КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ РУЗАМ® В РУТИННОЙ ПРАКТИКЕ
Терехова Е.П., Терехов Д.В., Осипова Г.Л. и др. Клинические варианты неспецифической иммунотерапии препаратом Рузам® в рутинной практике. Практическая аллергология. 2025; 2: 46–52. DOI 10.46393/27129667_2025_2_46–52
В настоящее время во всем мире растет число больных аллергическими заболеваниями (АЗ), в том числе сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом. Помимо стандартных схем медикаментозной терапии существуют и дру- гие методы, способные облегчить состояние пациентов. Применение аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) является одним из основных методов патогенетического лечения АЗ. Неспецифическая иммунотерапия с помощью регуляторных естественных и рекомбинантных пептидов – достаточно новый и перспективный метод, возможности которого в лечении АЗ активно изучаются. В Российской Федерации был разработан и запатентован представитель данного класса лекарственных средств – полипептидный препарат Рузам®, оказывающий противовоспалительное и противоаллергическое действие. Неспецифический иммунотропный эффект препарата Рузам® позволяет использо- вать его у больных с поливалентной аллергией, при непереносимости АСИТ или невозможности ее проведения. Статья посвящена обзору клинических ситуаций использования препарата Рузам® у пациентов с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом в рутинной практике, а также возможностям его комбинированного применения с симптома- тической фармакотерапией и АСИТ. Аллергический ринит (АР) – заболевание, ха- рактеризующееся IgE-опосредованным воспалением слизистой оболочки полости носа, которое развива- ется под действием аллергенов. Клинические прояв- ления АР включают заложенность носа, выделения из носа, чихание, зуд в полости носа в течение часа и более. АР является одним из самых распространен- ных аллергических заболеваний (АЗ) и представляет глобальную проблему здравоохранения, поскольку существенно влияет на качество жизни пациента, его обучение, трудовую деятельность, социальную актив- ность, что в масштабах государства приводит к суще- ственным экономическим потерям [1]. Пациенты с АР редко обращаются к врачам на ранних стадиях заболевания, что ведет к поздней диагностике. Чаще всего заболевание дебютирует в первой половине жизни – в дошкольном или под- ростковом возрасте. АР часто сочетается с другими АЗ, такими как аллергический конъюнктивит, ато- пический дерматит, бронхиальная астма (БА) [2]. АР рассматривается как фактор риска развития БА [3], а неконтролируемый АР среднетяжелого и тя- желого течения в сочетании с БА приводит к сниже- нию контроля над симптомами БА [4]. Распространенность АР в разных странах мира варьирует от 5 до 50%. В настоящее время в мире более 500 млн человек страдают АР [5, 6]. В России заболеваемость АР составляет 17–35%. В частно- сти, распространенность АР среди взрослых состав- ляет 18,2% [7], cреди детей дошкольного возраста (3–6 лет) – до 16% [8], cреди школьников (13–14 лет) – до 40% [9]. Частота заболеваемости имеет тенденцию к увеличению с возрастом и достигает пика в возрас- те 30–40 лет [10]. Таким образом, симптомы АР наблюдаются у людей всех возрастов: от самых маленьких и под- ростков до пожилых. Лечение аллергического ринита Цель лечения АР заключается в достижении полного контроля его симптомов. Терапия АР строится на ступенчатом подходе в зависимости от тяжести те- чения АР и индивидуального ответа пациента на лече- ние и включает элиминационные мероприятия, симптоматическую фармакотерапию и патогенетическую аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ). При невозможности исключить воздействие причинно-значимого аллергена, табачного дыма и других ирритантов можно ожидать лишь времен- ного снижения выраженности симптомов АР на фоне симптоматической терапии [11]. К важным крите- риям успешной терапии АР можно отнести раннюю диагностику заболевания, приверженность пациента к лечению и профилактике обострений АР с регуляр- ным контролем ответа на назначенное лечение. Проблемы фармакотерапии аллергического ринита Симптоматическая фармакотерапия является относительно безопасным и недорогим методом ле- чения, но направлена только на уменьшение выра- женности симптомов АР, не останавливает прогрес- сирования АЗ, а также развития других АЗ в ходе атопического марша. Симптоматическая фармакоте- рапия проводится в течение всего периода присут- ствия симптомов АР, а это означает, что обычно она длится всю жизнь. Многие пациенты сообщают о не- достаточности симптоматической фармакотерапии для контроля симптомов АР [12]. Патогенетическая терапия аллергического ринита АСИТ – один из основных методов патогене- тического лечения таких АЗ, как АР и конъюнктивит, аллергическая БА, аллергические реакции на ужале- ние перепончатокрылых насекомых. Однако не всем пациентам возможно прово- дить АСИТ в связи с наличием противопоказаний или выраженностью побочных эффектов, отсутстви- ем зарегистрированного причинно-значимого аллер- гена или недостаточностью экономических возмож- ностей пациента [12, 13]. Следует также отметить, что не у всех пациентов удается достигнуть желаемо- го эффекта АСИТ, поскольку требуется точная пред- варительная аллергодиагностика для выявления при- чинно-значимого аллергена с использованием самых современных и высокотехнологичных методов. В связи с этим представляет интерес исполь- зование в клинической практике неспецифической иммунотропной терапии. К группе препаратов не- специфической иммунотропной терапии с противо- аллергическим действием относится биологически активный пептид Рузам®. Научная разработка препарата Рузам® В основе неспецифической иммуномодули- рующей терапии лежит научная идея микробиолога профессора Б.Л. Мазура, состоящая в том, что про- дукты жизнедеятельности термофильных микроор- ганизмов, выделяемые в окружающую среду за счет высокого метаболизма в виде комплекса пептидов, не могут вызвать инфекционное заболевание, но спо- собны привести к реагированию иммунной системы человека с перенастраиванием при атопической пред- расположенности на противоинфекционный путь реагирования, что в свою очередь приведет к ремис- сии АЗ. Данная идея стала прообразом создания ле- карственного препарата Рузам®. Клиническая разработка препарата Рузам® про- ведена на базе НИИ пульмонологии группой россий- ских ученых во главе с академиком А.Г. Чучалиным и профессором Н.А. Колгановой. Препарат Рузам® стал результатом поиска средств с новым механиз- мом действия, направленным на патогенетические механизмы АЗ с целью достижения более длительной ремиссии АЗ. Препарат Рузам® представляет собой экстракт культуры термофильного штамма Staphylococcus aureus, получаемый по оригинальной технологии. Ме- тодом высокоэффективной жидкостной хроматогра- фии установлено, что по химической структуре Рузам® является комплексом биологически активных пепти- дов и небольшого количества липопротеинов. Препа- рат стерилен и не содержит микроорганизмов. Оригинальный производственный штамм де- понирован в государственной коллекции патоген- ных микроорганизмов и клеточных культур, имеет паспорт генетической идентификации. Один раз в год штамм из коллекции вводится в производ- ство в соответствии с требованиями GMP по про- изводству биопрепаратов. Выходной контроль каждой серии препарата Рузам® включает определе- ние не только количественного содержания белка/ пептида, но и противоаллергической активности на биологической модели аллергического воспа- ления, подтверждая постоянный состав препарата и его эффективность. Механизм действия препарата Рузам® Препарат Рузам®, содержащий комплекс пепти- дов и липопротеинов микроорганизма стафилококка, оказывает воздействие на иммунную систему человека путем поляризации (переключения) иммунного отве- та от Th2- к Th1-клеткам, осуществляя эндогенную регуляцию процессов, направленных на устранение иммунологической дисфункции и подавление аллер- гического воспаления, за счет регуляции ключевых цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 3, ИЛ-4, ИЛ-5, фак- тора некроза опухоли, интерферона гамма (ИФН-γ) и др.), приводя к увеличению уровня специфических IgG4-, IgA-антител и ИФН-γ, снижению уровня IgE в крови. Клинические эффекты данных иммунных изменений проявляются снижением выраженности аллергических реакций и симптомов, повышением противоинфекционного иммунитета и одновремен- ным уменьшением тяжести и частоты инфекционных заболеваний (рисунок). Количественное содержание белка в составе препарата Рузам® – 0,05 мг в 1 мл, терапевтическая доза 0,2 мл (1 ампула) содержит 0,01 мг белка. Пре- парат содержит экстракт стафилококка – микроорга- низма, с которым человек сосуществует многие ты- сячелетия и который хорошо «знаком» его иммунной системе, что обеспечивает близкое к физиологиче- скому воздействие. Процедура регистрации лекарственного пре- парата Рузам® Минздравом России включала в себя проведение доклинического изучения с определе- нием механизма действия препарата, его эффек- тивности, безопасности, тератогенности, мута- генности и токсичности. Клиническое изучение определило эффективную дозу, варианты использо- вания при различных заболеваниях, безопасность и переносимость препарата. Пострегистрационный этап изучения препара- та Рузам® реализуется с 1993 г. Проведены исследова- ния вариантов использования Рузама® при разных АЗ в разных клинических ситуациях у взрослых и детей. По материалам изучения препарата Рузам® опублико- вано большое количество статей, защищено 11 дис- сертаций, из них две докторские диссертации. Показаниями к применению препарата Рузам® [14] являются БА, сезонный и круглогодич- ный АР, атопический дерматит, крапивница, ангио- отек и частые респираторные инфекции. Накоплен клинический опыт применения препарата Рузам® при латексной, пищевой, инсектной аллергии [15]. Побочные эффекты препарата Рузам® наблюда- ются редко, как правило, они слабо выражены, обра- тимы и не требуют специального лечения или отме- ны препарата [14]. Из местных реакций встречаются гиперемия и зуд в месте введения препарата, а из си- стемных реакций – повышение температуры тела до субфебрильных цифр, недомогание и слабость при обострении хронического очага инфекции чаще после 4–5 инъекций Рузама® или усиление высыпа- ний на коже при кожных АЗ, что также рассматри- вается как обострение хронического очага инфекции во время иммуномодулирующей терапии. На прак- тике Рузам® демонстрирует хорошую переносимость курсовой терапии с минимальными нежелательными явлениями. Схемы введения и дозирования препарата Рузам® Разовые и курсовые дозы, кратность введения препарата Рузам® представлены в таблице. Препарат вводят подкожно в наружную поверхность плеча. Оптимальный интервал между инъекциями препарата составляет 7 дней, допустимы колебания от 5 до 14 дней, что является важным преимуществом применения препарата в рутинной практике. Безо- пасность и эффективность препарата при такой ва- риативности схемы введения обеспечены широким терапевтическим диапазоном Рузама®, то есть суще- ственной разницей между терапевтической и токси- ческой дозами препарата. В ходе доклинического изучения Рузама® в остром эксперименте на животных при повышении терапевтической дозы в 3000 и 6000 раз не было отме- чено токсического эффекта препарата. Минимальная терапевтическая доза в диапазоне обеспечивает хо- роший клинический ответ. Это нивелирует опасность передозировки препарата при более частом введении 1 раз в 5 дней (например, при позднем обращении па- циента перед сезоном цветения для скорейшего на- бора кумулятивной дозы препарата) и обеспечивает прогнозируемую эффективность при вынужденном увеличении интервала между инъекциями Рузама® (например, при заболевании пациента острой респи- раторной инфекцией (ОРИ)). В случае если интервал между инъекциями превысил 14 дней, необходимо рекомендовать проведение нового курса Рузама®. Ди- апазон интервала между инъекциями с прогнозиру- емым и безопасным эффектом для разных клиниче- ских ситуаций повышает приверженность пациентов к проводимой терапии. Общее количество курсов Рузама® и интерва- лы между повторными курсами зависят от АЗ, его тяжести, сезонного или круглогодичного течения, возможности/невозможности изолирования пациен- та от причинно-значимого аллергена, возраста паци- ента и сопутствующих заболеваний. Подбор терапии осуществляется индивидуально для каждого паци- ента, однако можно выделить несколько различных схем терапии препаратом Рузам®. Применение препарата Рузам® при сезонном аллергическом рините Аллергические заболевания с сезонным обострением предполагают проведение 1 курса Рузама® в год. Возможны 2 варианта лечения в виде предсе- зонного или предсезонно-сезонного курса: • предсезонный курс – старт терапии за 2–2,5 ме- сяца до сезона пыления причинно-значимо- го аллергена (наиболее благоприятный, так как пациент получает полный и максимальный эффект терапии к началу сезону пыления); • предсезонно-сезонный курс – старт терапии минимум за 6–8 недель до сезона пыления при- чинно-значимого аллергена и завершение кур- са в период пыления, что обеспечивает снже- ние интенсивности симптомов сезонного АР (САР), уменьшение объема терапии для кон- троля САР и укорочение симптоматического периода [16]. В обоих вариантах курс терапии Рузамом® су- щественно снижает прайминг-эффект при поллино- зе. Прайминг-эффект характеризуется выраженными симптомами САР при минимальной концентрации пыльцы в конце периода пыления или заносе пыльцы после окончания пыления за счет сохраняющегося персистирующего аллергического воспаления слизи- стых, которое возникло в период поллиноза. Применение препарата Рузам® при круглогодичном аллергическом рините Терапию препаратом Рузам® при круглогодич- ном АР (КАР) рекомендуется начинать в период ремис- сии/медикаментозной ремиссии АЗ, как и при других видах иммунотропной терапии. После первого курса Рузама® при КАР ожида- емая продолжительность ремиссии заболевания со- ставляет 2–4 месяца, однако при повторных курсах Рузама® срок ремиссии увеличивается до 6 месяцев и более, то есть количество курсов в год снижается. Данная динамика, вероятно, связана с устойчивым переключением иммунного ответа с Th2- на Th1-путь при повторных курсах Рузама®. Взрослым пациентам с КАР в первый год лечения проводится от 2 до 3 курсов препарата Рузам®, в зависи- мости от причинного-значимого аллергена и тяжести АР, каждый курс терапии включает 10 инъекций. В пе- диатрической практике курс терапии Рузамом® может сокращаться до 5 инъекций, то есть возможно проведе- ние до 4 курсов в год при тяжелом течении АЗ. Для достижения контроля АР важно понимать длительность ожидаемой ремиссии как интервал меж- ду курсами лечения. В ходе клинико-лабораторного исследования с участием 32 пациентов, проведенно- го под руководством профессора Н.А. Колгановой и посвященного изучению эффективности препарата Рузам® в достижении контроля атопической БА у па- циентов с частыми ОРИ, в течение года проводилось изучение иммунологического статуса в лаборатории ЦКБ под руководством профессора Ю.П. Резникова. У включенных в исследование пациентов обостре- ния БА вызывали частые респираторные инфекции. У всех участников был диагностирован КАР и у чет- верти пациентов отмечалась сезонная аллергия (пол- линоз). Обоснованием проведения курса Рузама® яв- лялась возможность воздействия на аллергическое воспаление, которое усугублялось частым присоеди- нением вирусной инфекции. Пациенты получили два курса терапии Рузамом® в осенне-весенний период. За период наблюдения в течение года были получены следующие результаты: количество случаев ОРИ сни- зилось в 2,5 раза, при этом пациенты отметили более легкое течение респираторной инфекции, ни у одного пациента не было обострения БА ни на фоне ОРИ, ни в сезон пыления, а также не требовалось увели- чения базисной терапии АЗ в течение года. Имму- нологические показатели свидетельствовали о по- вышении противоинфекционной защиты иммунной системы, противовоспалительном и противоаллер- гическом действии Рузама®. Период клинико-лабора- торной ремиссии после первого курса Рузама® длился 3–4 месяца с последующим постепенным возвратом к исходным результатам, что позволяет рекомендо- вать проведение последующих курсов через 3–4 меся- ца, то есть 2–3 курса в год [17, 18]. В реальной клинической практике возмож- ны ситуации, требующие минимального интервала между курсами неспецифической иммунотропной терапии Рузамом®. В подобных случаях возможно рекомендовать 2 месяца как минимальный интер- вал. Например, у пациентов с поллинозом, обуслов- ленным аллергией к пыльце деревьев и сорных трав, возможно проведение 2 курсов в январе-феврале и мае-июне. Применение препарата Рузам® у пациентов с аллергическим заболеванием и частыми острыми респираторными инфекциями Особую группу составляют иммунокомпроме- тированные пациенты с АЗ и частыми ОРИ в анамне- зе. Наиболее оптимальной рекомендацией является проведение 2 курсов Рузама® в год до сезонного роста заболеваемости ОРИ – в августе-сентябре и феврале-марте. Такая схема терапии позволит уменьшить ко- личество и тяжесть эпизодов ОРИ и обеспечит про- филактику обострения АЗ [17]. Продолжительность терапии препаратом Рузам® Вопрос продолжительности, безопасности и сохранения эффективности терапии при лечении АЗ является актуальным, учитывая хроническое течение заболевания. Длительность терапии Руза- мом® при САР и КАР описана в работах профессора Г.Л. Осиповой. Период наблюдения составил 5 лет, отмечены хорошая переносимость препарата, сохра- нение эффективности в виде достижения длительных периодов ремиссии АЗ, высокая приверженность па- циентов к проводимой терапии [19]. Комбинированное применение АСИТ и препарата Рузам® В реальной клинической практике бывают ситуации, когда пациенту не удается провести пол- ный курс АСИТ вследствие плохой переносимости. Зачастую лечение приходится прерывать из-за вы- раженных реакций на введение аллергена, в резуль- тате не удается набрать необходимую курсовую дозу аллергена. При поливалентной сенсибилизации воз- никают сложности с проведением АСИТ несколь- кими аллергенами одновременно. Пациенту трудно соблюдать схемы терапии из-за высокой антигенной нагрузки на иммунную систему, возможно разви- тие побочных эффектов либо пациент сталкивается с выраженным прайминг-эффектом и яркой карти- ной поллиноза при последующем цветении аллер- гена. Указанные обстоятельства формируют низкую приверженность к данному виду терапии. В этих ситуациях очевидна целесообразность рассмотрения двух видов иммунотропной тера- пии – АСИТ и неспецифической терапии препаратом Рузам®. Накоплен опыт применения такой комбина- ции, опубликованы данные, подтверждающие ее эф- фективность. На базе аллергоцентра ГКБ № 57 г. Москвы проведено исследование с участием 46 взрослых па- циентов с поливалентной сенсибилизацией к разным группам пыльцевых аллергенов, которым в прошлом не удалось провести полный курс АСИТ из-за вы- раженных реакций на введение аллергена. В данном исследовании препарат Рузам® применяли в виде подкожных инъекций по 0,2 мл 1 раз в неделю № 10 перед началом проведения АСИТ. Сразу после окон- чания неспецифической иммунотропной терапии Рузамом® начинали проводить АСИТ сублингвально или инъекционно наиболее клинически значимым аллергеном из всего спектра выявленных для дан- ного пациента. Эффективность комбинированной терапии Рузамом® и АСИТ оценивали по валидиро- ванным опросникам выраженности симптомов, ко- личеству используемых лекарственных препаратов в период цветения с оценкой переносимости АСИТ и уровню общего IgE. Всем участникам исследования удалось провести АСИТ без серьезных осложнений, была достигнута стандартная суммарная доза аллер- гена на курс лечения. Лечение препаратом Рузам® приводило к достоверному снижению общего IgE пе- ред курсом АСИТ, что способствовало более безопас- ному и эффективному проведению АСИТ. В результа- те у пациентов отмечалось существенное уменьшение симптомов АР и двукратное снижение потребности в симптоматической терапии в сезон цветения. Сле- дует также отметить уменьшение симптомов АР при контакте не только с аллергеном, которым про- водилась АСИТ, но и со всеми другими клинически значимыми аллергенами [20]. Комбинированную терапию Рузамом® и АСИТ с целью повышения толерантности к лечебному аллергену рационально начинать с полного кур- са Рузама® из 10 инъекций, а затем сразу проводить АСИТ наиболее клинически значимым аллергеном. В случае дефицита времени допустимо начинать АСИТ после 6–8 инъекций Рузама®, когда уже по- лучен иммунотропный эффект с подавлением ал- лергического воспаления, завершая курс Рузама® по стандартной схеме – 1 инъекция в 7 дней – на фоне проведения АСИТ. При инъекционной форме АСИТ рекомендовано введение Рузама® и аллергена в раз- ные дни, при сублингвальной АСИТ введение инъ- екций Рузама® и аллергена проводят с разницей в не- сколько часов. Проведение курса неспецифической иммунотропной терапии Рузамом® вовлекает допол- нительные механизмы развития иммунологической толерантности к аллергену и оказывает дополнитель- ный противоаллергический эффект [21]. Таким образом, в ряде клинических случаев комбинированная и последовательная терапия АСИТ и Рузамом® расширяет возможности лечения АР. Предсезонная терапия препаратом Рузам® при позднем обращении пациента и обострении аллергического ринита Начинать курс Рузама® при скором начале пыления причинно-значимого аллергена нецелесообразно. Даты начала периода пыления деревьев раз- личаются из года в год, относительным ориентиром могут служить положительные ночные температуры воздуха, которые говорят о скором начале пыления, а также данные пыльцевого мониторинга и прогноза погоды. В клинической ситуации позднего обраще- ния пациента за предсезонной иммунотерапией воз- можно рекомендовать минимальный интервал между инъекциями Рузама® 1 раз в 5 дней, а после начала пыления причинно-значимого аллергена можно пе- рейти на схему 1 раз в 7 дней как наиболее комфорт- ный режим инъекций. Таким образом, в клинической ситуации позд- него обращения пациента для проведения предсезон- ной иммунотерапии необходимо учитывать сроки для обязательного проведения 6–8 инъекций до ак- тивного пыления причинно-значимого аллергена, то есть необходимый период до начала цветения 1 ме- сяц (6 инъекций за 30 дней). В процессе проведения неспецифической тера- пии Рузамом пациенты могут контактировать с при- чинно-значимым аллергеном или посещать зону ак- тивного пыления, что приводит к обострению АР. В этом случае возникает вопрос о целесообразности продолжения или прерывания курса Рузама® при воз- вращении пациента в домашний регион. В подоб- ной ситуации показано продолжение курса Рузама® для достижения кумулятивной дозы препарата, осо- бенно при наличии полисенсибилизации к аллерге- нам растений разных групп, что влечет за собой дли- тельный и выраженный период поллиноза. Заключение Препарат Рузам®, содержащий комплекс пепти- дов и липопротеинов микроорганизма стафилококка, оказывает воздействие на иммунную систему челове- ка, приводя к поляризации (переключению) иммун- ного ответа от Th2- к Th1-клеткам, устраняет им- мунологическую дисфункцию, клинически приводя к ремиссии АЗ. Особенностью рутинной практики является многообразие клинических ситуаций, что требует ин- дивидуального подхода к терапии каждого пациента. Включение Рузама® в схемы терапии АР воз- можно у детей и взрослых при САР и КАР, у имму- нокомпрометированных пациентов с АР и БА, ча- стыми ОРИ. Следует учитывать, что терапию Рузамом® ре- комендуется начинать в период ремиссии/медика- ментозной ремиссии АЗ, как и при других видах им- мунотропной терапии. Возможно проведение предсезонного или пред- сезонно-сезонного курса (не менее 6–8 инъекций до начала активного пыления причинно-значимого аллергена) при САР. Количество курсов Рузама® определяется ин- дивидуально. Ожидаемая ремиссия АЗ после первого курса терапии составляет 2–4 месяца, при повторных курсах Рузама® период ремиссии удлиняется до 6 ме- сяцев и более. В сложных случаях поливалентной сенсибили- зации, высокой чувствительности к аллергенам, пло- хой переносимости АСИТ целесообразно комбиниро- ванное и последовательное назначение двух методов иммунотропного лечения: неспецифической терапии Рузамом® и АСИТ. При этом включаются дополнитель- ные механизмы развития иммунологической толерант- ности к аллергену с дополнительным противоаллерги- ческим и противовоспалительным эффектами. Понимание механизма неспецифической им- мунотропной терапии препаратом Рузам® и наблюда- емых клинических эффектов лечения позволяет рас- ширить возможности контроля АЗ. Литература 1. Yang S.I., Lee I.H., Kim M. et al. KAAACI allergic rhinitis guidelines: part 1. Update in pharmacotherapy. Allergy Asthma Immunol. Res. 2023; 15 (1): 19–31. 2. Аллергический ринит. Клинические рекомендации Российской ассоциации аллергологов и клиниче- ских иммунологов, Национальной медицинской ас- социации оториноларингологов, Союза педиатров России. 2024. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/ preview-cr/261_2 3. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (3): 466–476. 4. Хаитов М.Р., Намазова-Баранова Л.С., Ильина Н.И. и др. ARIA 2019: алгоритмы оказания помощи при аллергическом рините в России. Российский ал- лергологический журнал. 2020; 17 (1): 7–22. 5. Siti Sarah C.O., Mohd Ashari N.S. Exploration of allergic rhinitis: epidemiology, predisposing factors, clinical manifestations, laboratory characteristics, and emerging pathogenic mechanisms. Cureus. 2024; 16 (10): e71409. 6. Wise S.K., Damask C., Roland L.T. et al. International consensus statement on allergy and rhinology: allergic rhinitis – 2023. Int. Forum Allergy Rhinol. 2023; 13 (4): 293–859. 7. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9: 963–974. 8. Шахова Н.В., Камалтынова Е.М., Лобанов Ю.Ф., Ар- датова Т.С. Аллергический ринит у детей дошколь- ного возраста, проживающих в городских условиях Алтайского края: популяционное одномоментное исследование. Вопросы современной педиатрии. 2018; 17 (3): 236–243. 9. Ненашева Н.М., Носуля Е.В., Курбачева О.М. и др. Эффективность фиксированной комбинации оло- патадина гидрохлорида и мометазона фуроата у взрослых и детей с аллергическим ринитом в ус- ловиях реальной клинической практики: резуль- таты проспективного наблюдательного исследова- ния «РИАЛ». Российская ринология. 2024; 32 (1): 16–26. 10. Tohidinik H.R., Mallah N., Takkouche B. History of allergic rhinitis and risk of asthma; a systematic review and meta-analysis. World Allergy Organ. J. 2019; 12 (10): 100069. 11. Larsen J.N., Broge L., Jacobi H. Allergy immunotherapy: the future of allergy treatment. Drug Discov. Today. 2016; 21 (1): 26–37. 12. Roberts G., Pfaar O., Akdis C.A. et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018; 73 (4): 765–798. 13. Ненашева Н.М., Терехов Д.В., Новикова Н.В., Колга- нова Н.А. Возможности лечения аллергических за- болеваний с помощью препарата Рузам. Фарматека. 2014; 15 (2): 27–33. 14. Инструкция по медицинскому применению лекар- ственного препарата Рузам. Доступно по: https:// www.rlsnet.ru/drugs/ruzam-5936 15. Осипова Г.Л. Оптимизация патогенетической тера- пии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний: дис. … д-ра мед. наук. М., 2003. 16. Осипова Г.Л., Терехова Е.П., Терехов Д.В., Луизо Т.И. Изучение профилактической эффективности поли- пептидного препарата Рузам у пациентов с полива- лентной сенсибилизацией и сезонным аллергиче- ским ринитом в рутинной практике. Практическая аллергология. 2024; 1: 34–44. 17. Новикова Н.В., Масленников В.В., Резников Ю.П. Применение препарата Рузам для достижения кон- троля над атопической бронхиальной астмой у па- циентов с частыми респираторными инфекциями. Фарматека. 2013; 15: 30–33. 18. Ненашева Н.М., Терехова Е.П., Терехов Д.В. Эффек- тивность ингаляционной иммунотерапии Рузамом у больных атопической бронхиальной астмой: влия- ние на частоту респираторных инфекций и обостре- ний. Пульмонология. 2014; 1: 52–58. 19. Горячкина Л.А., Маринина И.А. Опыт применения специфической иммунотерапии в сочетании с пре- паратом РУЗАМ для лечения поллинозов и брон- хиальной астмы. В кн.: РУЗАМ – надежная защита от аллергии. М., 2002. С. 16–20. 20. Новикова Н.В., Осипова Г.Л. Практические аспекты применения Рузама при проведении аллергенспеци- фической иммунотерапии (АСИТ) у пациентов с ал- лергическим ринитом (АР) и поливалентной сенси- билизацией к экзоаллергенам. М., 2014. С. 126–127. 21. Колганова Н.А., Новикова Н.В. Практические аспек- ты применения Рузама у больных с аллергическими заболеваниями. Поликлиника. 2015; 3: 107–108.