ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ МОМЕТАЗОНА ФУРОАТА И ОЛОПАТАДИНА У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ: РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ «РИАЛ»
Ненашева Н.М., Носуля Е.В. Эффективность фиксированной комбинации мометазона фуроата и олопатадина у детей с аллергическим ринитом: результаты исследования реальной клинической практики. Практическая аллергология. 2023; 2: 6–13. DOI 10.46393/27129667_2023_2_6
Аллергический ринит (АР) – одно из самых распространенных заболеваний у детей, влияющее, в случае отсутствия контроля симптомов, на качество сна, когнитивную сферу и физическую активность. Цель лечения АР – достижение и поддержание контроля симптомов, оцениваемого по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Для достижения этой цели применяется ступенчатый подход, важной составляющей которого является применение фиксированных комбинаций интраназальных кортикостероидов и интраназальных антигистаминных препаратов, особенно в случае среднетяже- лых и тяжелых симптомов АР. В России единственной подобной комбинацией, разрешенной к применению у детей, является олопатадина гидрохлорид 600 мкг + мометазона фуроат 25 мкг/1 доза (ОЛО/МФ, Риалтрис, спрей назальный дозированный). Цель исследования: оценка клинической эффективности и переносимости препарата ОЛО/МФ у детей 6–17 лет с АР в реальной клинической практике на основе опыта врача. Материал и методы. В исследовании приняли участие 515 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет, которым назначали ОЛО/МФ в соответствии с инструкцией: интраназально по два впрыскивания в каждый носовой ход два раза в сутки детям с 12 до 17 лет и по одному впрыскиванию в каждый носовой ход два раза в сутки детям с 6 до 11 лет на протяже- нии не менее 14 дней. Оценка проводилась на двух визитах: начальный визит в момент обращения и заключительный по окончании лечения. Выраженность назальных и глазных симптомов АР оценивали по ВАШ (от 0 до 100 баллов); показатели качества жизни, связанные с АР, – по опроснику SNOT-22, удовлетворенность пациентов и врачей назначен- ной терапией – с использованием шкалы Ликерта. Родители пациентов, согласившиеся принять участие в исследовании, подписали добровольное информированное согласие и выразили готовность приобрести препарат самостоятельно. Результаты. У 70% пациентов наблюдалась средняя степень тяжести АР, еще 7% имели тяжелые симптомы АР в момент начала терапии ОЛО/МФ. Средняя оценка по ВАШ составила 60 (40–75) баллов (Ме (Q1–Q3)). В результате 14-дневной терапии у детей отмечено значимое (р < 0,001) уменьшение симптомов АР – до 14 (5–30) баллов по ВАШ и улучшение ка- чества жизни – снижение количества баллов по опроснику SNOT-22 с 53 (32–70) до 13 (5–30). Доля пациентов, которые почувствовали улучшение в первый день, составила 88% (n = 453). Нежелательных явлений при применении препарата ОЛО/МФ не зарегистрировано. Полностью удовлетворены или удовлетворены лечением оказались 96,7% пациентов и 97,9% врачей. Выводы. Фиксированная комбинация ОЛО/МФ (назальный спрей Риалтрис) является высокоэффективным, хорошо переносимым препаратом, характеризующимся быстрым наступлением эффекта, для терапии симптомов сезонного АР у детей с 6 лет и круглогодичного АР у взрослых и детей с 12 лет. ОЛО/МФ возможно назначать в качестве стартовой терапии в зависимости от выраженности симптомов АР, а также в случае недостаточной эффективности предыдущего лечения.
Аллергический ринит (АР) является распро- страненным заболеванием. Эпидемиологи- ческие исследования показывают, что им страдают от 20 до 30% взрослых и до 40% детей в мире [1, 2], и Россия не исключе- ние [3]. Частота заболеваемости АР у детей в течение первых 5 лет жизни составляет 17,2%, с пиковым возрас- том постановки диагноза 24–29 месяцев [4]. АР служит причиной существенного снижения качества жизни больных, нарушения сна, ограничений в обучении, за- нятиях спортом и многих других видах деятельности, важных для воспитания и образования детей. Кроме того, актуальность проблемы АР обусловлена его тесной связью с такими заболеваниями, как бронхиальная аст- ма, острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, экссудативный средний отит [2]. Несмотря на существование национальных и международных рекомендаций, в настоящий момент АР недооценивается, как правило, не полностью контро- лируется и лечение его во многих случаях недостаточно. Требуется активное распространение информации о ле- чении и контроле АР как среди родителей пациентов, так и среди самих детей, а также педиатров, терапевтов и врачей общей практики. Согласно национальным и международным кли- ническим рекомендациям [2, 5], цель лечения АР – до- стижение и поддержание контроля симптомов АР, оце- ниваемого по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Для достижения этой цели применяется ступенча- тый подход. В случае невозможности достичь конт- роля в результате монотерапии антигистаминными препаратами (АГП), антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) или препаратами кромогликата натрия как следующий шаг используются интрана- зальные глюкокортикостероиды (ИнГКС), превосхо- дящие по силе эффекта АГП, в том числе системного действия, АЛТР и препараты кромогликата натрия. ИнГКС эффективно уменьшают выраженность таких симптомов, как заложенность носа, зуд, чихание, ри- норея, благодаря выраженному противоаллергическо- му, противовоспалительному и сосудосуживающему действию [6]. Отмечено также положительное действие ИнГКС на глазные симптомы у пациентов с АР в соче- тании с аллергическим конъюнктивитом вследствие торможения назоокулярного рефлекса [7, 8]. Однако для наступления клинического эффекта ИнГКС тре- буется по крайней мере несколько часов или дней [6]. Более быстрый и значимый эффект в отношении всех симптомов АР оказывают фиксированные комбина- ции ИнГКС и топических АГП в виде назальных спреев [6]. Эти препараты более эффективны, чем отдельные компоненты, входящие в их состав, то есть ИнГКС или интраназальные АГП, применяемые в виде монотера- пии [9]. При этом они хорошо переносятся (за исклю- чением горького вкуса, ощущаемого некоторыми паци- ентами) и их эффект проявляется в течение нескольких минут [10]. В настоящее время на российском рынке доступ- ны два препарата, представляющих собой фиксирован- ные комбинации ИнГКС и интраназальных АГП в виде назальных спреев. Однако только один из них – фик- сированная комбинация олопатадина гидрохлорида 600 мкг и мометазона фуроата 25 мкг/1 доза (ОЛО/МФ, Риалтрис®, спрей назальный дозированный) – разрешен для лечения сезонного АР у детей с 6 лет и круглогодич- ного АР у взрослых и детей с 12 лет. В последнее время большое внимание уделяется результатам изучения эффективности, безопасности и переносимости лекарственных препаратов в услови- ях реальной клинической практики. Это связано с тем, что профиль пациентов, получающих лечение в ре- альной практике, существенно отличается от пациен- тов, включенных в рандомизированные клинические исследования (РКИ), отбор в которые осуществляет- ся согласно строгим критериям. Как правило, в РКИ не включаются пациенты, имеющие сопутствующие заболевания и получающие терапию, пациенты млад- шего и/или пожилого возраста, малоприверженные и пациенты с вредными привычками, то есть именно те больные, которые наиболее часто встречаются в обыч- ной врачебной практике. Представляем результаты пострегистрационного наблюдательного исследования применения препарата Риалтрис® у детей с АР «РИАЛ», проведенного в России при поддержке компании ООО «Гленмарк Импекс» в пе- риод с декабря 2022 г. по май 2023 г. Цель исследования – оценка клинической эффек- тивности и переносимости препарата Риалтрис® (фик- сированная комбинация олопатадина гидрохлорида 600 мкг и мометазона фуроата 25 мкг/1 доза) спрей на- зальный дозированный у детей с АР в реальной клини- ческой практике на основе опыта врача. Задачи исследования: 1) сравнить выраженность назальных и глазных симптомов АР на момент обращения и спустя 14 дней терапии фиксированной комбинацией ОЛО/МФ (от 0 до 100 баллов по ВАШ); 2) сравнить оценки качества жизни, связанного с АР, на момент обращения и спустя 14 дней тера- пии ОЛО/МФ (опросник SNOT-22); 3) оценить переносимость (частота и вид нежела- тельных явлений в процессе терапии) и привер- женность назначенной терапии ОЛО/МФ; 4) сравнить оценку удовлетворенности пациентов и врачей назначенной терапией ОЛО/МФ (шкала Ликерта); 5) оценить достаточность проводимой терапии для контроля симптомов АР на основании динамики назначения дополнительной терапии для контро- ля симптомов АР.
Дизайн и методы исследования Неинтервенционное наблюдательное исследова- ние применения препарата ОЛО/МФ, назальный спрей у детей с АР в реальной клинической практике включа- ло в себя два визита: начальный визит в момент обра- щения и заключительный по окончании лечения. Про- должительность исследования для пациента составляла 14 (+5) дней. В наблюдение включались пациенты, ко- торым был рекомендован препарат ОЛО/МФ на период не менее 14 дней на основании имеющихся симптомов АР и родители которых согласились на участие в данном исследовании, подписав добровольное информирован- ное согласие на передачу и обработку деперсонифици- рованных медицинских данных, подтвердили готов- ность приобрести препарат Риалтрис® и применять его в соответствии с указанным в инструкции режимом не менее 14 дней. Препарат ОЛО/МФ приобретался ими самостоятельно. При первом обращении проводили оценку вы- раженности назальных и глазных симптомов АР и по- казателей качества жизни, связанного с АР, а также собирали анамнестические данные о начале, развитии и особенностях течения АР, длительности заболевания, предшествующей терапии АР. Фиксировалась инфор- мация о наличии сенсибилизации к аллергенам, других сопутствующих аллергических заболеваний, пищевой и лекарственной гиперчувствительности, а также сопут- ствующей терапии. Кроме того, проводился осмотр ото- риноларингологом. На заключительном визите 2, который допуска- лось проводить удаленно путем опроса, оценивали вы- раженность назальных и глазных симптомов АР, пока- зателей качества жизни, связанного с АР, фиксировали данные об эффективности, переносимости, удовлетво- ренности и приверженности назначенной терапии. Выраженность назальных и глазных симптомов АР оценивалась по ВАШ (от 0 до 100 баллов), показа- тели качества жизни, связанные с АР, – по опроснику SNOT-2, удовлетворенность пациентов и врачей назна- ченной терапией – с использованием шкалы Ликерта. Обезличенные данные пациентов заносились в специально разработанную электронную информаци- онную регистрационную карту, которую заполнял леча- щий врач. В исследовании участвовали пациенты, соответ- ствующие следующим критериям включения: • возраст от 6 до 17 лет включительно; • установленный диагноз АР; • наличие симптомов АР, соответствующих не ме- нее 50 баллам по ВАШ на момент обращения; • согласие на получение препарата Риалтрис®, при- обретенного самостоятельно по рекомендации врача, не менее 14 и не более 19 дней; • отрицательный мазок (ПЦР-тест) на SARS-CoV-2 (COVID-19) при обращении. Критерии невключения в исследование: • возраст моложе 6 лет и старше 17 лет; • повышенная чувствительность к действующим (олопатадин, мометазона фуроат) и вспомогатель- ным веществам, входящим в состав препарата; • какое-либо состояние, препятствующее при- менению препарата в соответствии с проти- вопоказаниями, мерами предосторожности и специальными предупреждениями, в том чис- ле о взаимодействии с другими лекарственными средствами, указанными в инструкции по меди- цинскому применению препарата Риалтрис®; • лица с острыми и хроническими инфекциями верхних дыхательных путей и искривлением но- совой перегородки такой степени, которая пре- пятствует нормальному распределению спрея в полости носа; • другие формы ринитов, за исключением аллерги- ческого; • состояние пациента, препятствующее полному соблюдению условия исследования; • подозрение на инфекцию SARS-CoV-2 (COVID-19) при обращении. Режим дозирования препарата ОЛО/МФ соот- ветствовал инструкции по медицинскому применению: интраназально по два впрыскивания в каждый носовой ход два раза в сутки – детям с 12 до 17 лет и по одному впрыскиванию в каждый носовой ход два раза в сут- ки – детям с 6 до 11 лет. Период применения ОЛО/МФ составлял не менее 14 дней. Оценка переносимости лечения со стороны вра- ча и пациента проводилась на основании регистрации нежелательных явлений путем анализа жалоб и субъ- ективных симптомов, анализа клинически значимых изменений и их выраженности, а также косвенно на ос- новании заполненных опросников в баллах по шкале Ликерта. Статистические методы Математическую и статистическую обработ- ку полученных данных проводили с использовани- ем стандартных пакетов программ Statistica (V7.0) и SPSS Statistics (V17.0). Для обработки данных ис- пользовали методы описательной статистики (сред- нее значение, стандартная ошибка, мода, медиана). Проверку выборок на нормальность осуществляли при помощи теста Колмогорова–Смирнова. Сравни- тельный анализ проводили с использованием угло- вого преобразования Фишера значимости процент- ной доли изменений жалоб при первом и при втором визите. Значимость гендерных различий определяли, оценивая клинический эффект и переносимость те- рапии препаратом ОЛО/МФ по шкале Ликерта, с ис- пользованием непараметрического критерия Манна– Уитни.
Результаты исследования В исследовании приняли участие 515 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет, из них 43,9% девочек, 56,1% мальчиков, которые достаточно равномерно распре- делились по возрастным группам (рис. 1). Медианный возраст составил 12 лет (Q1–Q3 9–15). Рост исследуемых пациентов – от 105 до 186 см, медианный рост – 150 см (Q1–Q3 135–165). Вес пациентов – от 16 до 89 кг, медиан- ный вес – 44 кг (Q1–Q3 32–55). Большинство включенных в исследование паци- ентов (73,6%) страдали персистирующим АР, у 26,4% на- блюдался интермиттирующий АР. У подавляющей части пациентов (70%) установлена средняя степень тяжести АР (рис. 2). Среди включенных в исследование детей у 39,6% отмечались сопутствующие заболевания (рис. 3). У большинства пациентов (n = 386, 75%) под- тверждена сенсибилизация к аллергенам (рис. 4), при этом доля детей с полисенсибилизацией к бытовым и пыльцевым аллергенам составила 77,8%. Наиболее частой причиной АР оказалась сенсибилизация к быто- вым аллергенам. При первом обращении (визит 1) все пациенты (n = 515) предъявляли жалобы, преимущественно отме- чая наличие назальных симптомов, глазные симптомы беспокоили 37,9% пациентов. По результатам риноско- пии, выполненной 278 пациентам, отек слизистой носа выявлен у 99,3%, большое количество водянистого секрета – у 78,1%, пятнистость («мраморность») сли- зистой (симптом Воячека) – у 69,1%, гиперемия слизи- стой – у 58,6% и полипы – у 5% больных. Медикамен- тозную терапию до включения в исследование получали 363 (70,5%) пациента, при этом превалирующей группой препаратов оказались деконгестанты – 58,7%, на втором месте – пероральные АГП (58,4%), ИнГКС получали 44,4%, АЛТР (монтелукаст) – 27,8%, ИнГКС + перораль- ные АГП – 20,9%, интраназальные АГП – 14% и препара- ты кромоглициевой кислоты – 5,5% пациентов. Эффективность фиксированной комбинации олопатадина гидрохлорид + мометазона фуроат На первом визите всем включенным в исследо- вание пациентам была назначена терапия ОЛО/МФ (олопатадина гидрохлорид 600 мг + мометазона фуроат 25 мкг) интраназально в дозировке, соответствующей возрасту. В процессе исследования выявлены значимые различия между долями пациентов, которые почув- ствовали и не почувствовали облегчение в первый день терапии (p < 0,001). Доля пациентов, почувствовавших улучшение в первый день, – 88% (n = 453) – значительно превысила долю пациентов, которые с первого дня улуч- шений не почувствовали, – 12% (n = 62), что демонстри- рует скорость наступления эффекта фиксированной комбинации ОЛО/МФ.
К моменту завершения лечения только у 33% па- циентов сохранялись жалобы на назальные и глазные симптомы, а большинство (67%) детей с АР через 14 дней лечения фиксированной комбинацией ОЛО/МФ вообще не отмечали жалоб на симптомы АР. Для оценки сдвигов качественных показателей дихотомического признака в связанных выборках (количество жалоб от пациентов и симптомов риноскопии (%)) при первом и втором ви- зитах использовали критерий Мак-Немара. Сравнитель- ный анализ с использованием критерия Мак-Немара выраженности назальных и глазных симптомов АР до назначения и через 14 дней терапии препаратом ОЛО/ МФ показал достоверные различия в результатах тера- пии (табл. 1).
На рисунке 5 представлены изменения симпто- мов АР по ВАШ и качества жизни по SNOT-22 у детей с АР в результате терапии фиксированной комбинацией ОЛО/МФ назальный спрей. Помимо перечисленных клинических результа- тов лечения исследуемым препаратом, зарегистриро- вано снижение числа пациентов, которым требовалась дополнительная терапия, с 363 до 161 (рис. 6).
Как отмечено выше, в качестве критериев эф- фективности исследуемого препарата были выбра- ны оценка влияния терапии ОЛО/МФ на назальные и глазные симптомы по ВАШ и динамика показате- лей качества жизни, связанных с АР, на основании опросника SNOT-22. Для анализа различий количе- ственных показателей средней оценки выраженно- сти симптомов по ВАШ и оценки снижения качества жизни (SNOT-22) в двух связанных выборках у паци- ентов с АР при первом и втором визитах использо- ван непараметрический критерий Уилкоксона в связи с несоответствием распределения данных нормаль- ному. По результатам проведенного исследования вы- явлены статистически значимые различия средних по- казателей оценок выраженности симптомов по ВАШ и снижения качества жизни (табл. 2).
В ходе исследования у пациентов не было отме- чено нежелательных явлений, в силу чего о переноси- мости терапии можно судить косвенно на основании мнения врачей и пациентов, чьи оценки по стандартной шкале Ликерта статистически значимо не различались (табл. 3).
Обсуждение Аллергический ринит представляет собой распро- страненную педиатрическую проблему: примерно у 40% детей с АР симптомы развиваются уже в 6 лет и нарастают с возрастом [11]. Симптомы АР у детей аналогичны тако- вым у подростков и взрослых, однако у детей часто могут наблюдаться сопение, храп и кашель [12], что отмечено и в нашем наблюдательном исследовании. Со слов роди- телей пациентов, сопение и храп отмечали 175 и 149 детей с АР. Коморбидные заболевания при АР у детей часто пред- ставляют собой комбинацию нескольких состояний, кото- рые указывают на то, что АР – проявление заболевания, включающего системное Т2-воспаление [13]. В наблюдае- мой нами когорте детей с АР 39,6% имели сопутствующие
заболевания, среди которых на первом месте по частоте встречаемости был атопический дерматит (49,5%), затем аллергическая бронхиальная астма (35,3%), аденоидит (32,4%), аллергический конъюнктивит (30,4%), синусит (12,7%), вазомоторный ринит (11,3%), медикаментозный ринит (9,3%) и назальный полипоз (2,5%). Проект MeDALL (Механизмы развития аллергии), в котором приняли уча- стие более 12 000 детей из 12 продолжающихся продоль- ных когортных исследований, показал высокую частоту сосуществования астмы, ринита и атопического дерматита у одного и того же ребенка, что подтверждает единый ме- ханизм и этиологию этих заболеваний [14]. Контроль симптомов АР у детей является акту- альной задачей, учитывая тот факт, что большинство пациентов страдают от неконтролируемых симптомов. В особенности это касается больных со среднетяжелым/ тяжелым АР, число которых увеличилось за последнее время [15, 16]. У подавляющей части наших пациентов (70%) наблюдалась средняя степень тяжести АР, еще 7% имели тяжелые симптомы АР. Это во многом обусловле- но полисенсибилизацией: у 77,8% детей отмечалась сен- сибилизация к бытовым и пыльцевым аллергенам, что, в свою очередь, определяло персистирующее течение АР у большинства пациентов (73,6%). На момент вклю- чения в исследование тяжесть симптомов АР состави- ла 60 (40–75) баллов по ВАШ (Me (Q1–Q3)). Согласно национальным и международным клиническим реко- мендациям, пациентам со среднетяжелыми и тяжелы- ми симптомами АР рекомендуется терапия ИнГКС или комбинацией ИнГКС + ИнАГП [5, 17]. Настоящее неинтервенционное исследование применения фиксированной комбинации олопатадина 600 мкг и мометазона фуроата 25 мкг/1 доза, спрей на- зальный дозированный у детей с АР было направлено на оценку клинического эффекта, переносимости пре- парата, уровня приверженности и удовлетворенности проводимой терапией в условиях реальной клинической практики. В результате 14-дневной терапии ОЛО/МФ отмечено значимое (р < 0,001) уменьшение симптомов АР у детей – с 60 (40–75) до 14 (5–30) баллов по ВАШ и улучшение качества жизни – снижение показателя по опроснику SNOT-22 с 53 (32–70) до 13 (5–30) баллов. Важной оценкой нашего исследования являлась ско- рость наступления эффекта препаратов в отношении как назальных, так и неназальных симптомов. Установлены значимые различия между долями пациентов, которые по- чувствовали и не почувствовали облегчение в первый день терапии (p < 0,001). Доля пациентов, почувствовавших улуч- шение в первый день, – 88% (n = 453) – значительно превыси- ла долю пациентов, которые с первого дня улучшений не по- чувствовали, – 12% (n = 62). Данное наблюдение согласуется с результатами РКИ фиксированной комбинации ОЛО/МФ, в котором продемонстрирована высокая скорость (через 10 минут после применения) наступления клинического эф- фекта в отношении назальных симптомов [10].
Помимо оценки симптомов и качества жизни, у части наших пациентов проводилась оценка риноско- пической картины до и после лечения ОЛО/МФ. Выяв- лены значимые позитивные изменения: лишь у неболь- шого числа пациентов сохранились такие явления, как отек слизистой, гиперемия, симптом Воячека, водяни- стый секрет. Нежелательных явлений при применении препа- рата ОЛО/МФ не зарегистрировано, и большинство па- циентов (98,4%) и врачей (99%) оценили переносимость препарата как отличную или хорошую. Оценка удовлетворенности лечением также прак- тически полностью совпала у пациентов и врачей. Пол- ностью удовлетворены или удовлетворены оказались 96,7% пациентов и 97,9% врачей. Терапия характеризовалась высокой привержен- ностью пациентов, подавляющее большинство детей во время второго визита продолжали лечение ОЛО/МФ. Заключение Наблюдательное исследование по оценке клини- ческой эффективности и переносимости фиксированной комбинации олопатадина 600 мкг и мометазона фуроата 25 мкг/1 доза (спрей назальный дозированный), прове- денное на большой когорте детей с АР в возрасте от 6 до 17 лет в условиях реальной клинической практики, убе- дительно продемонстрировало выраженную и быструю положительную динамику всех проявлений АР. При анализе различий количественных показателей средней оценки выраженности симптомов по ВАШ и оценки сни- жения качества жизни (SNOT-22) до и после 14-дневной терапии по обоим параметрам получены статистически значимые положительные результаты. Приверженность терапии у пациентов оказалась высокой, подавляющее большинство детей во время второго визита продолжали лечение. Не отмечено нежелательных явлений в процессе лечения. Удовлетворенность терапией ОЛО/МФ была вы- сокой по оценкам как пациентов, так и врачей. Таким образом, фиксированная комбинация ОЛО/ МФ (назальный спрей Риалтрис®) является высокоэффек- тивным, хорошо переносимым препаратом, характеризу- ющимся быстрым наступлением эффекта, для терапии симптомов сезонного АР у детей с 6 лет и круглогодич- ного АР у взрослых и детей с 12 лет. ОЛО/МФ возможно назначать в качестве стартовой терапии в зависимости от выраженности симптомов АР, а также в случае недо- статочной эффективности предыдущего лечения. Спонсор исследования и размещения публикации: ООО «Гленмарк Импэкс». Это никаким образом не повлияло на мнение авторов. Литература 1. Meltzer E.O. Allergic rhinitis: burden of illness, quality of life, comorbidities, and control. Immunol. Allergy Clin. North. Am. 2016; 36 (2): 235–248. 2. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and Aller- Gen). Allergy. 2008; 63 (Suppl. 86): 8–160. 3. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9: 963–74. 4. Hill D.A., Grundmeier R.W., Ram G., Spergel J.M. The epidemiologic characteristics of healthcare provider-diagnosed eczema, asthma, allergic rhinitis, and food allergy in children: a retrospective cohort study. BMC Pediatr. 2016; 16: 133. 5. Клинические рекомендации. Аллергический ринит. 2020. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/261_12 6. Bousquet J., Anto J.M., Bachert C. et al. Allergic rhinitis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2020; 6 (1): 95. 7. DeWester J., Philpot E.E., Westlund R.E. et al. The efficacy of intranasal fluticasone propionate in the relief of ocular symptoms associated with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2003; 24: 331–337. 8. Bielory L., Chun Y., Bielory B.P., Canonica G.W. Impact of mometasone furoate nasal spray on individual ocular symptoms of allergic rhinitis: a meta-analysis. Allergy. 2011; 66: 686–693. 9. Andrews C.P., Mohar D., Salhi Y., Tantry S.K. Efficacy and safety of twice-daily and once-daily olopatadine-mometasone combination nasal spray for seasonal allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020; 124 (2): 171–178. 10. Patel P., Salapatek A.M., Tantry S.K. Effect of olopatadine-mometasone combination nasal spray on seasonal allergic rhinitis symptoms in an environmental exposure chamber study. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2019; 122 (2): 160–166.e1. 11. Aït-Khaled N., Pearce N., Anderson H.R. et al. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) phase three. Allergy. 2009; 64: 123–148. 12. Gentile D., Bartholow A., Valovirta E. et al. Current and future directions in pediatric allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013; 1: 214–226; quiz 227. 13. Mariño-Sánchez F., Valls-Mateus M., de Los Santos G. et al. Multimorbidities of pediatric allergic rhinitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 2019; 19: 1–11. 14. Pinart M., Benet M., Annesi-Maesano I. et al. Comorbidity of eczema, rhinitis, and asthma in IgЕ-sensitised and non-IgЕ-sensitised children in MeDALL: a population- based cohort study. Lancet Respir. Med. 2014; 2: 131–140. 15. Pereira P.R., Lopes C. A cross sectional assessment of allergic rhinitis and asthma control at an immunoallergology outpatient hospital setting using CARAT10 questionnaire. Rev. Port. Pneumol. 2013; 19 (4): 163–167. 16. Bousquet P.J., Demoly P., Devillier P. et al. Impact of allergic rhinitis symptoms on quality of life in primary care. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 160: 393–400. 17. Bousquet P.J., Hellings P.W., Agache I. et al. Next generation ARIA guidelines based on GRADE and RWE. Allergy Clin. Immunol. 2020; 1 (1): 70–83.