комбинацию в группах пациентов с различной предшествующей базисной терапией деменции. Материал и методы Критерии включения и невключения пациентов в неинтервенционную несравнительную программу «Интенсиф» были опубликованы ранее [17]. Всего в исследовании приняли участие 497 пациентов, средний возраст 75,4 ± 6,81 года, из них 212 мужчин и 285 женщин. До назначения Миореола: • 307 (55,9%) пациентов получали монотерапию мемантином; • 9 (1,6%) пациентов получали монотерапию АЦХЭ-И (8 – донепезил и 1 – галантамин); • 86 (15,7%) пациентов получали комбинацию донепезила и мемантина в виде отдельных лекарственных препаратов; • 147 (26,8%) пациентов получали терапию сосудистыми и/или нейрометаболическими препаратами. Пациенты, ранее получавшие только сосудистую и/или нейрометаболическую терапию, были исключены из дальнейшего анализа, поскольку планировался анализ эффективности перехода на Миореол с других видов базисной терапии деменции, к которой данные препараты не относятся. Демографические характеристики пациентов, результаты которых вошли в анализ, представлены в табл. 1. Диагнозы пациентов приведены в табл. 2. Большинство пациентов наблюдались неврологами или гериатрами, соответственно, диагноз был сформулирован как БА той или иной формы. Если пациента вел психиатр, то диагноз мог быть обозначен как деменция при БА той или иной формы. Пациенты с чистой сосудистой деменцией или деменцией иной этиологии не включались в наблюдательную программу. Вместе с тем пациенты со смешанной деменцией (диагноз «БА смешанного типа») составили большинство в сравниваемых группах. Полученные данные могут свидетельствовать, что наиболее частой причиной умеренной деменции в российской популяции является сочетание БА и цереброваскулярного заболевания. Следует обратить внимание, что в большинстве случаев диагноз был сформулирован как БА, а не деменция при БА. Следовательно, большинство пациентов в рамках программы «Интенсиф» наблюдались неврологами или гериатрами, что, вероятно, отражает общую ситуацию в реальной клинической практике в нашей стране. Степень тяжести деменции у всех наблюдаемых пациентов оценивалась лечащими врачами как умеренная, за исключением 2 пациентов в группе монотерапии мемантином, у которых степень тяжести деменции расценивалась как тяжелая. Условием включения пациента в наблюдательную программу «Интенсиф» была рекомендация лечащего врача перейти на терапию фиксированной комбинацией (препарат Миореол) и информированное согласие пациента и его родственников. Дозы действующих веществ титровались в соответствии с общепринятыми рекомендациями и инструкцией к препарату до терапевтических 10 мг донепезила и 20 мг мемантина. По окончании программы статистической обработке были подвергнуты данные тех пациентов, которые наблюдались лечащими врачами в течение не менее 3 месяцев. Эффективность препарата Миореол до его назначения и через 3 месяца применения в терапевтической дозе оценивалась с помощью MMSE, теста рисования часов, SCAG [18], CGI-C [19]. В ходе наблюдательной программы на исходном и повторных визитах лечащие врачи обязательно задавали вопросы пациенту и ухаживающему лицу о возможных пропусках приема лекарства. На основании полученной информации пациентов оценивали по специальной шкале как «комплаентных», «недостаточно комплаентных» и «некомплаентных». Анализ полученных в ходе исследования данных проводился методом компьютерной обработки с использованием статистической программы Statistica Electronic Manual 10.0 на персональном компьютере типа IBM. Средние величины и стандартные отклонения в случае нормального распределения, медианы и квартили в случае распределения, отличного от нормального, определялись методами описательной статистики. Нормальность распределения оценивалась с помощью теста Колмогорова–Смирнова при выборке n > 50 и теста Шапиро–Уилка при выборке n < 50. Для оценки динамики показателей в случае нормального распределения использовался параметрический тест t-критерий Стьюдента для зависимых выборок. В случае распределения, отличного от нормального, использовался непараметрический тест – критерий Вилкоксона. Значимость групповых различий для совокупностей оценивалась с помощью U-критерия Манна–Уитни. Анализ таблиц сопряженности проводился с использованием точного теста Фишера. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05. Результаты В результате перевода пациентов с умеренной и тяжелой деменцией на Миореол отмечалось улучшение интегрального показателя когнитивных функций по MMSE во всех группах. При этом наиболее выраженным в количественном отношении и достоверным оно было в группе монотерапии мемантином. В группах монотерапии АЦХЭ-И и комбинации АЦХЭ-И и мемантина улучшение не достигало статистической значимости, вероятно, из-за небольшого количества участников (табл. 3). При анализе динамики результатов теста рисования часов достоверное улучшение наблюдалось при переводе пациентов с монотерапии мемантином на фиксированную комбинацию. При переводе с других видов терапии существенной динамики отмечено не было (табл. 4). Переход с предшествующих видов лечения на Миореол сопровождался регрессом выраженности всех когнитивных, эмоциональных, поведенческих и неврологических нарушений, которые оцениваются по SCAG. При этом, как и в отношении MMSE, в группе предшествующей терапии мемантином это улучшение было статистически достоверным, а в двух других группах носило характер тенденции (табл. 5). Согласно клинической оценке общего статуса пациентов по CGI-C, во всех группах предшествующей терапии в большинстве случаев было отмечено улучшение или значительное улучшение (табл. 6). Согласно оценке лечащими врачами, перевод на Миореол сопровождался существенным увеличением доли пациентов, приверженных проводимой терапии, и уменьшением доли недостаточно комплаентных и некомплаентных пациентов в группах предшествующей терапии мемантином и нефиксированной базисной терапии. В группе предшествующей терапии АЦХЭ-И хорошая приверженность терапии наблюдалась уже до назначения препарата Миореол. Этот показатель также несколько увеличился после перехода на Миореол (табл. 7). Обсуждение Результаты проведенного клинического наблюдения «Интенсиф» подтверждают преимущество фиксированной комбинации донепезила и мемантина (Миореол) перед монотерапией донепезилом или мемантином, а также перед использованием нефиксированной комбинированной базисной терапии деменции у пациентов с БА в условиях реальной клинической практики. Переход на фиксированную комбинацию сопровождался улучшением когнитивных функций, положительной динамикой в эмоционально-поведенческой сфере, улучшением клинического статуса пациентов с деменцией в целом и повышением приверженности проводимой терапии. Когнитивные функции в рамках настоящего клинического наблюдения оценивались с помощью MMSE и теста рисования часов. Через 3 месяца после перехода на Миореол результат по MMSE улучшился у всех пациентов. При этом достоверные изменения наблюдались в группе пациентов, которые до назначения препарата Миореол получали мемантин. В остальных группах (монотерапия АЦХЭ-И и нефиксированная комбинированная терапия) улучшение когнитивных показателей носило характер статистически незначимой тенденции. По нашему мнению, это объясняется малочисленностью групп монотерапии АЦХЭ-И и нефиксированной базисной терапии. Действительно, всего лишь 9 пациентов, что составило 1,6% общей выборки, получали монотерапию АЦХЭ-И и 86 пациентов (15,7% общей выборки) – нефиксированную комбинированную базисную терапию. Эти данные отражают существующую в реальной клинической практике ситуацию крайне редкого старта базисной терапии деменции с АЦХЭ-И. Получается, что в отечественной неврологической и психиатрической практике АЦХЭ-И добавляются к мемантину для усиления терапии. Это подтверждается пропорцией в программе «Интенсиф»: доля пациентов, получавших нефиксированную базисную терапию, была на порядок больше доли пациентов на монотерапии АЦХЭ-И (15,7 и 1,6% соответственно). Между тем в остальных странах мира тактика проведения базисной терапии деменции противоположна: обычно на стадии легкой деменции назначают монотерапию АЦХЭ-И, а при переходе на стадию умеренной деменции усиливают ее добавлением мемантина [17]. Обращает на себя внимание значительное количество пациентов (26,8%), которые, несмотря на умеренные стадии деменции, вообще не получали базисной терапии. Этих пациентов больше, чем пациентов на монотерапии АЦХЭ-И и нефиксированной комбинации вместе взятых. Как указывалось выше, эти пациенты были исключены из дальнейшего анализа, так как целью работы было сравнить эффективность и приверженность терапии фиксированной комбинацией и других видов базисной терапии деменции. Анализ динамики нейропсихологических тестов показал, что она была сопоставима при переходе на Миореол с монотерапии мемантином и АЦХЭ-И и меньше при переходе с нефиксированной базисной терапии. Конечно, такие результаты были ожидаемы: переход с монотерапии на комбинацию, очевидно, более существенная модификация лекарственной терапии, чем переход с нефиксированной на фиксированную базисную терапию. Тем не менее важно подчеркнуть, что в группе предшествующей нефиксированной терапии также отмечена тенденция к улучшению нейропсихологического статуса по MMSE и тесту рисования часов. По нашим предположениям, это объясняется более высокой приверженностью фармакотерапии деменции в связи с бόльшим удобством приема фиксированной комбинации. Действительно, по свидетельству лечащих врачей, приверженность терапии значительно улучшилась после перехода с нефиксированной базисной терапии на Миореол. Схожая ситуация наблюдалась также в группе предшествующей монотерапии мемантином, в то время как в крайне немногочисленной группе предшествующей терапии АЦХЭ-И приверженность лечению была достаточно высока и до перехода на Миореол. Таким образом, представляемое клиническое наблюдение еще раз подтвердило тезис, что использование фиксированных комбинаций повышает приверженность лекарственной терапии. Как указывалось, при лечении деменции вопрос приверженности фармакотерапии является ключевым. Это связано с тем, что базисная терапия деменции проводится в течение многих лет и ее эффективность возрастает при более длительной терапии по сравнению с «естественным» течением заболевания [20]. Применение фиксированной комбинации способствует приверженности, так как пациенты/ ухаживающие лица реже забывают о приеме препарата и испытывают меньший психологический дискомфорт, связанный с необходимостью ежедневно принимать очень большое число таблеток [21]. Представленные здесь результаты клинического наблюдения свидетельствуют об эффективности базисной терапии деменции в отношении не только когнитивных, но и других нервно-психических расстройств и клинической оценки статуса пациента в целом. Для количественного измерения выраженности симптомов деменции в рамках клинического исследования «Интенсиф» использовалась шкала SCAG, по которой лечащий врач на основании беседы с пациентом и его родственником, исследования неврологического и клинического статуса выставляет оценку от 1 (нет нарушений) до 7 (очень выраженные нарушения) по 19 пунктам, которые включают когнитивные, эмоциональные, поведенческие и неврологические симптомы деменции. Согласно полученным данным, переход на Миореол сопровождался улучшением по всем 19 пунктам данной шкалы. При этом, как и в отношении MMSE, это улучшение было достоверным в группе предшествующей терапии мемантином и носило характер статистически незначимой тенденции в двух других терапевтических группах. По нашему мнению, объяснением этому служит относительная малочисленность других терапевтических групп. Динамика клинического статуса в целом оценивалась по CGI-C. Данная шкала широко используется в клинических исследованиях лекарственной терапии для определения клинической значимости полученных результатов. В программе «Интенсиф» не менее чем у 60% пациентов вне зависимости от предшествующей терапии через 3 месяца после перехода на Миореол наблюдалось умеренное или значительное улучшение общего клинического статуса. Таким образом, по мнению лечащих врачей, положительная динамика при переводе пациентов с умеренной деменцией на фиксированную комбинацию является не только статистически, но и клинически значимой. Отдельно следует подчеркнуть, что в группе нефиксированной предшествующей базисной терапии данный показатель составил 78%, что убедительно свидетельствует о преимуществе фиксированной комбинации по сравнению с одновременным приемом донепезила и мемантина в виде отдельных лекарственных форм. Заключение Одновременное применение донепезила и мемантина в виде фиксированной комбинации имеет доказанное терапевтическое преимущество перед монотерапией мемантином на стадии умеренной деменции у пациентов с БА и смешанной деменцией (БА + цереброваскулярное заболевание). При этом положительная динамика при переходе на комбинированную терапию наблюдается в отношении как когнитивных функций, так и эмоционально-поведенческой сферы и способствует улучшению клинической оценки статуса пациентов в целом. При проведении терапии деменции донепезилом и мемантином целесообразно использование фиксированной комбинации ввиду существенно большей приверженности пациентов. Существенное улучшение приверженности наблюдается в том числе при переходе на фиксированную комбинацию с сочетанного приема донепезила и мемантина в виде двух отдельных лекарственных форм.
Литература 1. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста. Клинические рекомендации Минздрава России. М., 2020. 2. Atri A. Current and future treatments in Alzheimer’s disease. Semin. Neurol. 2019; 39 (2): 227–240. 3. Singh B., Day C.M., Abdella S., Garg S. Alzheimer’s disease current therapies, novel drug delivery systems and future directions for better disease management. J. Control. Release. 2024; 367: 402–424. 4. Malouf R., Birks J. Donepezil for vascular cognitive impairment. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; 1: CD004395. 5. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stoffler A. et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke. 2002; 33 (7): 1834–1839. 6. Wilcock G., Mobius H.J., Stoffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17 (6): 297–300. 7. Cummings J.L., Tong G., Ballard C. Treatment combinations for Alzheimer’s disease: current and future pharmacotherapy options. J. Alzheimers Dis. 2019; 67 (3): 779–794. 8. Riverol M., Slachevsky A., López O.L. Efficacy and tolerability of a combination treatment of memantine and donepezil for alzheimer’s disease: a literature review evidence. Eur. Neurol. J. 2011; 3 (1): 15–19. 9. Tariot P.N., Farlow M.R., Grossberg G.T. et al. Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291 (3): 317–324. 10. McShane R., Westby M.J., Roberts E. et al. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2019; 3 (3): CD003154. 11. Боголепова А.Н. Проблемы медикаментозной терапии больных с когнитивными нарушениями. Consilium Medicum, 2010; 14 (2): 27–31. 12. Roe C.M., Anderson M.J., Spivack B. How many patients complete an adequate trial of donepezil? Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2002; 16 (1): 49–51. 13. Mauskopf J.A., Paramore C., Lee W.C., Snyder E.H. Drug persistency patterns for patients treated with rivastigmine or donepezil in usual care settings. J. Manag. Care Pharm. 2005; 11 (3): 231–239. 14. Wallin A.K., Andreasen N., Eriksson S. et al. Donepezil in Alzheimer’s disease: what to expect after 3 years of treatment in a routine clinical setting. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2007; 23 (3): 150–160. 15. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am. J. Med. 2007;120 (8): 713–719. 16. Deardorff W.J., Grossberg G.T. A fixed-dose combination of memantine extended-release and donepezil in the treatment of moderate-to-severe Alzheimer’s disease. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 3267–3279. 17. Захаров В.В., Коберская Н.Н. Опыт применения комбинированного препарата Миореол у пациентов с болезнью Альцгеймера и смешанной деменцией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124 (9): 34–43. 18. Venn R.D. The Sandoz Clinical Assessment-Geriatric (SCAG) scale. A general-purpose psychogeriatric rating scale. Gerontology. 1983; 29 (3): 185–198. 19. Schneider L.S., Olin J.T., Doody R.S. et al. Validity and reliability of the Alzheimer’s Disease Cooperative StudyClinical Global Impression of Change. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1997; 11 Suppl 2: S22–32. 20. Rogers S.L., Doody R.S., Pratt R.D., Ieni J.R. Longterm efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimers disease: final analysis of a US multicentre openlabel study. Eur. Neuropsychopharmacol. 2000; 10: 195–203. 21. Travis S.S., Kao H.F., Acton G.J. Helping family members manage medication administration hassles. J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 2005; 43 (11): 13–15.
