Трушина Е.Ю., Костина Е.М., Орлова Е.А. и др. Крапивница – «маска» аутовоспалительных заболеваний. Практическая аллергология. 2025; 2: 40–44. DOI 10.46393/27129667_2025_2_40–44
Крапивница может быть «маской» различных заболеваний, в частности аутовоспалительных, одним из которых явля- ется синдром Шницлера (СШ). СШ – редкое заболевание, возникающее у взрослых и проявляющееся хронической кра- пивницей, рецидивирующей лихорадкой, артралгией и/или артритом, моноклональной IgM-гаммапатией. Пациенты с СШ обращаются к аллергологам и дерматологам по поводу уртикарных высыпаний, диагностика может запаздывать на несколько лет. Первостепенное значение при СШ имеет осведомленность о клинических проявлениях, поскольку заболевание может привести к развитию лимфопролиферативных злокачественных процессов. В статье представлен случай пациента с СШ, который поможет практикующим врачам в дифференциальной диагностике и сохранении вы- сокой клинической настороженности в отношении редких заболеваний при наличии крапивницы.
Введение Распространено мнение, что крапивница ассоци- ирована с аллергией, однако в определении этого забо- левания, приведенном в российских клинических реко- мендациях и международных позиционных документах, слово «аллергия» отсутствует: крапивница – это группа заболеваний, характеризующихся развитием волдырей, ангиоотеков или того и другого вместе [1, 2]. Крапивни- ца является многоликой, и под ее «маской» могут про- текать различные заболевания, в частности аутовоспа- лительные. Аутовоспалительные заболевания – группа гете- рогенных наследственных болезней иммунной системы, характеризующихся эпизодами спонтанного неконтроли- руемого воспаления при отсутствии выработки аутоанти- тел и антигенспецифических Т-лимфоцитов [3]. К общим признакам этой группы заболеваний относятся периоди- чески повторяющиеся эпизоды лихорадки, полисистем- ность и повышение острофазовых маркеров (скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ) и др.). В настоящее время перечень аутовоспалительных заболеваний достаточно широк и подразделяется на мо- ногенные и мультифакториальные заболевания с различ- ным механизмом развития, при которых, возможно, гене- тический дефект пока не установлен (табл. 1) [4]. Синдром Шницлера Синдром Шницлера (СШ) – аутовоспалительное мультифакториальное заболевание, которое проявля- ется дебютом во взрослом периоде жизни, хронической крапивницей, артралгиями, лимфаденопатией, гепато- и спленомегалией, изменениями лабораторных показа- телей крови (лейкоцитоз, повышение СОЭ и СРБ), мо- ноклональной IgM-гаммапатией [5]. Впервые заболевание описал французский дер- матолог Liliane Schnitzler в 1972 г. [6]. СШ возникает преимущественно у лиц мужского пола, дебютирует во взрослом периоде жизни и у пожилых людей, средний возраст начала заболевания – 51 год [7]. СШ встречается редко, в литературе представ- лены описания около 300 случаев. Большинство заре- гистрированных случаев выявлено в США, Франции и Германии, больные были европеоидного происхожде- ния [7]. Описаны случаи обнаружения СШ у китайцев и японцев [8–12]. В США после ретроспективного исследования, проведенного за период 1972–2010 гг. [13], было выявлено 62 случая, соответствующих диагностическим критериям D. Lipsker для постановки диагноза «синдром Шницле- ра» [14], однако только 16 пациентам диагноз был установ- лен официально. Остальные 46 случаев были выявлены путем сопоставления данных 4103 пациентов с монокло- нальной IgM-гаммапатией и 8439 пациентов с хронической крапивницей. Результаты данного исследования сви- детельствовали о гиподиагностике заболевания. В патогенезе СШ ключевую роль играет интерлей- кин-1 (IL-1) и родственные ему цитокины (рис. 1). Это подтверждается высокой терапевтической эффективно- стью блокады IL-1 [5]. В 2001 г. D. Lipsker и соавт. разработали критерии диагностики СШ (табл. 2) [14]. В дальнейшем монокло- нальный компонент IgM был дополнен моноклональ- ным IgG в качестве варианта развития гаммапатии [15]. Однако моноклональный IgM присутствует у большин- ства пациентов с преобладанием легкой цепи κ, а IgG встречается у меньшинства [7]. Встречаются больные с определенными призна- ками, указывающими на СШ, но не соответствующими диагностическим критериям D. Lipsker. Для определения вероятных случаев СШ группа экспертов предложила Страсбургские диагностические критерии (табл. 3) [16]. Они основаны на критериях D. Lipsker и в качестве главных признаков включают хроническую крапивницу и монокло- нальную IgM-гаммапатию (или IgG-гаммапатию). Для уста- новления окончательного диагноза СШ необходимо нали- чие двух основных и как минимум двух дополнительных критериев, если выявлена моноклональная IgM-гамма- патия, и трех дополнительных критериев при выявлении моноклональной IgG-гаммапатии. Вероятный диагноз СШ определяется наличием двух обязательных критериев и од- ного дополнительного критерия при выявлении монокло- нальной IgM-гаммапатии, двух дополнительных критери- ев – при моноклональной IgG-гаммапатии. Оба набора диагностических критериев были проверены в реальной клинической практике [17]. Чув- ствительность и специфичность критериев D. Lipsker со- ставили 100 и 97%, Страсбургских критериев – 81 и 100% соответственно. Для вероятного диагноза СШ чувстви- тельность и специфичность Страсбургских критери- ев достигли 93 и 97% соответственно. Страсбургские критерии делают акцент на субъективных результатах и больше подходят для понимания патофизиологии, в то время как критерии D. Lipsker требуют меньше субъективных результатов и их проще применять в по- вседневной практике для постановки первоначального диагноза в случаях подозрения на заболевание. Таким образом, оба набора критериев хорошо зарекомендова- ли себя и надежны для клинического применения. Больные СШ подвержены риску развития лимфо- пролиферативных злокачественных заболеваний: лим- фоплазматической лимфомы, множественной миеломы и B-клеточной лимфомы [18, 19]. При СШ возможно развитие АА-амилоидоза, который является потенци- ально опасным для жизни осложнением [7, 20]. Диагностика СШ требует мультидисциплинарного подхода врачей различного профиля вследствие широкого спектра клинических проявлений, что затрудняет верифи- кацию заболевания. Хотя СШ описан еще в 1970-х годах, к сожалению, до сих пор остаются трудности в постановке правильного диагноза, что приводит к отсутствию своевременной патогенетической терапии и возникновению осложнений заболевания. До появления препаратов, блокирующих IL-1, в лечении пациентов с СШ применяли различные про- тивовоспалительные и иммуносупрессивные препара- ты (глюкокортикостероиды, сульфасалазин, колхицин, циклоспорин, гидроксихлорохин и др.). Ингибирование IL-1 кардинально изменило подход к терапии СШ. В на- стоящее время применяют следующие ингибиторы IL-1: анакинра, канакинумаб и рилонацепт [5]. Таким образом, крапивница не всегда проявле- ние аллергических реакций. Уртикарные высыпания на коже могут быть одним из клинических проявлений аутовоспалительных заболеваний. Знание их клинических симптомов позволит своевременно поставить диа- гноз и назначить патогенетическую терапию. Представляем клинический случай пациента с рецидивирующей крапивницей. Клиническое наблюдение Пациент А., 40 лет, русский, в мае 2024 г. обра- тился на прием к аллергологу-иммунологу в много- профильную клинику «Доктор Профи» с жалобами на рецидивирующие высыпания с умеренным зудом, со- провождающиеся повышением температуры тела до 38– 40 °С, болями в суставах и ломотой в теле. Анамнез заболевания. В детском возрасте болел ред- ко, эпизоды острых респираторных заболеваний протека- ли легко. С 2018 г. стали появляться уртикарные высыпа- ния с зудом и отеками лица. Принимал антигистаминные препараты (АГП) второго поколения, без положительного эффекта. Пациент обратился к дерматологу, установлен диагноз «аллергическая крапивница», рекомендовано продолжить прием АГП, при появлении генерализован- ных уртикарных высыпаний – парентеральное введение системных глюкокортикостероидов (СГКС). При паренте- ральном введении СГКС высыпания уменьшались в тече- ние нескольких дней, после высыпаний оставались блед- но-фиолетовые пятна. Уртикарии на коже рецидивировали с периодичностью 1–2 раза в 2–3 месяца. Затем высыпания начали сопровождаться повышением температуры до 39– 40 °С, болями в суставах. С 2022 г. высыпания стали появ- ляться ежедневно и плохо купировались при парентераль- ном введении СГКС (4–8 мг дексаметазона). С весны 2023 г. уртикарии на коже стали появляться ежедневно, пациент перестал отмечать положительный эффект от паренте- рального введения СГКС. Дерматологом был рекомендо- ван прием дексаметазона 0,5 мг в сутки per os. На фоне при- ема таблетированной формы дексаметазона в суточной дозе 0,5 мг уртикарных высыпаний, подъема температуры не отмечалось. При отмене дексаметазона снова появля- лись генерализованные уртикарные высыпания на коже (рис. 2), которые сопровождались повышением температу- ры тела до фебрильных цифр, артралгиями. После обращения к аллергологу установлен пред- варительный диагноз «хроническая спонтанная крапив- ница», назначено дообследование. Обследование. Общий анализ крови: гемогло- бин – 146 г/л, эритроциты – 5,10 × 109/л, гемато- крит – 40,3%, тромбоциты – 232 × 109/л, лейкоциты – 6,93 × 109/л, нейтрофилы – 65,9%, эозинофилы – 2,4%, лимфоциты – 24,4%, моноциты – 6,8%, нейтрофилы (абс.) – 7,3 × 109/л, эозинофилы (абс.) – 0,27 × 109/л, базо- филы (абс.) – 0,06 × 109/л, лимфоциты (абс.) – 2,71 × 109/л, моноциты (абс.) – 0,75 × 109/л, СОЭ – 28 мм/ч. При оцен- ке общего анализа крови в динамике отмечался повы- шенный уровень СОЭ до 43 мм/ч в период высыпаний и повышения температуры тела. Общий анализ мочи: желтая, прозрачная, плот- ность – 1,016, реакция – 5,1, белок – нет, глюкоза – нет, кетоновые тела – нет, билирубин – нет. Биохимический анализ крови: общий белок – 78 г/л, мочевина – 7,0, креатинин – 90 ммоль/л, мочевая кисло- та – 210 ммоль/л, аланинаминотрансфераза – 14 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза – 16 ЕД/л, билирубин об- щий – 20,1 ммоль/л, глюкоза – 4,4 ммоль/л, щелочная фос- фатаза – 90 ЕД/л, альбумин – 45 г/л, калий – 4,2 ммоль/л, ферритин – 137 нг/мл, фосфатаза кислая – 2 ЕД/л, СРБ – 18,03 мг/л (референсные значения 0–5). При оценке уровня СРБ в динамике отмечено его повышение: 61,4 и 67,7 мг/л. Иммуноглобулины: IgA – 1,10 г/л, IgG – 10,5 г/л, IgM – 6,08 г/л (норма 0,4–2,3). Антитела к двухцепочной ДНК (fynb-dsDNA) не обнаружены. Антинуклеарные антитела, IgG (анти-Sm, RNP/Sm, SS-A, SS-B, Scl-70, PMScl, PCNA, dsDNA, CENT-B, Jo-1, к гистонам, к нуклео- сомам, Ribo P, AMA-M2), иммуноблот – отрицательный. Компоненты комплемента С3 и С4, антитела к С1q фак- тору комплемента – в пределах референсных значений. Проведена диагностика аутовоспалительных синдромов методом массового параллельного секвенирования 5 ге- нов: MEFV, MVK, NLRP3, TNFRSF1A, TNFRSF11A. Му- таций в указанных генах не установлено. В сыворотке крови обнаружен парапротеин (моноклональный ком- понент) – М-градиент в концентрации 4,59 г/л. Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы: патологии не выявлено. УЗИ органов брюшной полости и почек: эхографические признаки хроническо- го холецистита, диффузных изменений поджелудочной железы. Видеоэзофагогастродуоденоскопия: хронический антрум-гастрит. Компьютерная томография орга- нов грудной клетки: в пределах нормы. Диагноз и лечение. На основании клинических симптомов (рецидивирующие уртикарные высыпания на коже с умеренным зудом, сопровождающиеся повы- шением температуры тела до 38–40 °С, артралгиями), дополнительных методов исследования (повышенный уровень СРБ и СОЭ в крови, обнаружение монокло- нального парапротеина (М-градиент), отрицательный результат генетического исследования – анализа 5 генов, ответственных за развитие аутовоспалительных син- дромов: MEFV, MVK, NLRP3, TNFRSF1A, TNFRSF11A) у пациента было заподозрено аутовоспалительное за- болевание – СШ. С целью уточнения диагноза пациент был направлен в ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» Минздрава России. Диагноз СШ был подтвержден, пациенту назначена патогенетическая терапия ингибитором IL-1 (анакинра) с положительным клиническим эффектом. Пациент находится под наблюдением ревматологов. Вывод Таким образом, крапивница может быть «маской » аутовоспалительных заболеваний. Для выясне- ния причины крапивницы необходим дифференциро- ванный подход. Уртикарные высыпания на коже могут быть одним из клинических проявлений аутовоспали- тельных заболеваний, в частности СШ. Распознавание этого заболевания важно, поскольку своевременное патогенетическое лечение (блокада IL-1) может обеспе- чить клиническую ремиссию и благоприятный прогноз. Осведомленность – ключ к своевременному установле- нию правильного диагноза, что позволит предотвратить развитие осложнений заболевания. Литература 1. Крапивница. Клинические рекомендации Минздрава России. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/previewcr/ 264 (дата обращения 27.03.2025). 2. Dressler C., Rosumeck S., Werner R.N. et al. Executive summary of the methods report for ‘The EAACI/GA2LEN/ EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2017 Revision and Update’. Allergy. 2018; 73 (5): 1145–1146. 3. Krainer J., Siebenhandl S., Weinhausel A. Systemic autoinflammatory diseases. J. Autoimmun. 2020; 109: 102421. 4. Federici S., Martini A., Gattorno M. The central role of anti- IL-1 blockade in the treatment of monogenic and multifactorial autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 2013; 4: 351. 5. Chu C.Q. Schnitzler syndrome and Schnitzler-like syndromes. Chin. Med. J. (Engl.). 2022; 135 (10): 1190–1202. 6. Schnitzler L. Lésions urticariennes chroniques permanentes (érythème pétaloïde?) Cas cliniques, n° 46 B. Journée Dermatologique d’Angers. 1972. 7. de Koning H.D. Schnitzler’s syndrome: lessons from 281 cases. Clin. Transl. Allergy. 2014; 4: 41. 8. Chiu H.Y., Tsai T.F. Long-term control of refractory Schnitzler syndrome with anakinra: a case report. Dermatologica Sinica. 2010; 28: 82–86. 9. Su H.C., Zhou M., Qi S.Z. et al. A case of Schnitzler’s syndrome. Chin. J. Dermatol. 2017; 50: 742–744. In Chinese. 10. Wang M., Li Z.L. Schnitzler syndrome: a case report. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2018; 39 (6): 523. In Chinese. 11. Yan R., Cao W., Liu X. et al. A Chinese case series of Schnitzler syndrome and complete remission in one tocilizumab-treated patient. Clin. Rheumatol. 2020; 39 (12): 3847–3852. 12. Kamido H., Shimomiya D., Kogame T. et al. Inducible skinassociated lymphoid tissue (iSALT) in a patient with Schnitzler syndrome who manifested wheals on recurrent localized erythema. Br. J. Dermatol. 2021; 184 (6): 1199–1201. 13. Jain T., Offord C.P., Kyle R.A. et al. Schnitzler syndrome: an under-diagnosed clinical entity. Haematologica. 2013; 98 (10): 1581–1585. 14. Lipsker D., Veran Y., Grunenberger F. et al. The Schnitzler syndrome. Four new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2001; 80 (1): 37–44. 15. de Koning H.D., Bodar E.J., van der Meer J.W., Simon A.; Schnitzler Syndrome Study Group. Schnitzler syndrome: beyond the case reports: review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin. Arthritis Rheum. 2007; 37 (3): 137–148. 16. Simon A., Asli B., Braun-Falco M. et al. Schnitzler’s syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy. 2013; 68 (5): 562–568. 17. Gusdorf L., Asli B., Barbarot S. et al. Schnitzler syndrome: validation and applicability of diagnostic criteria in real-life patients. Allergy. 2017; 72 (2): 177–182. 18. Adam Z., Tomiska M., Rehak Z. et al. Transformation of IgMMGUS into Waldenstrom s macroglobulinemia in two of six patients treated for Schnitzler’s syndrome. Vnitr. Lek. 2021; 67: 15–23. 19. Gameiro A., Gouveia M., Pereira M. et al. Clinical characterization and long-term follow-up of Schnitzler. Clin. Expert. Dermatol. 2016; 41 (5): 461–467. 20. Neel A., Henry B., Barbarot S. et al. Long-term effectiveness and safety of interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) in Schnitzler’s syndrome: a French multicenter study. Autoimmun. Rev. 2014; 13 (10): 1035–1041.