Насунова А.Ю., Ненашева Н.М. Роль тройных
фиксированных комбинаций в терапии бронхиальной
астмы. Практическая аллергология. 2024; 2: 22–28.
DOI 10.46393/27129667_2024_2_22–28
фиксированных комбинаций в терапии бронхиальной
астмы. Практическая аллергология. 2024; 2: 22–28.
DOI 10.46393/27129667_2024_2_22–28
У пациентов с бронхиальной астмой (БА), не контролируемой средними или высокими дозами ингаляционных кор-
тикостероидов (ИГКС) в сочетании с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА), вариантом поддерживающей
терапии является добавление длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ) либо с помощью
дополнительного отдельного ингалятора, либо в виде тройной фиксированной комбинации с использованием од-
ного ингалятора. В настоящее время в России одобрены три тройные фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА/
ДДАХ, одна из которых – беклометазона дипропионат/гликопиррония бромид/формотерола фумарат – представлена
в виде экстрамелкодисперсного дозированного аэрозольного ингалятора. В статье обсуждаются преимущества дан-
ной тройной комбинации в лечении БА, проводится анализ ее эффективности и безопасности на основании данных
клинических исследований TRIMARAN и TRIGGER, которые включали взрослых пациентов с БА, не контролируе-
мой на фоне ИГКС/ДДБА, с целью определения решающей роли тройных фиксированных комбинаций в терапии БА.
Бронхиальная астма (БА) – широко распро-
страненное хроническое заболевание, ко-
торым страдают около 300 млн человек
в мире [1]. Ожидается, что к 2025 г. число
больных БА достигнет 400 млн [2]. В России
распространенность БА среди взрослых составляет
6,9%, а среди детей и подростков – около 10% [3].
Для большинства пациентов с БА подходит клас-
сическая ингаляционная терапия (ингаляционные глю-
кокортикостероиды (ИГКС) отдельно или в сочетании
с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА)).
Однако, несмотря на интенсивную терапию, 30–50%
пациентов с умеренной или тяжелой астмой не дости-
гают контроля над заболеванием. Среди них более 45%
пациентов остаются в группе риска развития тяжелых
осложнений вплоть до летального исхода, несмотря
на комбинированную терапию высокими дозами
ИГКС + ДДБА, хорошую приверженность, правильную
технику ингаляции, контроль факторов риска и сопут-
ствующих заболеваний. В этом случае диагностирует-
ся трудно контролируемая тяжелая форма астмы [4–6].
В зависимости от влияющих факторов она делится
на три подгруппы: нелеченая тяжелая БА; трудно под-
дающаяся лечению (вследствие низкой приверженно-
сти и неадекватной терапии) БА; тяжелая резистентная
к терапии БА. У 17% пациентов диагностируется труд-
но поддающаяся лечению астма, а у 4% – тяжелая рези-
стентная к терапии астма.
Пациенты с тяжелой астмой старше и для них
характерен поздний дебют заболевания. При тяжелой
астме снижается функция легких и повышается уро-
вень лейкоцитов в крови, в основном эозинофилов
и нейтрофилов [7]. В 14% случаев больные полностью
утрачивают трудоспособность [8], в 38% – частично [9].
Таким образом, пациенты с тяжелой астмой подверже-
ны высокому риску тяжелых обострений, потери функ-
ции легких и трудоспособности, испытывают высокую
потребность в ресурсах здравоохранения в случае,
если назначенная терапия не приводит к достижению
контроля течения заболевания и минимизации рисков
обострений
и осложнений [10, 11].
Согласно мнению экспертов Европейского респираторного
общества (ERS)/Американского торакаль-
ного общества (ATS), тяжелая астма остается неконтро-
лируемой и характеризуется наличием одного или двух
критериев в течение предыдущего года, несмотря
на принятые меры по достижению контроля астмы (для
пациентов в возрасте ≥ 6 лет) [10, 12]:
1) лечение в соответствии с рекомендациями
GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная
стратегия по лечению и профилактике астмы):
4–5-я ступень – высокая доза ИГКС + длитель-
но действующий антихолинергический препа-
рат (ДДАХ) или антилейкотриеновый препарат
(АЛТР);
2) лечение системными глюкокортикостероидами
в течение ≥ 50% времени.
По данным одномоментного кросс-секционного
наблюдательного исследования с участием 124 центров
оказания первичной медицинской помощи из 22 горо-
дов России, доля пациентов с тяжелой астмой составила
4% [13]. Одновременно с тяжестью заболевания оцени-
вали степень контроля симптомов БА у всех пациентов.
Так, только у 21% больных была контролируемая БА,
частично
контролируемая астма диагностирована у 19%,
а неконтролируемая – у 56% пациентов. Оценен контроль
над БА на разных ступенях терапии в соответствии с ре-
комендациями GINA. Минимальная доля больных с кон-
тролируемой БА (3,6%) выявлена среди лиц, не получав-
ших ИГКС (1-я ступень по GINA). По мере увеличения
объема терапии возрастала доля больных с контроли-
руемыми симптомами. Однако на 4-й и 5-й ступенях
терапии доля больных с контролируемой БА снизилась
до 28,6 и 8,9% соответственно (рис. 1) [13].
Неконтролируемая астма определяется как ми-
нимум одним из критериев:
1) плохой контроль симптомов: ACQ постоянно
≥ 1,5, ACT < 20 (или трудно поддающаяся лечению/
трудная для контроля астма согласно клиниче-
ским рекомендациям по БА 2024 г./GINA) [14, 15];
2) частые тяжелые обострения: два или более курса
системных глюкокортикостероидов (по три или бо-
лее дней каждый) в течение предыдущего года;
3) история серьезного обострения: как минимум
одна госпитализация, пребывание в отделении
интенсивной терапии или искусственная венти-
ляция легких в течение предыдущего года;
4) ограничение воздушного потока: после отме-
ны соответствующего бронходилататора объ-
ем форсированного выдоха за первую секунду
(ОФВ1) < 80% от прогнозируемого (на фоне сни-
женного соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ, определяемого
как ниже нижней границы нормы).
Тяжелая астма может характеризоваться раз-
личными неспецифическими симптомами, такими
как кашель, хрипы, одышка, многочисленными сопут-
ствующими заболеваниями и повышенной гиперреак-
тивностью бронхов с частыми обострениями.
Прежде чем предполагать диагноз «тяжелая аст-
ма» у пациента с тяжелыми и частыми бронхиальными
симптомами, необходимо исключить сопутствующие
факторы и заболевания, например:
• БА, осложняемая триггерными факторами (по-
стоянный контакт с аллергенами или профессиональными
специфическими и неспецифически-
ми триггерами, курение, другие факторы);
• плохой контроль БА из-за несоблюдения режима
терапии;
• сопутствующие заболевания, маскирующиеся
под БА;
• БА, осложненная сопутствующими заболевания-
ми (аллергический ринит, хронический полипозный
риносинусит, хроническая обструктивная
болезнь легких (ХОБЛ), гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь и др.).
Диагноз «тяжелая астма» устанавливают ретроспективно,
когда другие заболевания исключены,
а контакт с потенциальными триггерами устранен [16].
При этом следует соблюдать комплексный подход,
который включает обучение пациентов, разработ-
ку оптимального режима приема лекарств, контроль
правильности применения пациентом ингаляторов, пе-
риодический контроль соблюдения режима назначен-
ной терапии, при необходимости коррекцию ошибок
и обязательные лечение и контроль сопутствующих за-
болеваний [15, 17, 18].
При недостаточной эффективности средних
или высоких доз ИГКС GINA не рекомендует рассматривать
биологическую терапию, пока не исчерпаны
все возможности пребиологической и прежде всего
фармакотерапии [19, 20]. Вариантами пребиологической
терапии для повышения контроля БА являются
увеличение дозы ИГКС до высокой и добавление АЛТР
или ДДАХ (таблица) [21, 22]. Наблюдение за пациен-
тами с астмой, впервые начавшими лечение средни-
ми и высокими дозами ИГКС и ДДБА, в учреждениях
первичной медико-санитарной помощи в течение
12 месяцев позволило выявить 1046 (3,6%) пациентов,
не достигших контроля на средних дозах ИГКС/ДДБА,
которым рекомендован перевод на режим высоких
доз ИГКС/ДДБА. Тем не менее 35% больных, несмотря
на высокие дозы ИГКС/ДДБА, так и не достигли контроля
[23]. Это говорит о том, что некоторые пациен-
ты со средней и тяжелой формой астмы недостаточно
чувствительны к высоким дозам ИГКС, для них нужны
другие терапевтические стратегии, например добавле-
ние к терапии ДДАХ.
Доказательства эффективности добавления
ДДАХ к комбинации ИГКС + ДДБА для снижения
обострений у пациентов с трудно поддающейся лече-
нию астмой представлены во многих наблюдательных
и рандомизированных исследованиях [19–21]. Систе-
матический обзор и метаанализ 15 рандомизированных
клинических исследований с участием 7122 пациентов
с контролируемой астмой показал, что добавление
ДДАХ к комбинации ИГКС + ДДБА значительно сни-
жает риск обострения бронхиальной астмы [18]. Хотя
добавление ДДАХ к комбинированной терапии ИГКС +
ДДБА обеспечивает улучшение результатов у пациен-
тов с тяжелой неконтролируемой астмой, количество
различных устройств должно быть минимальным, поэтому
тройная терапия с применением одного инга-
лятора может быть лучшим решением для пациентов
с тяжелой неконтролируемой астмой [21, 22]. Эффек-
тивность одного ингалятора с применением комби-
нации трех препаратов у пациентов с астмой, не кон-
тролируемой несмотря на низкие и средние дозы
ИГКС и ДДБА, подтверждена результатами 52-недель-
ных рандомизированных исследований TRIMARAN
и TRIGGER [24–26].
TRIMARAN и TRIGGER – первые исследования
для экстрамелкодисперсной тройной комбинации бе-
клометазона дипропионат/гликопиррония бромид/фор-мотерола
фумарат (БДП/ГБ/ФФ), в которых оценива-
лись эффективность и безопасность тройной терапии
одним ингалятором у пациентов с неконтролируемой
астмой [26, 27]. В TRIMARAN 1155 пациентам были
назначены БДП/ГБ/ФФ (100/10/6 мкг) или БДП/ФФ
(100/6 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в день. В TRIGGER
1437 пациентов получали БДП/ГБ/ФФ (200/10/6 мкг)1
или БДП/ФФ (200/6 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в день
либо БДП/ФФ (200/6 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в день
плюс тиотропий 2,5 мкг по 2 ингаляции 1 раз в день.
В исследовании TRIMARAN частота умеренных и тя-
желых обострений снизилась на 15% в группе боль-
ных, получавших тройную терапию (отношение рисков
(ОР) 0,85, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–0,99),
по сравнению с группой двойной терапии. Аналогичный
эффект наблюдался и в исследовании TRIGGER: частота
обострений снизилась на 12%, но не достигла достовер-
ной значимости (ОР 0,88, 95% ДИ 0,75–1,03). По данным
двух исследований, на фоне терапии БДП/ГБ/ФФ ча-
стота развития тяжелых обострений снизилась на 23%
(рис. 2), а вероятность развития тяжелых обострений
на основании времени до первого тяжелого обострения
(ОР 0,79, 95% ДИ 0,66–0,95) – на 21% (рис. 3).
На фоне тройной терапии достоверно увели-
чилась функция легких к 26-й неделе лечения, разни-
ца между группами БДП/ГБ/ФФ и БДП/ФФ составила
57 мл (95% ДИ 15–99; p = 0,008) в TRIMARAN и 73 мл
(95% ДИ 26–120; p = 0,0025) в TRIGGER (рис. 4).
Изменение ОФВ1 и пиковой скорости выдо-
ха (ПСВ) к 26-й неделе терапии в сравнении с ис-
ходным уровнем было значительнее в группе БДП/
ГБ/ФФ, чем в группе БДП/ФФ, в обоих исследова-
ниях (p = 0,0002 для ΔОФВ1 и p = 0,0006 для ΔПСВ
в TRIMARAN; p < 0,0001 для ΔОФВ1 и p = 0,0014 для
ΔПСВ в TRIGGER) (рис. 5).
По данным объединенного анализа, в группах
БДП/ГБ/ФФ наблюдалась меньшая частота тяжелых
обострений по сравнению с группами БДП/ФФ (23%;
р = 0,0076) (рис. 6). Что касается других вторичных ко-
нечных точек, у пациентов группы БДП/ГБ/ФФ реже
развивались среднетяжелые (12%; р = 0,043) и со-
четанные среднетяжелые и тяжелые обострения
(14%; p = 0,0083) по сравнению с пациентами группы
БДП/ФФ (см. рис. 6). При анализе данных каждого ис-
следования по отдельности прослеживалась анало-
гичная тенденция к снижению частоты всех обостре-
ний, среднетяжелых и тяжелых обострений в группе
БДП/ГБ/ФФ (р = 0,086 в TRIMARAN и р = 0,25
в TRIGGER).
Время до первого среднетяжелого или тяжело-
го обострения было больше в группе БДП/ГБ/ФФ, чем
в группе БДП/ФФ (коэффициент риска 0,84, 95% ДИ
0,73–0,98; р = 0,022) (рис. 7).
Таким образом, в исследовании TRIMARAN
представлены доказательства превосходящей эффек-
тивности БДП/ГБ/ФФ 100/10/6 мкг по сравнению с БДП/
ФФ 100/6 мкг с точки зрения функции легких и частоты
обострений средней и тяжелой степени тяжести. Резуль-
таты исследования TRIGGER свидетельствуют об улуч-
шении функции легких и тенденции к снижению еже-
годной частоты обострений астмы средней и тяжелой
степени тяжести на фоне терапии тройной комбинацией
БДП/ГБ/ФФ 200/10/6 мкг в сравнении с БДП/ФФ
200/6 мкг. Тройная терапия уменьшает тяжелые обострения
астмы, увеличивает время до первого обостре-
ния и сокращает количество дней лечения системными
стероидами по сравнению с ИГКС/ДДБА. Как средние,
так и высокие дозы ИГКС в составе тройных фикси-
рованных комбинаций хорошо переносились пациен-
тами, без влияния на общий профиль нежелательных
явлений.
Немаловажен тип устройства доставки, обеспечивающий
эффективное распределение ингаляци-
онного препарата в центральных и периферических
дыхательных путях, что коррелирует с контролем
симптомов астмы и снижением частоты обострений.
Гамма-сцинтиграфия in vivo традиционно использует-
ся для оценки распределения ингаляционного препа-
рата в легких [28]. Экстрамелкодисперсные частицы
(размер < 2 мкм) в виде аэрозольного лекарственного
средства способны достигать периферических отделов
легких, что приводит к улучшению депонирования ле-
карственного препарата независимо от тяжести забо-
левания (рис. 8).
Как у здоровых добровольцев, так и у пациентов
с БА ~ 25% объема отгруженной дозы экстрамелкодис-
персного БДП/ГБ/ФФ достигало дыхательных путей,
при этом распределяясь и в периферических, и в центральных
областях. Важно отметить, что наличие астмы
не влияло на эти параметры.
Заключение
У пациентов с астмой, не контролируемой несмотря
на лечение средними дозами ИГКС/ДДБА, следует
оценить приверженность терапии, технику ингаляции,
контакт с потенциальными триггерами, сопутствующие
заболевания, осложняющие течение БА, и рассмотреть
целесообразность назначения препарата БДП/ГБ/ФФ
(Тримбоу®) с целью профилактики обострений БА. Дан-
ная стратегия может быть успешной альтернативой вы-
соким дозам ИГКС/ДДБА, которые увеличивают риск
местных (кандидоз слизистой полости рта, дисфония)
и системных побочных эффектов (образование синяков,
остеопороз, подавление надпочечников и др.). Тримбоу®
можно назначать в качестве препарата пребиологиче-
ской терапии (перед назначением системных глюкокор-
тикостероидов и биологических препаратов) [27, 30].
По нашему мнению, в первую очередь следует
рассмотреть назначение препарата Тримбоу® паци-
ентам с БА, не имеющим контроля несмотря на сред-
ние дозы ИГКС и ДДБА, при наличии следующих
факторов:
• сниженные показатели функции легких (ОФВ1);
• ≥ 1 тяжелого обострения за последний год;
• ожирение или избыточная масса тела;
• курение;
• ХОБЛ.
Итак, в состав экстрамелкодисперсного до-
зированного аэрозольного ингалятора Тримбоу®
100/10/6 мкг входят беклометазона дипропионат
100 мкг, гликопиррония бромид 10 мкг, формотерола
фумарат 6 мкг. Показаниями к применению препарата
Тримбоу® являются:
• поддерживающее лечение взрослых пациентов со
среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ при недостаточ-
ной эффективности лечения комбинацией ИГКС
и ДДБА или комбинацией ДДБА/ДДАХ;
• поддерживающее лечение БА у взрослых пациен-
тов, симптомы заболевания которых недостаточ-
но контролируются поддерживающей терапией
средними дозами ИГКС/ДДБА, у которых в те-
чение предшествующего года было одно или не-
сколько обострений БА.
Режим дозирования препарата Тримбоу® –
по 2 ингаляции 2 раза в сутки. Максимальная доза –
2 ингаляции 2 раза в сутки.
Учитывая рассмотренные особенности препара-
та Тримбоу® 100/10/6 мкг, можно с уверенностью ска-
зать, что в арсенале врача появился новый современ-
ный и эффективный препарат.
Литература
1. Nunes C., Pereira A.M., Morais-Almeida M. Asthma costs
and social impact. Asthma Res. Pract. 2017; 3: 1.
2. Zhou X., Zhang P., Tan H. et al. Progress in diagnosis and
treatment of difficult-to-treat asthma in children. Ther.
Adv. Respir. Dis. 2023; 17: 17534666231213637.
3. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S. et al. Chronic
respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the
Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis.
2014; 9: 963–974.
4. The Global Initiative for Asthma (GINA). Available at:
https://ginasthma.org/
5. Bush A., Hedlin G., Carlsen K.H. et al. Severe childhood
asthma: a common international approach? Lancet. 2008;
372 (9643): 1019–1021.
6. Moore W.C., Bleecker E.R., Curran-Everett D. et al.
Characterization of the severe asthma phenotype by the
National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma
Research Program. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (2):
405–413.
7. Canonica G.W., Blasi F., Carpagnano G.E. et al. Severe
Asthma Network Italy definition of clinical remission
in severe asthma: a Delphi consensus. J. Allergy Clin.
Immunol. Pract. 2023; 11 (12): 3629–3637.
8. Rönnebjerg L., Axelsson M., Kankaanranta H. et al. Severe
asthma in a general population study: prevalence and
clinical characteristics. J. Asthma Allergy. 2021; 14: 1105–
1115.
9. Eisner M.D., Yelin E.H., Katz P.P. et al. Risk factors for
work disability in severe adult asthma. Am. J. Med. 2006;
119 (10): 884–891.
10. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L. et al. International ERS/
ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of
severe asthma. Eur. Respir. J. 2014; 43 (2): 343–373.
11. Davis S.R., Ampon R.D., Poulos L.M. et al. Prevalence and
burden of difficult-to-treat and severe asthma in Australia:
a national population survey. Respirology. 2024; 29 (8):
685–693.
12. Holguin F., Cardet J.C., Chung K.F. et al. Management of
severe asthma: a European Respiratory Society/American
Thoracic Society guideline. Eur. Respir. J. 2020; 55 (1):
1900588.
13. Архипов В.В., Айсанов З.P., Авдеев C.Н. Эффектив-
ность комбинаций ингаляционных глюкокортико-
стероидов и длительно действующих β-агонистов
в условиях реальной медицинской практики: резуль-
таты многоцентрового кросс-секционного исследова-
ния у российских пациентов с бронхиальной астмой.
Пульмонология. 2021; 31 (5): 613–626.
14. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.
2024 GINA Main Report. Available at: https://ginasthma.
org/2024-report/
15. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации
Российской ассоциации аллергологов и клиниче-
ских иммунологов. 2024. Доступно по: https://raaci.ru/
education/clinic_recomendations/1065.html
16. Quint J.K. Disentangling difficult-to-treat from severe
asthma: what is the true prevalence? Respirology. 2024;
29 (8): 649–650.
17. Dekhuijzen P.N., Vincken W., Virchow J.C. et al.
Prescription of inhalers in asthma and COPD: towards
a rational, rapid and effective approach. Respir. Med. 2013;
107 (12): 1817–1821.
18. Sobieraj D.M., Baker W.L., Nguyen E. et al. Association
of inhaled corticosteroids and long-acting muscarinic
antagonists with asthma control in patients with
uncontrolled, persistent asthma: a systematic review and
meta-analysis. JAMA. 2018; 319 (14): 1473–1484.
19. Abadoglu O., Berk S. Tiotropium may improve asthma
symptoms and lung function in asthmatic patients with
irreversible airway obstruction: the real-life data. Clin.
Respir. J. 2016; 10 (4): 421–427.
20. Kerstjens H.A., Disse B., Schröder-Babo W. et al.
Tiotropium improves lung function in patients with
severe uncontrolled asthma: a randomized controlled
trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128 (2):
308–314.
21. Kerstjens H.A., Engel M., Dahl R. et al. Tiotropium in
asthma poorly controlled with standard combination
therapy. N. Engl. J. Med. 2012; 367 (13): 1198–1207.
22. Dolovich M.B., Ahrens R.C., Hess D.R. et al. Device
selection and outcomes of aerosol therapy: evidencebased
guidelines: American College of Chest Physicians/
Аmerican College of Asthma, Allergy, and Immunology.
Chest. 2005; 127 (1): 335–371.
23. Buhl R., Heaney L.G., Loefroth E. et al. One-year follow
up of asthmatic patients newly initiated on treatment with
medium- or high-dose inhaled corticosteroid-long-acting
β2-agonist in UK primary care settings. Respir. Med. 2020;
162: 105859.
24. Cazzola M., Puxeddu E., Matera M.G., Rogliani P.
A potential role of triple therapy for asthma patients.
Expert Rev. Respir. Med. 2019; 13 (11): 1079–1085.
25. FitzGerald J.M., Sadatsafavi M. Triple therapy in a single
inhaler: a new option for uncontrolled asthma. Lancet.
2019; 394 (10210): 1690–1692.
26. Virchow J.C., Kuna P., Paggiaro P. et al. Single inhaler
extrafine triple therapy in uncontrolled asthma
(TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallelgroup,
randomised, controlled phase 3 trials. Lancet. 2019;
394 (10210): 1737–1749.
27. Agusti A., Fabbri L., Lahousse L. et al. Single inhaler triple
therapy (SITT) in asthma: systematic review and practice
implications. Allergy. 2022; 77 (4): 1105–1113.
28. Newman S., Bennett W.D., Biddiscombe M. et al.
Standardization of techniques for using planar (2D)
imaging for aerosol deposition assessment of orally inhaled
products. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2012; 25
(Suppl. 1): S10–S28.
29. Usmani O.S., Baldi S., Warren S. et al. Lung deposition
of inhaled extrafine beclomethasone dipropionate/
formoterol fumarate/glycopyrronium bromide in healthy
volunteers and asthma: the STORM study. J. Aerosol Med.
Pulm. Drug Deliv. 2022; 35 (4): 179–185.
30. Papi A., Singh D., Virchow J.C. et al. Normalisation
of airflow limitation in asthma: post-hoc analyses of
TRIMARAN and TRIGGER. Clin. Transl. Allergy. 2022;
12 (4): e12145.
тикостероидов (ИГКС) в сочетании с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА), вариантом поддерживающей
терапии является добавление длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ) либо с помощью
дополнительного отдельного ингалятора, либо в виде тройной фиксированной комбинации с использованием од-
ного ингалятора. В настоящее время в России одобрены три тройные фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА/
ДДАХ, одна из которых – беклометазона дипропионат/гликопиррония бромид/формотерола фумарат – представлена
в виде экстрамелкодисперсного дозированного аэрозольного ингалятора. В статье обсуждаются преимущества дан-
ной тройной комбинации в лечении БА, проводится анализ ее эффективности и безопасности на основании данных
клинических исследований TRIMARAN и TRIGGER, которые включали взрослых пациентов с БА, не контролируе-
мой на фоне ИГКС/ДДБА, с целью определения решающей роли тройных фиксированных комбинаций в терапии БА.
Бронхиальная астма (БА) – широко распро-
страненное хроническое заболевание, ко-
торым страдают около 300 млн человек
в мире [1]. Ожидается, что к 2025 г. число
больных БА достигнет 400 млн [2]. В России
распространенность БА среди взрослых составляет
6,9%, а среди детей и подростков – около 10% [3].
Для большинства пациентов с БА подходит клас-
сическая ингаляционная терапия (ингаляционные глю-
кокортикостероиды (ИГКС) отдельно или в сочетании
с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА)).
Однако, несмотря на интенсивную терапию, 30–50%
пациентов с умеренной или тяжелой астмой не дости-
гают контроля над заболеванием. Среди них более 45%
пациентов остаются в группе риска развития тяжелых
осложнений вплоть до летального исхода, несмотря
на комбинированную терапию высокими дозами
ИГКС + ДДБА, хорошую приверженность, правильную
технику ингаляции, контроль факторов риска и сопут-
ствующих заболеваний. В этом случае диагностирует-
ся трудно контролируемая тяжелая форма астмы [4–6].
В зависимости от влияющих факторов она делится
на три подгруппы: нелеченая тяжелая БА; трудно под-
дающаяся лечению (вследствие низкой приверженно-
сти и неадекватной терапии) БА; тяжелая резистентная
к терапии БА. У 17% пациентов диагностируется труд-
но поддающаяся лечению астма, а у 4% – тяжелая рези-
стентная к терапии астма.
Пациенты с тяжелой астмой старше и для них
характерен поздний дебют заболевания. При тяжелой
астме снижается функция легких и повышается уро-
вень лейкоцитов в крови, в основном эозинофилов
и нейтрофилов [7]. В 14% случаев больные полностью
утрачивают трудоспособность [8], в 38% – частично [9].
Таким образом, пациенты с тяжелой астмой подверже-
ны высокому риску тяжелых обострений, потери функ-
ции легких и трудоспособности, испытывают высокую
потребность в ресурсах здравоохранения в случае,
если назначенная терапия не приводит к достижению
контроля течения заболевания и минимизации рисков
обострений
и осложнений [10, 11].
Согласно мнению экспертов Европейского респираторного
общества (ERS)/Американского торакаль-
ного общества (ATS), тяжелая астма остается неконтро-
лируемой и характеризуется наличием одного или двух
критериев в течение предыдущего года, несмотря
на принятые меры по достижению контроля астмы (для
пациентов в возрасте ≥ 6 лет) [10, 12]:
1) лечение в соответствии с рекомендациями
GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная
стратегия по лечению и профилактике астмы):
4–5-я ступень – высокая доза ИГКС + длитель-
но действующий антихолинергический препа-
рат (ДДАХ) или антилейкотриеновый препарат
(АЛТР);
2) лечение системными глюкокортикостероидами
в течение ≥ 50% времени.
По данным одномоментного кросс-секционного
наблюдательного исследования с участием 124 центров
оказания первичной медицинской помощи из 22 горо-
дов России, доля пациентов с тяжелой астмой составила
4% [13]. Одновременно с тяжестью заболевания оцени-
вали степень контроля симптомов БА у всех пациентов.
Так, только у 21% больных была контролируемая БА,
частично
контролируемая астма диагностирована у 19%,
а неконтролируемая – у 56% пациентов. Оценен контроль
над БА на разных ступенях терапии в соответствии с ре-
комендациями GINA. Минимальная доля больных с кон-
тролируемой БА (3,6%) выявлена среди лиц, не получав-
ших ИГКС (1-я ступень по GINA). По мере увеличения
объема терапии возрастала доля больных с контроли-
руемыми симптомами. Однако на 4-й и 5-й ступенях
терапии доля больных с контролируемой БА снизилась
до 28,6 и 8,9% соответственно (рис. 1) [13].
Неконтролируемая астма определяется как ми-
нимум одним из критериев:
1) плохой контроль симптомов: ACQ постоянно
≥ 1,5, ACT < 20 (или трудно поддающаяся лечению/
трудная для контроля астма согласно клиниче-
ским рекомендациям по БА 2024 г./GINA) [14, 15];
2) частые тяжелые обострения: два или более курса
системных глюкокортикостероидов (по три или бо-
лее дней каждый) в течение предыдущего года;
3) история серьезного обострения: как минимум
одна госпитализация, пребывание в отделении
интенсивной терапии или искусственная венти-
ляция легких в течение предыдущего года;
4) ограничение воздушного потока: после отме-
ны соответствующего бронходилататора объ-
ем форсированного выдоха за первую секунду
(ОФВ1) < 80% от прогнозируемого (на фоне сни-
женного соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ, определяемого
как ниже нижней границы нормы).
Тяжелая астма может характеризоваться раз-
личными неспецифическими симптомами, такими
как кашель, хрипы, одышка, многочисленными сопут-
ствующими заболеваниями и повышенной гиперреак-
тивностью бронхов с частыми обострениями.
Прежде чем предполагать диагноз «тяжелая аст-
ма» у пациента с тяжелыми и частыми бронхиальными
симптомами, необходимо исключить сопутствующие
факторы и заболевания, например:
• БА, осложняемая триггерными факторами (по-
стоянный контакт с аллергенами или профессиональными
специфическими и неспецифически-
ми триггерами, курение, другие факторы);
• плохой контроль БА из-за несоблюдения режима
терапии;
• сопутствующие заболевания, маскирующиеся
под БА;
• БА, осложненная сопутствующими заболевания-
ми (аллергический ринит, хронический полипозный
риносинусит, хроническая обструктивная
болезнь легких (ХОБЛ), гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь и др.).
Диагноз «тяжелая астма» устанавливают ретроспективно,
когда другие заболевания исключены,
а контакт с потенциальными триггерами устранен [16].
При этом следует соблюдать комплексный подход,
который включает обучение пациентов, разработ-
ку оптимального режима приема лекарств, контроль
правильности применения пациентом ингаляторов, пе-
риодический контроль соблюдения режима назначен-
ной терапии, при необходимости коррекцию ошибок
и обязательные лечение и контроль сопутствующих за-
болеваний [15, 17, 18].
При недостаточной эффективности средних
или высоких доз ИГКС GINA не рекомендует рассматривать
биологическую терапию, пока не исчерпаны
все возможности пребиологической и прежде всего
фармакотерапии [19, 20]. Вариантами пребиологической
терапии для повышения контроля БА являются
увеличение дозы ИГКС до высокой и добавление АЛТР
или ДДАХ (таблица) [21, 22]. Наблюдение за пациен-
тами с астмой, впервые начавшими лечение средни-
ми и высокими дозами ИГКС и ДДБА, в учреждениях
первичной медико-санитарной помощи в течение
12 месяцев позволило выявить 1046 (3,6%) пациентов,
не достигших контроля на средних дозах ИГКС/ДДБА,
которым рекомендован перевод на режим высоких
доз ИГКС/ДДБА. Тем не менее 35% больных, несмотря
на высокие дозы ИГКС/ДДБА, так и не достигли контроля
[23]. Это говорит о том, что некоторые пациен-
ты со средней и тяжелой формой астмы недостаточно
чувствительны к высоким дозам ИГКС, для них нужны
другие терапевтические стратегии, например добавле-
ние к терапии ДДАХ.
Доказательства эффективности добавления
ДДАХ к комбинации ИГКС + ДДБА для снижения
обострений у пациентов с трудно поддающейся лече-
нию астмой представлены во многих наблюдательных
и рандомизированных исследованиях [19–21]. Систе-
матический обзор и метаанализ 15 рандомизированных
клинических исследований с участием 7122 пациентов
с контролируемой астмой показал, что добавление
ДДАХ к комбинации ИГКС + ДДБА значительно сни-
жает риск обострения бронхиальной астмы [18]. Хотя
добавление ДДАХ к комбинированной терапии ИГКС +
ДДБА обеспечивает улучшение результатов у пациен-
тов с тяжелой неконтролируемой астмой, количество
различных устройств должно быть минимальным, поэтому
тройная терапия с применением одного инга-
лятора может быть лучшим решением для пациентов
с тяжелой неконтролируемой астмой [21, 22]. Эффек-
тивность одного ингалятора с применением комби-
нации трех препаратов у пациентов с астмой, не кон-
тролируемой несмотря на низкие и средние дозы
ИГКС и ДДБА, подтверждена результатами 52-недель-
ных рандомизированных исследований TRIMARAN
и TRIGGER [24–26].
TRIMARAN и TRIGGER – первые исследования
для экстрамелкодисперсной тройной комбинации бе-
клометазона дипропионат/гликопиррония бромид/фор-мотерола
фумарат (БДП/ГБ/ФФ), в которых оценива-
лись эффективность и безопасность тройной терапии
одним ингалятором у пациентов с неконтролируемой
астмой [26, 27]. В TRIMARAN 1155 пациентам были
назначены БДП/ГБ/ФФ (100/10/6 мкг) или БДП/ФФ
(100/6 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в день. В TRIGGER
1437 пациентов получали БДП/ГБ/ФФ (200/10/6 мкг)1
или БДП/ФФ (200/6 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в день
либо БДП/ФФ (200/6 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в день
плюс тиотропий 2,5 мкг по 2 ингаляции 1 раз в день.
В исследовании TRIMARAN частота умеренных и тя-
желых обострений снизилась на 15% в группе боль-
ных, получавших тройную терапию (отношение рисков
(ОР) 0,85, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–0,99),
по сравнению с группой двойной терапии. Аналогичный
эффект наблюдался и в исследовании TRIGGER: частота
обострений снизилась на 12%, но не достигла достовер-
ной значимости (ОР 0,88, 95% ДИ 0,75–1,03). По данным
двух исследований, на фоне терапии БДП/ГБ/ФФ ча-
стота развития тяжелых обострений снизилась на 23%
(рис. 2), а вероятность развития тяжелых обострений
на основании времени до первого тяжелого обострения
(ОР 0,79, 95% ДИ 0,66–0,95) – на 21% (рис. 3).
На фоне тройной терапии достоверно увели-
чилась функция легких к 26-й неделе лечения, разни-
ца между группами БДП/ГБ/ФФ и БДП/ФФ составила
57 мл (95% ДИ 15–99; p = 0,008) в TRIMARAN и 73 мл
(95% ДИ 26–120; p = 0,0025) в TRIGGER (рис. 4).
Изменение ОФВ1 и пиковой скорости выдо-
ха (ПСВ) к 26-й неделе терапии в сравнении с ис-
ходным уровнем было значительнее в группе БДП/
ГБ/ФФ, чем в группе БДП/ФФ, в обоих исследова-
ниях (p = 0,0002 для ΔОФВ1 и p = 0,0006 для ΔПСВ
в TRIMARAN; p < 0,0001 для ΔОФВ1 и p = 0,0014 для
ΔПСВ в TRIGGER) (рис. 5).
По данным объединенного анализа, в группах
БДП/ГБ/ФФ наблюдалась меньшая частота тяжелых
обострений по сравнению с группами БДП/ФФ (23%;
р = 0,0076) (рис. 6). Что касается других вторичных ко-
нечных точек, у пациентов группы БДП/ГБ/ФФ реже
развивались среднетяжелые (12%; р = 0,043) и со-
четанные среднетяжелые и тяжелые обострения
(14%; p = 0,0083) по сравнению с пациентами группы
БДП/ФФ (см. рис. 6). При анализе данных каждого ис-
следования по отдельности прослеживалась анало-
гичная тенденция к снижению частоты всех обостре-
ний, среднетяжелых и тяжелых обострений в группе
БДП/ГБ/ФФ (р = 0,086 в TRIMARAN и р = 0,25
в TRIGGER).
Время до первого среднетяжелого или тяжело-
го обострения было больше в группе БДП/ГБ/ФФ, чем
в группе БДП/ФФ (коэффициент риска 0,84, 95% ДИ
0,73–0,98; р = 0,022) (рис. 7).
Таким образом, в исследовании TRIMARAN
представлены доказательства превосходящей эффек-
тивности БДП/ГБ/ФФ 100/10/6 мкг по сравнению с БДП/
ФФ 100/6 мкг с точки зрения функции легких и частоты
обострений средней и тяжелой степени тяжести. Резуль-
таты исследования TRIGGER свидетельствуют об улуч-
шении функции легких и тенденции к снижению еже-
годной частоты обострений астмы средней и тяжелой
степени тяжести на фоне терапии тройной комбинацией
БДП/ГБ/ФФ 200/10/6 мкг в сравнении с БДП/ФФ
200/6 мкг. Тройная терапия уменьшает тяжелые обострения
астмы, увеличивает время до первого обостре-
ния и сокращает количество дней лечения системными
стероидами по сравнению с ИГКС/ДДБА. Как средние,
так и высокие дозы ИГКС в составе тройных фикси-
рованных комбинаций хорошо переносились пациен-
тами, без влияния на общий профиль нежелательных
явлений.
Немаловажен тип устройства доставки, обеспечивающий
эффективное распределение ингаляци-
онного препарата в центральных и периферических
дыхательных путях, что коррелирует с контролем
симптомов астмы и снижением частоты обострений.
Гамма-сцинтиграфия in vivo традиционно использует-
ся для оценки распределения ингаляционного препа-
рата в легких [28]. Экстрамелкодисперсные частицы
(размер < 2 мкм) в виде аэрозольного лекарственного
средства способны достигать периферических отделов
легких, что приводит к улучшению депонирования ле-
карственного препарата независимо от тяжести забо-
левания (рис. 8).
Как у здоровых добровольцев, так и у пациентов
с БА ~ 25% объема отгруженной дозы экстрамелкодис-
персного БДП/ГБ/ФФ достигало дыхательных путей,
при этом распределяясь и в периферических, и в центральных
областях. Важно отметить, что наличие астмы
не влияло на эти параметры.
Заключение
У пациентов с астмой, не контролируемой несмотря
на лечение средними дозами ИГКС/ДДБА, следует
оценить приверженность терапии, технику ингаляции,
контакт с потенциальными триггерами, сопутствующие
заболевания, осложняющие течение БА, и рассмотреть
целесообразность назначения препарата БДП/ГБ/ФФ
(Тримбоу®) с целью профилактики обострений БА. Дан-
ная стратегия может быть успешной альтернативой вы-
соким дозам ИГКС/ДДБА, которые увеличивают риск
местных (кандидоз слизистой полости рта, дисфония)
и системных побочных эффектов (образование синяков,
остеопороз, подавление надпочечников и др.). Тримбоу®
можно назначать в качестве препарата пребиологиче-
ской терапии (перед назначением системных глюкокор-
тикостероидов и биологических препаратов) [27, 30].
По нашему мнению, в первую очередь следует
рассмотреть назначение препарата Тримбоу® паци-
ентам с БА, не имеющим контроля несмотря на сред-
ние дозы ИГКС и ДДБА, при наличии следующих
факторов:
• сниженные показатели функции легких (ОФВ1);
• ≥ 1 тяжелого обострения за последний год;
• ожирение или избыточная масса тела;
• курение;
• ХОБЛ.
Итак, в состав экстрамелкодисперсного до-
зированного аэрозольного ингалятора Тримбоу®
100/10/6 мкг входят беклометазона дипропионат
100 мкг, гликопиррония бромид 10 мкг, формотерола
фумарат 6 мкг. Показаниями к применению препарата
Тримбоу® являются:
• поддерживающее лечение взрослых пациентов со
среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ при недостаточ-
ной эффективности лечения комбинацией ИГКС
и ДДБА или комбинацией ДДБА/ДДАХ;
• поддерживающее лечение БА у взрослых пациен-
тов, симптомы заболевания которых недостаточ-
но контролируются поддерживающей терапией
средними дозами ИГКС/ДДБА, у которых в те-
чение предшествующего года было одно или не-
сколько обострений БА.
Режим дозирования препарата Тримбоу® –
по 2 ингаляции 2 раза в сутки. Максимальная доза –
2 ингаляции 2 раза в сутки.
Учитывая рассмотренные особенности препара-
та Тримбоу® 100/10/6 мкг, можно с уверенностью ска-
зать, что в арсенале врача появился новый современ-
ный и эффективный препарат.
Литература
1. Nunes C., Pereira A.M., Morais-Almeida M. Asthma costs
and social impact. Asthma Res. Pract. 2017; 3: 1.
2. Zhou X., Zhang P., Tan H. et al. Progress in diagnosis and
treatment of difficult-to-treat asthma in children. Ther.
Adv. Respir. Dis. 2023; 17: 17534666231213637.
3. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S. et al. Chronic
respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the
Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis.
2014; 9: 963–974.
4. The Global Initiative for Asthma (GINA). Available at:
https://ginasthma.org/
5. Bush A., Hedlin G., Carlsen K.H. et al. Severe childhood
asthma: a common international approach? Lancet. 2008;
372 (9643): 1019–1021.
6. Moore W.C., Bleecker E.R., Curran-Everett D. et al.
Characterization of the severe asthma phenotype by the
National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma
Research Program. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (2):
405–413.
7. Canonica G.W., Blasi F., Carpagnano G.E. et al. Severe
Asthma Network Italy definition of clinical remission
in severe asthma: a Delphi consensus. J. Allergy Clin.
Immunol. Pract. 2023; 11 (12): 3629–3637.
8. Rönnebjerg L., Axelsson M., Kankaanranta H. et al. Severe
asthma in a general population study: prevalence and
clinical characteristics. J. Asthma Allergy. 2021; 14: 1105–
1115.
9. Eisner M.D., Yelin E.H., Katz P.P. et al. Risk factors for
work disability in severe adult asthma. Am. J. Med. 2006;
119 (10): 884–891.
10. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L. et al. International ERS/
ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of
severe asthma. Eur. Respir. J. 2014; 43 (2): 343–373.
11. Davis S.R., Ampon R.D., Poulos L.M. et al. Prevalence and
burden of difficult-to-treat and severe asthma in Australia:
a national population survey. Respirology. 2024; 29 (8):
685–693.
12. Holguin F., Cardet J.C., Chung K.F. et al. Management of
severe asthma: a European Respiratory Society/American
Thoracic Society guideline. Eur. Respir. J. 2020; 55 (1):
1900588.
13. Архипов В.В., Айсанов З.P., Авдеев C.Н. Эффектив-
ность комбинаций ингаляционных глюкокортико-
стероидов и длительно действующих β-агонистов
в условиях реальной медицинской практики: резуль-
таты многоцентрового кросс-секционного исследова-
ния у российских пациентов с бронхиальной астмой.
Пульмонология. 2021; 31 (5): 613–626.
14. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.
2024 GINA Main Report. Available at: https://ginasthma.
org/2024-report/
15. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации
Российской ассоциации аллергологов и клиниче-
ских иммунологов. 2024. Доступно по: https://raaci.ru/
education/clinic_recomendations/1065.html
16. Quint J.K. Disentangling difficult-to-treat from severe
asthma: what is the true prevalence? Respirology. 2024;
29 (8): 649–650.
17. Dekhuijzen P.N., Vincken W., Virchow J.C. et al.
Prescription of inhalers in asthma and COPD: towards
a rational, rapid and effective approach. Respir. Med. 2013;
107 (12): 1817–1821.
18. Sobieraj D.M., Baker W.L., Nguyen E. et al. Association
of inhaled corticosteroids and long-acting muscarinic
antagonists with asthma control in patients with
uncontrolled, persistent asthma: a systematic review and
meta-analysis. JAMA. 2018; 319 (14): 1473–1484.
19. Abadoglu O., Berk S. Tiotropium may improve asthma
symptoms and lung function in asthmatic patients with
irreversible airway obstruction: the real-life data. Clin.
Respir. J. 2016; 10 (4): 421–427.
20. Kerstjens H.A., Disse B., Schröder-Babo W. et al.
Tiotropium improves lung function in patients with
severe uncontrolled asthma: a randomized controlled
trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128 (2):
308–314.
21. Kerstjens H.A., Engel M., Dahl R. et al. Tiotropium in
asthma poorly controlled with standard combination
therapy. N. Engl. J. Med. 2012; 367 (13): 1198–1207.
22. Dolovich M.B., Ahrens R.C., Hess D.R. et al. Device
selection and outcomes of aerosol therapy: evidencebased
guidelines: American College of Chest Physicians/
Аmerican College of Asthma, Allergy, and Immunology.
Chest. 2005; 127 (1): 335–371.
23. Buhl R., Heaney L.G., Loefroth E. et al. One-year follow
up of asthmatic patients newly initiated on treatment with
medium- or high-dose inhaled corticosteroid-long-acting
β2-agonist in UK primary care settings. Respir. Med. 2020;
162: 105859.
24. Cazzola M., Puxeddu E., Matera M.G., Rogliani P.
A potential role of triple therapy for asthma patients.
Expert Rev. Respir. Med. 2019; 13 (11): 1079–1085.
25. FitzGerald J.M., Sadatsafavi M. Triple therapy in a single
inhaler: a new option for uncontrolled asthma. Lancet.
2019; 394 (10210): 1690–1692.
26. Virchow J.C., Kuna P., Paggiaro P. et al. Single inhaler
extrafine triple therapy in uncontrolled asthma
(TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallelgroup,
randomised, controlled phase 3 trials. Lancet. 2019;
394 (10210): 1737–1749.
27. Agusti A., Fabbri L., Lahousse L. et al. Single inhaler triple
therapy (SITT) in asthma: systematic review and practice
implications. Allergy. 2022; 77 (4): 1105–1113.
28. Newman S., Bennett W.D., Biddiscombe M. et al.
Standardization of techniques for using planar (2D)
imaging for aerosol deposition assessment of orally inhaled
products. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2012; 25
(Suppl. 1): S10–S28.
29. Usmani O.S., Baldi S., Warren S. et al. Lung deposition
of inhaled extrafine beclomethasone dipropionate/
formoterol fumarate/glycopyrronium bromide in healthy
volunteers and asthma: the STORM study. J. Aerosol Med.
Pulm. Drug Deliv. 2022; 35 (4): 179–185.
30. Papi A., Singh D., Virchow J.C. et al. Normalisation
of airflow limitation in asthma: post-hoc analyses of
TRIMARAN and TRIGGER. Clin. Transl. Allergy. 2022;
12 (4): e12145.
