КЛИНИКО-РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ

Мартынова О.О. Клинико-радиологические сопоставления у пациентов с хроническим цереброваскулярным заболеванием. Поведенческая неврология. 2025; 1: 32–38.
DOI 10.46393/27129675_2025_1_32–38

Резюме
В исследование включены 51 пациент с хроническим цереброваскулярным заболеванием и 27 здоровых добровольцев. Всем участникам были проведены нейропсихологическое исследование и магнитно-резонансная томография головного мозга. Снижение концентрации внимания и нарушение интеллектуальной гибкости достоверно (p < 0,05) нарастали по мере увеличения выраженности гиперинтенсивности белого вещества, нарушение когнитивного контроля достоверно прогрессировало по мере увеличения числа лакунарных инфарктов. Была получена также достоверная взаимосвязь (р < 0,05) между интегральным показателем патологических сосудистых изменений в головном мозге и прогрессивным ухудшением управляющей функции в целом, а также нарушением планирования когнитивной деятельности и ухудшением когнитивного контроля. Таким образом, прослеживается взаимосвязь между количественными и качественными особенностями сосудистого поражения головного мозга и клиническими проявлениями хронического прогрессирующего сосудистого поражения головного мозга.
Введение Хроническое цереброваскулярное заболевание (ХЦВЗ) – общий термин, объединяющий разнородную группу безынсультных сосудистых поражений мозга, в основе которых лежит патология церебральных сосудов небольшого калибра (болезнь малых сосудов, или церебральная микроангиопатия). ХЦВЗ и инсульт имеют общие факторы риска, они часто встречаются вместе, при ХЦВЗ риск инсульта увеличивается в 2 раза [1, 2]. Кроме того, у пожилых людей ХЦВЗ является одной из основных причин снижения когнитивных способностей, в том числе достигающих выраженности деменции [3]. Следовательно, представляются крайне важными ранняя диагностика ХЦВЗ, своевременное воздействие на факторы сосудистого риска, вызывающие это состояние, и проведение нейропротективной терапии для предотвращения развития тяжелых осложнений. Многочисленные исследования показывают, что когнитивные нарушения (КН) – самый надежный признак ХЦВЗ. Они возникают раньше других симптомов и поэтому должны быть главным ориентиром при диагностике ХЦВЗ [4–6]. Согласно международным критериям Американской кардиологической ассоциации и Американской ассоциации инсульта (AHA-ASA), Международного общества сосудистых, поведенческих и когнитивных расстройств (International Society of Vascular Behavioural and Cognitive Disorders, VAS-COG) [7, 8], выделяют два основных типа сосудистых КН: постинсультный и подкорковый. Диагноз постинсультных КН базируется на временнόй связи развития КН с острым нарушением мозгового кровообращения. Обычно такая связь считается убедительной, если КН диагностируются не позже 3–6 месяцев после инсульта. Критерием диагноза подкорковых КН является доминирование в структуре КН нарушений внимания и управляющих функций (УФ) при относительной сохранности памяти и речи в сочетании с другими нервно-психическими расстройствами: нарушениями равновесия и/или ходьбы, недержанием мочи, эмоциональной лабильностью, депрессией или апатией. Для диагностики сосудистых КН применяются различные нейропсихологические методики, оценивающие различные составляющие внимания и УФ: мотивацию, планирование, инициацию деятельности, а также когнитивный контроль, то есть способность следовать поставленной задаче, подавляя второстепенные импульсы, интеллектуальную гибкость, то есть способность переключаться с одной задачи на другую [9]. Для верификации сосудистого поражения КН используют рентгеновскую компьютерную или магниторезонансную томографию (МРТ) головного мозга. Безусловно, «золотым стандартом» диагностики сосудистых изменений головного мозга является МРТ. О наличии ХЦВЗ свидетельствуют гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), или лейкоареоз, лакунарные инфаркты (ЛИ), церебральные микрокровоизлияния (ЦМК), расширенные периваскулярные пространства (РПВП) и др. [10–13]. Каждый из вышеперечисленных маркеров ХЦВЗ может встречаться как изолированно, так и в сочетании с одним или несколькими из них. Для оценки совместного влияния всех патологических изменений в веществе головного мозга используют Шкалу общей нагрузки ХЦВЗ (Total Cerebral Small-Vessel Disease Burden) по данным МРТ, предложенную P. Klarenbeek и соавт. (2013) и J. Staals и соавт. (2014) [14, 15]. Цель исследования – установить взаимосвязь между особенностями нейровизуализационной картины и специфическими особенностями нарушений внимания и УФ при ХЦВЗ на стадии умеренных КН. Материал и методы В исследовании принял участие 51 пациент с ХЦВЗ, который наблюдался амбулаторно или лечился в стационаре Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова (Университетская клиническая больница № 3, Сеченовский Университет), г. Москва. Все участники соответствовали следующим критериям включения и невключения. Критерии включения: • подписанное информированное согласие; • возраст 50 лет и старше; • наличие синдрома умеренных КН, согласно 5-му изданию Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-V) [16]; • диагноз подкоркового варианта сосудистых КН в соответствии с критериями VAS-COG [8]; • отсутствие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение года, предшествующего исследованию; • наличие МРТ головного мозга с обязательным включением режимов Т1, Т2, FLAIR, DWI, SWI, выполненной в течение года, предшествующего исследованию. Критерии невключения: • другие значимые заболевания головного мозга или психические расстройства; • выраженные двигательные или сенсорные нарушения, мешающие проведению нейропсихологических тестов; • тяжелые или нестабильные соматические заболевания. В контрольную группу вошли 27 добровольцев старше 50 лет, не имеющих церебральных заболеваний, психических расстройств, серьезных соматических заболеваний, выраженного двигательного или сенсорного дефицита. Каждый из них был полностью самостоятелен, в том числе в самых сложных аспектах жизни. Критерием включения в контрольную группу было также отсутствие заметного для самого пациента или третьего лица (супруг, дети) снижения когнитивных функций в течение, как минимум, одного года, предшествующего исследованию. Все участники дали письменное согласие на участие в исследовании. В исследовании применялись следующие нейропсихологические тесты: • Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-mental State Examination – MMSE) и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment – МоCA) для оценки состояния когнитивных функций в целом; • опросник EXIT 25 (Executive Interview), батарея тестов лобной дисфункции (БТЛД) для оценки УФ; • литеральные ассоциации для оценки инициации и продуктивности когнитивной деятельности; • тест рисования часов для оценки планирования и контроля когнитивной деятельности; • тест прокладывания маршрута (ТПМ), часть А, и тест символьно-цифрового кодирования (ТСЦК) для оценки внимания; • ТПМ, часть В, для оценки интеллектуальной гибкости (способность к смене или коррекции исполняемой программы); • тест Струпа для оценки когнитивного контроля (способности к торможению импульсивного поведения). Особенности изменений в головном мозге, по данным МРТ, анализировались с использованием классификации STRIVE [10, 11]. Распространенность и степень выраженности ГИБВ оценивались по шкале Fazeсas [17]. Также подсчитывалось число ЛИ и ЦМК. Степень расширения периваскулярных пространств оценивалась с помощью шкалы, предложенной R.P.W. Rouhl и соавт. (2008) [18]. Оценка общей нагрузки ХЦВЗ по данным МРТ головного мозга проводилась с помощью шкалы P. Klarenbeek и соавт. (2013) и J. Staals и соавт. (2014) (табл. 1) [14, 15]. В группе ХЦВЗ и контрольной группе оценивалось наличие факторов сердечно-сосудистого риска, включая артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД), атеросклероз церебральных артерий, высокий уровень липопротеидов низкой плотности. Статистический анализ. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). Для описания количественных данных использовались среднее и стандартное отклонение (если распределение нормальное) или медиана и квартили (если распределение ненормальное). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Для сравнения групп использовались разные статистические тесты в зависимости от распределения данных и количества групп: t-критерий Стьюдента или Уэлча (для сравнения двух групп с нормальным распределением), дисперсионный анализ (для сравнения трех и более групп с нормальным распределением), U-критерий Манна–Уитни (для сравнения двух групп с ненормальным распределением), критерий Краскела–Уоллиса (для сравнения трех и более групп с ненормальным распределением). Для сравнения процентных долей использовался точный критерий Фишера или критерий χ2 Пирсона. Для оценки связи между количественными показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона (при нормальном распределении) или Спирмена (при ненормальном распределении). Достоверными считались различия при р < 0,05. Результаты В исследование был включен 51 пациент с диагнозом сосудистых КН: 36 (70,6%) женщин и 15 (29,4%) мужчин. Медиана возраста составила 72,00 [67,50; 76,00] года. Контрольную группу составили 27 человек (16 женщин и 11 мужчин), медиана возраста также составила 72,00 [63,50; 74,00] года. Таким образом, группы статистически значимо не различались по полу и возрасту, уровню образования (среднее число лет обучения в средней, средней профессиональной и/или высшей школе в каждой группе составило 15). В группе сосудистых КН распространенность АГ составила 100%, СД 2 типа – 33,3%. Атеросклероз выявлен в 100% случаев, у большинства пациентов (68,6%) со стенозом брахиоцефальных артерий 20–70%. В контрольной группе распространенность АГ составила 66,7%, СД 2 типа – 18,5%. Атеросклероз со стенозом церебральных артерий 20–70% выявлен в 7,4% случаев. Сравнительные характеристики групп по факторам риска представлены в табл. 2. Анализ данных МРТ головного мозга показал, что ГИБВ является наиболее распространенным (82,3%) признаком сосудистого поражения головного мозга в группе ХЦВЗ, преимущественно 2–3 балла по шкале Fazecas. В отличие от ГИБВ ЛИ были менее распространены среди пациентов – 66,7%. ЦМК встречались только у 3 (5,9%) пациентов из группы ХЦВЗ. Медиана результата оценки общей нагрузки ХЦВЗ по данным МРТ составила в основной группе 2,00 [1,00; 3,00] балла, а в контрольной группе – 0,00 [0,00; 0,00] баллов. Распространенность нейровизуализационных маркеров у пациентов с ХЦВЗ и в контрольной группе приведена в табл. 3. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов представлены в табл. 4. У всех пациентов группы ХЦВЗ был умеренный уровень КН (по DSM-V). По всем проведенным тестам результаты в группе ХЦВЗ и контрольной группы отличались с высокой степенью достоверности (р < 0,05). Сопоставление полученных результатов когнитивного тестирования с данными нейровизуализации в группе ХЦВЗ показало, что по мере нарастания выраженности ГИБВ достоверно (р < 0,05) ухудшались внимание (по результатам ТСЦК) (рис. 1) и интеллектуальная гибкость (по результатам ТПМ, часть В) (рис. 2). Другой достоверной ассоциации ГИБВ с особенностями нарушения КН установить не удалось. При анализе связи между ЛИ и нарушением отдельных составляющих УФ обнаружена прямая корреляционная связь умеренной силы между числом ЛИ и временем выполнения теста Струпа, субтест С (рис. 3): чем больше ЛИ, тем хуже когнитивный контроль. Также проведен анализ особенностей нарушения УФ в зависимости от общей нагрузки ХЦВЗ по данным МРТ. В таблице 5 представлены параметры выявленной достоверной корреляционной связи между общей нагрузкой ХЦВЗ по данным МРТ и БТЛД, тестом рисования часов, тестом Струпа, субтест С (рис. 4). Другого достоверного влияния общей нагрузки ХЦВЗ по данным МРТ на особенности нарушения КН не обнаружено. При анализе связи между ЦМК и нарушением отдельных составляющих УФ, а также нарушением внимания не удалось установить достоверно значимого взаимоотношения между параметрами. Обсуждение ХЦВЗ – это медленно прогрессирующее заболевание церебральных сосудов микроциркуляторного русла. Постепенное снижение когнитивных функций – наиболее распространенное и клинически значимое проявление ХЦВЗ. В основе когнитивного снижения, в отличие от нейродегенеративных заболеваний, лежит разобщение функциональных структур вследствие повреждения проводящих путей головного мозга. Признано, что решающее значение для передачи информации в нейронной цепи между различными областями мозга имеет белое вещество [19]. Длительная стойкая гипоперфузия и энергетическая метаболическая недостаточность, возникающие в результате атеросклероза, способствуют демиелинизации трактов белого вещества и, как следствие, развитию ГИБВ. Таким образом, ГИБВ приводит к разрыву связей между корково-подкорковыми структурами, составляющими так называемые морфофункциональные круги головного мозга. В нашем исследовании удалось достоверно установить, что степень выраженности ГИБВ влияла на прогрессирование нарушения внимания и интеллектуальной гибкости. Данный вид УФ связан с дорсолатеральной лобной корой и ее взаимодействием с базальными ганглиями (дорсолатеральная часть хвостатого ядра, бледный шар, таламус), образующими дорсолатеральный когнитивный круг. Этот круг обеспечивает последовательное переключение между этапами когнитивной программы. Повреждение этих структур вызывает «застревание» на одном из этапов, что проявляется в снижении когнитивной гибкости, инертности мышления и персеверациях. Вероятно, увеличение ГИБВ нарушает работу этого круга [20]. Кроме того, в настоящем исследовании обнаружена достоверная взаимосвязь между ЛИ и более выраженным нарушением когнитивного контроля. Принято считать, что когнитивный контроль, то есть устойчивость внимания и целенаправленность поведения, путем подавления других отвлекающих факторов, связан с орбитофронтальной корой, которая совместно с подкорковыми структурами (вентромедиальная часть хвостатого ядра, бледный шар, таламус) образует вентральный когнитивный круг [22, 23]. Следовательно, можно предположить, что нарушение когнитивного контроля вследствие нарастания числа ЛИ происходит в результате не только повреждения подкоркового серого вещества (базальных ганглиев), но и разрыва проводящих путей (связей) между структурами вентрального когнитивного круга. Еще один маркер сосудистого поражения головного мозга – РПВП. Наиболее распространенными факторами РПВП являются возраст и АГ. РПВП рассматриваются как показатель неадекватного дренажа в глимфатической системе, повышенного церебрального венозного давления, последующего нейровоспаления и повреждения белого вещества головного мозга. Стоит отметить, что РПВП, особенно в области базальных ганглиев, связаны с прогрессированием ГИБВ [24–27]. Однако в нашем исследовании данные, указывающие на увеличение степени выраженности ГИБВ в зависимости от РПВП, отсутствовали. Предположение о разобщении морфофункциональных структур головного мозга, лежащем в основе КН при ХЦВЗ, подтверждается данными, полученными в исследовании: по мере возрастания общей нагрузки ХЦВЗ по данным МРТ происходит дальнейшее ухудшение УФ в целом и когнитивного контроля в частности. Заключение Повреждение белого вещества, проявляющееся на МРТ ГИБВ (лейкоареозом), ассоциировано с нарушением внимания и интеллектуальной гибкости, а нарастание числа ЛИ и общей нагрузки ХЦВЗ по данным МРТ головного мозга соответствует более выраженному нарушению когнитивного контроля и УФ в целом. Конфликт интересов Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
Литература
1. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. Lancet Neurol. 2013; 12 (5): 483–497. 2. Захаров В.В., Вахнина Н.В. Диагностика и лечение хронической ишемии головного мозга (клинический разбор). Медицинский совет. 2018; 18: 44–49. 3. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. Lancet Neurol. 2019; 18 (7): 684–696. 4. Парфенов В.А. Ведение пациентов с когнитивными нарушениями. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023; 15 (1): 97–102. 5. Кулеш А.А., Емелин А.Ю., Боголепова А.Н. и др. Клинические проявления и вопросы диагностики хронического цереброваскулярного заболевания (хронической ишемии головного мозга) на ранней (додементной) стадии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021; 13 (1): 4–12. 6. Biesbroek J.M., Biessels G.J. Diagnosing vascular cognitive impairment: current challenges and future perspectives. Int. J. Stroke. 2023; 18 (1): 36–43. 7. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E. et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke. 2011; 42 (9): 2672–2713. 8. Sachdev P., Kalaria R., O’Brien J. et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2014; 28 (3): 206–218. 9. Cristofori I., Cohen-Zimerman S., Grafman J. Executive functions. Handb. Clin. Neurol. 2019; 163: 197–219. 10. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013; 12 (8): 822–838. 11. Duering M., Biessels G.J., Brodtmann A. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease-advances since 2013. Lancet Neurol. 2023; 22 (7): 602–618. 12. Nitkunan A., Lanfranconi S., Charlton R.A. et al. Brain atrophy and cerebral small vessel disease: a prospective follow-up study. Stroke. 2011; 42:133–138. 13. Appelman A.P., Exalto L.G., Van der Graaf Y. et al. White matter lesions and brain atrophy: more than shared risk factors? A systematic review. Cerebrovasc. Dis. 2009; 28: 227–242. 14. Staals J., Makin S.D., Doubal F.N. et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014; 83 (14): 1228–1234. 15. Klarenbeek P., van Oostenbrugge R.J., Rouhl R.P. et al. Ambulatory blood pressure in patients with lacunar stroke: association with total MRI burden of cerebral small vessel disease. Stroke. 2013; 44 (11): 2995–2999. 16. Diagnostic and statistical manual of mental diseases. Fifth edition (DSM-V). London, 2013. 17. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013; 12 (8): 822–838. 18. Rouhl R.P.W., van Oostenbrugge R.J., Knottnerus I.L.H. et al. Virchow-Robin spaces relate to cerebral small vessel disease severity. J. Neurol. 2008; 255 (5): 692–696. 19. Chen X., Wang J., Shan Y. et al. Cerebral small vessel disease: neuroimaging markers and clinical implication. J. Neurol. 2018; 266 (10): 2347–2362. 20. Rosvold H.E. The frontal lobe system: cortical-subcortical interrelationships. Acta Neurobiol. Exp. (Wars). 1972; 32 (2): 439–460. 21. Мартынова О.О., Вахнина Н.В., Захаров В.В. Клинические особенности сосудистых когнитивных нарушений. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2024; 16 (5): 45–53. 22. Saint-Cyr J.A., Taylor A.E., Nicholson K. Behavior and the basal ganglia. Adv. Neurol. 1995; 65: 1–28. 23. Поведенческая неврология / ред. В.В. Захаров. СПб.: Скифия-принт; М.: ПрофМедПресс, 2022. 24. Hurford R., Charidimou A., Fox Z. et al. MRI-visible perivascular spaces: relationship to cognition and small vessel disease MRI markers in ischaemic stroke and TIA. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2014; 85 (5): 522–525. 25. Duperron M.G., Tzourio C., Sargurupremraj M. et al. Burden of dilated perivascular spaces, an emerging marker of cerebral small vessel disease, is highly heritable. Stroke. 2018; 49 (2): 282–287. 26. Charidimou A., Meegahage R., Fox Z. et al. Enlarged perivascular spaces as a marker of underlying arteriopathy in intracerebral haemorrhage: a multicentre MRI cohort study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2013; 84 (6): 624–629. 27. Laveskog A., Wang R., Bronge L. et al. Perivascular spaces in old age: assessment, distribution, and correlation with white matter hyperintensities. AJNR Am. J. Neuroradiol. 2018; 39 (1): 70–76.