Коберская Н.Н., Крыжановский С.М., Родюкова И.С., Алиева Л.Х. Начальные формы когнитивного снижения. Поведенческая неврология. 2025; 1: 22–30.
DOI 10.46393/27129675_2025_1_22–30
Резюме
Когнитивные расстройства являются одной из самых актуальных проблем в области неврологии. Эта категория заболеваний включает в себя широкий спектр нарушений, касающихся памяти, внимания, восприятия и других познавательных функций. Особое внимание следует уделять выявлению этих расстройств на ранних, додементных стадиях. Раннее обнаружение когнитивных нарушений имеет критическое значение, поскольку на этой стадии возможна реализация медицинских мероприятий, способствующих замедлению или даже приостановке прогрессирования когнитивного снижения. Важно отметить, что многие пациенты не осознают свои когнитивные проблемы, а их близкие часто воспринимают изменения в поведении как естественные возрастные изменения. В обзоре приводятся данные о влиянии на развитие когнитивного дефицита таких факторов, как возраст, сердечно-сосудистые заболевания, эмоциональные нарушения и т.д. Наличие двух или более таких факторов риска, как правило, увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера. Рассматриваются возможности медикаментозной профилактики нарастания когнитивного дефицита при начальных формах когнитивного снижения наряду с немедикаментозными методами коррекции, которые в настоящее время являются основными при ведении подобных пациентов. Обсуждается возможность применения обладающего многофакторным механизмом действия экстракта гинкго билоба, который отвечает регламентированному содержанию активных ингредиентов (флавоновых гликозидов, терпенлактонов и гинкголиевой кислоты), и препаратов, направленных на восстановление или модуляцию холинергической активности. Приводятся данные исследования комбинированной формулы продукта Холин Стронг®, которая представляет собой фиксированную комбинацию холина битартрата и экстракта гинкго билоба. Исследование показало потенциальное фармакокинетическое преимущество данного продукта и обосновывает необходимость дальнейших исследований для уточнения механизмов его действия.
В последние годы концепция додементных когнитивных нарушений претерпела значительную эволюцию. Изначально все изменения когнитивных функций, не достигающие степени деменции, объединялись под термином «умеренные когнитивные расстройства» (УКР). Однако углубленные исследования выявили, что додементные когнитивные нарушения не являются однородной группой, а УКР может предшествовать более ранняя стадия – легкое когнитивное снижение (ЛКС). ЛКС характеризуется жалобами на снижение памяти, внимания или других когнитивных функций, которые могут быть подтверждены с помощью специализированных нейропсихологических тестов. Важно отметить, что при ЛКС результаты стандартных скрининговых тестов остаются в пределах нормы, что отличает эту стадию от УКР. Несмотря на наличие когнитивных жалоб и объективных признаков снижения когнитивных функций, ЛКС существенно не влияют на повседневную профессиональную и социальную активность пациента. Н.Н. Яхно и соавт. предложили следующие критерии ЛКС [1]: • снижение когнитивных способностей по сравнению со средним возрастным и образовательным уровнем, которое может иметь отражение в жалобах пациента или не осознаваться субъективно; • отсутствие изменений интегральных показателей когнитивных функций по данным общих скрининговых шкал, например Краткой шкалы оценки психического статуса; • отсутствие каких-либо объективных нарушений или трудностей повседневного функционирования; • легкие отклонения от общепринятого норматива при расширенном нейропсихологическом исследовании. В зарубежной научной литературе выделяются группы пациентов с доумеренным когнитивным снижением (ДУКС), когда наблюдается клинически значимое ухудшение результатов нейропсихологических тестов, не достигающее уровня УКР. Это состояние обозначается как subtle cognitive decline [2–4], что соответствует нашему понятию ЛКС. Многие зарубежные исследователи все случаи ДУКС объединяют под термином subjective cognitive decline – субъективное когнитивное снижение (СКС) [5–11], которое диагностируется при наличии жалоб на ухудшение когнитивных функций, но без объективных подтверждений этого снижения в ходе нейропсихологического тестирования. СКС рассматривается как потенциальный предшественник УКР и деменции и часто в контексте болезни Альцгеймера (БА) [6, 7, 10]. Когнитивное снижение, не достигающее степени УКР, обозначают также pre-mild cognitive impairment – предумеренное когнитивное снижение [12–14]. Критерием разделения УКР и СКС предлагается считать снижение показателей нейропсихологических тестов более чем на 1,5 сигмы по сравнению с нормальными возрастными, гендерными, образовательными характеристиками [11, 15–18]. Международная группа исследователей предложила концепцию СКС, определяя его как ощущаемое пациентом снижение любой когнитивной функции по сравнению с исходным уровнем [6]. По их мнению, термин СКС более точно отражает суть, поскольку подчеркивает ухудшение когнитивных функций именно по сравнению с исходным уровнем, а также включает в себя проблемы не только с памятью, но и с любыми другими когнитивными функциями. Это важно, поскольку первые признаки БА могут проявляться не только в виде снижения памяти. При этом СКС не связано с каким-либо конкретным заболеванием. Эта же рабочая группа исследователей предложила дополнительные критерии СКС-плюс для диагностики доклинического этапа БА, которые включают: • субъективное снижение памяти (а не других когнитивных функций); • развитие СКС в течение последних 5 лет; • дебют СКС в возрасте ≥ 60 лет; • субъективное ощущение проблемы, связанной с СКС; • субъективное ощущение снижения производительности собственной деятельности по сравнению с людьми того же возраста. Дополнительные критерии: • подтверждение когнитивного снижения информатором (родственником); • наличие генотипа аполипопротеина E ε4; • положительные результаты исследования биомаркеров БА (что определяет доклинический этап БА). Критериями исключения являются УКР и деменция, а также наличие психиатрических или неврологических заболеваний (кроме БА) либо злоупотребление психоактивными веществами, которые могут объяснить имеющиеся симптомы. Симптомы депрессии или тревоги, которые не достигают пороговых значений, не считаются критериями исключения [6]. Мы предлагаем несколько иную концепцию начальных форм когнитивного снижения – ДУКС, которое включает два основных типа. Первый – СКС, при котором пациенты жалуются на ухудшение памяти или других когнитивных функций, но результаты нейропсихологического тестирования остаются в пределах нормы. Второй – ЛКС, при котором показатели скрининговых шкал в норме, но более детальное нейропсихологическое обследование обнаруживает незначительное снижение отдельных показателей [15–18]. Пациенты могут сообщать о повышенной забывчивости, трудностях с концентрацией и утомляемостью при умственной деятельности, однако при этом сохраняют независимость в повседневной жизни. Пациенты, испытывающие сильную тревогу, часто проявляют чрезмерную озабоченность по поводу даже мелких случаев забывчивости, которые могут возникать в повседневной жизни. Например, они не могут вспомнить имя знакомого, теряют из виду предметы или забывают, зачем вошли в комнату. Такие эпизоды нередко становятся причиной обращения за медицинской помощью. Субъективные ощущения когнитивных нарушений могут быть затруднены из-за сложности объективной оценки состояния когнитивных функций. В клинической практике врачи применяют различные тесты, которые могут отличаться по чувствительности и специфичности. Использование тестов с низкой чувствительностью может привести к недостаточной диагностике ЛКС и УКР, а также к чрезмерному выявлению СКС. Кроме того, начальный уровень интеллекта пациентов также влияет на процесс диагностики. У людей с высоким уровнем интеллектуального развития чаще фиксируются случаи СКС, что может затруднять правильную интерпретацию их состояния. Полученные нами данные подтверждают правомерность выделения формы (стадии) ЛКС среди ДУКС [16, 17, 19–22]. В наших исследованиях было математически обосновано, что при ЛКС отсутствуют изменения интегральных показателей когнитивных функций по данным общих скрининговых шкал, и при расширенном нейропсихологическом исследовании выявляются лишь легкие изменения по ряду тестов [16, 17]. В исследованиях, посвященных сравнению пациентов с СКС и ЛКС, было показано, что наибольшие отличия показателей пациентов с ЛКС от контрольной группы и группы с СКС отмечались в двух основных когнитивных сферах – памяти и управляющих функций. Корреляционный анализ нейропсихологических показателей здоровых испытуемых выявил связь ухудшения управляющих функций и памяти с возрастом. У пациентов с ДУКС помимо связи ухудшения управляющих функций и внимания с возрастом отмечено ухудшение речевых функций, праксиса, при этом не было корреляций ухудшения памяти с возрастом, что указывает на первичный мнестический дефект [19]. У пациентов с СКС палитра связанных с возрастом снижения когнитивных функций включает показатели управляющих, речевых функций, конструктивный праксис, при этом наибольшие различия касались управляющих функций, хотя, как правило, сами пациенты предъявляют жалобы на ухудшение памяти [18]. У пациентов с ЛКС наиболее устойчивые статистически достоверные различия, отмеченные при сравнении трех возрастных групп (среднего, пожилого и старческого возраста), касались памяти, управляющих функций и интегрального показателя – Краткой шкалы оценки психического статуса [19]. Об аналогичных изменениях когнитивных функций при ДУКС, ЛКС, преклинической стадии БА сообщают также другие исследователи [12, 23]. По нашим данным, наибольшее число различий имелось при сравнении групп среднего возраста (60–74 лет), а самое меньшее – между группами старческого возраста (75 лет и старше). В сравниваемых группах среднего и пожилого возраста спектр различий был примерно одинаковым. При этом наиболее значимые статистически значимые различия были обнаружены в тестах на память и управляющие функции, что указывает на их главную дефектность у пациентов с ЛКС [19]. Таким образом, можно говорить об устойчивом когнитивном дефиците у пациентов с ЛКС разного возраста. Помимо естественного возрастного развития лобной дисфункции при ЛКС наблюдается ухудшение функции внимания. По нашим данным, у здоровых лиц наиболее значимая отрицательная динамика когнитивного статуса развивается по достижении пожилого возраста, при этом ухудшаются лобные функции и память, а у пациентов с ЛКС при отсутствии дальнейшего когнитивного снижения в пожилом возрасте оно прогрессирует в старческом возрасте – периоде с наибольшим риском развития деменции [19]. Субъективные и легкие когнитивные симптомы имеют разнообразные причины и могут развиваться по разным сценариям: от прогрессирующего ухудшения когнитивных функций до временных и обратимых состояний, связанных с психоэмоциональными факторами, такими как стресс, тревога или депрессия. Эмоциональные нарушения могут усугублять имеющиеся когнитивные нарушения или сами по себе быть их причиной [18]. Поэтому коррекция эмоциональных расстройств оказывает благоприятное влияние на когнитивные способности. Когнитивные функции не всегда снижаются вследствие первичного церебрального заболевания. Причиной когнитивных нарушений может быть церебральная дисфункция вследствие системных дисметаболических расстройств при соматических или эндокринных заболеваниях. В этой связи всем пациентам с когнитивными нарушениями, независимо от их тяжести, рекомендуется проводить лабораторный скрининг дисметаболических нарушений, и при их выявлении корректировать метаболические показатели, что позволит значительно уменьшить выраженность имеющихся расстройств или полностью их устранить. Важно отметить, что СКС может быть связано с различными медицинскими состояниями, включая нарушения сна, метаболические расстройства, а также побочные эффекты лекарств. ДУКС, в свою очередь, может быть следствием начальных стадий нейродегенеративных заболеваний, таких как БА или других форм деменции. Поскольку СКС изучалось в основном у пациентов с БА, имеется лишь небольшое число публикаций о влиянии различных сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска (ССФР) на развитие и прогрессирование ДУКС. Отмечается, что СКС взаимосвязаны с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и инсультом [24, 25]. При этом риск развития СКС увеличивается при наличии двух и более хронических заболеваний [26]. Учитывая связь пожилого возраста с отягощенностью ССФР, можно было бы предполагать роль этих факторов в ухудшении когнитивных функций при начальных формах когнитивного снижения у этих пациентов. Была выявлена статистически достоверная разница в результатах тестов на оценку нейродинамики, управляющих функций и памяти у пациентов с ДУКС и ССФР и пациентов с ДУКС и без ССФР [20]. Наличие связи когнитивного снижения с отягощенностью ССФР указывает на их роль в ухудшении когнитивных функций при ДУКС (преимущественно нейродинамических и управляющих функций). Между пациентами без ССФР и пациентами контрольной группы были отличия по большинству нейропсихологических показателей, что согласуется с полученными нами результатами при анализе когнитивных функций пациентов с ЛКС. Видимо, это объясняется тем, что большинство пациентов с ССФР составляли пациенты с ЛКС. При анализе влияния ССФР на когнитивную сферу нами показано, что на выраженность когнитивного снижения у пациентов с ДУКС значимо влияют сердечные нарушения (ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма и проводимости) и сахарный диабет, но наиболее значимой является артериальная гипертензия [20]. По данным исследователей, артериальная гипертензия связана со старением и значительно увеличивает риск сосудистых когнитивных нарушений и БА [27]. Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей [24–27]. Важно, что большее снижение когнитивных функций у пациентов с ДУКС при наличии ССФР касается преимущественно людей среднего возраста [20]. Исходя из того, что артериальная гипертензия, атеросклероз церебральных артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания являются важнейшими факторами риска возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений, терапевтическое воздействие на ССФР становится важной частью патогенетической терапии в большинстве случаев когнитивных расстройств. Устранение или возможная коррекция ССФР – один из главных способов профилактики более выраженных когнитивных нарушений, таких как УКР и деменция, особенно в старших возрастных группах. Как показывают результаты ряда исследований, риск развития деменции у лиц с СКС статистически значимо выше, чем в среднем в общей популяции [11, 12]. Наблюдение пациентов в динамике показало, что выделение ДУКС имеет большое клиническое значение для профилактики нарастания когнитивного дефицита. По нашим данным, у 20% пациентов с ДУКС УКР развились в течение 1 года, а у 23% – в течение 5,5 года [28]. Это были преимущественно пациенты с цереброваскулярной болезнью и наличием ССФР в анамнезе. Наши данные близки к результатам других работ: исследование выборки из клиники памяти в Великобритании включало 62 пациента с ДУКС (средний период наблюдения – 3,7 года), у 24% из них развилось УКР амнестического типа или деменция в течение этого времени [29]. В нашем исследовании у большей части пациентов развилось УКР неамнестического типа, вероятнее всего, сосудистой природы. Одновременно было выявлено значимое ухудшение показателей памяти при отсроченном воспроизведении, что может быть вызвано развивающейся нейродегенеративной патологией. Полученные нами данные могут свидетельствовать в пользу рассмотрения СКС–ЛКС–УКР как стадий патологических процессов различной этиологии и патогенеза, которые могут привести к развитию более тяжелого когнитивного дефекта – деменции. В настоящее время фокус научных и клинических исследований смещается в сторону раннего выявления лиц с когнитивными жалобами, которые, возможно, находятся на доклинической стадии заболевания, и проведения профилактических мероприятий для предотвращения развития выраженной клинической симптоматики [6–8]. Необходимо внедрять в практическую деятельность этапность ведения пациентов с когнитивными жалобами. Первичным звеном являются специализированные кабинеты памяти на базе районных поликлиник, где проводится первичная диагностика когнитивного статуса пациентов с когнитивными жалобами. Более детальное, тщательное обследование и выработка последующей стратегии ведения пациентов проводятся в клиниках памяти, по типу которых организована Лаборатория памяти в Клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова. Возможности медикаментозной профилактики нарастания когнитивного дефицита при начальных формах когнитивного снижения наряду с немедикаментозными методами коррекции, которые в настоящее время являются основными при ведении подобных пациентов, включают применение препаратов с нейропротективным действием. Высокая концентрация холинергических нейронов в областях мозга, ответственных за когнитивные функции, подчеркивает значимость холинергической передачи для процессов памяти, обучения и внимания. Ацетилхолин играет ключевую роль в запоминании новой информации, и его недостаток может нарушать преобразование кратковременной памяти в долговременную, что связано с ингибирующим воздействием различных стимулов [30]. Нарушения в работе базальной холинергической системы могут приводить к повышенной отвлекаемости и снижению концентрации внимания, что, в свою очередь, способствует быстрой утрате усвоенной информации [31]. Дисфункция этой системы особенно ярко проявляется при БА, когда наблюдается атрофия базальных ядер переднего мозга, что приводит к недостаточности холинергической системы в целом [32]. Исследования патогенеза болезни выявили интересные аспекты, такие как способность ацетилхолина осаждать амилоидный белок, что объясняет его накопление в холинергически активных структурах [33]. Наиболее ранние изменения при БА фиксируются в гиппокампе, что указывает на тесную связь нейродегенеративных процессов с ацетилхолинергическими структурами. Дисфункция базальной холинергической системы также рассматривается как важный механизм, способствующий развитию когнитивных нарушений при сосудистой деменции [34]. Поражения белого вещества мозга, такие как субкортикальный или перивентрикулярный лейкоареоз, могут приводить к нарушению нормальной функции нейронов, что, в свою очередь, усугубляет когнитивные расстройства. Эти изменения в белом веществе могут вызывать нарушения в передаче сигналов между различными областями мозга, что негативно сказывается на способности к обучению и памяти. Снижение холинергической активности в таких условиях может усугублять симптомы, связанные с вниманием и концентрацией, что делает пациентов более уязвимыми к когнитивным нарушениям. Кроме того, исследования показывают, что холинергическая система не только участвует в процессах памяти и обучения, но и играет важную роль в регуляции эмоционального состояния. Дисфункция этой системы может способствовать развитию депрессивных симптомов, что часто наблюдается у пациентов с когнитивным дефицитом. Таким образом, холинергическая передача становится важным объектом для разработки новых терапевтических подходов, направленных на улучшение когнитивных функций и эмоционального состояния пациентов. Одним из перспективных направлений является использование методов, направленных на восстановление или модуляцию холинергической активности. Внимание исследователей привлекают препараты, которые могут оказывать влияние на холинергическую систему. Например, некоторые нейропротекторы и антиоксиданты могут способствовать защите нейронов от повреждений и улучшению их функции. Исследования показывают, что такие вещества, как гингко билоба, потенциально могут улучшать холинергическую передачу и нейропротекцию. Гинкго билоба обладает широким спектром полезных свойств, включая антикоагулянтный, противовоспалительный, антиоксидантный, антигипертензивный эффект [35–42]. Механизм действия гинкго билоба обусловлен его функциями как нейропротективного агента, антиоксиданта, акцептора свободных радикалов, стабилизатора мембраны и ингибитора фактора активации тромбоцитов [43, 44]. Экстракт гинкго билоба также ингибирует отложение бета-амилоида – патологического белка, связанного с БА [45]. Не так давно на российском фармацевтическом рынке появилась биологически активная добавка (БАД) Холин Стронг®, которая представляет собой фиксированную комбинацию холина битартрата (500 мг, что эквивалентно 400 мг холина альфосцерата) и экстракта гинкго билоба (60 мг). Нами проведено сравнительное исследование с целью оценки фармакокинетики холина при приеме двух препаратов, содержащих разные формы холина: холина альфосцерата и комплекса L-холина битартрата с экстрактом гинкго билоба. Это было одноцентровое, однодозовое, открытое, перекрестное исследование, которое проводилось в соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики, включая Хельсинкскую декларацию. В исследовании приняли участие 24 здоровых добровольца (из них 66,7% женщин) европеоидной расы в возрасте 18–65 лет (средний возраст 29,9 ± 19,4 года) с ИМТ 18,5–30,0 кг/м² (средний ИМТ 24,5 ± 2,9 кг/м2 ). Участники прошли скрининг, в том числе клинико-лабораторные обследования и тесты на алкоголь и наркотики. После скрининга продолжительностью до 14 дней было проведено 2 периода исследования, разделенных периодами «отмывки» продолжительностью не менее 7 дней. За сутки до приема препаратов участники находились в стационаре для стандартизации условий, включая питание и определение фоновых уровней эндогенного холина (заборы за 24, 18 и 12 часов перед приемом). После как минимум 8-часового голодания участники принимали препараты перорально под контролем врача, запивая 200 мл воды комнатной температуры, с последующим стандартным питанием через 4 и 8 часов. Концентрацию холина определяли с помощью валидированных процедур жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Нижний предел количественного определения в плазме крови составил 0,030 мкг/мл (прецизионность 2,92%, точность 93,33%). Калибровочные кривые были линейными в рабочем диапазоне 0,03–15,00 мкг/мл. Фармакокинетические параметры и статистический анализ данных проводились с использованием программного обеспечения R v. 4.3.2. Анализ концентраций холина в плазме крови выполнялся с поправкой на эндогенные уровни. Были получены следующие средние значения максимальной концентрации холина в плазме (Cmax): Холина альфосцерат – 0,286 ± 0,184 мкг/мл, Холин Стронг® – 0,314 ± 0,170 мкг/мл (рисунок). Геометрическое соотношение Cmax составило 97,26% (90%-ный доверительный интервал 65,85–143,66%; коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности 81,15%). Медианные значения времени достижения Cmax (tmax) совпадали для обоих препаратов и составляли 2,00 ч (p = 0,1833 по критерию знаковых рангов Уилкоксона), что свидетельствует о сходстве темпов всасывания. Показатели полной экспозиции (средняя площадь под кривой «концентрация–время» до последней точки измерения – AUC0–∞) составили 4,237 ± 1,838 мкг·ч/мл для Холина альфосцерата и 4,698 ± 3,057 мкг·ч/мл для продукта Холин Стронг®. Периоды полувыведения (Холина альфосцерат – 13,90 ± 10,19 ч, Холин Стронг® – 12,62 ± 7,94 ч) и константы скорости терминальной элиминации (Холина альфосцерат – 0,06945 ± 0,03589 ч-1 и Холин Стронг® – 0,06727 ± 0,02623 ч-1) были сопоставимыми. Результаты непараметрического теста (критерий знаковых рангов Уилкоксона) показывают, что по параметру tmax между сравниваемыми препаратами отсутствуют статистически значимые различия (p > 0,05). Следовательно, абсорбция действующего вещества и его последующая метаболическая трансформация при приеме исследуемого препарата и исследуемого продукта имеют сходные характеристики, и максимальные концентрации холина при приеме сравниваемых препаратов достигаются в близкие временные интервалы. В ходе проведенного исследования не было зарегистрировано нежелательных явлений. Таким образом, исследование показало, что холин в пероральной форме обладает высокой биодоступностью. У обоих лекарственных средств были сопоставимые временные параметры абсорбции и элиминации. При этом Холин Стронг® продемонстрировал несколько более высокие средние значения Cmax и AUC0–∞, а также более быстрое достижение пиковых концентраций холина в плазме. Эти особенности могут свидетельствовать о благоприятной динамике абсорбции и возможной пролонгированной системной экспозиции. Сопоставимые экспозиционные параметры, зафиксированные при применении продукта Холин Стронг®, могут быть обусловлены наличием в его составе флавонолгликозидов и пиперина – природного алкалоида, обладающего способностью повышать биодоступность активных веществ за счет ингибирования ферментов первого прохождения и увеличения проницаемости кишечного барьера [46]. Эти данные указывают на потенциальное фармакокинетическое преимущество комбинированной формулы продукта Холин Стронг® перед Холина альфосцератом и обосновывают необходимость дальнейших исследований для уточнения механизмов его действия и клинической эффективности. Литература
1. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Неврологический журнал. 2006; 11 (Прил. 1): 57–63. 2. Papp K.V., Buckley R., Mormino E. et al. Clinical meaningfulness of subtle cognitive decline on longitudinal testing in preclinical AD. Alzheimers Dement. 2020; 16 (3): 552–560. 3. Thomas K.R., Bangen K.J., Edmonds E.C. et al. Objective subtle cognitive decline and plasma phosphorylated tau181: early markers of Alzheimer’s disease-related declines. Alzheimers Dement. (Amst.). 2021; 13 (1): e12238. 4. Edmonds E.C., Delano-Wood L., Galasko D.R. et al. Subtle cognitive decline and biomarker staging in preclinical Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2015; 47 (1): 231–242. 5. Eckerström M., Skoogh J., Rolstad S. et al. Sahlgrenska Academy Self-reported Cognitive Impairment Questionnaire (SASCI-Q) – a research tool discriminating between subjectively cognitively impaired patients and healthy controls. Int. Psychogeriatr. 2013, 25 (3): 420–430. 6. Jessen F., Amariglio R.E., van Boxtel M. et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014; 10 (6): 844–852. 7. Mendonça M.D., Alves L., Bugalho P. From subjective cognitive complaints to dementia: who is at risk?: a systematic review. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2016; 31 (2): 105–114. 8. Gifford K.A., Liu D., Lu Z. et al. The source of cognitive complaints predicts diagnostic conversion differentially among nondemented older adults. Alzheimers Dement. 2014; 10 (3): 319–327. 9. Kaup A.R., Nettiksimmons J., LeBlanc E.S. et al. Memory complaints and risk of cognitive impairment after nearly 2 decades among older women. Neurology. 2015; 85 (21): 1852–1858. 10. Neto A.S., Nitrini R. Subjective cognitive decline of healthy adults with and without subjective cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2010; 6 (1): 11–24. 11. Reisberg B., Shulman M.B., Torossian C. et al. Outcome over seven years. Dement. Neuropsychol. 2016; 10 (3): 170–177. 12. Reisberg B., Gauthier S. Current evidence for subjective cognitive impairment (SCI) as the pre-mild cognitive impairment (MCI) stage of subsequently manifest Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr. 2008; 20 (1): 1–16. 13. Seo E.H., Kim H., Choi K.Y. et al. Pre-mild cognitive impairment: can visual memory predict who rapidly convert to mild cognitive impairment? Psychiatry Investig. 2018; 15 (9): 869–875. 14. Crocco E.A., Loewenstein D.A., Curiel R.E. et al. A novel cognitive assessment paradigm to detect PRE-mild cognitive impairment (PreMCI) and the relationship to biological markers of Alzheimer’s disease. J. Psychiatr. Res. 2018; 96: 33–38. 15. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2006; 11 (Прил. 1): 4–12. 16. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Коберская Н.Н. и др. «Предумеренные» (субъективные и легкие) когнитивные расстройства. Неврологический журнал. 2017; 4: 198–204. 17. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возрастного фактора на «доумеренное» когнитивное снижение. Российский неврологический журнал. 2019; 24 (5): 32–37. 18. Яхно Н.Н. Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возрастных, гендерных, коморбидных, сердечно-сосудистых и эмоциональных факторов на субъективное когнитивное снижение. Неврологический журнал. 2018; 23 (4): 184–190. 19. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возраста, коморбидных сердечно-сосудистых
DOI 10.46393/27129675_2025_1_22–30
Резюме
Когнитивные расстройства являются одной из самых актуальных проблем в области неврологии. Эта категория заболеваний включает в себя широкий спектр нарушений, касающихся памяти, внимания, восприятия и других познавательных функций. Особое внимание следует уделять выявлению этих расстройств на ранних, додементных стадиях. Раннее обнаружение когнитивных нарушений имеет критическое значение, поскольку на этой стадии возможна реализация медицинских мероприятий, способствующих замедлению или даже приостановке прогрессирования когнитивного снижения. Важно отметить, что многие пациенты не осознают свои когнитивные проблемы, а их близкие часто воспринимают изменения в поведении как естественные возрастные изменения. В обзоре приводятся данные о влиянии на развитие когнитивного дефицита таких факторов, как возраст, сердечно-сосудистые заболевания, эмоциональные нарушения и т.д. Наличие двух или более таких факторов риска, как правило, увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера. Рассматриваются возможности медикаментозной профилактики нарастания когнитивного дефицита при начальных формах когнитивного снижения наряду с немедикаментозными методами коррекции, которые в настоящее время являются основными при ведении подобных пациентов. Обсуждается возможность применения обладающего многофакторным механизмом действия экстракта гинкго билоба, который отвечает регламентированному содержанию активных ингредиентов (флавоновых гликозидов, терпенлактонов и гинкголиевой кислоты), и препаратов, направленных на восстановление или модуляцию холинергической активности. Приводятся данные исследования комбинированной формулы продукта Холин Стронг®, которая представляет собой фиксированную комбинацию холина битартрата и экстракта гинкго билоба. Исследование показало потенциальное фармакокинетическое преимущество данного продукта и обосновывает необходимость дальнейших исследований для уточнения механизмов его действия.
В последние годы концепция додементных когнитивных нарушений претерпела значительную эволюцию. Изначально все изменения когнитивных функций, не достигающие степени деменции, объединялись под термином «умеренные когнитивные расстройства» (УКР). Однако углубленные исследования выявили, что додементные когнитивные нарушения не являются однородной группой, а УКР может предшествовать более ранняя стадия – легкое когнитивное снижение (ЛКС). ЛКС характеризуется жалобами на снижение памяти, внимания или других когнитивных функций, которые могут быть подтверждены с помощью специализированных нейропсихологических тестов. Важно отметить, что при ЛКС результаты стандартных скрининговых тестов остаются в пределах нормы, что отличает эту стадию от УКР. Несмотря на наличие когнитивных жалоб и объективных признаков снижения когнитивных функций, ЛКС существенно не влияют на повседневную профессиональную и социальную активность пациента. Н.Н. Яхно и соавт. предложили следующие критерии ЛКС [1]: • снижение когнитивных способностей по сравнению со средним возрастным и образовательным уровнем, которое может иметь отражение в жалобах пациента или не осознаваться субъективно; • отсутствие изменений интегральных показателей когнитивных функций по данным общих скрининговых шкал, например Краткой шкалы оценки психического статуса; • отсутствие каких-либо объективных нарушений или трудностей повседневного функционирования; • легкие отклонения от общепринятого норматива при расширенном нейропсихологическом исследовании. В зарубежной научной литературе выделяются группы пациентов с доумеренным когнитивным снижением (ДУКС), когда наблюдается клинически значимое ухудшение результатов нейропсихологических тестов, не достигающее уровня УКР. Это состояние обозначается как subtle cognitive decline [2–4], что соответствует нашему понятию ЛКС. Многие зарубежные исследователи все случаи ДУКС объединяют под термином subjective cognitive decline – субъективное когнитивное снижение (СКС) [5–11], которое диагностируется при наличии жалоб на ухудшение когнитивных функций, но без объективных подтверждений этого снижения в ходе нейропсихологического тестирования. СКС рассматривается как потенциальный предшественник УКР и деменции и часто в контексте болезни Альцгеймера (БА) [6, 7, 10]. Когнитивное снижение, не достигающее степени УКР, обозначают также pre-mild cognitive impairment – предумеренное когнитивное снижение [12–14]. Критерием разделения УКР и СКС предлагается считать снижение показателей нейропсихологических тестов более чем на 1,5 сигмы по сравнению с нормальными возрастными, гендерными, образовательными характеристиками [11, 15–18]. Международная группа исследователей предложила концепцию СКС, определяя его как ощущаемое пациентом снижение любой когнитивной функции по сравнению с исходным уровнем [6]. По их мнению, термин СКС более точно отражает суть, поскольку подчеркивает ухудшение когнитивных функций именно по сравнению с исходным уровнем, а также включает в себя проблемы не только с памятью, но и с любыми другими когнитивными функциями. Это важно, поскольку первые признаки БА могут проявляться не только в виде снижения памяти. При этом СКС не связано с каким-либо конкретным заболеванием. Эта же рабочая группа исследователей предложила дополнительные критерии СКС-плюс для диагностики доклинического этапа БА, которые включают: • субъективное снижение памяти (а не других когнитивных функций); • развитие СКС в течение последних 5 лет; • дебют СКС в возрасте ≥ 60 лет; • субъективное ощущение проблемы, связанной с СКС; • субъективное ощущение снижения производительности собственной деятельности по сравнению с людьми того же возраста. Дополнительные критерии: • подтверждение когнитивного снижения информатором (родственником); • наличие генотипа аполипопротеина E ε4; • положительные результаты исследования биомаркеров БА (что определяет доклинический этап БА). Критериями исключения являются УКР и деменция, а также наличие психиатрических или неврологических заболеваний (кроме БА) либо злоупотребление психоактивными веществами, которые могут объяснить имеющиеся симптомы. Симптомы депрессии или тревоги, которые не достигают пороговых значений, не считаются критериями исключения [6]. Мы предлагаем несколько иную концепцию начальных форм когнитивного снижения – ДУКС, которое включает два основных типа. Первый – СКС, при котором пациенты жалуются на ухудшение памяти или других когнитивных функций, но результаты нейропсихологического тестирования остаются в пределах нормы. Второй – ЛКС, при котором показатели скрининговых шкал в норме, но более детальное нейропсихологическое обследование обнаруживает незначительное снижение отдельных показателей [15–18]. Пациенты могут сообщать о повышенной забывчивости, трудностях с концентрацией и утомляемостью при умственной деятельности, однако при этом сохраняют независимость в повседневной жизни. Пациенты, испытывающие сильную тревогу, часто проявляют чрезмерную озабоченность по поводу даже мелких случаев забывчивости, которые могут возникать в повседневной жизни. Например, они не могут вспомнить имя знакомого, теряют из виду предметы или забывают, зачем вошли в комнату. Такие эпизоды нередко становятся причиной обращения за медицинской помощью. Субъективные ощущения когнитивных нарушений могут быть затруднены из-за сложности объективной оценки состояния когнитивных функций. В клинической практике врачи применяют различные тесты, которые могут отличаться по чувствительности и специфичности. Использование тестов с низкой чувствительностью может привести к недостаточной диагностике ЛКС и УКР, а также к чрезмерному выявлению СКС. Кроме того, начальный уровень интеллекта пациентов также влияет на процесс диагностики. У людей с высоким уровнем интеллектуального развития чаще фиксируются случаи СКС, что может затруднять правильную интерпретацию их состояния. Полученные нами данные подтверждают правомерность выделения формы (стадии) ЛКС среди ДУКС [16, 17, 19–22]. В наших исследованиях было математически обосновано, что при ЛКС отсутствуют изменения интегральных показателей когнитивных функций по данным общих скрининговых шкал, и при расширенном нейропсихологическом исследовании выявляются лишь легкие изменения по ряду тестов [16, 17]. В исследованиях, посвященных сравнению пациентов с СКС и ЛКС, было показано, что наибольшие отличия показателей пациентов с ЛКС от контрольной группы и группы с СКС отмечались в двух основных когнитивных сферах – памяти и управляющих функций. Корреляционный анализ нейропсихологических показателей здоровых испытуемых выявил связь ухудшения управляющих функций и памяти с возрастом. У пациентов с ДУКС помимо связи ухудшения управляющих функций и внимания с возрастом отмечено ухудшение речевых функций, праксиса, при этом не было корреляций ухудшения памяти с возрастом, что указывает на первичный мнестический дефект [19]. У пациентов с СКС палитра связанных с возрастом снижения когнитивных функций включает показатели управляющих, речевых функций, конструктивный праксис, при этом наибольшие различия касались управляющих функций, хотя, как правило, сами пациенты предъявляют жалобы на ухудшение памяти [18]. У пациентов с ЛКС наиболее устойчивые статистически достоверные различия, отмеченные при сравнении трех возрастных групп (среднего, пожилого и старческого возраста), касались памяти, управляющих функций и интегрального показателя – Краткой шкалы оценки психического статуса [19]. Об аналогичных изменениях когнитивных функций при ДУКС, ЛКС, преклинической стадии БА сообщают также другие исследователи [12, 23]. По нашим данным, наибольшее число различий имелось при сравнении групп среднего возраста (60–74 лет), а самое меньшее – между группами старческого возраста (75 лет и старше). В сравниваемых группах среднего и пожилого возраста спектр различий был примерно одинаковым. При этом наиболее значимые статистически значимые различия были обнаружены в тестах на память и управляющие функции, что указывает на их главную дефектность у пациентов с ЛКС [19]. Таким образом, можно говорить об устойчивом когнитивном дефиците у пациентов с ЛКС разного возраста. Помимо естественного возрастного развития лобной дисфункции при ЛКС наблюдается ухудшение функции внимания. По нашим данным, у здоровых лиц наиболее значимая отрицательная динамика когнитивного статуса развивается по достижении пожилого возраста, при этом ухудшаются лобные функции и память, а у пациентов с ЛКС при отсутствии дальнейшего когнитивного снижения в пожилом возрасте оно прогрессирует в старческом возрасте – периоде с наибольшим риском развития деменции [19]. Субъективные и легкие когнитивные симптомы имеют разнообразные причины и могут развиваться по разным сценариям: от прогрессирующего ухудшения когнитивных функций до временных и обратимых состояний, связанных с психоэмоциональными факторами, такими как стресс, тревога или депрессия. Эмоциональные нарушения могут усугублять имеющиеся когнитивные нарушения или сами по себе быть их причиной [18]. Поэтому коррекция эмоциональных расстройств оказывает благоприятное влияние на когнитивные способности. Когнитивные функции не всегда снижаются вследствие первичного церебрального заболевания. Причиной когнитивных нарушений может быть церебральная дисфункция вследствие системных дисметаболических расстройств при соматических или эндокринных заболеваниях. В этой связи всем пациентам с когнитивными нарушениями, независимо от их тяжести, рекомендуется проводить лабораторный скрининг дисметаболических нарушений, и при их выявлении корректировать метаболические показатели, что позволит значительно уменьшить выраженность имеющихся расстройств или полностью их устранить. Важно отметить, что СКС может быть связано с различными медицинскими состояниями, включая нарушения сна, метаболические расстройства, а также побочные эффекты лекарств. ДУКС, в свою очередь, может быть следствием начальных стадий нейродегенеративных заболеваний, таких как БА или других форм деменции. Поскольку СКС изучалось в основном у пациентов с БА, имеется лишь небольшое число публикаций о влиянии различных сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска (ССФР) на развитие и прогрессирование ДУКС. Отмечается, что СКС взаимосвязаны с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и инсультом [24, 25]. При этом риск развития СКС увеличивается при наличии двух и более хронических заболеваний [26]. Учитывая связь пожилого возраста с отягощенностью ССФР, можно было бы предполагать роль этих факторов в ухудшении когнитивных функций при начальных формах когнитивного снижения у этих пациентов. Была выявлена статистически достоверная разница в результатах тестов на оценку нейродинамики, управляющих функций и памяти у пациентов с ДУКС и ССФР и пациентов с ДУКС и без ССФР [20]. Наличие связи когнитивного снижения с отягощенностью ССФР указывает на их роль в ухудшении когнитивных функций при ДУКС (преимущественно нейродинамических и управляющих функций). Между пациентами без ССФР и пациентами контрольной группы были отличия по большинству нейропсихологических показателей, что согласуется с полученными нами результатами при анализе когнитивных функций пациентов с ЛКС. Видимо, это объясняется тем, что большинство пациентов с ССФР составляли пациенты с ЛКС. При анализе влияния ССФР на когнитивную сферу нами показано, что на выраженность когнитивного снижения у пациентов с ДУКС значимо влияют сердечные нарушения (ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма и проводимости) и сахарный диабет, но наиболее значимой является артериальная гипертензия [20]. По данным исследователей, артериальная гипертензия связана со старением и значительно увеличивает риск сосудистых когнитивных нарушений и БА [27]. Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей [24–27]. Важно, что большее снижение когнитивных функций у пациентов с ДУКС при наличии ССФР касается преимущественно людей среднего возраста [20]. Исходя из того, что артериальная гипертензия, атеросклероз церебральных артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания являются важнейшими факторами риска возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений, терапевтическое воздействие на ССФР становится важной частью патогенетической терапии в большинстве случаев когнитивных расстройств. Устранение или возможная коррекция ССФР – один из главных способов профилактики более выраженных когнитивных нарушений, таких как УКР и деменция, особенно в старших возрастных группах. Как показывают результаты ряда исследований, риск развития деменции у лиц с СКС статистически значимо выше, чем в среднем в общей популяции [11, 12]. Наблюдение пациентов в динамике показало, что выделение ДУКС имеет большое клиническое значение для профилактики нарастания когнитивного дефицита. По нашим данным, у 20% пациентов с ДУКС УКР развились в течение 1 года, а у 23% – в течение 5,5 года [28]. Это были преимущественно пациенты с цереброваскулярной болезнью и наличием ССФР в анамнезе. Наши данные близки к результатам других работ: исследование выборки из клиники памяти в Великобритании включало 62 пациента с ДУКС (средний период наблюдения – 3,7 года), у 24% из них развилось УКР амнестического типа или деменция в течение этого времени [29]. В нашем исследовании у большей части пациентов развилось УКР неамнестического типа, вероятнее всего, сосудистой природы. Одновременно было выявлено значимое ухудшение показателей памяти при отсроченном воспроизведении, что может быть вызвано развивающейся нейродегенеративной патологией. Полученные нами данные могут свидетельствовать в пользу рассмотрения СКС–ЛКС–УКР как стадий патологических процессов различной этиологии и патогенеза, которые могут привести к развитию более тяжелого когнитивного дефекта – деменции. В настоящее время фокус научных и клинических исследований смещается в сторону раннего выявления лиц с когнитивными жалобами, которые, возможно, находятся на доклинической стадии заболевания, и проведения профилактических мероприятий для предотвращения развития выраженной клинической симптоматики [6–8]. Необходимо внедрять в практическую деятельность этапность ведения пациентов с когнитивными жалобами. Первичным звеном являются специализированные кабинеты памяти на базе районных поликлиник, где проводится первичная диагностика когнитивного статуса пациентов с когнитивными жалобами. Более детальное, тщательное обследование и выработка последующей стратегии ведения пациентов проводятся в клиниках памяти, по типу которых организована Лаборатория памяти в Клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова. Возможности медикаментозной профилактики нарастания когнитивного дефицита при начальных формах когнитивного снижения наряду с немедикаментозными методами коррекции, которые в настоящее время являются основными при ведении подобных пациентов, включают применение препаратов с нейропротективным действием. Высокая концентрация холинергических нейронов в областях мозга, ответственных за когнитивные функции, подчеркивает значимость холинергической передачи для процессов памяти, обучения и внимания. Ацетилхолин играет ключевую роль в запоминании новой информации, и его недостаток может нарушать преобразование кратковременной памяти в долговременную, что связано с ингибирующим воздействием различных стимулов [30]. Нарушения в работе базальной холинергической системы могут приводить к повышенной отвлекаемости и снижению концентрации внимания, что, в свою очередь, способствует быстрой утрате усвоенной информации [31]. Дисфункция этой системы особенно ярко проявляется при БА, когда наблюдается атрофия базальных ядер переднего мозга, что приводит к недостаточности холинергической системы в целом [32]. Исследования патогенеза болезни выявили интересные аспекты, такие как способность ацетилхолина осаждать амилоидный белок, что объясняет его накопление в холинергически активных структурах [33]. Наиболее ранние изменения при БА фиксируются в гиппокампе, что указывает на тесную связь нейродегенеративных процессов с ацетилхолинергическими структурами. Дисфункция базальной холинергической системы также рассматривается как важный механизм, способствующий развитию когнитивных нарушений при сосудистой деменции [34]. Поражения белого вещества мозга, такие как субкортикальный или перивентрикулярный лейкоареоз, могут приводить к нарушению нормальной функции нейронов, что, в свою очередь, усугубляет когнитивные расстройства. Эти изменения в белом веществе могут вызывать нарушения в передаче сигналов между различными областями мозга, что негативно сказывается на способности к обучению и памяти. Снижение холинергической активности в таких условиях может усугублять симптомы, связанные с вниманием и концентрацией, что делает пациентов более уязвимыми к когнитивным нарушениям. Кроме того, исследования показывают, что холинергическая система не только участвует в процессах памяти и обучения, но и играет важную роль в регуляции эмоционального состояния. Дисфункция этой системы может способствовать развитию депрессивных симптомов, что часто наблюдается у пациентов с когнитивным дефицитом. Таким образом, холинергическая передача становится важным объектом для разработки новых терапевтических подходов, направленных на улучшение когнитивных функций и эмоционального состояния пациентов. Одним из перспективных направлений является использование методов, направленных на восстановление или модуляцию холинергической активности. Внимание исследователей привлекают препараты, которые могут оказывать влияние на холинергическую систему. Например, некоторые нейропротекторы и антиоксиданты могут способствовать защите нейронов от повреждений и улучшению их функции. Исследования показывают, что такие вещества, как гингко билоба, потенциально могут улучшать холинергическую передачу и нейропротекцию. Гинкго билоба обладает широким спектром полезных свойств, включая антикоагулянтный, противовоспалительный, антиоксидантный, антигипертензивный эффект [35–42]. Механизм действия гинкго билоба обусловлен его функциями как нейропротективного агента, антиоксиданта, акцептора свободных радикалов, стабилизатора мембраны и ингибитора фактора активации тромбоцитов [43, 44]. Экстракт гинкго билоба также ингибирует отложение бета-амилоида – патологического белка, связанного с БА [45]. Не так давно на российском фармацевтическом рынке появилась биологически активная добавка (БАД) Холин Стронг®, которая представляет собой фиксированную комбинацию холина битартрата (500 мг, что эквивалентно 400 мг холина альфосцерата) и экстракта гинкго билоба (60 мг). Нами проведено сравнительное исследование с целью оценки фармакокинетики холина при приеме двух препаратов, содержащих разные формы холина: холина альфосцерата и комплекса L-холина битартрата с экстрактом гинкго билоба. Это было одноцентровое, однодозовое, открытое, перекрестное исследование, которое проводилось в соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики, включая Хельсинкскую декларацию. В исследовании приняли участие 24 здоровых добровольца (из них 66,7% женщин) европеоидной расы в возрасте 18–65 лет (средний возраст 29,9 ± 19,4 года) с ИМТ 18,5–30,0 кг/м² (средний ИМТ 24,5 ± 2,9 кг/м2 ). Участники прошли скрининг, в том числе клинико-лабораторные обследования и тесты на алкоголь и наркотики. После скрининга продолжительностью до 14 дней было проведено 2 периода исследования, разделенных периодами «отмывки» продолжительностью не менее 7 дней. За сутки до приема препаратов участники находились в стационаре для стандартизации условий, включая питание и определение фоновых уровней эндогенного холина (заборы за 24, 18 и 12 часов перед приемом). После как минимум 8-часового голодания участники принимали препараты перорально под контролем врача, запивая 200 мл воды комнатной температуры, с последующим стандартным питанием через 4 и 8 часов. Концентрацию холина определяли с помощью валидированных процедур жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Нижний предел количественного определения в плазме крови составил 0,030 мкг/мл (прецизионность 2,92%, точность 93,33%). Калибровочные кривые были линейными в рабочем диапазоне 0,03–15,00 мкг/мл. Фармакокинетические параметры и статистический анализ данных проводились с использованием программного обеспечения R v. 4.3.2. Анализ концентраций холина в плазме крови выполнялся с поправкой на эндогенные уровни. Были получены следующие средние значения максимальной концентрации холина в плазме (Cmax): Холина альфосцерат – 0,286 ± 0,184 мкг/мл, Холин Стронг® – 0,314 ± 0,170 мкг/мл (рисунок). Геометрическое соотношение Cmax составило 97,26% (90%-ный доверительный интервал 65,85–143,66%; коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности 81,15%). Медианные значения времени достижения Cmax (tmax) совпадали для обоих препаратов и составляли 2,00 ч (p = 0,1833 по критерию знаковых рангов Уилкоксона), что свидетельствует о сходстве темпов всасывания. Показатели полной экспозиции (средняя площадь под кривой «концентрация–время» до последней точки измерения – AUC0–∞) составили 4,237 ± 1,838 мкг·ч/мл для Холина альфосцерата и 4,698 ± 3,057 мкг·ч/мл для продукта Холин Стронг®. Периоды полувыведения (Холина альфосцерат – 13,90 ± 10,19 ч, Холин Стронг® – 12,62 ± 7,94 ч) и константы скорости терминальной элиминации (Холина альфосцерат – 0,06945 ± 0,03589 ч-1 и Холин Стронг® – 0,06727 ± 0,02623 ч-1) были сопоставимыми. Результаты непараметрического теста (критерий знаковых рангов Уилкоксона) показывают, что по параметру tmax между сравниваемыми препаратами отсутствуют статистически значимые различия (p > 0,05). Следовательно, абсорбция действующего вещества и его последующая метаболическая трансформация при приеме исследуемого препарата и исследуемого продукта имеют сходные характеристики, и максимальные концентрации холина при приеме сравниваемых препаратов достигаются в близкие временные интервалы. В ходе проведенного исследования не было зарегистрировано нежелательных явлений. Таким образом, исследование показало, что холин в пероральной форме обладает высокой биодоступностью. У обоих лекарственных средств были сопоставимые временные параметры абсорбции и элиминации. При этом Холин Стронг® продемонстрировал несколько более высокие средние значения Cmax и AUC0–∞, а также более быстрое достижение пиковых концентраций холина в плазме. Эти особенности могут свидетельствовать о благоприятной динамике абсорбции и возможной пролонгированной системной экспозиции. Сопоставимые экспозиционные параметры, зафиксированные при применении продукта Холин Стронг®, могут быть обусловлены наличием в его составе флавонолгликозидов и пиперина – природного алкалоида, обладающего способностью повышать биодоступность активных веществ за счет ингибирования ферментов первого прохождения и увеличения проницаемости кишечного барьера [46]. Эти данные указывают на потенциальное фармакокинетическое преимущество комбинированной формулы продукта Холин Стронг® перед Холина альфосцератом и обосновывают необходимость дальнейших исследований для уточнения механизмов его действия и клинической эффективности. Литература
1. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Неврологический журнал. 2006; 11 (Прил. 1): 57–63. 2. Papp K.V., Buckley R., Mormino E. et al. Clinical meaningfulness of subtle cognitive decline on longitudinal testing in preclinical AD. Alzheimers Dement. 2020; 16 (3): 552–560. 3. Thomas K.R., Bangen K.J., Edmonds E.C. et al. Objective subtle cognitive decline and plasma phosphorylated tau181: early markers of Alzheimer’s disease-related declines. Alzheimers Dement. (Amst.). 2021; 13 (1): e12238. 4. Edmonds E.C., Delano-Wood L., Galasko D.R. et al. Subtle cognitive decline and biomarker staging in preclinical Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2015; 47 (1): 231–242. 5. Eckerström M., Skoogh J., Rolstad S. et al. Sahlgrenska Academy Self-reported Cognitive Impairment Questionnaire (SASCI-Q) – a research tool discriminating between subjectively cognitively impaired patients and healthy controls. Int. Psychogeriatr. 2013, 25 (3): 420–430. 6. Jessen F., Amariglio R.E., van Boxtel M. et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014; 10 (6): 844–852. 7. Mendonça M.D., Alves L., Bugalho P. From subjective cognitive complaints to dementia: who is at risk?: a systematic review. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2016; 31 (2): 105–114. 8. Gifford K.A., Liu D., Lu Z. et al. The source of cognitive complaints predicts diagnostic conversion differentially among nondemented older adults. Alzheimers Dement. 2014; 10 (3): 319–327. 9. Kaup A.R., Nettiksimmons J., LeBlanc E.S. et al. Memory complaints and risk of cognitive impairment after nearly 2 decades among older women. Neurology. 2015; 85 (21): 1852–1858. 10. Neto A.S., Nitrini R. Subjective cognitive decline of healthy adults with and without subjective cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2010; 6 (1): 11–24. 11. Reisberg B., Shulman M.B., Torossian C. et al. Outcome over seven years. Dement. Neuropsychol. 2016; 10 (3): 170–177. 12. Reisberg B., Gauthier S. Current evidence for subjective cognitive impairment (SCI) as the pre-mild cognitive impairment (MCI) stage of subsequently manifest Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr. 2008; 20 (1): 1–16. 13. Seo E.H., Kim H., Choi K.Y. et al. Pre-mild cognitive impairment: can visual memory predict who rapidly convert to mild cognitive impairment? Psychiatry Investig. 2018; 15 (9): 869–875. 14. Crocco E.A., Loewenstein D.A., Curiel R.E. et al. A novel cognitive assessment paradigm to detect PRE-mild cognitive impairment (PreMCI) and the relationship to biological markers of Alzheimer’s disease. J. Psychiatr. Res. 2018; 96: 33–38. 15. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2006; 11 (Прил. 1): 4–12. 16. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Коберская Н.Н. и др. «Предумеренные» (субъективные и легкие) когнитивные расстройства. Неврологический журнал. 2017; 4: 198–204. 17. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возрастного фактора на «доумеренное» когнитивное снижение. Российский неврологический журнал. 2019; 24 (5): 32–37. 18. Яхно Н.Н. Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возрастных, гендерных, коморбидных, сердечно-сосудистых и эмоциональных факторов на субъективное когнитивное снижение. Неврологический журнал. 2018; 23 (4): 184–190. 19. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возраста, коморбидных сердечно-сосудистых
