ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ТАКРОЛИМУС В ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОГО АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
Насунова А.Ю., Ненашева Н.М. Применение препарата такролимус в лечении тяжелого атопического дерматита. Практическая аллергология. 2023; 2: 40–46. DOI 10.46393/27129667_2023_2_40
Атопический дерматит – одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний кожи, поражающее де- тей и взрослых. Сильный зуд и сыпь могут быть изнурительными, значительно ухудшая качество жизни. Основой терапии атопического дерматита являются местные противовоспалительные средства (топические кортикостерои- ды и ингибиторы кальциневрина), правильный уход за кожей, психотерапия и избегание усугубляющих факторов. В тяжелых случаях необходимо сочетание местной и системной терапии. Учитывая хронический характер течения заболевания и значительное влияние на качество жизни, лечение тяжелого атопического дерматита должно быть длительным, комплексным, системным и высококомплаентным для достижения стойкой ремиссии заболевания, осо- бенно у пациентов с частыми и длительными рецидивами.
Симптомы атопического дерматита (АтД) яв- ляются одной из частых причин обращений к врачу-аллергологу [1]. В мире АтД стра- дают более 200 млн человек – до 20% детей и 10% взрослых [2–4]. В 50% случаев забо- левание диагностируется у детей первого года жизни, в 85% – у детей до 5 лет, но только у 20–50% продолжает- ся во взрослом возрасте [5]. Клиническая картина АтД проявляется такими симптомами, как зуд кожи, ксероз различной степени выраженности и экзематозные поражения. Хрониче- ское персистирующее или рецидивирующее воспале- ние и расчесы приводят к утолщению и лихенифика- ции кожи. Патологическими факторами служат дефект кожного барьера, генетическая предрасположенность, иммунная дисрегуляция и факторы окружающей среды. К факторам окружающей среды относятся аллергены и неспецифические раздражители, встречающиеся в по- вседневной жизни, например температура, влажность, пища, алкоголь, стресс. Атопический дерматит часто сочетается с други- ми аллергическими заболеваниями, такими как ринит, конъюнктивит и астма. Однако появляющиеся данные исследований все чаще свидетельствуют о том, что АтД может сопровождаться и различными системными забо- леваниями, такими как аутоиммунные, офтальмологи- ческие, метаболические, психические, воспалительные заболевания кишечника и др. [6]. Некоторые сопут- ствующие заболевания могут быть связаны со стрессом, обусловленным наличием хронической патологии, в то время как другие могут иметь собственные уникальные патомеханизмы [7]. Более того, некоторые из этих забо- леваний поражают детей, тогда как другие возникают у взрослых и характеризуются длительным течением, что свидетельствует о системном характере воспаления при АтД [8]. Хотя АтД не представляет опасности для жизни, он значительно снижает ее качество и может приводить к инвалидизации [7, 9]. Вне зависимости от того, явля- ется ли пациент ребенком, подростком или взрослым, симптомы АтД влияют на физические, эмоциональные, социальные и экономические аспекты жизни [10, 11]. Так, АтД средней степени тяжести и тяжелый связан с депрессией, тревогой, снижением качества жизни, нарушением самооценки и суицидальным поведени- ем [12]. Социальные последствия АтД от умеренной до тяжелой степени существенны и аналогичны послед- ствиям псориаза, хронической обструктивной болезни легких, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Атопический дерматит может иметь интермит- тирующее течение с периодами обострения и ремиссии или хроническое персистирующее течение. Тяжесть заболевания также может варьировать. В некоторых случаях АтД не поддается стандартному лечению. Вы- бор препаратов зависит от их эффективности, а также стадии и тяжести заболевания. Оценку тяжести забо- левания следует проводить на основании объектив- ных и субъективных критериев, поскольку они вли- яют на общую картину [13]. Существуют различные валидизированные опросники для оценки симптомов и качества жизни пациентов с АтД, такие как Eczema Area and Severity Index (EASI), Patient-Oriented Eczema Measure (POEM), Dermatology Life Quality Index (DLQI), SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD). Индекс SCORAD представляет собой комплексную оценку объективных клинических и субъективных критериев АтД, полностью приводится в национальных клинических рекомендаци- ях [14]. Легкая степень АтД соответствует сумме баллов по SCORAD ниже 25, а тяжелая форма – выше 50 [14, 15]. Учитывая хронический характер течения, слож- ный патогенез, значительное влияние на качество жизни, лечение АтД в настоящее время направлено на достижение и поддержание контроля заболевания. Основной целью лечения является достижение и под- держание состояния, при котором клинические сим- птомы отсутствуют или проявляются минимально, не оказывая влияния на повседневную деятельность пациентов [13]. Топические средства служат основой терапии АтД. С точки зрения доказательной медицины современные стратегии лечения состоят из трех основ- ных мер: использование топических глюкокортикосте- роидов (ГКС) и/или топических ингибиторов кальци- неврина в качестве основной противовоспалительной терапии; местное применение смягчающих средств для лечения ксероза и дисфункции кожного барьера; избе- гание очевидных триггерных факторов, психотерапия и рекомендации по уходу за кожей при данном заболе- вании [15, 16]. В тяжелых случаях используют сочета- ние системной и местной терапии [15]. При системной терапии могут применяться системные ГКС, препараты с системным иммуносупрессивным действием (циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил), системные ингибиторы янус-киназ (JAK), биологические агенты. При этом лечение необходимо выбирать с точки зрения долгосрочной перспективы, уделяя особое внимание аспектам безопасности при- менения лекарственных средств. Данное положение подтверждается случаем из реальной клинической практики. Представляем собственное клиническое наблюдение. На кафедру аллергологии и иммунологии Рос- сийской медицинской академии непрерывного про- фессионального образования (РМАНПО) обратился пациент Д. 1994 года рождения с жалобами на зудящие полиморфные высыпания по всему телу, особенно вы- раженные в области подколенных и локтевых сгибов, го- леней, трещины, расчесы и шелушение кожи. В течение длительного времени испытывает дискомфорт, подавленность, тревогу, связанные с заболеванием. В связи
с выраженным зудом нарушен сон, расчесывает места высыпаний. На публике вынужден скрывать их от окру- жающих. В течение дня эпизодически чувствует уста- лость, трудности концентрации внимания и проблемы с припоминанием слов. Кроме того, последние 15 лет отмечает явления ринита в виде заложенности носа, выделений из носа, чихания и зуда в носу при контакте с пылью. При упо- треблении в пищу орехов, рыбы, креветок отмеча- ет усиление высыпаний, в связи с чем исключил эти продукты из рациона. Наследственность по аллерги- ческим заболеваниям отягощена – отец и сестра стра- дают АтД. Из анамнеза: страдает АтД с детского возраста. Течение заболевания волнообразное, периоды обостре- ния чередовались с периодами ремиссии. Значительное улучшение отмечалось летом при проведении отпуска на море. При обострении получал лечение топически- ми ГКС, топическими ингибиторами кальциневрина короткими курсами. При улучшении состояния бы- стро прекращал терапию, эмоленты использовал нере- гулярно. Последние 1,5 года наблюдается практически непрерывное обострение кожного процесса с ежеднев- ными высыпаниями, сопровождающимися выражен- ным кожным зудом, шелушением кожи, образованием трещин, появлением расчесов. Утяжеление течения АтД связывает со стрессовыми факторами и хаотич- ным лечением. Пробовал самостоятельно лечиться местными средствами, а именно топическими ГКС, однако зна- чимого эффекта не увидел и обратился к дерматоло- гу в кожно-венерологический диспансер по месту жительства. Дерматологом сначала были назначены системные депонированные ГКС (бетаметазона ди- пропионат 1,0 в/м) однократно с кратковременным положительным эффектом и с последующим ухудше- нием через неделю после инъекции. В связи с очеред- ным ухудшением рекомендован курс системного им- мунодепрессанта – циклоспорин А из расчета 3 мг/кг массы тела. Назначение циклоспорина А должно контролиро- ваться врачом из-за необходимости подбора дозы в свя- зи с узким терапевтическим коридором, при котором терапевтическая доза практически равна токсической, риска побочных реакций, таких как нефротоксичность, подверженность инфекциям и повышение артериаль- ного давления, множественных лекарственных взаимо- действий, которые влияют на концентрацию препарата в сыворотке крови. Циклоспорин А пациент самостоятельно отме- нил в связи с отсутствием возможности динамического наблюдения у врача, а также страхом перед побочными эффектами на фоне препарата. В результате четырехне- дельного периода лечения циклоспорином А значимого уменьшения выраженности клинических проявлений не произошло, а после отмены вновь наступил рецидив. Пациент неоднократно был госпитализирован (три раза за последний год). Во время госпитализации были попытки достичь ремиссии с помощью системных ГКС в комбинации с топическими ГКС, фукорцином, ферментами, седативными антигистаминными препа- ратами и эмолентами. Во время одной из госпитали- заций получил восемь процедур общей узкополосной UVB-311nm фототерапии на установке WALDMANN UV-7002K суммарной дозой 2,1 Дж/см2. Быстрое ухуд- шение после выписки из стационара послужило пово- дом для обращения за консультацией на кафедру аллер- гологии и иммунологии РМАНПО. На момент обращения пациент Д. получал топи- ческую базисную терапию эмолентами, бетаметазоном 0,05% и антигистаминными препаратами гидрокосизи- ном и клемастином. На фоне длительного применения топических кортикостероидов появилась и беспокоит угревая сыпь на теле. При осмотре состояние средней степени тяжести. На рисунке 1 представлено состояние кожных покровов на момент обращения. Поражение кожи носит островоспалительный характер. Кожный процесс распространенный. Высыпа- ния локализуются на коже лица, шеи, туловища и конеч- ностей. Представлены инфильтрированными очагами различных очертаний с наслоением белесоватых чешуек на поверхности, в пределах очага точечные экскориации с наслоением геморрагических корочек на поверхности. Кожный рисунок в очагах усилен. Белый, стойкий дер- мографизм. Кожа лица гиперемирована, наблюдаются бледность носогубного треугольника и складки Денье– Моргана. Глазные щели незначительно сужены за счет отечности. Явления хейлита. Интенсивность зуда пациент Д. оценивает на 7 баллов из 10 по визуально-аналоговой шкале. Ин- декс SCORAD – 75 баллов из 103, EASI – 40 баллов из 72, POEM – 23 балла из 28, DQLI – 15 из 30 баллов. При обследовании обращает на себя внимание высокая абсолютная эозинофилия в сыворотке кро
ви – 27,3% (2520 кл/мкл), IgE общий – 882 МЕ/мл (норма 0,25–100). Для уточнения причин высокой эозинофи- лии пациент консультирован гематологом и ревмато- логом: данных за наличие аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, мастоцитоза с эозинофилией, хронического миелопролиферативного заболевания нет. Показатели бихимического анализа крови в рамках допустимых значений. Анализ кала на яйца гельминтов и простейших (качественный) в кале методом PARASEP инвазии не выявил. Проведено аллергообследование путем опреде- ления специфических иммуноглобулинов E (sIgE) в сы- воротке крови методом ImmunoCAP с бытовыми ал- лергенами Der. f. – 0,16 кЕдА/л и Der. pter. – 0,19 кЕдА/л (норма < 0,35 кЕдА/л), смесью грибковых (Penicillium chrysogenum, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata) – 0,71 кЕдА/л (норма < 0,35 кЕдА/л), смесью аллергенов деревьев (ольха серая, береза бо- родавчатая, лещина, дуб, ива) – 3,32 кЕдА/л (нор- ма < 0,35 кЕдА/л), смесью злаковых трав (ежа сборная, овсяница луговая, плевел, тимофеевка луговая, мятлик луговой) – 0,14 кЕдА/л (норма < 0,35 кЕдА/л), смесью ал- лергенов сорных трав ( полынь, подорожник ланцетовид- ный, марь, золотарник, крапива двудомная) – 0,07 кЕдА/л (норма < 0,35 кЕдА/л). Учитывая непрерывный характер обострения, проведено аллергообследование с пищевы- ми аллергенами, для этого определены sIgE в сыворот- ке крови методом ImmunoCAP к молоку – 0,09 кЕдА/л (норма < 0,35 кЕдА/л), яйцу – 0,06 кЕдА/л (нор- ма < 0,35 кЕдА/л), сое – 0,20 кЕдА/л (норма < 0,35 кЕдА/л), пшенице – 0,11 кЕдА/л (норма < 0,35 кЕдА/л), глютену – 0,10 кЕдА/л (норма < 0,35 кЕдА/л). Таким образом, полученные результаты подтвер- дили сенсибилизацию к пыльце деревьев и спорам плес- невых грибов. Выставлен диагноз: «Атопический дерматит, распространенная форма, тяжелое, непрерывно-ре- цидивирующее течение, обострение. Аллергический ринит, интермиттирующий, ремиссия. Аллергический конъюнктивит, ремиссия. Сенсибилизация к пыльце деревьев и аллергенам плесневых грибов. Пищевая не- переносимость орехов, рыбы и морепродуктов по ана- мнезу». В связи с неэффективностью ранее проводимого лечения, учитывая недостаточный клинический эффект топической терапии, появление угревой сыпи на фоне длительного применения топических ГКС высокой сте- пени активности, безуспешные попытки купирования обострения сначала системными ГКС, затем системны- ми иммунодепрессантами, фототерапией, принято ре- шение начать комбинированную терапию системным противовоспалительным препаратом из класса янус-ки- наз (упадацитиниб 15 мг один раз в сутки) в сочетании с топическим противовоспалительным препаратом такролимус (мазь Протопик® 0,1%) и эмолентами. В ка- честве препарата для купирования зуда к терапии был добавлен антипсихотический препарат, обладающий антигистаминным эффектом, – алимемазин. Даны реко- мендации по уходу за кожей. Учитывая, что у пациентов с АтД, особенно сред- нетяжелого и тяжелого течения, очевидны сопутству- ющие психологические проблемы, пациент направлен на консультацию к психотерапевту, где были рекомендо- ваны сеансы когнитивно-поведенческой психотерапии. Психотерапевтическая поддержка таких пациентов ре- комендуется как часть базовой терапии в руководящих документах по всему миру, и многие рандомизирован- ные исследования показали ее эффективность. Оценка эффективности терапии проводилась на очередном визите через четыре недели после начала лечения с контролем лабораторных показателей (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи). Состояние пациента улучшилось, интенсивность зуда значительно уменьшилась – с 7 до 4 баллов по визуаль- но-аналоговой шкале, наблюдался постепенный регресс воспалительных явлений, отсутствовали новые оча- ги поражения, уменьшились гиперемия кожи, сухость и шелушение, улучшилось качество жизни. Индекс SCORAD снизился до 45, EASI – 21, POEM – 16, DQLI – 10. На рисунке 2 представлено состояние кожных покро- вов спустя четыре недели комбинированной терапии. Таким образом, в течение шести месяцев пациент получал комбинированное лечение препаратом упада- цитиниб 15 мг совместно с топической терапией препа- ратом из группы ингибиторов кальциневрина – мазью такролимус (мазь Протопик® 0,1%) с частотой примене- ния два раза в день, затем один раз в день до полного ре- гресса высыпаний. Затем пациент самостоятельно отме- нил упадацитиниб в связи с выраженным улучшением и продолжил терапию только препаратом такролимус (мазь Протопик® 0,1%) в режиме проактивной терапии с частотой применения два раза в неделю, которую по- лучает по настоящее время.
Обсуждение Представленный клинический случай демонстри- рует необходимость комплексного подхода к лечению трудно поддающегося стандартной терапии АтД. В част- ности, такой подход может заключаться в сочетании длительной местной, системной лекарственной терапии и психотерапевтического лечения. При этом, несмотря на появление новых лекарст- венных средств, терапия топическими противовоспа- лительными препаратами и смягчающими средствами по-прежнему играет основополагающую роль. Из местных средств для лечения АтД как у взрос- лых, так и у детей основой противовоспалительной те- рапии являются топические ГКС. Выбор агента зависит от локализации и тяжести кожного процесса. Лечение топическими ГКС проводят в случае, когда не удает- ся добиться эффекта при правильном уходе за кожей с использованием увлажняющих средств. Частота по- бочных эффектов на фоне применения топических ГКС низкая [16]. Однако при длительном бесконтрольном применении топических ГКС, особенно высокой степе- ни активности, существует риск местных и системных побочных эффектов, включая возможное подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно у детей, которые получают лечение топиче- скими ГКС длительно. Среди местных побочных эф- фектов – пурпура, гипопигментация, телеангиэктазии, стрии, очаговый гипертрихоз, угревая сыпь или сте- роидная розацеа в месте нанесения. Местные побоч- ные эффекты чаще всего возникают на лице, шее и в интертригинозных областях, поэтому на этих участках желательно использовать кортикостероиды низкой степени активности или противовоспалительные пре- параты другой группы, например ингибиторы кальци- неврина [17, 18]. Наибольшее беспокойство вызывает возникновение атрофии кожи в результате применения топических ГКС любой степени активности [19]. Боль- шинство побочных эффектов обратимы, тем не менее лечение осложнений может занять несколько месяцев. При назначении топических ГКС необходимы проведение периодических осмотров и мониторинг те- рапии для своевременной коррекции и выявления воз- можных побочных реакций при длительном использо- вании сильнодействующих средств. Альтернативными препаратами для противо- воспалительной терапии являются топические инги- биторы кальциневрина (пимекролимус и такролимус). Их следует рассматривать у пациентов с распростра- ненным АтД, не контролируемым топическими ГКС средней степени активности, когда существуют риски местных и системных побочных эффектов [20]. Пре- параты этой группы, в частности такролимус (мазь Протопик® 0,03% и 0,1%), избирательно ингибируют транскрипцию провоспалительных цитокинов в ак- тивированных Т-клетках (интерлейкины 2, 3, 4, 8, 10, интерферон гамма, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опу- холи альфа (ФНО-α)), а также предотвращают про- лиферацию Т-лимфоцитов [16]. Ингибиторы кальци- неврина препятствуют высвобождению медиаторов воспаления (гистамин, триптаза, ФНО-α) из активиро- ванных тучных клеток, обладают высоким сродством к коже, избирательно воздействуя на кожное воспале- ние, проникают глубоко в эпидермис, но вместе с тем обладают минимальной способностью к всасыванию. Эти препараты не влияют на синтез коллагена и, таким образом, не вызывают атрофию кожи [20]. Эффективность такролимуса описана в много- численных систематических обзорах и метаанализах, обобщающих клинические данные применения пре- парата при АтД [21–23]. Результаты исследований под- тверждают стойкий терапевтический эффект при при- менении такролимуса, эквивалентный применению топических ГКС средней и высокой степени активно- сти [15, 21, 24, 25]. Одним из важных эффектов такролимуса являет- ся его способность подавлять зуд [26, 27]. Считается, что такой эффект связан с десенсибилизацией сенсорных нейронов в коже [28, 29]. Такролимус снижает уровень нейропептидов в пораженной коже у пациентов с АтД. Это позволяет предположить, что воздействие на нейро- генное воспаление в тканях кожи является возможным механизмом противозудного действия [30]. Подгруппы хемокинов, ингибируемые такролимусом и топически-
ми ГКС, различны [31], поэтому существует вероятность большей эффективности комбинированной терапии в отличие от монотерапии [31]. Такролимус обладает высоким профилем безо- пасности, и даже длительное его применение не вызы- вает атрофии кожи, стероидной розацеа или периораль- ного дерматита [19]. К побочным эффектам относятся ощущение жжения и приливы жара в первые дни ис- пользования, но не увеличение частоты бактериальных и вирусных инфекций кожи [32]. Существуют доказательства того, что такроли- мус способен снижать стафилококковую колонизацию при АтД, возможно, в результате противовоспали- тельного действия и улучшения барьерной функции кожи [33–35]. Топические ингибиторы кальциневрина не повышают риск развития базальноклеточной карци- номы или лимфомы [17, 36]. В целях безопасности при местном применении ингибиторов кальциневрина ре- комендуется эффективная защита от солнца, поэтому при назначении препаратов этой группы необходимо обсуждать с пациентами меры предосторожности при их использовании и неукоснительно следовать инструк- ции к препаратам [37]. Одной из причин неудачного лечения, перехода легких форм АтД в резистентные, помимо несоблюдения режима и схем терапии, является ее незавершенность. Существуют неопровержимые доказательства того, что даже на внешне здоровой на вид коже пациентов с АтД сохраняются признаки субклинического воспаления, характеризующегося изменением барьерной функции кожи, накоплением провоспалительных медиаторов, цитокинов и инфильтрацией лимфоцитами и другими воспалительными клетками [38]. В связи с этим воз- никает необходимость интенсивного местного лечения видимых поражений в коже до полного выздоровления с последующим периодическим применением мини- мальных доз противовоспалительных средств на эти участки в течение длительного периода времени [39]. Такой подход в терапии АтД называется проактивным лечением. В многочисленных исследованиях доказана эффективность проактивного подхода с использова- нием препарата такролимус [40]. Так, в крупном мно- гоцентровом рандомизированном двойном слепом 12-месячном клиническом исследовании с участием 257 пациентов с АтД различной степени тяжести про- демонстрирована эффективность проактивного лече- ния мазью таролимус 0,1% [39]. Соблюдение режима проактивной терапии снизило количество обострений (32 против 66; p < 0,001), сократило длительность лече- ния (12,4% против 31,5%; p < 0,001) и продлило время ремиссии (142 дня против 15 дней; p < 0,001) [41]. Основываясь на результатах исследований и соб- ственном клиническом опыте, можно сделать вывод, что такролимус (Протопик®) является эффективной и безо- пасной альтернативой топическим ГКС, а также проти- вовоспалительным топическим препаратом, способным поддерживать ремиссию заболевания у пациентов с ато- пическим дерматитом с частыми и длительными реци- дивами. Литература 1. Frazier W., Bhardwaj N. Atopic dermatitis: diagnosis and treatment. Am. Fam. Physician. 2020; 101 (10): 590– 598. 2. Chovatiya R. Atopic dermatitis (eczema). JAMA. 2023; 329 (3): 268. 3. Williams H., Robertson C., Stewart A. et al. Worldwide variations in the prevalence of symptoms of atopic eczema in the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 103 (1 Pt. 1): 125–138. 4. Yew Y.W., Thyssen J.P., Silverberg J.I. A systematic review and meta-analysis of the regional and age-related differences in atopic dermatitis clinical characteristics. J. Am. Acad. Dermatol. 2019; 80 (2): 390–401. 5. Margolis J.S., Abuabara K., Bilker W. et al. Persistence of mild to moderate atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2014; 150 (6): 593–600. 6. Darlenski R., Kazandjieva J., Hristakieva E., Fluhr J.W. Atopic dermatitis as a systemic disease. Clin. Dermatol. 2014; 32 (3): 409–413. 7. Silverberg J.I., Gelfand J.M., Margolis D.J. et al. Patient burden and quality of life in atopic dermatitis in US adults: a population-based cross-sectional study. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018; 121 (3): 340–347. 8. Mesjasz A., Zawadzka M., Chałubiński M., Trzeciak M. Is atopic dermatitis only a skin disease? Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (1): 837. 9. Eckert L., Gupta S., Amand C. et al. Impact of atopic dermatitis on health-related quality of life and productivity in adults in the United States: an analysis using the National Health and Wellness Survey. J. Am. Acad. Dermatol. 2017; 77 (2): 274–279.e3. 10. Golics C.J., Basra M.K., Finlay A.Y., Salek S. The impact of disease on family members: a critical aspect of medical care. J. R. Soc. Med. 2013; 106 (10): 399–407. 11. Barbarot S., Silverberg J.I., Gadkari A. et al. The family impact of atopic dermatitis in the pediatric population: results from an international cross-sectional study. J. Pediatr. 2022; 246: 220–226.e5. 12. Balieva F., Kupfer J., Lien L. et al. The burden of common skin diseases assessed with the EQ5D™: a European multicentre study in 13 countries. Br. J. Dermatol. 2017; 176 (5): 1170–1178. 13. Saeki H., Nakahara T., Tanaka A. et al. Clinical practice guidelines for the management of atopic dermatitis 2016. J. Dermatol. 2016; 43 (10): 1117–1145. 14. Федеральные клинические рекомендации «Атопиче- ский дерматит». Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/ recomend/265_2 (дата обращения 26.09.2023)
15. Wollenberg A., Oranje A., Deleuran M. et al. ETFAD/ EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2016; 30 (5): 729–747. 16. El-Batawy M.M., Bosseila M.A., Mashaly H.M., Hafez V.S. Topical calcineurin inhibitors in atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. J. Dermatol. Sci. 2009; 54 (2): 76–87. 17. Arana A., Pottegård A., Kuiper J.G. et al. Long-term risk of skin cancer and lymphoma in users of topical tacrolimus and pimecrolimus: final results from the extension of the cohort study protopic Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation (JOELLE). Clin. Epidemiol. 2021; 13: 1141–1153. 18. Callen J., Chamlin S., Eichenfield L.F. et al. A systematic review of the safety of topical therapies for atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2007; 156 (2): 203–221. 19. Pariser D. Topical corticosteroids and topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: focus on percutaneous absorption. Am. J. Ther. 2009; 16 (3): 264–273. 20. Ohtsuki M., Morimoto H., Nakagawa H. Tacrolimus ointment for the treatment of adult and pediatric atopic dermatitis: review on safety and benefits. J. Dermatol. 2018; 45 (8): 936–942. 21. Chia B.K., Tey H.L. Systematic review on the efficacy, safety, and cost-effectiveness of topical calcineurin inhibitors in atopic dermatitis. Dermatitis. 2015; 26 (3): 122–132. 22. Katoh N., Ohya Y., Ikeda M. et al. Japanese guidelines for atopic dermatitis 2020. Allergol. Int. 2020; 69 (3): 356–369. 23. Eichenfield L.F., Tom W.L., Berger T.G. et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J. Am. Acad. Dermatol. 2014; 71 (1): 116–132. 24. Svensson A., Chambers C., Gånemo A., Mitchell S.A. A systematic review of tacrolimus ointment compared with corticosteroids in the treatment of atopic dermatitis. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (7): 1395–1406. 25. Reitamo S., Ortonne J.P., Sand C. et al. A multicentre, randomized, double-blind, controlled study of long-term treatment with 0.1% tacrolimus ointment in adults with moderate to severe atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2005; 152 (6): 1282–1289. 26. Fleischer A.B. Jr., Abramovits W., Breneman D., Jaracz E. Tacrolimus ointment is more effective than pimecrolimus cream in adult patients with moderate to very severe atopic dermatitis. J. Dermatolog. Treat. 2007; 18 (3): 151–157. 27. Takeuchi S., Saeki H., Tokunaga S. et al. A randomized, open-label, multicenter trial of topical tacrolimus for the treatment of pruritis in patients with atopic dermatitis. Ann. Dermatol. 2012; 24 (2): 144–150. 28. Pereira U., Boulais N., Lebonvallet N. et al. Mechanisms of the sensory effects of tacrolimus on the skin. Br. J. Dermatol. 2010; 163 (1): 70–77. 29. Kido M., Takeuchi S., Esaki H. et al. Scratching behavior does not necessarily correlate with epidermal nerve fiber sprouting or inflammatory cell infiltration. J. Dermatol. Sci. 2010; 58 (2): 130–135. 30. Kim H.O., Lee C.H., Ahn H.K., Park C.W. Effects of tacrolimus ointment on the expression of substance P, nerve growth factor, and neurotrophin-3 in atopic dermatitis. Int. J. Dermatol. 2009; 48 (4): 431–438. 31. Kato A., Chustz R.T., Ogasawara T. et al. Dexamethasone and FK506 inhibit expression of distinct subsets of chemokines in human mast cells. J. Immunol. 2009; 182 (11): 7233– 7243. 32. Hashizume H., Yagi H., Ohshima A. et al. Comparable risk of herpes simplex virus infection between topical treatments with tacrolimus and corticosteroids in adults with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2006; 154 (6): 1204–1206. 33. Remitz A., Kyllönen H., Granlund H., Reitamo S. Tacrolimus ointment reduces staphylococcal colonization of atopic dermatitis lesions. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107 (1): 196–197. 34. Dähnhardt-Pfeiffer S., Dähnhardt D., Buchner M. et al. Comparison of effects of tacrolimus ointment and mometasone furoate cream on the epidermal barrier of patients with atopic dermatitis. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2013; 11 (5): 437–443. 35. Danby S.G., Chittock J., Brown K. et al. The effect of tacrolimus compared with betamethasone valerate on the skin barrier in volunteers with quiescent atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2014; 170 (4): 914–921. 36. Castellsague J., Kuiper J.G., Pottegård A. et al. A cohort study on the risk of lymphoma and skin cancer in users of topical tacrolimus, pimecrolimus, and corticosteroids (Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation – JOELLE study). Clin. Epidemiol. 2018; 10: 299–310. 37. Arellano F.M., Wentworth C.E., Arana A. et al. Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 2007; 127 (4): 808–816. 38. Петрова И.В., Омаров Н.Н., Саргсян М.С. и др. Поддер- живающая фармакотерапия атопического дерматита. Обзоры по клинической фармакологии и лекарствен- ной терапии. 2018; 16 (1): 60–63. 39. Wollenberg A., Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis – an emerging concept. Allergy. 2009; 64 (2): 276– 278. 40. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Засадке- вич Ю.М. «Проактивная» наружная терапия больных атопическим дерматитом детей и взрослых – новый, эффективный тактический подход. Вестник дермато- логии и венерологии. 2012; 88 (3): 115–119. 41. Wollenberg A., Reitamo S., Girolomoni G. et al. Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1% tacrolimus ointment. Allergy. 2008; 63 (7): 742–750.