ВОЗМОЖНОСТИ СНИЖЕНИЯ ДОЗЫ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ: ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
Игнатова Г.Л., Ненашева Н.М., Антонов В.Н. Возможности снижения дозы генно-инженерных препаратов при тяжелой аллергической бронхиальной астме: теория и практика. Практическая аллергология. 2023; 2: 26–32. DOI 10.46393/27129667_2023_2_26
Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний в мире, затрагивая, по оценкам специалистов, более 348 млн человек всех возрастов. В лечении астмы акцент делается на достижении и поддержании контроля над ее клиническими симптомами. В последние годы значительную роль в ле- чении данной группы пациентов играют генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Однако начиная с 2023 г. использование большинства ГИБП стало нерентабельным для многих медицинских организаций в РФ. Данное обстоя- тельство обусловило поиск путей сохранения доступности таргетной терапии для пациентов. Одним из инструментов может быть снижение дозы препарата или увеличение интервалов введения. Цель: изучить сохранение клинической эффективности при коррекции (снижении) дозы препарата омализумаб у взрослых пациентов с тяжелой аллергической бронхиальной астмой. Материал и методы. В Челябинской области в настоящее время 196 взрослых пациентов с тяжелой БА получают тера- пию ГИБП, из них 82 больных – омализумаб. В исследование было включено 36 взрослых (средний возраст составил 49,13 ± 6,1 года) пациентов обоих полов, проходивших лечение или наблюдавшихся в Челябинском областном пульмо- нологическом центре с диагнозом «тяжелая аллергическая бронхиальная астма», получавших омализумаб в иницииру- ющей дозе 450 мг. Пациенты получали омализумаб более одного года (средняя длительность лечения – 4,6 ± 0,3 года). После достижения стойкого контроля БА и снижения дозы омализумаба на 150 мг пациентов наблюдали в течение 12 месяцев, оценивая контроль БА по АСТ, частоту обострений, функцию легких, эозинофилию крови и общий IgE. Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ Statistica 13 для Windows. Ассоциацию считали статистически значимой при p < 0,05. Результаты. На контрольном визите после подписания информированного согласия по решению врачебной комиссии всем пациентам доза омализумаба была снижена до 300 мг с интервалом введения один раз в месяц. За 12 месяцев на- блюдения ни один из пациентов не прекратил лечение препаратом по любым причинам, а доза омализумаба оставалась стабильной. Контроль над симптомами БА сохранялся на протяжении всего периода наблюдения – как на начальном этапе после снижения дозы, так и через 6 и 12 месяцев. Число клинически значимых обострений БА не превысило данный показатель за предыдущий период наблюдения (1,3 ± 0,1). Функциональные показатели спирометрии значи- мо не изменились после снижения дозы биологического препарата. Уровень эозинофилов имел лишь незначительную тенденцию к увеличению к 12-му месяцу наблюдения (126,6 ± 1,4 × 109/л). Уровень общего IgE увеличился с 96,3 до 124,2 МЕ/мкл (p < 0,05), что не повлияло ни на степень контроля БА, ни на функциональные показатели пациентов. Заключение. Снижение дозы ГИБП возможно у пациентов со стабильным течением БА, при наличии полного контро- ля над симптомами, стабильной функции легких, отсутствии тяжелых обострений на протяжении не менее 12 месяцев. Уменьшение дозы омализумаба на треть у взрослых пациентов с тяжелой аллергической БА, достигших стабильного контроля, не приводит к его потере, снижению функциональных показателей, увеличению частоты обострений при наблюдении на протяжении 12 месяцев. В рамках существующих ограничений тарифов ФОМС снижение дозировки ГИБП экономически целесообразно.
Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хрониче- ских неинфекционных заболеваний в мире, затрагивая, по оценкам специалистов, бо- лее 348 млн человек всех возрастов [1, 2]. По данным эпидемиологического исследования, в Рос- сии распространенность БА среди взрослых составля- ет 6,9% [2], а среди детей и подростков – около 10% [3]. Особую озабоченность вызывают пациенты с трудной для лечения БА, у которых симптомы не контролиру- ются, несмотря на лечение на ступени 4 или 5 по кри- териям Глобальной инициативы по бронхиальной аст- ме (GINA). Во многих случаях БА может быть трудной для лечения вследствие модифицируемых факторов, таких как неправильная техника ингаляции, плохая приверженность лечению, курение или сопутствую- щие заболевания, или из-за неправильного диагно- за [2]. Тяжелая бронхиальная астма (ТБА) – труд- но поддающаяся лечению астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на приверженность максимально оптимизированной терапии и лече- нию сопутствующих заболеваний, или ухудшается при снижении высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС) [2]. В лечении астмы акцент делается на дости- жении и поддержании контроля над ее клинически- ми симптомами: хрипы, одышка, кашель, стеснение в грудной клетке. Для большинства пациентов кли- нический контроль обычно достигается при исполь- зовании низких и средних доз ингаляционных кор- тикостероидов (ИГКС) и β2-агонистов длительного действия (ДДБА). В мире растет доля пациентов, кото- рые не могут достичь контроля, несмотря на лечение высокими дозами ИГКС, ДДБА и в некоторых случаях даже системных кортикостероидов (СГКС). По оцен- кам, эта группа составляет 10–20% всех пациентов с астмой [4]. В последние годы значительную роль в лечении данной группы пациентов играют генно-ин- женерные биологические препараты (ГИБП). Первым из них и в течение длительного времени единствен- ным препаратом, доступным в клинической практи- ке для дополнительной терапии неконтролируемой астмы, был омализумаб – гуманизированное антитело к иммуноглобулину Е (IgE) [5]. Терапевтическая эффективность омализумаба зависит от ключевых плейотропных функций, выпол- няемых IgE в патобиологии аллергической астмы. Ос- новной отличительной чертой аллергической астмы является увеличение продукции IgE, направленного против ингаляционных аллергенов, определяемых как атопия. Многие события, участвующие в разви- тии астмы, опосредуются активацией высокоаффин- ных и низкоаффинных рецепторов IgE, расположен- ных на поверхности как иммуновоспалительных, так и структурных клеток дыхательных путей. Активи- руя свои специфические рецепторы, IgE реализуют сложные патофизиологические агенты, включающие тучные клетки, базофилы, эозинофилы, дендритные клетки, бронхиальные эпителиальные клетки и глад- кие мышечные клетки дыхательных путей. Эта кле- точная матрица, управляемая IgE, может быть разру- шена омализумабом [6]. Основные клинические и функциональные ре- зультаты фармакологического воздействия омализума- ба включают значительное снижение количества и тя- жести обострений астмы, лучший контроль симптомов и уменьшение ограничения воздушного потока. Таким образом, назначение омализумаба при ТБА представ- ляет собой пример таргетной медицины, направлен- ной против конкретной биологической цели, а именно IgE, который чрезмерно экспрессируется у пациентов с атопией и играет заметную роль в патофизиологии БА. Поскольку омализумаб в настоящее время является единственным доступным анти-IgE терапевтическим средством, он играет уникальную роль биологического препарата первого выбора для лечения тяжелой аллер- гической/атопической астмы [7]. После введения в 2023 г. новых тарифов Феде- рального фонда обязательного медицинского стра- хования (ФОМС) использование большинства ГИБП стало нерентабельным для многих медицинских ор- ганизаций. Данное обстоятельство обусловило поиск путей сохранения доступности таргетной терапии для пациентов. Одним из инструментов может быть снижение дозы препарата или увеличение интервалов введения. В мировой литературе имеются единичные исследования, показывающие сохранение эффек- тивности и безопасность снижения дозы ГИБП при ТБА [8–10]. Цель – изучить сохранение клинической эффек- тивности при коррекции (снижении) дозы препарата омализумаб у взрослых пациентов с тяжелой аллерги- ческой бронхиальной астмой. Материал и методы Дизайн исследования. Нами проведено одноцен- тровое открытое наблюдательное когортное исследо- вание. Критерии соответствия. В Челябинской об- ласти в настоящее время 196 взрослых пациентов с тяжелой БА получают терапию ГИБП, в том числе 82 больных – омализумаб. Из них в исследование были включены 36 взрослых пациентов обоих полов, полу- чавших омализумаб в инициирующей дозе 450 мг. Критериями включения служили: возраст па- циентов от 18 до 65 лет, установленный клинический диагноз аллергической ТБА, терапия омализумабом в дозе 450 мг, достижение стабильного контроля БА на фоне биологической терапии омализумабом.
Критерии исключения: отсутствие контроля БА на фоне лечения омализумабом, наличие тяжелых обострений БА за предыдущие 12 месяцев, лечебная доза омализумаба (больше или меньше 450 мг). Условия проведения. Наблюдение и обследова- ние пациентов осуществлялись в условиях областного пульмонологического центра (Челябинск). Продолжительность исследования. Иссле- дование проводилось в период с апреля 2022 г. по апрель 2023 г. Описание медицинского вмешательства. Диа- гноз «бронхиальная астма» устанавливали на осно- вании диагностического алгоритма, представлен- ного в актуальных клинических рекомендациях [2]. Обследование включало общеклинические методы: общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и абсолютного числа эозинофилов, иссле- дование функции внешнего дыхания (объем форси- рованного выдоха за первую секунду (ОФВ1), функ- циональная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ) с проведением теста с брон- холитиком и специфические аллергологические ме- тоды: анализ данных аллергологического анамнеза, скарификационные кожные тесты с использованием неинфекционных аллергенов, а также исследование общего IgE и эозинофилов методом иммунофер- ментного анализа. Уровень контроля БА оценивали с использованием Asthma Control Test (АСТ). Основной исход исследования. В ходе исследова- ния проведен анализ клинических симптомов, часто- ты обострений, особенностей течения БА, функции легких, маркеров эозинофильного воспаления у паци- ентов с тяжелой аллергической БА, получавших реду- цированную дозу омализумаба после достижения ста- бильного контроля. Продемонстрировано сохранение клинического и функционального контроля заболева- ния на протяжении 12 месяцев на фоне применения сниженной дозы омализумаба. Дополнительные исходы исследования. В рамках существующих ограничений тарифов ФОМС сниже- ние дозировки ГИБП экономически целесообразно. Анализ в подгруппах. Для достижения цели ис- следования сформирована группа пациентов, состоя- щая из 36 больных аллергической ТБА, получавших терапию омализумабом в дозе 450 мг один раз в четы- ре недели и достигших стабильного контроля заболе- вания. После уменьшения дозы до 300 мг пациентов наблюдали в течение 12 месяцев, анализируя клиниче- ские, функциональные и лабораторные данные. Ана- лиз в подгруппах не проводился. Методы регистрации исходов. Для регистрации исходов использовали индивидуальную карту паци- ента, в которой фиксировались данные анамнеза, об- щеклинического, функционального и лабораторного обследования. Этическая экспертиза. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГАУЗ ОКБ № 3 г. Че- лябинска (протокол № 3 от 25.03.2022). Статистический анализ. Размер выборки предварительно не рассчитывали. Статистический анализ и визуализацию полученных данных проводи- ли с использованием пакета программ Statistica 13 для Windows. Ассоциацию считали статистически значи- мой при p < 0,05. Результаты Объект (участники) исследования. В группу наблюдения вошли 36 взрослых пациентов, полу- чавших омализумаб в инициирующей дозе 450 мг. Клинические показания для коррекции дозы: ста- бильное состояние пациента в течение минимум 12 месяцев на фоне терапии омализумабом; контроль симптомов бронхиальной астмы по АСТ-тесту; от- сутствие применения СГКС на протяжении послед- них 12 месяцев. Противопоказания для коррекции дозы: отсутствие полного контроля над симптомами БА, постоянное применение СГКС, частые обостре- ния. Мониторируемые показатели на контрольных точках наблюдения 3, 6 и 12 месяцев: общее состоя- ние пациента, количество обострений БА, контроль по опроснику АСТ, показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ), уровень об- щего IgE, уровень эозинофилов в периферической крови.
Как видно из представленных данных, количе- ство тяжелых обострений до начала терапии омализумабом составило 3,2 ± 0,1 случая в год. В результате терапии омализумабом пациенты достигли и поддер- живали стабильный контроль заболевания по уровню АСТ-теста, число тяжелых обострений сократилось в три раза, уровни эозинофилов в периферической крови и общего IgE находились в пределах рефе- ренсных значений. Показатели функции внешнего дыхания оставались стабильными в течение предше- ствующих трех месяцев наблюдения. Все пациенты получали инъекции омализумаба в дозе 450 мг (три флакона) по крайней мере на протяжении более одно- го года.На контрольном визите после подписания ин- формированного согласия по решению врачебной комиссии всем пациентам доза омализумаба была снижена до 300 мг, с интервалом введения один раз в месяц. Все пациенты продолжили получать базис- ную терапию, соответствующую степени тяжести БА. В таблице 2 приведены результаты наблюдения за ос- новными клинико-функциональными показателями в контрольных точках через 3, 6 и 12 месяцев терапии уменьшенной дозой омализумаба. За 12 месяцев наблюдения ни один пациент не прекратил лечение препаратом по любым причи- нам, а доза омализумаба оставалась стабильной. Кон- троль над симптомами БА сохранялся на протяжении всего периода наблюдения – как на начальном этапе после снижения дозы, так и через 6 и 12 месяцев мо- ниторинга. Число клинически значимых обострений БА не превысило данный показатель за предыдущий период наблюдения. АСТ-тест является валидизиро- ванным и достаточно чувствительным опросником, рекомендованным для оценки контроля симптомов БА как Российским респираторным обществом, так и экспертами GINA. Уровень эозинофилов статистически значимо не изменился и имел лишь незначительную тенденцию к увеличению к 12-му месяцу наблюдения. В рутинной практике изменение уровня IgE после инициации тера- пии ГИБП не является критерием для коррекции дозы омализумаба, однако в клинических исследованиях, в которых изучалось изменение дозировки или кратно- сти применения, данный показатель представлял опре- деленный интерес для мониторирования [8]. Уровень общего IgE у пациентов в группе наблюдения статисти- чески значимо увеличился с 96,3 до 124,2 МЕ/мл, что может быть объяснено механизмом действия омализумаба. При этом повышение общего IgE не повлияло ни на уровень контроля, ни на функциональные пока- затели пациентов в группе наблюдения. Данное обстоя- тельство требует дальнейшего наблюдения. Особый интерес представляет динамика функ- циональных показателей респираторной системы, уровней ОФВ1 и ФЖЕЛ. Исходно у большинства па- циентов регистрировалась фиксированная бронхи- альная обструкция, что и определяло тяжесть кли- нических проявлений БА. При уменьшении дозы омализумаба была зафиксирована статистически не- значимая тенденция к уменьшению показателя ОФВ1, без существенной динамики ФЖЕЛ. Таким образом, корректировка дозы ГИБП не повлияла на функцио- нальные показатели респираторной системы, однако тенденция к снижению ОФВ1 требует дальнейшего мониторинга. Корректировка дозы омализумаба позволила остаться в рамках бюджета, выделяемого в медицин- ских организациях на ГИБП, и не превысить рекомен- дуемые ФОМС тарифы. Данное обстоятельство дало
возможность 100% пациентов продолжить терапию, при этом без какого-либо ущерба для контроля основ- ных симптомов БА. Дополнительные результаты исследования отсут- ствуют. Нежелательных явлений не зарегистрировано. Обсуждение Резюме основного результата исследования. Уменьшение дозы омализумаба на треть у взрослых па- циентов с аллергической ТБА, достигших стабильного контроля, не привело к его потере, снижению функ- циональных показателей, увеличению частоты обострений при наблюдении на протяжении 12 месяцев. Обсуждение основного результата исследова- ния. Вопросы о продолжении терапии биологически- ми препаратами, переключении между молекулами, возможности их комбинации, снижении дозы все чаще поднимаются в мировой литературе. При этом сколь-либо значимых и однозначных результатов ис- следований на сегодняшний день нет. Имеющиеся публикации имеют ряд ограничений как по количе- ству включенных пациентов (либо описание единич- ных случаев, либо небольшие группы пациентов), так и по дизайну протоколов [8–10]. В 2017 г. группой авторов во главе с Кристиан Доминго из Университета Барселоны был опублико- ван алгоритм ступенчатого подхода к снижению дозы омализумаба на примере 43 пациентов (исследование OMADORE) [8]. Протокол предусматривал возмож- ность коррекции дозы в несколько этапов на протяже- нии 18 месяцев. Все пациенты находились на терапии СГКС. Согласно результатам исследования, терапия омализумабом могла быть прекращена у 34,3% паци- ентов, 22,9% удовлетворительно перенесли снижение дозы, а у 42,9% доза не могла быть изменена. Время по- следующих терапевтических действий после сокраще- ния или прекращения лечения варьировалось от 12 до 30 месяцев. Не было никаких серьезных обострений, требующих чрезвычайной помощи или врачебно- го вмешательства. Таким образом, исследование OMADORE показало, что у более чем 50% пациентов с ТБА, получающих СГКС, доза омализумаба может быть безопасно уменьшена или лечение может быть прекращено на основе прогрессирующего протокола снижения дозы. В то же время в исследовании по снижению дозы омализумаба или увеличению интервалов вве- дения препарата, проведенном в клинике Charité- Universitätsmedizin Berlin (Берлин, Германия), было показано, что у пациентов, у которых астма кон- тролировалась омализумабом в течение длительно- го периода времени, увеличение интервала между дозами привело к лучшему сохранению контроля астмы, чем уменьшение дозы омализумаба [9]. Это было ретроспективное исследование, проведенное в период с 2009 по 2016 г. с использованием данных карт пациентов амбулаторной клиники отделения аллергии и включавшее в общей сложности 37 па- циентов (10 мужчин и 27 женщин, средний возраст при первой инъекции омализумаба – 49 лет, диа- пазон – 19–74 года). У всех пациентов была диагно- стирована тяжелая аллергическая астма, исполь- зовались максимальные дозы ИГКС. Одиннадцать пациентов, у которых была предпринята попытка снижения дозы, утратили контроль над симпто- мами в течение ближайших четырех месяцев. При этом обращает на себя внимание тактика коррекции дозы: ежемесячная доза омализумаба была уменьше- на на одну треть или более (от 900 до 600 мг – два пациента, от 600 до 450 мг – восемь пациентов и от 450 до 300 мг – один пациент). В данном исследова- нии увеличение интервала дозирования примерно на треть привело к потере контроля над астмой толь- ко у 27% пациентов, тогда как снижение дозы также примерно на треть привело к ухудшению контроля БА у всех пациентов. Небольшая численность и раз- нородность группы пациентов, требующих очень разных доз омализумаба, ставят под сомнение ре- зультаты и сделанные выводы. Наше исследование проведено на однород- ной группе взрослых пациентов с аллергической ТБА, достигших и поддерживающих контроль за- болевания на одинаковой дозе омализумаба 450 мг
один раз в четыре недели, которую они получали по- стоянно по крайней мере на протяжении 12 месяцев. Всем пациентам доза омализумаба снижена на одну треть (300 мг один раз в четыре недели), и эту дозу препарата пациенты получали на протяжении 12 ме- сяцев наблюдения, продемонстрировав сохранение клинического и функционального контроля БА. Мо- ниторинг биологических маркеров эозинофильного воспаления показал, что на фоне приема сниженной дозы биологического препарата уровень эозинофи- лов крови значимо не изменился, а уровень обще- го IgE увеличился с 96,3 до 124,2 МЕ/мл, однако это повышение не повлияло ни на контроль БА, ни на функциональные показатели пациентов. Повышение общего IgE закономерно происходит на фоне терапии омализумабом. Это связано с тем, что период полу- выведения IgE из сыворотки человека относительно короткий – 2,4 дня, тогда как период полувыведения комплексов «IgE + омализумаб» составляет 20 дней. Кроме того, омализумаб представляет собой антите- ло класса IgG с длительным периодом полувыведе- ния из сыворотки, составляющим 26 дней. Учитывая, что свободный IgE и комплексы IgE с омализумабом невозможно различить с помощью обычных мето- дов измерения общего IgE в сыворотке (например, ImmunoCAP Phadiotop, Thermo Fisher Scientific, Шве- ция), терапия омализумабом закономерно приводит к повышению общего IgE [5]. Вместе с тем уровень сывороточного IgE повышается примерно в течение одного-двух месяцев лечения омализумабом, а за- тем достигает плато [11]. Более того, некоторые дол- госрочные наблюдения показывают, что уровень общего IgE в сыворотке немного снижается с тече- нием времени при длительной терапии омализума- бом [12, 13]. Поэтому не совсем понятно отмеченное нами повышение общего IgE на фоне продолжения терапии омализумабом в сниженной дозе. Данный факт требует дальнейшего исследования. Ограничения исследования. Результаты, полу- ченные в исследовании, имеют ограничения в связи с малым размером выборки. Необходимы дальнейшие исследования с привлечением большего числа пациен- тов и дополнительных центров. Заключение Таким образом, на основании доступных лите- ратурных данных и собственных наблюдений можно сделать следующие выводы: 1. Уменьшение дозы ГИБП возможно только при соблюдении определенных критериев показа- ний и противопоказаний к корректировке дозы препарата. 2. Снижение дозы ГИБП возможно у пациентов со стабильным течением БА, при наличии пол- ного контроля над симптомами, стабильной функции легких, отсутствии тяжелых обостре- ний на протяжении не менее 12 месяцев. 3. Уменьшение дозы омализумаба на треть у взрос- лых пациентов с аллергической ТБА, достигших стабильного контроля, не приводит к потере контроля, снижению функциональных показа- телей, увеличению частоты обострений. 4. В рамках существующих ограничений тарифов ФОМС снижение дозировки ГИБП может быть экономически целесообразно. Литература 1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2023. Доступно по: www. ginasthma.org (дата обращения 18.07.2023). 2. Клинические рекомендации. Бронхиальная аст- ма. 2021. Доступно по: https://raaci.ru/dat/pdf/BA.pdf (дата обращения 23.05.2023). 3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Под ред. Н.А. Геппе, Н.Г. Колосова, Е.Г. Кондюрина и др. 6-е изд., перераб. и доп. М.: МедКом-Про, 2022. 4. Ненашева Н.М. Возможности терапии тяжелой бронхиальной астмы: реальности и перспективы. Медицинский совет. 2013; 6: 16–26. 5. Gon Y., Maruoka S., Mizumura K. Omalizumab and IgE in the control of severe allergic asthma. Front. Pharmacol. 2022; 13: 839011. 6. Pelaia C., Calabrese C., Terracciano R. et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther. Adv. Respir. Dis. 2018; 12: 1753466618810192. 7. Pelaia C., Crimi C., Vatrella A. et al. Molecular targets for biological therapies of severe asthma. Front. Immunol. 2020; 11: 603312. 8. Domingo C., Pomares X., Navarro A. et al. A step-down protocol for omalizumab treatment in oral corticosteroid- dependent allergic asthma patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018; 84 (2): 339–348. 9. Bölke G., Church M.K., Bergmann K.C. Comparison of extended intervals and dose reduction of omalizumab for asthma control. Allergo J. 2019; 28 (1): 16–19. 10. Gon Y., Ito R., Maruoka S. et al. Serum free IgE guided dose reduction of omalizumab: a case report. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2017; 13: 39. 11. Humbert M., Busse W., Hanania N.A. et al. Omalizumab in asthma: an update on recent developments. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014; 2: 525–531. 12. Gon Y., Ito R., Maruoka S. et al. Long-term course of serum total and free IgE levels in severe asthma patients treated with omalizumab. Allergol. Int. 2017; 67 (2): 283–285. 13. Steiß J.O., Schmidt A., Lindemann H. et al. Monitoring of omalizumab therapy in children and adolescents. Allergol. Select. 2018; 2 (1): 32–38.