АРТРИТ, РАЗВИВШИЙСЯ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ДУПИЛУМАБОМ, У ПАЦИЕНТКИ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ПОЛИПОЗНЫМ РИНОСИНУСИТОМ
Капустина В.А., Чичкова Н.В., Савлевич Е.Л. и др. Артрит, развившийся на фоне лечения дупилумабом, у пациентки с бронхиальной астмой и полипозным риносинуситом. Практическая аллергология. 2025; 2: 26–31. DOI 10.46393/27129667_2025_2_26–31
Генно-инженерная биологическая терапия – современный и эффективный способ лечения Т2-ассоциированных за- болеваний, к которым относят эозинофильную бронхиальную астму, хронический полипозный риносинусит, атопи- ческий дерматит и ряд других. Моноклональные антитела, назначаемые в рамках генно-инженерной биологической терапии, хорошо изучены, побочные эффекты при их применении встречаются нечасто. Дупилумаб – человеческое моноклональное антитело, блокирующее сигнальные пути интерлейкинов 4-го и 13-го типов, – обладает высоким про- филем безопасности, вызывая у пациентов возможные местные реакции в области инъекции, транзиторную эози- нофилию крови, назофарингиты, конъюнктивиты и более редкие явления. Представлено клиническое наблюдение пациентки с артритом, развившимся на фоне терапии дупилумабом. Поражение суставов на фоне применения ду- пилумаба, как правило, протекает в легкой форме и не требует отмены препарата. Важно соблюдать клиническую настороженность в отношении развития нежелательных явлений со стороны опорно-двигательного аппарата при ле- чении пациентов дупилумабом.
Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное заболе- вание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симпто- мов, которые варьируют по времени, интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией ды- хательных путей [1, 2]. По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. число больных БА в мире со- ставляло 262 млн человек, что относит БА к наиболее распространенным неинфекционным респираторным заболеваниям [3]. Большинство пациентов с БА хорошо отвечают на традиционную терапию, однако около 3,7% больных БА даже на 5-й ступени лечения (согласно рос- сийским и зарубежным рекомендациям) имеют истин- но тяжелое течение заболевания с персистирующими симптомами и рецидивирующими обострениями. Та- ким пациентам не удается достичь контроля заболева- ния, несмотря на высокую приверженность к лечению и правильную технику ингаляций [4]. В случаях, когда в основе тяжелого течения БА лежит эозинофильный эндотип воспаления, наиболее эффективным методом лечения служит генно-инженерная биологическая тера- пия (ГИБТ), позволяющая воздействовать на ключевые звенья иммунного ответа 2-го типа. БА с высоким уров- нем Т2-воспаления характеризуется гиперпродукцией интерлейкинов (ИЛ) 4, 5, 13, 25, а также иммуноглобу- лина E (IgE) и тимусного стромального лимфопоэтина, являющихся мишенями для таргетной терапии [5]. К хорошо изученным и активно применяемым препаратам для лечения Т2-ассоциированных заболе- ваний можно отнести дупилумаб – рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, блокирующее сигнальные пути как ИЛ-4, так и ИЛ-13 за счет связы- вания с общей α-субъединицей рецептора к ИЛ-4 [6]. Препарат широко используют и для лечения хрониче- ского полипозного риносинусита (ПРС), атопического дерматита. Несмотря на высокий уровень безопасности терапии дупилумабом, описаны различные побочные эффекты при его использовании. К нежелательным яв- лениям (НЯ) относят местные реакции в области инъек- ции дупилумаба (эритема, отек или зуд), более высокую эозинофилию крови по сравнению с первоначальным уровнем, назофарингиты, конъюнктивиты и ряд других нечасто встречаемых НЯ. Начиная с 2019 г. в литерату- ре стали появляться отдельные сообщения о поражении суставов (артриты) и соединительной ткани (энтезиты), ассоциированных с применением дупилумаба. Пред- ставляем клиническое наблюдение пациентки с Т2-ас- социированными заболеваниями (БА и ПРС), у которой развилось поражение суставов различной локализации на фоне лечения дупилумабом. Клиническое наблюдение Пациентка С., 1968 г.р. Родилась в Киргизии, про- живает в Москве. Получила высшее образование, рабо- тает риелтором, профессиональные вредности отрица- ет. Не курит. С детства пациентка отмечала заложенность носа, состояние трактовалось как аллергический ринит, эпизодически принимала антигистаминные препараты. В 1990 г. впервые выявлены обструктивные вентиляци- онные нарушения, обратимая бронхиальная обструкция, при аллергообследовании обнаружена сенсибилизация к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам, состояние расценено как дебют БА, ситуационно назна- чен прием короткодействующих бета-адреномимети- ков с эффектом. В том же 1990 г. диагностирован ПРС, в 1991 г. проведено хирургическое лечение в объеме по- липотомии носа и рекомендовано применение топических глюкокортикостероидов (ГКС), которые пациентка получает до настоящего времени. В те же годы больная впервые перенесла отек Квинке на фоне использования ацетилсалициловой кислоты, а впоследствии и кетопро- фена. Клинически сочетание ПРС, БА и непереносимо- сти нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) полностью соответствовало триаде Видаля, или аспирин-индуцированному респираторному забо- леванию (АИРЗ) (в современной литературе также мож- но встретить термин «НПВП-обостряемое респиратор- ное заболевание»). В 1999 г. в связи с тяжелым обострением БА па- циентка была госпитализирована в отделение интен- сивной терапии, где начата терапия преднизолоном в стартовой дозе 50 мг в сутки. После выписки доза ГКС была постепенно снижена до 15 мг в сутки и оставалась стабильной в течение длительного времени. В дальней- шем у пациентки были выявлены практически все ос- ложнения длительного использования системных ГКС: медикаментозный синдром Иценко–Кушинга, артериаль- ная гипертензия 3-й степени, нарушение толерантности к глюкозе, стероидный васкулит, остеопороз, катарак- та и ранняя менопауза. В 2012 г. на фоне стероидного и постменопаузального остеопороза больная перенесла низкотравматичный перелом плюсневых костей, после чего ей были рекомендованы золедроновая кислота, ви- тамин D и препараты кальция. В 2014 г. пациентке прове- дена плановая имплантация интраокулярных линз по по- воду катаракты. На протяжении последних 20 лет пациентка по- лучала базисную терапию АИРЗ фиксированной комби- нацией ингаляционного ГКС и длительно действующего бета-адреномиметика в едином ингаляторе (будесонид/ формотерол в высокой дозе) в сочетании с интраназаль- ными ГКС (мометазон) и пероральным ГКС (метилпред- низолон 4 мг в сутки). С целью достижения контроля БА к лечению последовательно были добавлены тиотропия бромид в дозе 5 мкг в сутки и монтелукаст 10 мг в сутки. Несмотря на это, пациентка ежегодно переносила обострения БА, что требовало временного увеличения дозы пероральных ГКС и перехода на небулайзерный путь введения препаратов. Таким образом, в течение длитель- ного времени БА оставалась тяжелой, даже несмотря на отсутствие таких потенциально модифицируемых факторов, как триггеры (курение, аэрополлютанты), неправильная техника ингаляции, низкая привержен- ность лечению. Анамнез пациентки отягощен сопутствующей ко- ронарной патологией: в ноябре 2021 г. и феврале 2022 г. она перенесла острый инфаркт миокарда, проведена се- рия чрескожных коронарных вмешательств: баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий. Постоянная терапия включала в себя применение бета-блокатора, статина, клопидогреля. В сентябре 2022 г. больная была впервые госпитализирована в Клинику факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России в связи с обострением БА и для поиска причин эозино- филии крови (1200 кл/мкл). Расширенное обследование не выявило гельминтных, паразитарных, грибковых, ау- тоиммунных, системных и лимфопролиферативных забо- леваний, но подтвердило наличие тяжелой аллергической эозинофильной гормонозависимой неконтролируемой БА и ПРС (фенотип сочетания ПРС, БА и непереноси- мости НПВП [7]), что соответствовало концепции T2-за- болевания и явилось показанием для назначения ГИБТ. В ноябре 2022 г. в условиях стационара была инициирова- на ГИБТ дупилумабом в дозе 600 мг подкожно (2 инъек- ции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 недели. Лечение пациентка переносила удовлетворительно, респиратор- ная симптоматика нивелировалась, через полгода лече- ния удалось полностью отменить прием метилпредни- золона. Регулярный контроль уровня периферической эозинофилии выявил снижение их количества в течение первых месяцев до 500 кл/мкл с дальнейшим повышени- ем максимально до 1800 кл/мкл в отсутствие нарастания клинических симптомов. Функционально отмечена нор- мализация вентиляционных показателей: за год наблю- дения по данным спирометрии констатировано увеличе- ние объема форсированного выдоха за первую секунду (рис. 1). Обострений БА более не регистрировали, про- должена базисная терапия в полном объеме. С октября 2023 г. после 20-го введения дупилу- маба в связи с отсутствием возможности продолжения ГИБТ пациентка была вынуждена возобновить прием метилпреднизолона 2 мг. В течение последующего года больная отметила появление и постепенное нарастание респираторной симптоматики, обструктивных вентиляционных нарушений и эозинофилии крови до 35% (3340 кл/мкл). Вновь было проведено исключение ги- перэозинофильных состояний, в первую очередь эо- зинофильного гранулематоза с полиангиитом, гель- минтных и паразитарных инвазий, грибковых, а также миелопролиферативных заболеваний. Несмотря на ре- гулярный, ежедневный прием эндоназального ГКС (мо- метазон 200 мкг дважды в день), со стороны ПРС также была отмечена отрицательная динамика. Затруднение носового дыхания и потеря обоняния сопровождались тотальным затемнением околоносовых пазух с обеих сторон при проведении компьютерной томографии. При эндоскопическом осмотре полости носа в октябре 2024 г. обращали на себя внимание отечность слизи- стой носа при нормальной окраске, с двух сторон ви- зуализировались полипы 3-й степени [8], со стороны других лор-органов – без патологических изменений. Для количественной оценки симптомов назальной об- струкции, продолжительности и выраженности клини- ческих проявлений, а также оценки качества жизни па- циентке было предложено заполнить опросник SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test-22) [9], с помощью которого оценивают выраженность каждой отдельной жало- бы (максимальная оценка – 110 баллов). Общая сумма баллов опросника SNOT-22 у пациентки составила 87, что соответствовало выраженному нарушению качества жизни, обусловленному ПРС. Учитывая прогрессиро- вание ПРС, больная была взята под динамическое на- блюдение лор-врачей в ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ. После годичной ГИБТ и 12-месячного перерыва в лечении дупилумабом в связи с появлением доступных генно-инженерных биологических препаратов была воз- обновлена терапия дупилумабом 300 мг подкожно каж- дые 2 недели. Перед каждой инъекцией проводили кон- троль лабораторных анализов, эндоскопический осмотр полости носа, пациентка заполняла опросник SNOT-22. Появление обоняния, уменьшение заложенности носа, объективное уменьшение объема полипов в полости носа до 2-й степени, снижение оценки по SNOT-22 до 19 бал- лов и достижение контроля над БА было отмечено уже через 2 недели после возобновления введения дупилума- ба по прежней схеме. В течение последующих 6 месяцев лечения качество жизни определялось как удовлетвори- тельное, но отмечен очередной рост эозинофилии крови (рис. 2), что, однако, никак не коррелировало с клиническими проявлениями ПРС (13 баллов по SNOT-22). Лече- ние дупилумабом было продолжено. Вместе с тем в октябре 2024 г., через 2 недели после возобновления ГИБТ и сразу после второй инъ- екции дупилумаба, пациентка впервые отметила по- явление болевых ощущений в 1-м плюснефаланговом суставе правой стопы, несколько уменьшившихся в те- чение 2 недель на фоне лечения парацетамолом и при- менения компрессов с диметилсульфоксидом. В ноябре 2024 г. – усиление болей и появление отечности в об- ласти 1-го плюснефалангового сустава правой стопы. Больная была консультирована в ФГБНУ «Научно-ис- следовательский институт ревматологии им. В.А. На- соновой» Минздрава России. Какие-либо заболевания желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы или острые вирусные инфекции пациентка отрицала. В ходе обследования данных за ревматоидный артрит и подагрический артрит не получено: в анализах кро- ви ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду были отрицательны- ми, уровень мочевой кислоты – в пределах нормальных значений. При рентгенографии стоп костно-суставных изменений не выявлено. Проведена лечебно-диагности- ческая пункция 1-го плюснефалангового сустава правой стопы с забором и последующим цитологическим иссле- дованием синовиальной жидкости, которое не выявило кристаллов моноуратов натрия и пирофосфатов каль- ция, в том числе при поляризационной микроскопии. Облегчение болевого синдрома принесло внутрисустав- ное введение бетаметазона в проекцию 1-го плюснефа- лангового сустава правой стопы. В декабре 2024 г. пациентка обратила внимание на появление отечности и боли при движении в области лодыжек обеих ног. По данным ультразвукового иссле- дования (УЗИ) артерий и вен нижних конечностей – признаки нестенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей без признаков дефицита перифе- рического кровоснабжения. При УЗИ стоп и голеностоп- ных суставов определялось утолщение синовиальной оболочки и увеличение количества синовиальной жид- кости в полости обоих голеностопных суставов и 1–3-го плюснефаланговых суставов (больше справа), неболь- шой отек в области лодыжек, что расценено в рамках синовита преимущественно правого голеностопного сустава с периартикулярными изменениями. В январе 2024 г. больная отметила присоединение болевых ощущений в области левого голеностопного сустава. При осмотре определялись гиперемия и гипер- термия кожи левой стопы, медиальной и латеральной по- верхностей левого голеностопного сустава с умеренным отеком левой лодыжки и ограничением активных дви- жений. Для облегчения болевого синдрома амбулаторно проведена лечебно-диагностическая блокада параартику- лярных тканей левого голеностопного сустава депо-фор- мой ГКС (триамцинолон с новокаином), также с целью уменьшения выраженности нейропатической боли по ре- комендации невролога начат прием габапентина. В начале февраля 2025 г. пациентка обратила вни- мание на появление выраженных болей в левой под- коленной ямке и отечность левого коленного сустава. Для купирования болей дважды амбулаторно проведены инъекции новокаина в область левого коленного суста- ва. В связи с сохранением болевого синдрома и присоединением повышения температуры тела до 38 °С больная была госпитализирована в терапевтическое отделение Клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. При ос- мотре признаки вирусной или бактериальной инфекции отсутствовали, экспресс-тесты на вирусы гриппа А и В, а также SARS-CoV-2 были отрицательными. Обращали на себя внимание локальный отек, покраснение и огра- ничение объема движений в левом коленном суставе, пальпация и активные движения в нем вызывали боле- вые ощущения. Состояние было расценено в рамках ле- востороннего гонартрита, что требовало уточнения его природы. По результатам лабораторных анализов крови на фоне гиперэозинофилии (2800 кл/мкл) выявлено по- вышение острофазовых показателей (скорость оседания эритроцитов – 40 мм/ч, С-реактивный белок – 62,5 мг/л, фибриноген – 7,79 г/л) при отсутствии повышения уровня прокальцитонина и отрицательном микробио- логическом исследовании крови. Ревматоидный фак- тор, антистрептолизин-О и мочевая кислота оставались в пределах референсных значений, антинейтрофильные цитоплазматические антитела были отрицательными. При рентгенографии органов грудной клетки свежих очаговых и инфильтративных изменений не обнаруже- но. При рентгенографии левого коленного сустава в двух проекциях костно-травматических изменений не выяв- лено, суставная щель не была сужена или изменена. По характеру течения рецидивы артрита больше напоминали подагрический артрит, однако уровень мо- чевой кислоты оставался в пределах нормы, кроме того, ранее проведенное исследование синовиальной жидкости не обнаружило кристаллов моноуратов или пирофосфа- тов. С учетом непереносимости НПВП в качестве обезбо- ливающей терапии были назначены инъекции трамадола, инфузии дексаметазона, что привело к регрессу клини- ческой картины артрита, а также к практически полной нормализации острофазовых маркеров воспаления. Тем не менее этиология суставного синдрома оставалась не- ясной, в связи с чем в рамках консилиума был проведен повторный анализ данных анамнеза и пересмотр резуль- татов обследований за предшествующие полгода. Явных причин реактивного артрита не выявлено, данных за ау- тоиммунное ревматологическое заболевание не получено, однако прослеживалась четкая временнáя связь между развитием острого моно- или олигоартрита и очередным плановым введением дупилумаба. Таким образом, более тщательный анализ анамнестических данных и проведен- ного комплекса лабораторно-инструментальных иссле- дований позволил сформулировать диагноз пациентки как воспалительный артрит, связанный с дупилумабом. Открытым остается вопрос о возможности дальнейше- го применения дупилумаба для лечения сочетания БА и ПРС, поскольку ГИБТ требуется по жизненным пока- заниям и во избежание возврата на более высокие дозы пероральных ГКС. Оптимальным вариантом видится пе- реключение на другой препарат в рамках ГИБТ. Обсуждение Представленное клиническое наблюдение де- монстрирует случай развития воспалительного артрита у пациентки на фоне терапии дупилумабом Т2-ассоциированных состояний – тяжелой эозинофильной гормо- нозависимой БА и ПРС. К особенностям клинического случая можно отнести развитие олигоартрита после вы- нужденного 12-месячного перерыва в лечении и возоб- новления введения дупилумаба. Развитие воспалительного артрита при АИРЗ – редкое явление, механизм которого до конца не ясен. Большинство литературных данных касается при- менения дупилумаба при атопическом дерматите. Решение о продолжении или прекращении лечения дупилумабом зависит от выраженности НЯ. В описанных сериях наблюдений при артралгии, энтезопатии с мини- мальными структурными изменениями лечение дупи- лумабом продолжалось практически у всех пациентов. В случае НЯ с более выраженным болевым синдромом исследователи были склонны продолжать применение дупилумаба, если у пациентов была возможность си- туационного приема НПВП. И только случаи развития артрита с интенсивным болевым синдромом и выра- женными функциональными нарушениями требовали прекращения использования дупилумаба, что у боль- шинства пациентов закономерно вызвало рецидив ос- новного заболевания. Как одну из возможных стратегий можно рассматривать тактику снижения кратности вве- дения дупилумаба до одной инъекции каждые 4 недели под динамическим наблюдением больных. Что касается непосредственного лечения дупилумаб-ассоциирован- ного артрита, обсуждается потенциальная возможность использования препаратов, зарегистрированных для ле- чения ревматоидного и псориатического артрита. Ниже приводим рекомендации для практику- ющих врачей по лечению воспалительной артропатии и острого артрита у пациентов, получающих лечение ду- пилумабом, сформулированные R. Jay и соавт. [10]: • до назначения дупилумаба необходимо информи- ровать пациентов о потенциальном риске возник- новения болей в суставах, которые, как правило, имеют низкую интенсивность и легко купиру- ются. Если суставная боль более серьезная, врач может принять решение об отмене дупилумаба, и она пройдет; • вновь возникшая суставная боль низкой интен- сивности в области одного или нескольких суста- вов не требует отмены дупилумаба и при необхо- димости лечится консервативно путем назначения НПВП, например ибупрофена (при отсутствии противопоказаний к его применению); • вновь возникшая суставная боль средней интен- сивности в области нескольких суставов или бо- лее распространенная может потребовать отме- ны дупилумаба (хотя во многих случаях можно продолжить лечение) и лечится консервативно НПВП, например целекоксибом; также стоит рас- смотреть направление пациента к ревматологу; • при вновь возникшей распространенной сустав- ной боли и полиартрите высокой интенсивности следует незамедлительно отменить дупилумаб, назначить короткий курс системных ГКС и на- править пациента к ревматологу. Заключение ГИБТ – современный и эффективный способ те- рапии целого ряда Т2-ассоциированных заболеваний. Моноклональные антитела, назначаемые в рамках ГИБТ, хорошо изучены, побочные эффекты при их применении встречаются гораздо реже, чем на фоне лечения систем- ными ГКС, что определяет их преимущество в лечении па- циентов с тяжелой гормонозависимой БА и ПРС. Артрит на фоне терапии дупилумабом – редкое, но значимое НЯ, требующее внимания ревматолога и активного обследова- ния с целью исключения дебюта самостоятельных ревма- тологических заболеваний. Поражение суставов на фоне применения дупилумаба, как правило, протекает в легкой форме и не требует отмены препарата. Представленное клиническое наблюдение подчеркивает значимость кли- нической настороженности в отношении развития побоч- ных эффектов со стороны опорно-двигательного аппарата при лечении пациентов дупилумабом. Литература 1. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации Рос- сийской ассоциации аллергологов и клинических им- мунологов, Российского респираторного общества, Союза педиатров России, Ассоциации врачей и специалистов медицины труда. 2024. Доступно по: https:// cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/359_3 2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2024. Available at: https:// ginasthma.org/2024-report/ 3. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020; 396 (10258): 1204–1222. 4. Hekking P.W., Wener R.R., Amelink M. et al. The prevalence of severe refractory asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135 (4): 896–902. 5. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры. Пульмонология. 2019; 29 (2): 216–228. 6. Инструкция по медицинскому применению лекарствен- ного препарата Дупиксент® (дупилумаб). Регистрацион- ный номер ЛП-005440. Доступно по: https://www.rlsnet. ru/drugs/dupiksent-80202 7. Савлевич Е.Л., Зурочка А.В., Курбачева О.М. и др. Плейоморфизм цитокинового профиля в ткани по- липов в зависимости от фенотипа полипозного рино- синусита. Вестник оториноларингологии. 2023; 88 (1): 50–56. 8. Савлевич Е.Л., Дынева М.Е., Гаганов Л.Е. и др. Лечеб- но-диагностический алгоритм при разных фенотипах полипозного риносинусита. Российский аллергологи- ческий журнал. 2019; 16 (2): 50–60. 9. Brunet A., Milara J., Frías S. et al. Molecular and clinical predictors of quality of life in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J. Clin. Med. 2023; 12 (4): 1391. 10. Jay R., Rodger J., Zirwas M. Review of dupilumab-associated inflammatory arthritis: an approach to clinical analysis and management. JAAD Case Rep. 2022; 21: 14–18.