ДИАГНОСТИКА И ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ИНДУЦИРУЕМЫМИ КРАПИВНИЦАМИ: В ФОКУСЕ ХОЛОДОВАЯ И ХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ
Мальцева Н.П., Ненашева Н.М. Диагностика и ведение пациентов с хроническими индуцируемыми крапивницами: в фокусе холодовая и холинергическая. Практическая аллергология. 2023; 2: 14–19. DOI 10.46393/27129667_2023_2_14
Холодовая и холинергическая крапивницы занимают важное место в эпидемиологической структуре всех хрони- ческих форм крапивницы с тенденцией к росту заболеваемости в последние годы, особенно в странах с холодным климатом. Данные виды крапивницы отличают высокий процент развития анафилаксии и определенные сложности диагностики. В статье рассмотрены возможности диагностических подходов посредством проведения провокацион- ного тестирования, мониторирования тяжести течения и влияния холодовой и холинергической крапивницы на ка- чество жизни пациентов.
Клинико-эпидемиологические особенности холодовой и холинергической крапивницы Холодовую (ХолК) и холинергическую крапив- ницу (ХолинергК) относят к группе хронических инду- цируемых крапивниц (ХИК), для возникновения симптомокомплекса которых (уртикарных элементов и/или ангиоотеков) необходимо воздействие специфического триггера [1]. Данные варианты ХИК вызывают повы- шенный научный интерес ввиду некоторых характер- ных особенностей. К реализации клинических симптомов ХолК и ХолинергК в первую очередь могут привести разно- образные факторы, присутствующие в повседневной жизни пациентов. Причинами ХолК могут быть [1, 2]: • экспозиция холода вследствие пониженной температуры окружающей среды, купания в бассейне, открытом водоеме, контактиро- вания с холодными предметами, поверхностями; • употребление охлажденных продуктов, напитков; • применение косметологических процедур с ис- пользованием криометодик; • введение холодных инфузионных растворов; • длительные оперативные вмешательства и родо- разрешение. Для реализации симптомокомплекса ХолинергК необходимо повышенное потоотделение, которое может быть следствием [1, 3]: • физических упражнений; • эмоционального напряжения в стрессовых ситу- ациях; • пребывания в условиях высокой температуры воздуха в помещении или на улице; • посещения бани, сауны, горячего душа, солярия; • употребления горячей пищи, большого количе- ства специй; • проведения некоторых медицинских манипуля- ций (физиотерапии). Несмотря на ограниченные эпидемиологиче- ские данные, существуют указания на значимое место ХолК и ХолинергК в структуре ХИК. Так, согласно различным источникам мировой литературы, часто- та встречаемости ХолК составляет 0,05% популяции и 5–30% всех ХИК [4]. Примечательно, что в странах с холодным климатом эти показатели выше по срав- нению с умеренным и жарким [5]. Данные о выявля- емости ХолинергК в общей популяции вариабель- ны – от 0,02 до 11,2% случаев, причем встречаемость в странах с тропическим климатом ниже [6]. Интерес- ны результаты эпидемиологического исследования, проведенного в 2017–2021 гг. в Москве, согласно кото- рым была зафиксирована тенденция к росту всех видов ХИК. В частности, количество пациентов с ХолинергК возросло более чем в три раза по сравнению с данными 2017 г., ХолК – в 2,5 раза [7]. ХолК и ХолинергК могут манифестировать в лю- бом возрасте, однако наиболее часто заболеваемость данными формами ХИК – прерогатива молодых паци- ентов (2‒4-е десятилетие жизни) [8, 9]. Для ХолК и ХолинергК характерна большая дли- тельность, зачастую превышающая десятилетний ру- беж [10]. Средняя продолжительность ХолК, по данным мировой литературы, составляет 6 лет, ХолинергК – 4–7,5 лет [11‒13]. Некоторые авторы отмечают корре- ляцию между ранним возрастом дебюта симптомов и большей длительностью крапивницы [13, 14]. В качестве коморбидных патологий при ХолК и ХолинергК наиболее часто выступают аллергические заболевания (описаны в среднем у 50% пациентов) и дру- гие варианты хронической крапивницы – как индуциро- ванная, так и спонтанная [15‒17]. Сочетание нескольких видов хронической крапивницы одновременно рассма- тривают в качестве возможного прогностического мар- кера увеличения длительности заболевания и тяжести клинических проявлений [18]. Принципиально значимой особенностью ХолК и ХолинергК выступает высокий риск развития систем- ных реакций, проявлениями которых, помимо пора- жения кожи, могут быть симптомы со стороны других систем органов: одышка, затруднение дыхания, хрипы в грудной клетке, тошнота, рвота, боли в животе, голо- вокружение, головная боль, дезориентация, потеря со- знания [4, 19, 20]. Так, в случае с ХолК частота встречаемости ана- филаксии достаточно высока – H. Doeglas и соавт. и F. Siebenhaar и соавт. в своих исследованиях описы- вают ее в 51 и 46% случаев соответственно [21, 22]. В многоцентровом международном исследовании ХолК COLD CE доля системных реакций составила 37% [23]. Анафилаксия наиболее часто ассоциирована с высокой экспозицией причинно-значимого этиологического фактора. В случае с ХолК в этом качестве могут высту- пать погружение в воду, длительные операции, перели- вание неподогретых инфузионных растворов [24, 25]. Системные реакции при ХолинергК зачастую обусловлены интенсивной физической нагрузкой или выраженным перегреванием, сопровождающимися массивным потоотделением. Эпидемиологические данные встречаемости системных реакций при Хо- линергК ограничены ввиду невысокой распростра- ненности верифицирования диагноза путем прово- кационного тестирования, а также существующих клинически сходных патологий дифференциаль- но-диагностического поиска – анафилаксии, инду- цируемой физической нагрузкой (АнИФУ), и пшени- цезависимой анафилаксии, для развития которой необходимо физическое усилие [26]. В проведенном в Москве исследовании, включавшем 38 пациентов с ХолинергК, наличие системных реакций отмечено в 26% наблюдений [27]. В 90% случаев характерным для анафилаксии триггером выступала физическая нагрузка, что соотносится с данными исследования Р. Vadas и соавт. (89%) [19, 27]. Таким образом, для ХолК и ХолинергК харак- терны рост заболеваемости, достаточно молодой возраст дебюта, многолетняя продолжительность персистенции симптомов, триггеры, которые слож- но исключить из жизни современного активного па- циента, высокий риск развития жизнеугрожающих реакций. Однако при своевременной диагностике, оценке и прогнозировании тяжести течения данных видов ХИК, мониторировании выраженности кли- нической симптоматики и назначении адекватного объема необходимой терапии возможно достижение контроля над симптомами крапивницы и повыше- ние качества жизни пациентов. Подобные цели до- стижимы посредством проведения провокационно- го тестирования и использования валидированных опросников. Атипичные формы холодовой и холинергической крапивниц В клинической практике нередки случаи отри- цательных результатов провокационных тестов при наличии четкого триггер-ассоциированного анамнеза у пациентов с ХИК. Например, в случае с ХолК этот показатель достигает 25% [28]. При получении отри- цательных данных даже при повторном тестировании необходимо исключить наличие атипичной формы ХИК. Выделяют следующие атипичные варианты ХолК: • холодозависимый дермографизм (уртикарные элементы появляются в результате раздражения кожи после ее охлаждения); • холодозависимая ХолинергК (высыпания возни- кают на фоне физической нагрузки в условиях низкой температуры воздуха); • замедленная ХолК (отсроченное появление урти- карных элементов – через 12–48 часов после воз- действия холода); • локализованная рефлекторная крапивница (вы- сыпания возникают рядом с местом воздействия холода); • системная ХолК (распространенные высыпания, появляющиеся в холодную погоду при повышен- ной влажности воздуха) [19]. При атипичных формах ХолинергК результаты провокационного тестирования также будут отрица- тельными. Выделяют холинергический зуд, холодовую ХолинергК, холинергический дермографизм и перси- стирующую холинергическую эритему [29, 30]. Диагностика атипичных вариантов ХолК и ХолинергК представляет определенную сложность и основана в первую очередь на данных анамнеза. Описаны попытки проведения таким пациентам модифицированного провокационного тестирова- ния, однако отсутствие стандартизации ограничи- вает его широкое внедрение в клиническую практи- ку [2]. Провокационное тестирование Провокационное тестирование при ХИК – ос- нова диагностического алгоритма, позволяющая ве- рифицировать диагноз, а в некоторых случаях так- же мониторировать тяжесть течения и оценивать эффективность терапии [31]. Условия подготовки пациента к проведению провокационных тестов при всех типах ХИК включают отсутствие уртикарных элементов в течение суток (для исключения реф- рактерности кожного покрова) и отмену антигистаминных препаратов за 48 часов [1]. Исследова- ние проводят при наличии взаимосвязи симптомов крапивницы с определенным триггером. Возможно сочетание нескольких форм крапивницы у одного пациента одновременно. В этом случае проводят тестирование со всеми анамнез-ассоциированными триггерами. Классический тест для подтверждения ди- агноза ХолК предполагает фиксацию кубика льда в полиэтиленовой или пластиковой оболочке к коже ладонной поверхности предплечья на 5 минут с по- следующей оценкой через 10 минут. При положитель- ной реакции в месте контакта со льдом возникнут ги- перемия и уртикарные элементы, субъективно – зуд и жжение кожи [31]. Согласно действующим феде- ральным клиническим рекомендациям по крапивни- це, время тестирования может быть как сокращено до 30 секунд, так и продлено до 20 минут [1]. Умень- шение порогового времени холодовой стимуляции показано пациентам с анамнестическими указани- ями на системные реакции. По данным различных исследователей, пациенты, демонстрирующие поло- жительный результат холодового теста менее чем за пятиминутный интервал (изучали временные проме- жутки 30 секунд, 1 и 3 минуты), имели более высо- кий риск развития анафилаксии и тяжелого течения ХолК [9, 13, 32]. Увеличение времени тестирования оправдано при получении первоначально отрица- тельного результата. Несмотря на высокую специфичность и чув- ствительность данного исследования, оно не позволяет оценить индивидуальные значения критического тем- пературного порога (максимальных показателей тем- пературы, необходимых для возникновения симптомов ХолК у конкретного пациента) [33]. Подобную возмож- ность предоставляет использование специализирован- ного аппарата TempTest, с помощью которого можно определить порог с точностью до 1 °С и мониторировать тяжесть течения заболевания. Возрастание пороговых значений при динамическом наблюдении выступает благоприятным прогностическим признаком уменьше- ния активности крапивницы. Однако в России исполь- зование данного прибора в настоящее время не имеет официальной регистрации. Интересен метод термографии, при помощи которого можно визуализировать термическую энер- гию после экспозиции холода в коже. Методика также позволяет динамически оценивать эффективность те- рапии [22]. В основном термографию используют при проведении клинических исследований, в рутинной практике она не получила широкого применения. Погружение предплечья в емкость или всего тела в ванну с холодной водой, пребывание в холодном по- мещении как диагностические тесты скорее имеют исто- рическое значение [34]. В настоящее время их не приме- няют в связи с высоким риском развития анафилаксии при контакте большой поверхности кожного покрова с холодовым триггером. Провокационное тестирование при ХолинергК с выполнением физических упражнений можно прово- дить с использованием велоэргометра или тредмила, по- степенно увеличивая частоту пульса пациента посред- ством наращивания интенсивности нагрузки. Обычно используют соотношение возрастания пульса на 15 уда- ров каждые 5 минут или на три удара каждую минуту. Положительной реакцией считают возникновение гипе- ремии и мелкоточечных уртикарных элементов на коже в течение 30 минут проведения теста и 10 минут после его окончания [35]. Обязательно мониторирование по- казателей гемодинамики – пульса и артериального дав- ления. Тест с физической нагрузкой не относят к иссле- дованиям, позволяющим оценить пороговые показатели ХолинергК. Однако существуют указания на корреля- цию более значимых временных значений провокацион- ного теста и вероятности развития анафилаксии у паци- ентов [27]. Принципиальное отличие анафилаксии при ХолинергК – потенциальная возможность ее разви- тия ввиду любых ситуаций, провоцируемых повы- шенным потоотделением (физической нагрузкой, перегреванием, посещением сауны, употреблени- ем горячей пищи и т.п.), в то время как для разви- тия АнИФУ необходимо именно физическое усилие. С учетом этих дифференциально-диагностических особенностей предпочтительным считают прово- кационное тестирование с погружением пациента в ванну с горячей водой (температура 42 °С) и пре- быванием в ней до повышения температуры тела на 1 °С по сравнению с исходной [36]. О положи- тельном результате свидетельствуют зуд и высыпа- ния, появившиеся на коже в процессе тестирования или в течение 10 минут после его окончания [37]. Однако в условиях реальной клинической практи- ки проведение подобного теста имеет технические ограничения. Значимая роль в изучении этиопатогенеза, концепций диагностических подходов ХолинергК принадлежит в настоящее время японским исследо- вателям. А. Fukunaga и соавт. разработали фенотипи- ческую классификацию пациентов с ХолинергК на ос- новании предполагаемых этиологических факторов, результатов тестирования, наличия коморбидной патологии. Важный аспект данной работы – возмож- ность прогнозирования тяжести течения ХолинергК и эффективности терапии [38]. Для дифференциации на подтипы авторы использовали тест с аутологич- ной сывороткой, аутологичным потом, ацетилхоли- ном [39]. От проведения пациентам с ХолинергК теста с метахолином в настоящее время отказались ввиду его невысокой специфичности [40]. Валидированные опросники Мониторировать тяжесть течения ХИК, оце- нивать эффективность лечения и степень влияния крапивницы на качество жизни пациента позволя- ют опросники. В мировой научной литературе су- ществует специализированный термин – PROMs (Patient Reported Outcome Measures – показатели воздействия симптомов заболевания на жизнь, ак- тивность и здоровье больного путем объективиза- ции его ответов), объединяющий опросники раз- личных типов [41]. Согласно данным исследований, симптомы ХолК и ХолинергК значимо снижают качество жизни пациентов, ограничивают их про- фессиональную, физическую и социальную актив- ность [14, 42, 43]. Выделяют два вида опросников в зависимости от выполняемой ими задачи: • направленные на оценку контроля над симптома- ми крапивницы; • определяющие степень влияния на качество жизни. Существуют как универсальные инструмен- ты, подходящие для всех дерматологических забо- леваний (например, опросник по качеству жизни пациентов с дерматологическими заболеваниями – Dermatology Quality Life Index (DQLI)) или всех ви- дов хронической крапивницы (тест контроля над симптомами крапивницы – Urticaria Control Test (UCT)), так и специфические для определенного вида [44, 45]. Для мониторирования симптомов ХолК можно использовать следующие: • индекс степени тяжести ХолК (Acquired Cold Urticaria Severity Index (ACUSI)) [22]; • опросник качества жизни при ХолК (Cold Urticaria Quality of Life Questionnaire (ColdUQoL)); • оценка активности ХолК за 7 суток (Cold Urticaria Activity Score (ColdUAS)) [46]. Для ХолинергК доступны следующие тесты: • опросник качества жизни при ХолинергК (Cholinergic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CholU-QoL)) [43]; • оценка активности ХолинергК за 7 су- ток (Cholinergic Urticaria Activity Score (CholUAS)) [47]. Активное применение валидированных опросников в рутинной клинической практике позволяет объективно оценить влияние симптомов ХИК на ка- чество жизни пациентов, ответ на проводимую терапию, динамические изменения выраженности клинических симптомов. Заключение Таким образом, рассматриваемые формы ХИК – ХолК и ХолинергК – представляют значимый научный и практический интерес, обусловленный преимущественно молодым возрастом пациентов, выраженной длительностью заболевания, значи- тельной частотой развития жизнеугрожающих ре- акций. Проведение провокационного тестирования с использованием специализированных инструмен- тов, соблюдением определенных правил на подго- товительном этапе нередко ограничено в условиях реальной клинической практики. Дополнительную сложность создает наличие атипичных форм ХолК и ХолинергК. Однако комплексное обследование па- циентов с данными вариантами ХИК необходимо в качестве золотого стандарта верификации диагноза и возможного прогностического алгоритма тяжелого течения крапивницы. Формирование групп повы- шенного риска развития анафилаксии важно для на- значения таким пациентам скоропомощной терапии, разработки персональных рекомендаций по измене- нию образа жизни. Вспомогательными инструментами клинициста в практической работе служат валидированные опросники, позволяющие существенно сократить время сбора анамнестических данных, объективно оценить степень тяжести клинических проявлений крапивницы, в дина- мике своевременно увеличивать объем проводимой те- рапии, корректировать предложения по ограничитель- ным мероприятиям. Принципиально важно проводить просвети- тельскую работу о важности провокационного те- стирования, практичности и удобстве применения опросников. Решением существующих проблем мо- жет быть разработка диагностического алгоритма для пациентов с ХолК и ХолинергК, включающего маршрутизацию пациента в референсные центры по изучению крапивницы при невозможности про- ведения обследования, а также ознакомление специ- алистов амбулаторного звена с преимуществами ва- лидированных объективизирующих тестов. Литература 1. Федеральные клинические рекомендации. Крапивни- ца. М.: Российская ассоциация аллергологов и клини- ческих иммунологов, Российское общество дерматове- нерологов и косметологов, 2023. 97 с. 2. Maltseva N., Borzova E., Fomina D. et al. Cold urticaria – what we know and what we do not know. Allergy. 2021; 76 (4): 1077–1094. 3. Борзова Е.Ю., Попова К.Ю., Куровски М. и др. Холи- нергическая крапивница: новые аспекты патогенеза, диагностики и терапии. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2021; 24 (3): 211–226. 4. Möller A., Henz B. Cold urticaria. In: Urticaria. Ed. by B. Henz, T. Zuberbier, J. Grabbe, E. Monroe. Springer, 1998: 69–78. 5. Katsarou-Katsari A., Makris M., Lagogianni E. et al. Clinical features and natural history of acquired cold urticaria in a tertiary referral hospital: a 10-year prospective study. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2008; 22 (12): 1405–1411. 6. Godse K., Nadkarni N., Patil S., Farooqui S. Prevalence of cholinergic urticaria in Indian adults. Indian Dermatol. Online J. 2013; 4 (1): 62–63. 7. Фомина Д.С., Мальцева Н.П., Сердотецкова С.А. и др. Эпидемиология хронических индуцированных кра- пивниц в городе Москве. Российский аллергологиче- ский журнал. 2022; 19 (3): 317–327. 8. Zuberbier T., Althaus C., Chantraine-Hess S., Czarnetzki B. Prevalence of cholinergic urticaria in young adults. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 31 (6): 978–981. 9. Wanderer A., Grandel K., Wasserman S., Farr R. Clinical characteristics of cold induced systemic reactions in acquired cold urticaria syndromes: recommendations for prevention of this complication and a proposal for a diagnostic classification of cold urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 1986; 78: 417–423. 10. Krause K., Spohr A., Zuberbier T. et al. Up-dosing with bilastine results in improved effectiveness in cold contact urticaria. Allergy. 2013; 68: 921–928. 11. Magerl M., Altrichter S., Borzova E. et al. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias – the EAACI/GA(2)LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision. Allergy. 2016; 71 (6): 780–802. 12. Pereira A., Motta A., Kalil J., Agondi R. Chronic inducible urticaria: сonfirmation through challenge tests and response to treatment. Einstein (SaoPaulo). 2020; 18: eAO5175. 13. Deza G., Brasileiro A., Bertolin-Colilla M. et al. Acquired cold urticaria: clinical features, particular phenotypes, and disease course in a tertiary care center cohort. J. Am. Acad. Dermatol. 2016; 75: 918–924.e2. 14. Asady A., Ruft J., Ellrich A. et al. Cholinergic urticaria patients of different age groups have distinct features. Clin. Exp. Allergy. 2017; 47 (12): 1609–1614. 15. Neittaanmäki H. Cold urticaria. Clinical findings in 220 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1985; 13: 636–644. 16. Altrichter S., Koch K., Church M.K., Maurer M. Atopic predisposition in cholinergic urticaria patients and its implications. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2016; 30: 2060–2065. 17. Curto-Barredo L., Archilla L., Vives G. et al. Clinical features of chronic spontaneous urticaria that predict disease prognosis and refractoriness to standard treatment. Acta Derm. Venereol. 2018; 98: 641–647. 18. Kolkhir P., Maurer M. In: Urticaria and Angioedema. Ed. by T. Zuberbier, C. Grattan, M. Maurer. Springer International Publishing, 2021: 77–107. 19. Vadas P., Sinilaite A., Chaim M. Cholinergic urticarial with anaphylaxis: an under recognized clinical entity. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016; 4: 284–291. 20. Wanderer A., Hoffman H. The spectrum of acquired and familial cold-induced urticaria/urticarial-like syndromes. Immunol. Allergy Clin. North. Am. 2004; 24: 259–286. 21. Doeglas H., Rijnten W., Schröder F., Schirm J. Cold urticaria and virus infections: a clinical and serological study in 39 patients. Br. J. Dermatol. 1986; 114 (3): 311–318. 22. Siebenhaar F., Degener F., Zuberbier T. et al. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123: 672–679. 23. Bizjak M., Košnik M., Dinevski D. et al. Risk factors for systemic reactions in typical cold urticaria: results from the COLD-CE study. Allergy. 2022; 77 (7): 2185–2199. 24. Magerl M., Pisarevskaja D., Staubach P. et al. Critical temperature threshold measurement for cold urticaria: a randomized controlled trial of H(1)-antihistamine dose escalation. Br. J. Dermatol. 2012; 166 (5): 1095–1099. 25. Alangari A., Twarog F., Shih M., Schneider L. Clinical features and anaphylaxis in children with cold urticaria. Pediatrics. 2004; 113 (4): e313–e317. 26. Kulthanan K., Ungprasert P., Jirapongsananuruk O. et al. Food-dependent exercise-induced wheals, angioedema, and anaphylaxis: a systematic review. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2022; 10 (9): 2280–2296. 27. Мальцева Н., Фомина Д., Сердотецкова С. и др. Холинергическая крапивница: поиск предикторов тяжести течения и ответа на терапию. Российский аллергологический журнал. 2023; 20 (1): 19–28. 28. Komarow H., Arceo S., Young M. et al. Dissociation between history and challenge in patients with physical urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014; 2: 786–790. 29. Murphy G., Black A., Greaves M. Persisting cholinergic erythema: a variant of cholinergic urticarial. Br. J. Dermatol. 1983; 109 (3): 343–348. 30. Mayou S., Kobza Black A., Eady R., Greaves M. Cholinergic dermographism. Br. J. Dermatol. 1986; 115 (3): 371–377. 31. Zuberbier T., Abdul Latiff A.H., Abuzakouk M. et al. The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022; 77: 734–766. 32. Mathelier-Fusade P., Aïssaoui M., Bakhos D. et al. Clinical predictive factors of severity in cold urticaria. Arch. Dermatol. 1998; 134: 106–107. 33. Siebenhaar F., Staubach P., Metz M. et al. Peltier effect-based temperature challenge: an improved method for diagnosing cold urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114: 1224– 1225. 34. Kaplan A., Gray L., Shaff R. et al. In vivo studies of mediator release in cold urticaria and cholinergic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 1975; 55: 394–402. 35. Maurer M., Fluhr J., Khan D. How to approach chronic inducible urticarial. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2018; 6 (4): 1119–1130. 36. Сердотецкова С., Данилычева И., Фомина Д. и др. Хро- ническая индуцированная крапивница: классифика- ция, современные аспекты диагностики и терапии. Рос- сийский аллергологический журнал. 2023; 20 (1): 74–96. 37. Altrichter S., Salow J., Ardelean E. et al. Development of a standardized pulse-controlled ergometry test for diagnosing and investigating cholinergic urticaria. J. Dermatol. Sci. 2014; 75 (2): 88–93. 38. Fukunaga A., Washio K., Hatakeyama M. et al. Cholinergic urticaria: epidemiology, physiopathology, new categorization, and management. Clin. Auton. Res. 2018; 28 (1): 103–113. 39. Nakamizo S., Egawa G., Miyachi Y., Kabashima K. Cholinergic urticaria: pathogenesis-based categorization and its treatment options. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012; 26 (1): 114–116. 40. Kiistala R., Kiistala U. Local cholinergic urticaria at methacholine test site. Acta Derm. Venereol. 1997; 77 (1): 84–85. 41. Churruca K., Pomare C., Ellis L. et al. Patient-reported outcome measures (PROMs): a review of generic and condition- specific measures and a discussion of trends and issues. Health Expect. 2021; 24 (4): 1015–1024. 42. Jain S., Mullins R. Cold urticaria: a 20-year follow-up study. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2016; 30 (12): 2066–2071. 43. Ruft J., Asady A., Staubach P. et al. Development and validation of the Cholinergic Urticaria Quality-of-Life Questionnaire (CholU-QoL). Clin. Exp. Allergy. 2018; 48 (4): 433–444. 44. AlOtaibi H., AlFurayh N., AlNooh B. et al. Quality of life assessment among patients suffering from different dermatological diseases. Saudi. Med. J. 2021; 42 (11): 1195–1200. 45. Weller K., Groffik A., Church M.K. et al. Development and validation of the Urticaria Control Test: a patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133 (5): 1365–1372, 1372. e1–6. 46. Ahsan D., Altrichter S., Gutsche A., Bernstein J. Development of the cold urticaria activity score. Allergy. 2022; 77 (8): 2509–2519. 47. Koch K., Weller K., Werner A. et al. Antihistamine updosing reduces disease activity in patients with difficult-to-treat cholinergic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138: 1483–1485.