Передельская М.Ю., Ненашева Н.М. Перспективы
в лечении тяжелой бронхиальной астмы – обзор новой
молекулы тезепелумаб. Практическая аллергология.
2023; 2: 56–61.
DOI 10.46393/27129667_2023_2_56
в лечении тяжелой бронхиальной астмы – обзор новой
молекулы тезепелумаб. Практическая аллергология.
2023; 2: 56–61.
DOI 10.46393/27129667_2023_2_56
Тимусный стромальный лимфопоэтин (ТСЛП) является принадлежащим к группе аларминов врожденным цитокином,
который играет ключевую патогенетическую роль при астме. Высвобождаемый из эпителиальных клеток дыхательных
путей при повреждении дыхательного эпителия различными триггерами (аллергены, вирусы, бактерии и переносимые
по воздуху загрязнители), ТСЛП активирует дендритные клетки и врожденные лимфоидные клетки группы 2, участвующие
в патобиологии Т2-астмы. Тезепелумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное анти-
тело, которое связывается с ТСЛП, тем самым предотвращая его взаимодействие с рецепторным комплексом ТСЛП.
Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что применение тезепелумаба ха-
рактеризуется эффективностью и хорошим профилем безопасности у пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой
независимо от исходного уровня эозинофилов и других маркеров Т2-воспаления и является еще одной перспективной
молекулой для использования в терапии тяжелой неконтролируемой астмы.
который играет ключевую патогенетическую роль при астме. Высвобождаемый из эпителиальных клеток дыхательных
путей при повреждении дыхательного эпителия различными триггерами (аллергены, вирусы, бактерии и переносимые
по воздуху загрязнители), ТСЛП активирует дендритные клетки и врожденные лимфоидные клетки группы 2, участвующие
в патобиологии Т2-астмы. Тезепелумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное анти-
тело, которое связывается с ТСЛП, тем самым предотвращая его взаимодействие с рецепторным комплексом ТСЛП.
Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что применение тезепелумаба ха-
рактеризуется эффективностью и хорошим профилем безопасности у пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой
независимо от исходного уровня эозинофилов и других маркеров Т2-воспаления и является еще одной перспективной
молекулой для использования в терапии тяжелой неконтролируемой астмы.
Тимусный стромальный лимфопоэтин:
роль в развитии астмы
Тимусный стромальный лимфопоэтин (ТСЛП)
был идентифицирован в 1994 г. как цитокин, который
продуцируется стромальными клетками тимуса. В на-
стоящее время показано, что ТСЛП в основном секре-
тируется эпителиальными клетками респираторного
тракта, клетками гладкой мускулатуры дыхательных
путей, кератиноцитами, стромальными клетками, фибробластами,
тучными клетками, макрофагами/моно-
цитами, гранулоцитами и дендритными клетками [1].
В исследованиях, направленных на изучение патогене-
за и иммунологических процессов, протекающих при
астме, показана важная роль цитокинов, полученных
из эпителия дыхательных путей, таких как интерлейкин
(ИЛ) 25, ИЛ-33 и ТСЛП. Эти цитокины в совокупности
известны как эпителиальные алармины, которые дей-
ствуют отдельно или согласованно, чтобы активиро-
вать и потенцировать врожденные и гуморальные ветви
иммунной системы в присутствии фактического или
предполагаемого повреждения [2]. В настоящее время
активно изучается роль ТСЛП в различных процессах
в организме, в частности в патобиологических процес-
сах, протекающих в дыхательных путях. В исследовании
S. Ying (2008) показано, что у пациентов, страдающих тя-
желой астмой и хронической обструктивной болезнью
легких, были значительно повышены уровни клеток,
экспрессирующих мРНК, которые кодируют выработку
ТСЛП. Примечательно, что в данном исследовании была
также выявлена положительная связь этой экспрессии
с табакокурением [3]. Установлено, что ТСЛП относит-
ся к семейству аларминов. Этот врожденный цитокин
в основном высвобождается эпителиальными клетками
дыхательных путей в качестве сигнала тревоги, когда по-
вреждение тканей вызвано различными воздействиями
окружающей среды, такими как аллергены, сигаретный
дым, аэрополлютанты, вирусы, бактерии, а также хими-
ческие и физические раздражители [4]. Понимание роли
аларминов и того, как они активируются и высвобожда-
ются, может позволить разработать новые терапевтиче-
ские средства и подходы к лечению астмы.
Выделено два варианта ТСЛП: длинная изофор-
ма (159 аминокислот) и короткая (60 аминокислот),
экспрессия которых соответственно регулируется раз-
личными промоторами генов, реагирующих на раз-
нообразные паттерны агентов окружающей среды [5].
Короткий ТСЛП присутствует во многих тканях, где
он играет гомеостатическую роль, в то время как вы-
работка длинной изоформы может быть индуцирована
провоспалительными стимулами и увеличивается у па-
циентов с астмой [6].
Длинный вариант ТСЛП проявляет свои био-
логические функции путем селективного связывания
со своим рецептором (рТСЛП), и этому взаимодей-
ствию способствует электростатическое притяжение,
возникающее между положительными зарядами по-
верхности ТСЛП и отрицательными зарядами рТСЛП
[3]. Полученный комплекс рецептора и ТСЛП рекру-
тирует α-субъединицу рецептора ИЛ-7 (ИЛ-7Rα). Эта
тройная сборка, в свою очередь, приводит к актива-
ции внутриклеточной сигнальной сети, включающей
янус-киназы 1 и 2, сигнальные преобразователи и ак-
тиваторы транскрипции 3 и 5 (STAT 3/5), а также ядер-
ный фактор κB, митоген-активируемые протеинкиназы
и фосфоинозитид-3-киназу [7]. Эти сигнальные пути
приводят к активации генов, кодирующих цитокины
T2-профиля, такие как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 [6]
роль в развитии астмы
Тимусный стромальный лимфопоэтин (ТСЛП)
был идентифицирован в 1994 г. как цитокин, который
продуцируется стромальными клетками тимуса. В на-
стоящее время показано, что ТСЛП в основном секре-
тируется эпителиальными клетками респираторного
тракта, клетками гладкой мускулатуры дыхательных
путей, кератиноцитами, стромальными клетками, фибробластами,
тучными клетками, макрофагами/моно-
цитами, гранулоцитами и дендритными клетками [1].
В исследованиях, направленных на изучение патогене-
за и иммунологических процессов, протекающих при
астме, показана важная роль цитокинов, полученных
из эпителия дыхательных путей, таких как интерлейкин
(ИЛ) 25, ИЛ-33 и ТСЛП. Эти цитокины в совокупности
известны как эпителиальные алармины, которые дей-
ствуют отдельно или согласованно, чтобы активиро-
вать и потенцировать врожденные и гуморальные ветви
иммунной системы в присутствии фактического или
предполагаемого повреждения [2]. В настоящее время
активно изучается роль ТСЛП в различных процессах
в организме, в частности в патобиологических процес-
сах, протекающих в дыхательных путях. В исследовании
S. Ying (2008) показано, что у пациентов, страдающих тя-
желой астмой и хронической обструктивной болезнью
легких, были значительно повышены уровни клеток,
экспрессирующих мРНК, которые кодируют выработку
ТСЛП. Примечательно, что в данном исследовании была
также выявлена положительная связь этой экспрессии
с табакокурением [3]. Установлено, что ТСЛП относит-
ся к семейству аларминов. Этот врожденный цитокин
в основном высвобождается эпителиальными клетками
дыхательных путей в качестве сигнала тревоги, когда по-
вреждение тканей вызвано различными воздействиями
окружающей среды, такими как аллергены, сигаретный
дым, аэрополлютанты, вирусы, бактерии, а также хими-
ческие и физические раздражители [4]. Понимание роли
аларминов и того, как они активируются и высвобожда-
ются, может позволить разработать новые терапевтиче-
ские средства и подходы к лечению астмы.
Выделено два варианта ТСЛП: длинная изофор-
ма (159 аминокислот) и короткая (60 аминокислот),
экспрессия которых соответственно регулируется раз-
личными промоторами генов, реагирующих на раз-
нообразные паттерны агентов окружающей среды [5].
Короткий ТСЛП присутствует во многих тканях, где
он играет гомеостатическую роль, в то время как вы-
работка длинной изоформы может быть индуцирована
провоспалительными стимулами и увеличивается у па-
циентов с астмой [6].
Длинный вариант ТСЛП проявляет свои био-
логические функции путем селективного связывания
со своим рецептором (рТСЛП), и этому взаимодей-
ствию способствует электростатическое притяжение,
возникающее между положительными зарядами по-
верхности ТСЛП и отрицательными зарядами рТСЛП
[3]. Полученный комплекс рецептора и ТСЛП рекру-
тирует α-субъединицу рецептора ИЛ-7 (ИЛ-7Rα). Эта
тройная сборка, в свою очередь, приводит к актива-
ции внутриклеточной сигнальной сети, включающей
янус-киназы 1 и 2, сигнальные преобразователи и ак-
тиваторы транскрипции 3 и 5 (STAT 3/5), а также ядер-
ный фактор κB, митоген-активируемые протеинкиназы
и фосфоинозитид-3-киназу [7]. Эти сигнальные пути
приводят к активации генов, кодирующих цитокины
T2-профиля, такие как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 [6]
ТСЛП участвует в патобиологическом процессе
при развитии бронхиальной астмы, причем его уро-
вень коррелирует с тяжестью заболевания [8]. ТСЛП
высвобождается при повреждении бронхиального
эпителия и влияет на функции нескольких иммун-
ных/воспалительных и структурных клеток, которые
совместно экспрессируют рТСПЛ и ИЛ-7Rα, в част-
ности, на врожденные лимфоидные клетки группы
2 (ВЛК2). Вместе с другими аларминами, такими как
ИЛ-25 и ИЛ-33, ТСЛП продлевает выживаемость
ВЛК2 и стимулирует эти клетки к выработке больших
количеств ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 [6]. Кроме того, ТСЛП
также регулирует функции эозинофилов и предше-
ственников эозинофилов, которые играют ключе-
вую роль в воспалении дыхательных путей Т2-типа.
Другими клеточными мишенями ТСЛП являются
базофилы, экспрессия рТСЛП которых может стиму-
лироваться аллергенами с помощью IgE-зависимых
механизмов [8]. ТСЛП способствует дифференци-
ровке базофилов и усиливает экспрессию маркеров
активации базофилов, таких как CD203c, а также
увеличивает секрецию гистамина, синтез цитоки-
нов и эотаксин-зависимую миграцию базофилов [8].
ТСЛП активирует тучные клетки, которые и сами при
этом могут его вырабатывать [8].
По-видимому, ТСЛП участвует в патогенезе ней-
трофильной астмы с низким уровнем Т2, где ключевую
роль играют Т17-лимфоциты [4, 9]. Показано также,
что ТСЛП может индуцировать дендритные клетки
к высвобождению ИЛ-6 и ИЛ-23, которые во многом
способствуют дифференцировке наивных CD4-Т-кле-
ток в лимфоциты T17 [10]. Кроме того, ТСЛП способен
вызывать двойную активацию Т2 и Т17, продуцирую-
щих ИЛ-4 и ИЛ-17A соответственно [10].
В дополнение к значительному влиянию на функ-
ции иммунных/воспалительных клеток, ТСЛП распро-
страняет свое биологическое действие на структурные
клетки дыхательных путей. В частности, гладкомышеч-
ные клетки дыхательных путей экспрессируют рТСЛП
и реагируют на ТСЛП увеличением продукции ИЛ-6
и ИЛ-8. Эти данные свидетельствуют о том, что ТСЛП
способствует и структурным изменениям в дыхатель-
ных путях пациентов с астмой [11].
Вероятно, ТСЛП является еще одной ключевой
молекулой, участвующей в развитии бронхиальной аст-
мы, причем не только ассоциированной с Т2-воспалени-
ем, но и не Т2-ассоциированной, и, как следствие, может
рассматриваться в качестве мишени для терапии при
различных фенотипах бронхиальной астмы.
Тезепелумаб – новый биологический препарат
в терапии тяжелой астмы
Основной стратегией терапии астмы в насто-
ящее время является уменьшение воспаления ды-
хательных путей с помощью ингаляционных кор-
тикостероидов (ИКС), что в большинстве случаев
приводит к улучшению клинических исходов. Одна-
ко у пациентов с неполным ответом на ИКС в сред-
них и высоких дозах в сочетании с другими допол-
нительными средствами (длительно действующими
бета-агонистами (ДДБА) и/или антихолинергиче-
скими препаратами) используется биологическая
терапия. Доступные в настоящее время биологиче-
ские молекулы нацелены на специфические медиа-
торы Т2-воспаления и приносят пользу пациентам
с определенными фенотипами астмы (например,
эозинофильной или аллергической). Тем не менее
сохраняется потребность в новых методах лечения,
способных предотвращать обострения и улучшать
контроль симптомов у пациентов с тяжелой астмой,
влияя на несколько воспалительных путей и цитоки-
нов, а также в популяции
пациентов, которые не де-
монстрируют Т2-воспаления.
Препарат тезепелумаб, представляющий чело-
веческое моноклональное антитело, которое связыва-
ется с ТСЛП, недавно был зарегистрирован в России
для лечения тяжелой астмы независимо от фенотипа
у пациентов старше 12 лет. Связываясь с ТСЛП, тезепе-
лумаб предотвращает связь цитокина и передачу сиг-
налов через рецептор. Тезепелумаб был первоначально
протестирован в качестве внутривенного препарата,
а в дальнейшем в форме для подкожного введения [8].
Учитывая роль ТСЛП в патогенезе, тезепелумаб дей-
ствует независимо от эозинофильного или неэозино-
фильного фенотипа астмы, что подтверждается дан-
ными клинических исследований. Так, в исследовании
II фазы PATHWAY продолжительностью 52 недели
показано, что тезепелумаб оказывает терапевтический
эффект независимо от уровня эозинофилов перифери-
ческой крови. В исследовании участвовали 584 пациен-
та с тяжелой неконтролируемой астмой, получавших
средние и высокие дозы ИКС и ДДБА. Участники были
рандомизированы в группы тезепелумаба в дозах 70
или 210 мг каждые четыре недели, 280 мг каждые две
недели или плацебо в течение 52 недель. Первичной
конечной точкой исследования была годовая частота
обострений астмы, которая значительно снизилась –
на 62, 71 и 66% соответственно по сравнению с плаце-
бо. Кроме того, уровень объем форсированного выдоха
за первую секунду (ОФВ1) до применения бронхолити-
ка в конце периода исследования показал значительное
увеличение (на > 120 мл) в группах пациентов, полу-
чавших тезепелумаб, в сравнении с группой плацебо.
Во всех исследуемых группах наблюдалась одинаковая
общая частота нежелательных явлений (НЯ). Важно от-
метить, что выраженные и устойчивые уровни эозино-
филов в крови и фракции оксида азота в выдыхаемом
воздухе (FeNO), а также прогрессирующее снижение
общего уровня IgE были отмечены во всех группах ак-
тивного лечения [12].
при развитии бронхиальной астмы, причем его уро-
вень коррелирует с тяжестью заболевания [8]. ТСЛП
высвобождается при повреждении бронхиального
эпителия и влияет на функции нескольких иммун-
ных/воспалительных и структурных клеток, которые
совместно экспрессируют рТСПЛ и ИЛ-7Rα, в част-
ности, на врожденные лимфоидные клетки группы
2 (ВЛК2). Вместе с другими аларминами, такими как
ИЛ-25 и ИЛ-33, ТСЛП продлевает выживаемость
ВЛК2 и стимулирует эти клетки к выработке больших
количеств ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 [6]. Кроме того, ТСЛП
также регулирует функции эозинофилов и предше-
ственников эозинофилов, которые играют ключе-
вую роль в воспалении дыхательных путей Т2-типа.
Другими клеточными мишенями ТСЛП являются
базофилы, экспрессия рТСЛП которых может стиму-
лироваться аллергенами с помощью IgE-зависимых
механизмов [8]. ТСЛП способствует дифференци-
ровке базофилов и усиливает экспрессию маркеров
активации базофилов, таких как CD203c, а также
увеличивает секрецию гистамина, синтез цитоки-
нов и эотаксин-зависимую миграцию базофилов [8].
ТСЛП активирует тучные клетки, которые и сами при
этом могут его вырабатывать [8].
По-видимому, ТСЛП участвует в патогенезе ней-
трофильной астмы с низким уровнем Т2, где ключевую
роль играют Т17-лимфоциты [4, 9]. Показано также,
что ТСЛП может индуцировать дендритные клетки
к высвобождению ИЛ-6 и ИЛ-23, которые во многом
способствуют дифференцировке наивных CD4-Т-кле-
ток в лимфоциты T17 [10]. Кроме того, ТСЛП способен
вызывать двойную активацию Т2 и Т17, продуцирую-
щих ИЛ-4 и ИЛ-17A соответственно [10].
В дополнение к значительному влиянию на функ-
ции иммунных/воспалительных клеток, ТСЛП распро-
страняет свое биологическое действие на структурные
клетки дыхательных путей. В частности, гладкомышеч-
ные клетки дыхательных путей экспрессируют рТСЛП
и реагируют на ТСЛП увеличением продукции ИЛ-6
и ИЛ-8. Эти данные свидетельствуют о том, что ТСЛП
способствует и структурным изменениям в дыхатель-
ных путях пациентов с астмой [11].
Вероятно, ТСЛП является еще одной ключевой
молекулой, участвующей в развитии бронхиальной аст-
мы, причем не только ассоциированной с Т2-воспалени-
ем, но и не Т2-ассоциированной, и, как следствие, может
рассматриваться в качестве мишени для терапии при
различных фенотипах бронхиальной астмы.
Тезепелумаб – новый биологический препарат
в терапии тяжелой астмы
Основной стратегией терапии астмы в насто-
ящее время является уменьшение воспаления ды-
хательных путей с помощью ингаляционных кор-
тикостероидов (ИКС), что в большинстве случаев
приводит к улучшению клинических исходов. Одна-
ко у пациентов с неполным ответом на ИКС в сред-
них и высоких дозах в сочетании с другими допол-
нительными средствами (длительно действующими
бета-агонистами (ДДБА) и/или антихолинергиче-
скими препаратами) используется биологическая
терапия. Доступные в настоящее время биологиче-
ские молекулы нацелены на специфические медиа-
торы Т2-воспаления и приносят пользу пациентам
с определенными фенотипами астмы (например,
эозинофильной или аллергической). Тем не менее
сохраняется потребность в новых методах лечения,
способных предотвращать обострения и улучшать
контроль симптомов у пациентов с тяжелой астмой,
влияя на несколько воспалительных путей и цитоки-
нов, а также в популяции
пациентов, которые не де-
монстрируют Т2-воспаления.
Препарат тезепелумаб, представляющий чело-
веческое моноклональное антитело, которое связыва-
ется с ТСЛП, недавно был зарегистрирован в России
для лечения тяжелой астмы независимо от фенотипа
у пациентов старше 12 лет. Связываясь с ТСЛП, тезепе-
лумаб предотвращает связь цитокина и передачу сиг-
налов через рецептор. Тезепелумаб был первоначально
протестирован в качестве внутривенного препарата,
а в дальнейшем в форме для подкожного введения [8].
Учитывая роль ТСЛП в патогенезе, тезепелумаб дей-
ствует независимо от эозинофильного или неэозино-
фильного фенотипа астмы, что подтверждается дан-
ными клинических исследований. Так, в исследовании
II фазы PATHWAY продолжительностью 52 недели
показано, что тезепелумаб оказывает терапевтический
эффект независимо от уровня эозинофилов перифери-
ческой крови. В исследовании участвовали 584 пациен-
та с тяжелой неконтролируемой астмой, получавших
средние и высокие дозы ИКС и ДДБА. Участники были
рандомизированы в группы тезепелумаба в дозах 70
или 210 мг каждые четыре недели, 280 мг каждые две
недели или плацебо в течение 52 недель. Первичной
конечной точкой исследования была годовая частота
обострений астмы, которая значительно снизилась –
на 62, 71 и 66% соответственно по сравнению с плаце-
бо. Кроме того, уровень объем форсированного выдоха
за первую секунду (ОФВ1) до применения бронхолити-
ка в конце периода исследования показал значительное
увеличение (на > 120 мл) в группах пациентов, полу-
чавших тезепелумаб, в сравнении с группой плацебо.
Во всех исследуемых группах наблюдалась одинаковая
общая частота нежелательных явлений (НЯ). Важно от-
метить, что выраженные и устойчивые уровни эозино-
филов в крови и фракции оксида азота в выдыхаемом
воздухе (FeNO), а также прогрессирующее снижение
общего уровня IgE были отмечены во всех группах ак-
тивного лечения [12].
В исследовании CASCADE использовались дан-
ные бронхоскопии для оценки влияния тезепелумаба
на количество воспалительных клеток и параметры
ремоделирования дыхательных путей у пациентов
с астмой средней и тяжелой степени. Помимо этого,
оценивалась гиперреактивность дыхательных путей
с помощью теста с маннитолом. В группу исследования
вошли 116 пациентов, которые были распределены слу-
чайным образом в группы тезепелумаба (n = 59) и пла-
цебо (n = 57). Завершили исследование и были оцене-
ны по первичной конечной точке 48 человек в группе
тезепелумаба и 51 человек в группе плацебо. Участ-
ники исследования были стратифицированы по ис-
ходному уровню эозинофилов в крови следующим
образом: < 150, 150–300 и ≥ 300 клеток/мкл. В группе
тезепелумаба отмечено значительно большее сниже-
ние подслизистых эозинофилов дыхательных путей
в сравнении с исходным уровнем, чем в группе плацебо
(отношение геометрических наименьших квадратов –
0,15 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,05–0,41);
номинальное p < 0,0010), причем разница наблюдалась
во всех подгруппах в зависимости от исходного уровня
эозинофилов. Не было существенных различий меж-
ду группами лечения по уровню других оцениваемых
типов клеток, таких как нейтрофилы и тучные клетки.
Что касается ремоделирования дыхательных путей,
толщина ретикулярной базальной мембраны и це-
лостность эпителия были сходными во всех подгруп-
пах пациентов. Для более глубокой оценки влияния
тезепелумаба на ремоделирование дыхательных путей
требуются дополнительные исследования. Гиперреак-
тивность дыхательных путей была снижена на фоне
приема тезепелумаба по сравнению с плацебо [13]. Тест
с маннитолом – это непрямой тест на исследование ги-
перреактивности бронхов, широко используемый в ди-
агностике астмы. Реакция на тест с маннитолом кор-
релирует с уровнем воспаления дыхательных путей
и уровнем инфильтрации дыхательных путей эозино-
филами и тучными клетками [14].
Исследование NAVIGATOR является крупней-
шим (n = 1061) на сегодняшний день исследованием
III фазы, в котором проведена оценка эффективности
и безопасности тезепелумаба, вводимого подкожно
в дозе 210 мг каждые четыре недели, в сравнении с пла-
цебо в течение 52 недель при неконтролируемой астме
тяжелой степени. Важная особенность исследования
заключалась в том, что в него практически в равной
пропорции были включены пациенты с высоким (бо-
лее 300 клеток/мкл) и низким (менее 300 клеток/мкл)
уровнем эозинофилов в крови. Первичной конечной
точкой было число обострений астмы в течение года.
У пациентов, получавших тезепелумаб, по сравнению
с группой плацебо частота обострений астмы в годо-
вом исчислении значительно снизилась (0,93 и 2,1 со-
ответственно, отношение частот 0,44, p < 0,001). Со-
поставимые показатели зафиксированы в когорте
пациентов с уровнем эозинофилов < 300 клеток/мкл,
получавших тезепелумаб. Кроме того, выявлено зна-
чительное улучшение ОФВ1 до применения бронхо-
литика (рис. 2) и субъективных оценок (баллы ACQ-6,
AQLQ и ASD), хотя последние не были клинически
значимыми. В целом НЯ были одинаковыми в обе-
их группах в течение периода исследования [15].
В названных исследованиях эффект терапии был
достигнут во всех группах пациентов, независимо от ис-
ходного уровня эозинофилов.
Помимо пациентов с тяжелой астмой и низким
уровнем эозинофилов, всегда сложно подобрать тера-
пию лицам, у которых в анамнезе присутствует фактор
воздействия табака. У курящих пациентов под воздей-
ные бронхоскопии для оценки влияния тезепелумаба
на количество воспалительных клеток и параметры
ремоделирования дыхательных путей у пациентов
с астмой средней и тяжелой степени. Помимо этого,
оценивалась гиперреактивность дыхательных путей
с помощью теста с маннитолом. В группу исследования
вошли 116 пациентов, которые были распределены слу-
чайным образом в группы тезепелумаба (n = 59) и пла-
цебо (n = 57). Завершили исследование и были оцене-
ны по первичной конечной точке 48 человек в группе
тезепелумаба и 51 человек в группе плацебо. Участ-
ники исследования были стратифицированы по ис-
ходному уровню эозинофилов в крови следующим
образом: < 150, 150–300 и ≥ 300 клеток/мкл. В группе
тезепелумаба отмечено значительно большее сниже-
ние подслизистых эозинофилов дыхательных путей
в сравнении с исходным уровнем, чем в группе плацебо
(отношение геометрических наименьших квадратов –
0,15 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,05–0,41);
номинальное p < 0,0010), причем разница наблюдалась
во всех подгруппах в зависимости от исходного уровня
эозинофилов. Не было существенных различий меж-
ду группами лечения по уровню других оцениваемых
типов клеток, таких как нейтрофилы и тучные клетки.
Что касается ремоделирования дыхательных путей,
толщина ретикулярной базальной мембраны и це-
лостность эпителия были сходными во всех подгруп-
пах пациентов. Для более глубокой оценки влияния
тезепелумаба на ремоделирование дыхательных путей
требуются дополнительные исследования. Гиперреак-
тивность дыхательных путей была снижена на фоне
приема тезепелумаба по сравнению с плацебо [13]. Тест
с маннитолом – это непрямой тест на исследование ги-
перреактивности бронхов, широко используемый в ди-
агностике астмы. Реакция на тест с маннитолом кор-
релирует с уровнем воспаления дыхательных путей
и уровнем инфильтрации дыхательных путей эозино-
филами и тучными клетками [14].
Исследование NAVIGATOR является крупней-
шим (n = 1061) на сегодняшний день исследованием
III фазы, в котором проведена оценка эффективности
и безопасности тезепелумаба, вводимого подкожно
в дозе 210 мг каждые четыре недели, в сравнении с пла-
цебо в течение 52 недель при неконтролируемой астме
тяжелой степени. Важная особенность исследования
заключалась в том, что в него практически в равной
пропорции были включены пациенты с высоким (бо-
лее 300 клеток/мкл) и низким (менее 300 клеток/мкл)
уровнем эозинофилов в крови. Первичной конечной
точкой было число обострений астмы в течение года.
У пациентов, получавших тезепелумаб, по сравнению
с группой плацебо частота обострений астмы в годо-
вом исчислении значительно снизилась (0,93 и 2,1 со-
ответственно, отношение частот 0,44, p < 0,001). Со-
поставимые показатели зафиксированы в когорте
пациентов с уровнем эозинофилов < 300 клеток/мкл,
получавших тезепелумаб. Кроме того, выявлено зна-
чительное улучшение ОФВ1 до применения бронхо-
литика (рис. 2) и субъективных оценок (баллы ACQ-6,
AQLQ и ASD), хотя последние не были клинически
значимыми. В целом НЯ были одинаковыми в обе-
их группах в течение периода исследования [15].
В названных исследованиях эффект терапии был
достигнут во всех группах пациентов, независимо от ис-
ходного уровня эозинофилов.
Помимо пациентов с тяжелой астмой и низким
уровнем эозинофилов, всегда сложно подобрать тера-
пию лицам, у которых в анамнезе присутствует фактор
воздействия табака. У курящих пациентов под воздей-
ствием табачного дыма меняется профиль воспале-
ния, который в значительной степени влияет на выбор
будущей терапии. Курение связано с более тяжелыми
симптомами астмы и снижением реакции на лече-
ние. Прекращение курения может улучшить симпто-
мы заболевания, однако сведений об эффективности
биологического лечения у бывших курильщиков не-
достаточно. В этой связи представляют интерес резуль-
таты ретроспективного анализа данных исследования
NAVIGATOR. В протоколе исследования из 1059 вклю-
ченных пациентов 20% были бывшими курильщиками
(из них в группе тезепелумаба – 99 человек, в группе пла-
цебо – 110), с анамнезом курения в среднем 4,3 и 5,2 пач-
ка/лет соответственно. Большинство этих пациентов
были мужчины. Участники исследования перенесли
более двух обострений в течение предшествующих ис-
следованию 12 месяцев, имели более низкий исходный
уровень FeNO и получали поддерживающие дозы си-
стемных глюкокортикостероидов. Тезепелумаб показал
эффективность в уменьшении частоты ежегодных обо-
стрений в течение 52 недель по сравнению с плацебо, ко-
торая снизилась на 48% (95% ДИ 21–65%) и 58% (95% ДИ
48–66%) у бывших курильщиков и у тех, кто никогда
не курил, соответственно. Улучшение исходного уровня
ОФВ1 до применения бронхолитика к 52-й неделе иссле-
дования также было более выражено при приеме тезепе-
лумаба, чем при приеме плацебо, у бывших курильщи-
ков (среднее значение по методу наименьших квадратов
0,24 л против 0,08 л; разница 0,17 л (95% ДИ 0,05–0,28))
и никогда не куривших (среднее значение по методу наи-
меньших квадратов 0,23 л против 0,10 л; разница 0,13 л
(95% ДИ 0,07–0,18)) [16].
Профиль безопасности тезепелумаба
Безопасность и переносимость тезепелумаба ис-
следовались как на животных моделях, так и в клиниче-
ских испытаниях у пациентов с астмой средней и тяже-
лой степени [17].
Многочисленные исследования циномолгусных
обезьян, получавших тезепелумаб (внутривенно и/или
подкожно) в течение шести месяцев, не выявили при-
знаков пролиферативных или предраковых поражений,
вредного воздействия тепелезумаба на репродуктивную
систему или развитие, а также на мать, плод или по-
томство беременных обезьян. Кроме того, ни у одного
из потомков не было выявлено негативных эффектов
тезепелумаба в течение 6,5 месяцев [18].
В исследовании III фазы NAVIGATOR [15] НЯ
зарегистрированы у 77,1% пациентов в группе тезепелу-
маба и 80,8% в группе плацебо; серьезные НЯ развились
у 9,8 и 13,7% пациентов соответственно. Таким образом,
общая частота НЯ и серьезных НЯ была сопоставимой
в обеих группах. Наиболее распространенными НЯ
были назофарингит (тезепелумаб по сравнению с плаце-
бо: 21,4 против 21,5%), инфекции верхних дыхательных
путей (11,2 против 16,4%), головная боль (8,1 против
8,5%) и обострение астмы (5,1 против 11,1%). Аналогич-
ные результаты были получены в других международ-
ных клинических исследованиях [17].
В 2023 г. в журнале Lancet было опубликовано
исследование DESTINATION, которое стало продол-
жением уже упомянутого исследования NAVIGATOR,
а также исследования SOURСE, направленного
на оценку долгосрочной безопасности и эффективно-
сти тезепелумаба у людей с тяжелой неконтролируе-
мой астмой. В общей сложности пациенты получали
лечение на протяжении 104 недель наблюдения. Пер-
вичной конечной точкой было развитие НЯ. Среди
участников исследования были пациенты с уровнем
эозинофилов более и менее 300 клеток/мкл, а также
более и менее 150 клеток/мкл. Показано, что тезепе-
лумаб хорошо переносился пациентами с тяжелой не-
контролируемой астмой на протяжении всех 104 не-
дель. Частота НЯ при применении тезепелумаба была
ниже, чем при применении плацебо, частота серьезных
НЯ составила 13,14 (от 7,65 до 21,04) на 100 пациен-
то-лет для тех, кто первоначально получал тезепелу-
маб, и 17,99 (от 10,66 до 28,44) для получавших плацебо
(разница от -4,85, -14,88 до 4,53). Частота серьезных НЯ
со стороны органов дыхания, грудной клетки и средо-
стения в группе тезепелумаба была ниже, чем в группе
плацебо, но со стороны органов сердечной деятельно-
сти – выше у участников, получавших тезепелумаб, что,
однако, требует уточнения и дополнительного анализа.
ния, который в значительной степени влияет на выбор
будущей терапии. Курение связано с более тяжелыми
симптомами астмы и снижением реакции на лече-
ние. Прекращение курения может улучшить симпто-
мы заболевания, однако сведений об эффективности
биологического лечения у бывших курильщиков не-
достаточно. В этой связи представляют интерес резуль-
таты ретроспективного анализа данных исследования
NAVIGATOR. В протоколе исследования из 1059 вклю-
ченных пациентов 20% были бывшими курильщиками
(из них в группе тезепелумаба – 99 человек, в группе пла-
цебо – 110), с анамнезом курения в среднем 4,3 и 5,2 пач-
ка/лет соответственно. Большинство этих пациентов
были мужчины. Участники исследования перенесли
более двух обострений в течение предшествующих ис-
следованию 12 месяцев, имели более низкий исходный
уровень FeNO и получали поддерживающие дозы си-
стемных глюкокортикостероидов. Тезепелумаб показал
эффективность в уменьшении частоты ежегодных обо-
стрений в течение 52 недель по сравнению с плацебо, ко-
торая снизилась на 48% (95% ДИ 21–65%) и 58% (95% ДИ
48–66%) у бывших курильщиков и у тех, кто никогда
не курил, соответственно. Улучшение исходного уровня
ОФВ1 до применения бронхолитика к 52-й неделе иссле-
дования также было более выражено при приеме тезепе-
лумаба, чем при приеме плацебо, у бывших курильщи-
ков (среднее значение по методу наименьших квадратов
0,24 л против 0,08 л; разница 0,17 л (95% ДИ 0,05–0,28))
и никогда не куривших (среднее значение по методу наи-
меньших квадратов 0,23 л против 0,10 л; разница 0,13 л
(95% ДИ 0,07–0,18)) [16].
Профиль безопасности тезепелумаба
Безопасность и переносимость тезепелумаба ис-
следовались как на животных моделях, так и в клиниче-
ских испытаниях у пациентов с астмой средней и тяже-
лой степени [17].
Многочисленные исследования циномолгусных
обезьян, получавших тезепелумаб (внутривенно и/или
подкожно) в течение шести месяцев, не выявили при-
знаков пролиферативных или предраковых поражений,
вредного воздействия тепелезумаба на репродуктивную
систему или развитие, а также на мать, плод или по-
томство беременных обезьян. Кроме того, ни у одного
из потомков не было выявлено негативных эффектов
тезепелумаба в течение 6,5 месяцев [18].
В исследовании III фазы NAVIGATOR [15] НЯ
зарегистрированы у 77,1% пациентов в группе тезепелу-
маба и 80,8% в группе плацебо; серьезные НЯ развились
у 9,8 и 13,7% пациентов соответственно. Таким образом,
общая частота НЯ и серьезных НЯ была сопоставимой
в обеих группах. Наиболее распространенными НЯ
были назофарингит (тезепелумаб по сравнению с плаце-
бо: 21,4 против 21,5%), инфекции верхних дыхательных
путей (11,2 против 16,4%), головная боль (8,1 против
8,5%) и обострение астмы (5,1 против 11,1%). Аналогич-
ные результаты были получены в других международ-
ных клинических исследованиях [17].
В 2023 г. в журнале Lancet было опубликовано
исследование DESTINATION, которое стало продол-
жением уже упомянутого исследования NAVIGATOR,
а также исследования SOURСE, направленного
на оценку долгосрочной безопасности и эффективно-
сти тезепелумаба у людей с тяжелой неконтролируе-
мой астмой. В общей сложности пациенты получали
лечение на протяжении 104 недель наблюдения. Пер-
вичной конечной точкой было развитие НЯ. Среди
участников исследования были пациенты с уровнем
эозинофилов более и менее 300 клеток/мкл, а также
более и менее 150 клеток/мкл. Показано, что тезепе-
лумаб хорошо переносился пациентами с тяжелой не-
контролируемой астмой на протяжении всех 104 не-
дель. Частота НЯ при применении тезепелумаба была
ниже, чем при применении плацебо, частота серьезных
НЯ составила 13,14 (от 7,65 до 21,04) на 100 пациен-
то-лет для тех, кто первоначально получал тезепелу-
маб, и 17,99 (от 10,66 до 28,44) для получавших плацебо
(разница от -4,85, -14,88 до 4,53). Частота серьезных НЯ
со стороны органов дыхания, грудной клетки и средо-
стения в группе тезепелумаба была ниже, чем в группе
плацебо, но со стороны органов сердечной деятельно-
сти – выше у участников, получавших тезепелумаб, что,
однако, требует уточнения и дополнительного анализа.
Результаты исследования DESTINATION также допол-
нительно подтвердили долгосрочные преимущества
тезепелумаба в снижении частоты обострений и улуч-
шении функции легких, контроле астмы и качества
жизни, связанного со здоровьем [19].
Заключение
Эффективность и безопасность тезепелумаба
при тяжелой неконтролируемой астме подтвержде-
ны в ходе многочисленных клинических испытаний,
проведенных на международном уровне. Тезепелумаб
значимо сокращает частоту обострений у пациентов
с различными фенотипами тяжелой астмы, улучша-
ет функцию легких и контроль симптомов. В основе
клинического эффекта тезепелумаба лежит ингибиро-
вание ТСЛП – эпителиального цитокина, который за-
пускает различные воспалительные пути при бронхи-
альной астме.
В настоящее время проводятся дополнительные
исследования III фазы, направленные на изучение кли-
нической эффективности и безопасности тезепелумаба
у пациентов с астмой, получающих системные глюко-
кортикостероиды [20]. Помимо этого, важно пополнять
данные об эффективности и безопасности тезепелумаба
в реальной клинической практике.
С учетом того что ТСЛП играет важную роль
в механизме развития не только бронхиальной астмы,
в дальнейшем возможно получение данных об эффек-
тивности тезепелумаба при ряде других воспалитель-
ных заболеваний, в частности при полипозном рино-
синусите, хронической обструктивной болезни легких,
эозинофильном эзофагите, кожных аллергических за-
болеваниях.
Литература
1. Watson B., Gauvreau G.M. Thymic stromal lymphopoietin:
a central regulator of allergic asthma. Expert. Opin. Ther.
Targets. 2014; 18 (7): 771–785.
2. Mitchell P.D., O’Byrne P.M. Biologics and the lung: TSLP
and other epithelial cell-derived cytokines in asthma. Pharmacol.
Ther. 2017; 169: 104–112.
3. Ying S., O’Connor B., Ratoff J. et al. Expression and cellular
provenance of thymic stromal lymphopoietin
and chemokines in patients with severe asthma and chronic
obstructive pulmonary disease. J. Immunol. 2008;
181 (4): 2790–2798.
4. Pelaia C., Pelaia G., Crimi C. et al. Tezepelumab: a potential
new biological therapy for severe refractory asthma. Int.
J. Mol. Sci. 2021; 22: 4369.
5. Tsilingiri K., Fornasa G., Rescigno M. Thymic stromal lymphopoietin:
to cut a long story short. Cell. Mol. Gastroenterol.
Hepatol. 2017; 3 (2): 174–182.
6. Matera M.G., Rogliani P., Calzetta L. et al. TSLP inhibitors
for asthma: current status and future prospects. Drugs.
2020; 80 (5): 449–458.
7. Marković I., Savvides S.N. Modulation of signaling mediated
by TSLP and IL-7 in inflammation, autoimmune diseases,
and cancer. Front. Immunol. 2020; 11: 1557.
8. Gauvreau G.M., Sehmi R., Ambrose C.S. et al. Thymic stromal
lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic
target in asthma. Expert. Opin. Ther. Targets. 2020; 24 (8):
777–792.
9. Ray A., Kolls J.K. Neutrophilic inflammation in asthma
and association with disease severity. Trends Immunol.
2017; 38 (12): 942–954.
10. Liang Y., Bihui Y., Chen J. et al. Thymic stromal lymphopoietin
epigenetically upregulates Fc receptor γ subunit-related
receptors on antigen-presenting cells and induces TH2/
TH17 polarization through dectin-2. J. Allergy Clin. Immunol.
2019; 144: 1025–1035.e7.
11. Shan L., Redhu N.S., Saleh A. et al. Thymic stromal lymphopoietin
receptor-mediated IL-6 and CC/CXC chemokines
expression in human airway smooth muscle cells: role
of MAPKs (ERK1/2, p38, and JNK) and STAT3 pathways.
J. Immunol. 2010; 184 (12): 7134–7143.
12. Corren J., Parnes J.R., Wang L. et al. Tezepelumab in adults
with uncontrolled asthma. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (10):
936–946.
13. Diver S., Khalfaoui L., Emson C. et al. Effect of tezepelumab
on airway inflammatory cells, remodelling, and hyperresponsiveness
in patients with moderate-to-severe uncontrolled
asthma (CASCADE): a double-blind, randomised,
placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir. Med. 2021;
9 (11): 1299–1312.
14. Sverrild A., Leadbetter J., Porsbjerg C. The use of the mannitol
test as an outcome measure in asthma intervention
studies: a review and practical recommendations. Respir.
Res. 2021; 22 (1): 287.
15. Menzies-Gow A., Corren J., Bourdin A. et al. Tezepelumab
in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma.
N. Engl. J. Med. 2021; 384 (19): 1800–1809.
16. Castro M., Cook W., Ambrose C. et al. Efficacy of tezepelumab
in patients with severe, uncontrolled asthma by
smoking history: post hoc analysis of the phase 3 navigator
study. Chest. 2022; 162 (4): A35–A36.
17. Shinkai M., Yabuta T. Tezepelumab: an anti-thymic stromal
lymphopoietin monoclonal antibody for the treatment
of asthma. Immunotherapy. 2023; 15 (17): 1435–1447.
18. Tezspire: EPAR – public assessment report. 21 Sep. 2022.
Available at: www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/
tezspire-epar-public-assessment-report_en .pdf
19. Menzies-Gow A., Wechsler M.E., Brightling C.E. et al.
Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people
with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): a randomised,
placebo-controlled extension study. Lancet Respir.
Med. 2023; 11 (5): 425–438.
20. Tezepelumab efficacy and safety in reducing oral corticosteroid
use in adults with oral corticosteroid dependent asthma
(SUNRISE). Available at: https://classic.clinicaltrials.
gov/ct2/show/
нительно подтвердили долгосрочные преимущества
тезепелумаба в снижении частоты обострений и улуч-
шении функции легких, контроле астмы и качества
жизни, связанного со здоровьем [19].
Заключение
Эффективность и безопасность тезепелумаба
при тяжелой неконтролируемой астме подтвержде-
ны в ходе многочисленных клинических испытаний,
проведенных на международном уровне. Тезепелумаб
значимо сокращает частоту обострений у пациентов
с различными фенотипами тяжелой астмы, улучша-
ет функцию легких и контроль симптомов. В основе
клинического эффекта тезепелумаба лежит ингибиро-
вание ТСЛП – эпителиального цитокина, который за-
пускает различные воспалительные пути при бронхи-
альной астме.
В настоящее время проводятся дополнительные
исследования III фазы, направленные на изучение кли-
нической эффективности и безопасности тезепелумаба
у пациентов с астмой, получающих системные глюко-
кортикостероиды [20]. Помимо этого, важно пополнять
данные об эффективности и безопасности тезепелумаба
в реальной клинической практике.
С учетом того что ТСЛП играет важную роль
в механизме развития не только бронхиальной астмы,
в дальнейшем возможно получение данных об эффек-
тивности тезепелумаба при ряде других воспалитель-
ных заболеваний, в частности при полипозном рино-
синусите, хронической обструктивной болезни легких,
эозинофильном эзофагите, кожных аллергических за-
болеваниях.
Литература
1. Watson B., Gauvreau G.M. Thymic stromal lymphopoietin:
a central regulator of allergic asthma. Expert. Opin. Ther.
Targets. 2014; 18 (7): 771–785.
2. Mitchell P.D., O’Byrne P.M. Biologics and the lung: TSLP
and other epithelial cell-derived cytokines in asthma. Pharmacol.
Ther. 2017; 169: 104–112.
3. Ying S., O’Connor B., Ratoff J. et al. Expression and cellular
provenance of thymic stromal lymphopoietin
and chemokines in patients with severe asthma and chronic
obstructive pulmonary disease. J. Immunol. 2008;
181 (4): 2790–2798.
4. Pelaia C., Pelaia G., Crimi C. et al. Tezepelumab: a potential
new biological therapy for severe refractory asthma. Int.
J. Mol. Sci. 2021; 22: 4369.
5. Tsilingiri K., Fornasa G., Rescigno M. Thymic stromal lymphopoietin:
to cut a long story short. Cell. Mol. Gastroenterol.
Hepatol. 2017; 3 (2): 174–182.
6. Matera M.G., Rogliani P., Calzetta L. et al. TSLP inhibitors
for asthma: current status and future prospects. Drugs.
2020; 80 (5): 449–458.
7. Marković I., Savvides S.N. Modulation of signaling mediated
by TSLP and IL-7 in inflammation, autoimmune diseases,
and cancer. Front. Immunol. 2020; 11: 1557.
8. Gauvreau G.M., Sehmi R., Ambrose C.S. et al. Thymic stromal
lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic
target in asthma. Expert. Opin. Ther. Targets. 2020; 24 (8):
777–792.
9. Ray A., Kolls J.K. Neutrophilic inflammation in asthma
and association with disease severity. Trends Immunol.
2017; 38 (12): 942–954.
10. Liang Y., Bihui Y., Chen J. et al. Thymic stromal lymphopoietin
epigenetically upregulates Fc receptor γ subunit-related
receptors on antigen-presenting cells and induces TH2/
TH17 polarization through dectin-2. J. Allergy Clin. Immunol.
2019; 144: 1025–1035.e7.
11. Shan L., Redhu N.S., Saleh A. et al. Thymic stromal lymphopoietin
receptor-mediated IL-6 and CC/CXC chemokines
expression in human airway smooth muscle cells: role
of MAPKs (ERK1/2, p38, and JNK) and STAT3 pathways.
J. Immunol. 2010; 184 (12): 7134–7143.
12. Corren J., Parnes J.R., Wang L. et al. Tezepelumab in adults
with uncontrolled asthma. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (10):
936–946.
13. Diver S., Khalfaoui L., Emson C. et al. Effect of tezepelumab
on airway inflammatory cells, remodelling, and hyperresponsiveness
in patients with moderate-to-severe uncontrolled
asthma (CASCADE): a double-blind, randomised,
placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir. Med. 2021;
9 (11): 1299–1312.
14. Sverrild A., Leadbetter J., Porsbjerg C. The use of the mannitol
test as an outcome measure in asthma intervention
studies: a review and practical recommendations. Respir.
Res. 2021; 22 (1): 287.
15. Menzies-Gow A., Corren J., Bourdin A. et al. Tezepelumab
in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma.
N. Engl. J. Med. 2021; 384 (19): 1800–1809.
16. Castro M., Cook W., Ambrose C. et al. Efficacy of tezepelumab
in patients with severe, uncontrolled asthma by
smoking history: post hoc analysis of the phase 3 navigator
study. Chest. 2022; 162 (4): A35–A36.
17. Shinkai M., Yabuta T. Tezepelumab: an anti-thymic stromal
lymphopoietin monoclonal antibody for the treatment
of asthma. Immunotherapy. 2023; 15 (17): 1435–1447.
18. Tezspire: EPAR – public assessment report. 21 Sep. 2022.
Available at: www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/
tezspire-epar-public-assessment-report_en .pdf
19. Menzies-Gow A., Wechsler M.E., Brightling C.E. et al.
Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people
with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): a randomised,
placebo-controlled extension study. Lancet Respir.
Med. 2023; 11 (5): 425–438.
20. Tezepelumab efficacy and safety in reducing oral corticosteroid
use in adults with oral corticosteroid dependent asthma
(SUNRISE). Available at: https://classic.clinicaltrials.
gov/ct2/show/
