TRAPS-СИНДРОМ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ВРАЧА АЛЛЕРГОЛОГА-ИММУНОЛОГА

Трушина Е.Ю., Костина Е.М., Орлова Е.А.
TRAPS-синдром в клинической практике врача
аллерголога-иммунолога. Практическая аллергология.
2023; 2: 62–67.
DOI 10.46393/27129667_2023_2_62

Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), является аутосомно-доминант-
ным аутовоспалительным синдромом, характеризующимся длительными и повторяющимися эпизодами лихорадки,
болями в животе и/или груди, артралгиями, миалгиями и эритематозной сыпью. TRAPS ассоциирован с гетерозиготны-
ми вариантами в гене TNFRSF1A, который кодирует рецептор TNFR1 (рецептор фактора некроза опухоли 1). Вызыва-
ющие заболевание варианты обнаруживаются исключительно во внеклеточном домене TNFR1 и влияют на структуру
рецептора и связывание с лигандом TNF. Амилоидоз является причиной смертности при TRAPS. За последние два де-
сятилетия новые методы лечения изменили прогрессирование и исход заболевания.

Периодический синдром, связанный с рецептором
фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor receptorassociated
periodic syndrome, TRAPS), – это синдром, ассо-
циированный с мутацией гена рецептора фактора некроза
опухоли альфа (TRAPS) [1]. TRAPS является наследствен-
ным моногенным заболеванием, обусловленным мутаци-
ей гена TNFRSF1A. Заболевание проявляется периоди-
ческими эпизодами лихорадки различной длительности,
высыпаниями на коже, интенсивными болями в животе
и в груди, поражением глаз и т.д. Большинство генов, ас-
социированных с заболеванием, высоко экспрессируются
в кроветворных клетках, однако существует дефицит не-
скольких ферментов, связанных с системными аутовос-
палительными заболеваниями (также известными как
SAIDs), и эти мутантные гены экспрессируются повсе-
местно [2]. Иммунологический фенотип SAIDs первона-
чально характеризовался отсутствием аутоантител с вы-
соким титром и активированных Т-лимфоцитов, однако
более поздние исследования предполагают роль адаптив-
ных иммунных клеток в патогенезе многих SAIDs. Ана-
логичным образом аутовоспалительная сигнатура была
идентифицирована при многих аутоиммунных заболева-
ниях и первичных иммунодефицитах [3, 4].
TRAPS был первоначально описан в 1982 г.
в большой ирландской семье с 16 пораженными члена-
ми на протяжении трех поколений. У них были повто-
ряющиеся эпизоды лихорадки, миалгии и кожной сыпи,
наряду с лейкоцитозом и повышенной скоростью оседа-
ния эритроцитов (СОЭ). Заболевание было названо се-
мейной лихорадкой Гиберна [5].
Заболевание характеризуется повторяющимися
приступами лихорадки, иногда длящимися неделями,
сопровождающимися сильной болью в животе, миал-
гией, артралгией, мигрирующей эритематозной сыпью
и воспалением глаз, но, как правило, центральная нерв-
ная система не поражается [6]. Во время лихорадочных
эпизодов у пациентов повышен уровень белков острой
фазы, а у некоторых может быть чрезвычайно высокий
уровень сывороточного амилоида A (SAA), предраспо-
лагающего их к амилоидозу. До того как TRAPS был оха-
рактеризован на молекулярном уровне, амилоидоз SAA
был тяжелым последствием заболевания и был связан
с высокой смертностью. С тех пор достигнут значитель-
ный прогресс в терапевтических вариантах от нестеро-
идных противовоспалительных препаратов и кортико-
стероидов до биологических препаратов. В частности,
показано, что ингибиторы TNF и интерлейкина 1 (IL-1)
очень эффективны в контроле активности заболевания
и профилактике амилоидоза SAA.
Патогенетический механизм формирования TRAPS
TNFR1/p55/CD120 (член суперсемейства ре-
цепторов TNF 1A) принадлежит к суперсемейству ре-
цепторов TNF, которое у людей включает 29 белков,
взаимодействующих с одним или несколькими цито-
кинами семейства TNF. TNFR1, Fas/CD95/TNFRSF6,
DR3/TNFRSF25 (рецептор смерти 3), TRAIL-рецептор 1/
TNFRSF10A, TRAIL-рецептор 2/TNFRSF10, связанный
с TNF лигандный рецептор 1B, индуцирующий апоп-
тоз, DR6/TNFRSF1 и EDAR (рецептор эктодермальной
дисплазии) образуют подгруппу суперсемейства TNFR,
которая включает из консервативного внутриклеточ-
ного цитоплазматического домена с шестью альфа-спи-
ральными складками, называемого «доменом смерти»,
который может индуцировать апоптоз. Помимо своей
роли в регуляции клеточной гибели, связывание ли-
ганда с этими рецепторами приводит к образованию
мембранного комплекса, играющего роль в активации
воспалительного пути NF-κB или передаче сигналов,
опосредованных каспазой [7].
Клинические особенности проявления TRAPS
Клиническая картина TRAPS неоднородна и, ско-
рее всего, связана с генотипами, хотя отмечена различ-
ная распространенность заболевания. Обычно забо-
левание начинается в раннем детстве (около 4,3 лет).
Однако о появлении TRAPS у взрослых (старше 30 лет)
сообщалось примерно у 10% пациентов, в основном
с более легкими вариантами [8 –12].
Как правило, повторяющиеся лихорадочные эпи-
зоды возникают каждые 4–6 недель и длятся от пяти
дней до трех недель. Эти эпизоды могут быть спрово-
цированы эмоциональным и физическим стрессом, не-
значительными инфекциями, травмой, гормональными
изменениями, усталостью, прививками, но в большин-
стве случаев провоцирующие факторы остаются неиз-
вестными.
Наиболее распространенные клинические про-
явления включают лихорадку (96%), миалгии (69%), ар-
тралгии (69%), эритематозную сыпь (60%), боль в животе
(70%), острый конъюнктивит (37%), периорбитальный
отек (28%), артрит (22%), лимфаденопатию (16%), гепа-
то- или спленомегалию (4%), боль в груди (33%) и голов-
ную боль (13%) (рис. 1) [13]. Серозное воспаление, вто-
ричное по отношению к воспалительным атакам TRAPS,
может вызывать повторяющиеся эпизоды перикардита,
перитонита, плеврита и воспаления яичек [14–16].
Кожные проявления могут присутствовать
у 75% пациентов во время приступа. Они могут состо-
ять из мигрирующей эритемы, которая распростра-
няется центробежно, и отечных бляшек, в некоторых
случаях крапивницы или сыпи, подобной рожистому
воспалению. Биопсия кожи выявляет кожные моноци-
тарные и лимфоцитарные инфильтраты, и иммуноги-
стохимически инфильтрат состоит из Т-клеток (CD3+,
CD4+, CD8+) и моноцитов (CD68+), но отрицателен
на В-клетки (CD79a- и CD20-), многоядерные макро-
фаги, гранулематозный или лейкоцитокластический
васкулит [17, 18].

Во время активной фазы заболевания симптомы
почти всегда связаны с повышением уровня маркеров
острой фазы: С-реактивного белка (СРБ), СОЭ, SAA, фи-
бриногена, гаптоглобина и лейкоцитоза нейтрофильных
клеток, тромбоцитоза и нормохромной анемии (вторич-
ной по отношению к хроническому воспалению). Меж-
ду приступами уровень маркеров острой фазы может
быть повышен, но не в такой степени, как во время атак.
Периодическая оценка функции почек и анализ мочи
на предмет возникновения протеинурии могут быть по-
лезными параметрами при оценке клинической актив-
ности и ответа на лечение [19].
Амилоидоз АА является наиболее тяжелым ос-
ложнением у нелеченых пациентов с TRAPS и связан
с повышенной заболеваемостью и смертностью. Про-
теинурия и почечная недостаточность встречают-
ся в 80–90% случаев при амилоидозе, в то время как
отложения в щитовидной железе, миокарде, печени
и селезенке наблюдаются реже. Пациенты с патоген-
ными вариантами, влияющими на остатки цистеина,
или носители варианта p.T79M (T50M) подвергаются
более высокому риску развития амилоидоза, возмож-
но вторичного по отношению к большей продолжи-
тельности вспышек, и более тяжелому воспалению.
Показано, что высокие уровни SAA указывают на от-
ложение амилоида. Прогноз амилоидоза SAA связан
с активностью заболевания и требует эффективного
контроля воспалительных атак [19]. TRAPS диагно-
стируется на основании сочетания клинических симп-
томов и лабораторных результатов во время вспы-
шек и подтверждается генетическим тестированием.
Eurofever/PRINTO выделил классификационные крите-
рии для диагностики TRAPS при наличии молекуляр-
но-генетического исследования (таблица) [20].
Лечение TRAPS
До выявления генетической этиологии TRAPS
пациентов лечили множеством препаратов, включая
колхицин, метотрексат, циклоспорин или талидомид,
с минимальными преимуществами. Высокие дозы кор-

тикостероидов, как правило, эффективны для умень-
шения воспаления; однако для контроля симптомов
хронического TRAPS требуются длительное лечение
и возрастающие дозы. Длительная терапия кортикосте-
роидами не была эффективной в предотвращении раз-
вития амилоидоза или в снижении частоты или интен-
сивности воспалительных приступов [10].
Ингибитор IL-1 анакинра, рекомбинантный
негликозилированный антагонист рецептора интер-
лейкина-1 человека (IL-1Ra), эффективен в контроле
клинических проявлений при TRAPS, нормализации
маркеров воспаления и в профилактике рецидива за-
болевания и осложнений [21, 22]. В нескольких иссле-
дованиях сообщалось о резком исчезновении симпто-
мов TRAPS после приема анакинры даже при введении
по требованию [23, 24].
Второй ингибитор IL-1 – канакинумаб, челове-
ческое моноклональное антитело против IL-1β, одо-
бренное Food and Drug Administration (FDA) для лече-
ния TRAPS в 2013 г. Пациенты с TRAPS были успешно
пролечены канакинумабом, что было продемонст-
рировано полными ремиссиями всех клинических
симптомов и нормализацией их маркеров воспале-
ния [25–27]. В исследовании с участием 20 пациен-
тов с TRAPS доказана эффективность канакинумаба
в клиническом исследовании II фазы в течение четы-
рех месяцев с последующим пятимесячным периодом
отмены и повторным введением канакинумаба при
обострении заболевания для длительного лечения
еще в течение 24 месяцев. Первичной конечной точ-
кой были клиническая ремиссия на 15-й день и полная
или частичная серологическая ремиссия. Большин-
ство пациентов (95%) достигли первичной конечной
точки, и после отмены канакинумаба у всех пациен-
тов произошел рецидив со средним временем до воз-
никновения 91,5 дней. После повторного введения
канакинумаба у всех пациентов наблюдалась клини-
ческая и серологическая ремиссия. Это подтвержда-
ет, что клинические преимущества достигаются при
длительном лечении [28]. В 2016 г. опубликовано ран-
домизированное двойное слепое плацебо-контроли-
руемое исследование III фазы: 46 пациентов с TRAPS
наблюдались в течение 12-недельного периода скри-
нинга, а затем в начале обострения были рандоми-
зированы на группу лечения канакинумабом 150 мг
каждые четыре недели в течение 16 недель и группу
плацебо. Первичным результатом было прекращение
индексной вспышки к 15-му дню и отсутствие после-
дующих вспышек в течение недели. Доля ответчиков
на конец 16-й недели составила 45% (10/22 пациента)
в группе лечения и 8% (2/24 пациента) в группе пла-
цебо. В период отмены, когда канакинумаб вводили
с длительным интервалом дозирования (8 недель),
у 53% пациентов сохранялось контролируемое за-
болевание [29]. Данные многочисленных клиниче-
ских исследований подтверждают эффективность
и безопасность биологических препаратов в борьбе
с симптомами TRAPS и долгосрочную пользу для
этих пациентов. Побочные реакции незначительны
и включают легкие инфекции, реакции в месте инъ-
екции; в целом эти препараты хорошо переносятся
пациентами. В совокупности биологические страте-
гии, которые блокируют специфические иммунные
медиаторы, такие как TNF-α или IL-1β, эффективны
в подавлении симптомов TRAPS, предотвращении
реактивного амилоидоза и остановке прогрессирова-
ния до повреждения органов.
Клинический пример
Пациент В., 39 лет, русский, обратился на прием
к аллергологу-иммунологу в Тамбовскую областную
клиническую больницу (ТОКБ) им. В.Д. Бабенко с жа-
лобами на рецидивирующие высыпания без зуда, по-
вышение температуры тела до 38–40 °С, отечность лица
и воспаление глаз.
Анамнез заболевания: в детском возрасте болел
редко, эпизоды острых респираторных заболеваний
(ОРЗ) протекали легко. С 2010 г. появились периодиче-
ские подъемы температуры до 38–39 °С, с выраженными
ознобами, до 6–8 раз в год, каждый эпизод продолжи-
тельностью 5–14 дней. Пациент думал, что это прояв-
ления ОРЗ, лечился симптоматически. Периодически
на фоне подъема температуры отмечал отечность пери-
орбитальной области, гиперемию конъюнктив, ломоту
в теле, высыпания на теле (рис. 2, 3), которые проходили
самостоятельно бесследно после снижения температу-
ры тела. При физической нагрузке отмечал покраснение
и отек коленных суставов.
В 2018 г. – перелом полулунной кости правой
кисти. В течение трех дней после перелома развились
выраженный отек мягких тканей кисти, гиперемия,
высыпания в области отека, выраженный зуд, повы-
шение температуры тела. В 2020 г. дочери пациента
диагностирован TRAPS. Пациенту также проведено
молекулярно-генетическое обследование. Обнаружена
мутация в гене TNFRSF1A, версия генома GRCh38p3:
в экзоне 2 обнаружена замена одного нуклеотида в ге-
терозиготном состоянии с.173П>Т, приводящая к заме-
не аминокислоты р.C58F. Пациент продолжал наблю-
даться и лечиться у терапевта по месту жительства.
В 2022 г. обратился к ревматологу, выставлен диагноз:
«Синдром общей воспалительной реакции. Системный
васкулит? Системная красная волчанка?». Дообсле-
дование не проводилось. В октябре 2022 г. самостоя-
тельно обратился к аллергологу-иммунологу в ТОКБ
им. В.Д. Бабенко. Объективно при осмотре: состояние
удовлетворительное, температура нормальная, перифе-
рические лимфатические узлы не увеличены, отечность
лица, гиперемия век глаз. Тоны сердца ясные, ритмич-
ные. Частота сердечных сокращений 72 удара в минуту.

В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота
дыхательных движений 16 в минуту. Живот мягкий,
безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.
На основании жалоб, анамнеза и молекулярно-гене-
тического обследования выставлен диагноз: «TNFr-ас-
социированный периодический синдром (TRAPS).
Хронический гломерулонефрит, гематурического типа.
Хроническая болезнь почек С2А1. Амилоидоз?». Про-
ведено дообследование. Общий анализ крови: гемогло-
бин – 171 г/л, эритроциты – 6,10 × 109/л, гематокрит –
51,2%, тромбоциты – 331 × 109/л, лейкоциты – 11,1 ×
109/л, нейтрофилы – 65,9%, эозинофилы – 2,4%, лим-
фоциты – 24,4%, моноциты – 6,8%, нейтрофилы (абс.) –
7,3 × 109/л, эозинофилы (абс.) – 0,27 × 109/л, базофилы
(абс.) – 0,06 × 109/л, лимфоциты (абс.) – 2,71 × 109/л,
моноциты (абс.) – 0,75 × 109/л. СОЭ – 12 мм/ч. Общий
анализ мочи: желтая, прозрачная, плотность – 1,021,
реакция – 5,5, белок – 0,1 г/л, глюкоза – нет, кетоновые
тела +, билирубин – нет. Биохимический анализ кро-
ви: общий белок – 81 г/л, мочевина – 8,0, креатинин –
110 ммоль/л, мочевая кислота – 468 ммоль/л, холесте-
рин – 8,5 ммоль/л, аланинаминотрансфераза – 16 ЕД/л,
аспартатаминотрансфераза – 15 ЕД/л, билирубин
общий – 21,1 ммоль/л, глюкоза – 5,4 ммоль/л, щелоч-
ная фосфатаза – 93 ЕД/л, альбумин – 45 г/л, калий –
4,4 ммоль/л, железо – 16 ммоль/л, ферритин – 108 нг/мл,
СРБ – 18,03 мг/л. Анализ мочи по Нечипоренко: лей-
коциты – 1,0, эритроциты – 40,0, цилиндры не обнару-
жены. Иммуноглобулины: IgA – 3,6 г/л, IgG – 22,9 г/л,
IgM – 0,83 г/л. Ультразвуковое исследование (УЗИ)
щитовидной железы: эхо-признаки коллоидных кист
щитовидной железы. УЗИ органов брюшной полости
и почек: эхографические признаки небольшого увели-
чения печени, диффузных изменений поджелудочной
железы. УЗИ мочевого пузыря и простаты: без патоло-
гии. Внутривенная урография: R-позитивных конкре-
ментов не выявлено. Выделительная функция почек
и отток мочи не нарушены. Колоноскопия: поверхност-
ный сигмоидит. Видеоэзофагогастродуоденоскопия:
атрофический гастрит. Биопсия на амилоидоз (2 кус.).
Гистологическое исследование биопсийного материала
из двенадцатиперстной кишки: амилоид не обнаружен.
Заключение нефролога: хронический гломерулонеф-
рит гематурического типа; хроническая болезнь почек
С2А1. Артериальная гипертензия 2-й стадии, риск 3.
Гиперурикемия. Решается вопрос о долгосрочной тера-
пии ингибитором IL-1 (канакинумаб).
Выводы
TRAPS является одним из моногенных аутовос-
палительных заболеваний, от которого страдают па-
циенты во всем мире. Для врачей важно распознавать
клинические особенности пациентов с TRAPS. Возник-
шие в детстве длительные рецидивирующие лихорадки
с сильной болью в животе, миалгией/артралгией, сыпью
и положительным семейным анамнезом указывают
на наличие TRAPS, и всех пациентов с подозрением
на наличие TRAPS следует обследовать с помощью ге-
нетического тестирования на варианты зародышевой
линии TNFRSF1A. Пациенты с TRAPS со структурными
вариантами и высоким CRPS должны лечиться биоло-
гическими препаратами (блокаторы IL-1) и регулярно
проходить обследование на протеинурию. Необходимо
также проводить обучающие циклы по аутовоспалительным заболеваниям для врачей различного звена, что
повысит информированность о моногенных аутовоспа-
лительных заболеваниях.
Литература
1. McDermott M.F., Aksentijevich I., Galon J. et al. Germline
mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF
receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited
autoinflammatory syndromes. Cell. 1999; 97: 133–144.
2. Beck D.B., Aksentijevich I. Biochemistry of autoinflammatory
diseases: catalyzing monogenic disease. Front. Immunol.
2019; 10: 101.
3. Savic S., Caseley E.A., McDermott M.F. Moving towards
a systems-based classification of innateimmune-mediated
diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 2020; 16: 222–237.
4. Manthiram K., Zhou Q., Aksentijevich I., Kastner D.L.
The monogenic autoinflammatory diseases define new
pathways in human innate immunity and inflammation.
Nat. Immunol. 2017; 18: 832–842.
5. Williamson L.M., Hull D., Mehta R. et al. Familial Hibernian
fever. Q. J. Med. 1982; 51: 469–480.
6. Aksentijevich I., Galon J., Soares M. et al. The tumor-necrosis-
factor receptor-associated periodic syndrome: new mutations
in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-phenotype
studies, and evidence for further genetic heterogeneity
of periodic fevers. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69: 301–314.
7. Croft M., Siegel R.M. Beyond TNF: TNF superfamily cytokines
as targets for the treatment of rheumatic diseases.
Nat. Rev. Rheumatol. 2017; 13: 217–233.
8. Aganna E., Hammond L., Hawkins P.N. et al. Heterogeneity
among patients with tumor necrosis factor receptor-associated
periodic syndrome phenotypes. Arthritis Rheum.
2003; 48: 2632–2644.
9. Hull K.M., Drewe E., Aksentijevich I. et al. The TNF receptor-
associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts
of an autoinflammatory disorder. Medicine. 2002; 81:
349–368.
10. Lachmann H.J. Periodic fever syndromes. Best Pr. Res. Clin.
Rheumatol. 2017; 31: 596–609.
11. Pettersson T., Kantonen J., Matikainen S., Repo H. Setting
up TRAPS. Ann. Med. 2012; 44: 109–118.
12. Rezaei N. TNF-receptor-associated periodic syndrome
(TRAPS): an autosomal dominant multisystem disorder.
Clin. Rheumatol. 2006; 25: 773–777.
13. Cudrici C., Deuitch N., Aksentijevich I. Revisiting TNF
receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): current
perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (9): 3263.
14. Cantarini L., Lucherini O.M., Cimaz R. et al. Idiopathic recurrent
pericarditis refractory to colchicine treatment can reveal
tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome.
Int. J. Immunopathol. Pharm. 2009; 22: 1051–1058.
15. Cantarini L., Lucherini O.M., Vitale A. et al. Expanding
spectrum of TNFRSF1A gene mutations among patients
with idiopathic recurrent acute pericarditis. Intern. Med.
J. 2013; 43: 725–727.
16. Rigante D., Cantarini L., Imazio M. Autoinflammatory diseases
and cardiovascular manifestations. Ann. Med. 2011;
43: 341–346.
17. Schmaltz R., Vogt T., Reichrath J. Skin manifestations in tumor
necrosis factor receptor-associated periodic syndrome
(TRAPS). Dermatoendocrinol. 2010; 2: 26–29.
18. Toro J.R., Aksentijevich I., Hull K. et al. Tumor necrosis
factor receptor-associated periodic syndrome: a novel syndrome
with cutaneous manifestations. Arch. Derm. 2000;
136: 1487–1494.
19. Rigante D., Capoluongo E. The plodding diagnosis of monogenic
autoinflammatory diseases in childhood: from the
clinical scenery to laboratory investigation. Clin. Chem.
Lab. Med. 2011; 49: 783–791.
20. Gattorno M., Hofer M., Federici S. et al. Classification criteria
for autoinflammatory recurrent fevers. Ann. Rheum.
Dis. 2019; 78: 1025–1032.
21. Gattorno M., Pelagatti M.A., Meini A. et al. Persistent efficacy
of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-
associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;
58: 1516–1520.
22. Gentileschi S., Rigante D., Vitale A. et al. Efficacy
and safety of anakinra in tumor necrosis factor receptor-
associated periodic syndrome (TRAPS) complicated
by severe renal failure: a report after long-term follow-up
and review of the literature. Clin. Rheumatol. 2017; 36:
1687–1690.
23. Obici L., Meini A., Cattalini M. et al. Favourable and sustained
response to anakinra in tumour necrosis factor
receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) with
or without AA amyloidosis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70:
1511–1512.
24. Grimwood C., Despert V., Jeru I., Hentgen V. On-demand
treatment with anakinra: a treatment option for selected
TRAPS patients. Rheumatology. 2015; 54: 1749–1751.
25. La Torre F., Muratore M., Vitale A. et al. Canakinumab ecacy
and long-term tocilizumab administration in tumor necrosis
factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS).
Rheumatol. Int. 2015; 35: 1943–1947.
26. Brizi M.G., Galeazzi M., Lucherini O.M. et al. Successful
treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic
syndrome with canakinumab. Ann. Intern. Med. 2012;
156: 907–908.
27. Lopalco G., Rigante D., Vitale A. et al. Tumor necrosis factor
receptor-associated periodic syndrome managed with
the couple canakinumab-alendronate. Clin. Rheumatol.
2015; 34: 807–809.
28. Gattorno M., Obici L., Cattalini M. et al. Canakinumab
treatment for patients with active recurrent or chronic
TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS):
an open-label, phase II study. Ann. Rheum. Dis. 2017; 76:
173–178.
29. De Benedetti F., Gattorno M., Anton J. et al. Canakinumab
for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes.
N. Engl. J. Med. 2018; 378: 1908–1919.