Трушина Е.Ю., Костина Е.М., Орлова Е.А., Туровская А.А. Мастоцитоз – заболевание на границе аллергологии, дерматологии и гематологии. Практическая аллергология. 2026; 1: 34–42.
DOI 10.46393/27129667_2026_1_34–42
Резюме
Мастоцитоз – редкое клональное заболевание, вызванное соматической мутацией в гене KIT (D816V), характеризующееся аномальным ростом и накоплением тучных клеток в коже и различных органах. Одним из главных проявлений мастоцитоза являются кожные высыпания. Многие пациенты изначально обращаются к аллергологам, полагая, что кожный процесс связан с аллергией. Знание клинической картины заболевания и критериев диагностики позволяет своевременно установить диагноз и определить выбор терапии. В статье представлены клинические наблюдения пациентов с мастоцитозом из реальной практики врача-аллерголога.
Введение
Мастоцитоз – заболевание, при котором происходит клональная пролиферация тучных клеток (ТК), вызванная соматической мутацией в 17-м экзоне гена KIT (D816V), возникающей у большинства взрослых пациентов [1, 2]. У детей с мастоцитозом встречается не только мутация D816V, но и другие мутации гена KIT или вообще может отсутствовать мутация KIT [3]. При системном мастоцитозе (СМ) часто выявляются дополнительные молекулярные дефекты, которые, как считается, способствуют прогрессированию заболевания и развитию толерантности к терапии. Эти поражения включают, среди прочего, соматические мутации в TET2, SRSF2, ASXL1, CBL, RUNX1 и RAS. Описан новый генетический признак – наследственная альфа-триптаземия (НаТ), которая включает изменение числа копий в гене TPSAB1. Роль НаТ как отдельного мультисистемного синдрома активно обсуждается. Высказано предположение о существовании связи между HaT и мастоцитозом, основанное на данных об увеличении распространенности HaT у больных СМ [4, 5]. Мастоцитоз – редкое заболевание, его распространенность составляет 1 случай на 10 000 человек [6]. По оценкам, в США мастоцитозом страдает 1 человек из 60 000. Заболевание встречается как у детей, так и у взрослых. У детей обычно наблюдаются доброкачественные формы мастоцитоза, в то время как у взрослых болезнь может протекать в агрессивной форме. Распространенность мастоцитоза в Европе составляет 0,89 случая на 100 тыс. населения [7–9]. В ретроспективном исследовании, проведенном в Германии, установлено, что у 23% пациентов с СМ изначально были установлены неверные диагнозы [10]. Данные об эпидемиологии мастоцитоза в нашей стране отсутствуют. Мастоцитоз чаще поражает кожу и костный мозг, также могут быть затронуты желудочно-кишечный тракт, молочные железы, печень и лимфатические узлы. В большинстве случаев мастоцитоз диагностируется в детском возрасте и характеризуется доброкачественным течением [3, 10], к подростковому возрасту наступает спонтанная ремиссия [11, 12]. При сохранении кожных изменений до зрелого возраста может возникать СМ с поражением костного мозга [6, 13]. В детском возрасте мастоцитоз чаще возникает у мальчиков, в период взрослой жизни – у женщин [14–16]. По данным литературы, мастоцитоз диагностируется недостаточно часто и его распространенность может быть выше [17]. Роль тучных клеток при мастоцитозе ТК – это клетки иммунной системы, которые образуются из клеток-предшественников в костном мозге и мигрируют в ткани. В особенно большом количестве ТК содержатся в коже и слизистых оболочках, а также в желудочно-кишечном тракте и бронхолегочной системе. ТК играют ключевую роль при аллергических заболеваниях и участвуют в регуляции различных иммунных реакций [18]. При мастоцитозе ТК аккумулируются в одном или нескольких органах, включая кожу, костный мозг, печень, селезенку, лимфатические узлы и желудочно-кишечный тракт, вследствие чего создается неоднородная клиническая картина заболевания. В гранулах ТК накапливаются гистамин, простагландины, интерлейкины и другие биологически активные вещества, которые высвобождаются при механическом повреждении кожных высыпаний или попадании в систему пищеварения определенных веществ. Дегрануляция ТК приводит к эпизодической эритеме, диспепсии, диарее, болям в животе и костно-мышечной системе, а также к гипотензии. У детей с мастоцитозом высвобождение медиаторов ТК вызывает зуд кожи [1]. Кроме того, возможно появление волдырей и пузырей в области мастоцитозных высыпаний, а также генерализованная гиперемия с внезапным появлением эритемы, в основном на лице и верхней части тела, вплоть до гипотонии. У детей с мастоцитозом в сравнении со взрослыми анафилаксия встречается значительно реже [1]. Чаще всего анафилаксия возникает у детей с повышенной концентрацией триптазы и обширными поражениями кожи [19]. Различные триггерные факторы, например механические раздражители, такие как трение и давление, резкие перепады температуры, жара, холод, физические нагрузки, эмоциональный стресс, вакцинация, инфекции (в основном вирусные, реже бактериальные или паразитарные), инсектициды, наркоз и лекарственные препараты, способствуют высвобождению медиаторов из ТК и возникновению системных реакций. Клиническая картина и классификация мастоцитоза Клинические проявления мастоцитоза многообразны, и пациенты изначально могут обращаться к врачам разных специальностей, прежде чем будет установлен диагноз. Клиническая картина мастоцитоза представлена не только кожными симптомами, но и поражением других органов, таким образом, заболевание имеет системный характер (рис. 1). Средняя продолжительность периода от появления первых симптомов до установления диагноза мастоцитоза составляет около 10 лет [21]. Первое описание типичной (пигментированной) кожной сыпи при мастоцитозе было опубликовано E. Nettleship и W. Tay в 1869 г. [22]. Через несколько лет был предложен термин «пигментная крапивница», в 1879 г. P. Ehrlich описал морфологию неопластических ТК [23]. Многие годы мастоцитоз считался заболеванием, поражающим только кожу. Однако в 1949 г. J.M. Ellis описал случай СМ с очаговым накоплением ТК во внутренних органах [24]. В последующем была принята классификация мастоцитоза, где заболевание подразделялось на кожную и системную формы, которая была одобрена Всемирной организацией здравоохранения. В 2022 г. утверждена новая классификация мастоцитоза [2]: I. Кожный мастоцитоз (КМ). 1. Пигментная крапивница: • мономорфная; • полиморфная. 2. Диффузный КМ. 3. Мастоцитома кожи: • изолированная; • множественная. II. Системный мастоцитоз (СМ): • СМ с изолированным поражением костного мозга; • индолентный СМ; • тлеющий СМ; • СМ с ассоциированным гематологическим новообразованием; • агрессивный СМ; • тучноклеточный лейкоз. III. Тучноклеточная саркома. КМ чаще встречается в детском возрасте и проявляется в первые 6 месяцев жизни, иногда даже до 2 лет, и очень редко – после 2 лет [15]. Для КМ характерен положительный симптом Дарье (при растирании очага на коже шпателем возникает волдырь, который ограничен участком растирания и может увеличиваться в размерах), это патогномоничный признак кожных высыпаний при мастоцитозе [11] (рис. 2). Пигментная крапивница Пигментная крапивница – это макуло-папулезная, наиболее распространенная форма КМ. Макуло-папулезный КМ подразделяется на мономорфный и полиморфный [12, 13]. Мономорфный макуло-папулезный кожный мастоцитоз Мономорфные макуло-папулезные высыпания на коже чаще встречаются у взрослых, однако в редких случаях могут возникать и в детском возрасте. Как правило, заболевание начинается после второго года жизни, и высыпания сохраняются до зрелого возраста. Клинически при мономорфной макуло-папулезной сыпи на коже симметрично распределяются округлые, мелкие (до 10 мм в диаметре), коричнево-красные макуло-папулезные элементы (рис. 3). Сначала они появляются в основном на верхней части бедра и туловище, а затем могут распространиться на шею и дистальные отделы конечностей. Лицо, кисти рук и стопы обычно остаются незатронутыми. В редких случаях при этой форме заболевания могут возникать сливающиеся очаги поражения, охватывающие обширные участки кожи. Полиморфный макуло-папулезный кожный мастоцитоз Эта форма КМ характерна для детей, проявляется полиморфными макуло-папулезными коричневыми, красными или желтоватыми высыпаниями разного размера, вплоть до нескольких сантиметров в диаметре (рис. 4). Изменения кожи могут иметь четкие или размытые границы и проявляться в виде узелков, бляшек или плоских участков. Часто сначала появляются узелковые или бляшковидные высыпания на коже, которые со временем становятся плоскими. Чаще всего изменения кожи локализуются на туловище и конечностях. Распределение полиморфных высыпаний, как правило, асимметрично. Особенностью этой формы КМ является то, что высыпания могут возникать в области щек и волосистой части головы. При механическом раздражении, особенно в первые годы жизни, возможно образование волдырей в области повреждений. У пациентов с полиморфными изменениями кожи чаще наблюдаются спонтанная ремиссия кожных проявлений и более низкий уровень триптазы в крови в сравнении с пациентами с мономорфными поражениями. Диффузный кожный мастоцитоз Более редкая форма – диффузный КМ – встречается в раннем детстве с частотой 5–13% [3, 11]. Диффузный КМ характеризуется однородной гиперпигментацией оранжевого цвета и утолщением всей кожи (рис. 5). Как правило, сначала появляется выраженная эритродермия. При механическом раздражении возникает положительный симптом Дарье, а также обширные волдыри и пузыри. В целом при диффузной форме КМ наблюдается выраженная склонность к образованию пузырей. Содержимое пузырей чаще прозрачное, иногда геморрагическое. Пузыри заживают без образования рубцов. После первых 2–3 лет жизни пузыри исчезают. Уровень триптазы в сыворотке крови у таких пациентов поначалу часто повышен, в течение нескольких лет постепенно снижается [12]. При этой форме КМ нередки системные проявления: гиперемия, гипотензия и анафилаксия. Повышенный уровень триптазы сохраняется длительно. Мастоцитома Мастоцитома встречается примерно у 20% детей. При этой форме наблюдается только одно поражение, в исключительных случаях – два или три кожных изменения (рис. 6). Поражения имеют красный или коричневый цвет, выглядят как узелки, бляшки или пятна и могут достигать 10 см в диаметре. В первые годы жизни мастоцитомы часто сопровождаются образованием пузырей, особенно после царапин и механического воздействия. Мастоцитомы локализуются на внутренней поверхности кистей, подошве и волосистой части головы. Диагностика мастоцитоза Диагностика мастоцитоза основана на результатах морфологического исследования, которое выявляет наличие ТК, а также их атипии [26]. При диагностике СМ используют главные и второстепенные критерии (табл. 1). Для верификации диагноза необходимо наличие одного большого и одного малого критерия либо трех малых критериев. Клинические проявления СМ разнообразны и зависят от поражения органов-мишеней ТК. У пациентов с СМ отмечаются приливы жара, обморочные состояния и гипотензия. При поражении органов желудочно-кишечного тракта возможны такие симптомы, как тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, снижение массы тела. Инфильтрация ТК печени, селезенки и лимфатических узлов вызывает гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. При поражении костей возникают боли в них. В зависимости от поражения органов и тканей (за исключением кожи), количества ТК, уровня триптазы в крови и аллельной нагрузки гена KIT D816V выделяют подгруппы СМ (табл. 2) [1, 26]. Таким образом, симптоматика мастоцитоза разнообразна, что затрудняет своевременную диагностику заболевания, требуя коллегиального подхода в его верификации. Представляем клинические наблюдения пациентов с КМ и СМ, иллюстрирующие междисциплинарный комплексный подход в диагностике мастоцитоза. Клиническое наблюдение 1 На прием к аллергологу обратилась пациентка 39 лет с жалобами на высыпания коричневого цвета на коже (рис. 7). Из анамнеза: кожный патологический процесс появился несколько лет назад на нижних конечностях. При контакте с горячей водой высыпания приобретают вид отека и гиперемии. Пациентка длительно наблюдалась у дерматолога (заключений дерматолога не предоставила). На прием к аллергологу обратилась самостоятельно в связи с увеличением площади распространения кожного процесса. При осмотре: генерализованная мономорфная пятнисто-папулезная сыпь коричнево-багрового цвета, симптом Дарье–Унны положительный. Результаты дообследования. Общий анализ крови: гемоглобин – 135 г/л, эритроциты – 4,20 × 109 /л, лейкоциты – 3,35 × 109 /л, тромбоциты – 291 × 109 /л, нейтрофилы – 40,8%, лимфоциты – 52%, моноциты – 4,7%, эозинофилы – 2,3%, базофилы – 0,2%, скорость оседания эритроцитов – 4 мм/ч. Биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий билирубин, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ), глюкоза, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза – в пределах референсных значений. Общий IgE – 98 МЕ/мл, IgA – 2,26 г/л, IgG – 12,3 г/л, IgM – 0,79 г/л. Уровень триптазы – 23,5 мкг/л. Ультразвуковое исследование брюшной полости: без особенностей. Аллергологом установлен диагноз «пигментная крапивница». В связи с повышенным уровнем сывороточной триптазы пациентка направлена к гематологу в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (далее – НМИЦ гематологии) с целью дообследования. Результаты дообследования. Миелограмма: пунктат костного мозга малоклеточный. Соотношение ростков кроветворения нарушено. Гранулоцитарный росток сохранен и представлен преимущественно зрелыми формами. Увеличено количество лимфоцитов (30,8%) и моноцитов (4,6%). Эритроидный росток представлен небольшим количеством эритрокариоцитов – 3,0%. Тромбоциты в отдельных умеренных скоплениях по мазкам. Макрофаги единичные в препаратах. В пунктате костного мозга выявлена мутация D816V в гене c-KIT. При гистологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга: тучноклеточные пролифераты до 20% площади среды; ТК экспрессируют CD117 (цитоплазматическая реакция), Tryptase (цитоплазматическая гранулярная реакция), CD25 (цитоплазматическая реакция). На основании клинических симптомов поражения кожи, повышенного уровня триптазы и выявленной мутации D816V в гене c-KIT установлен диагноз «системный мастоцитоз, индолентный вариант», дальнейшее наблюдение пациентка продолжила у гематолога. Клиническое наблюдение 2 В июне 2025 г. на прием к аллергологу обратилась пациентка 42 лет с жалобами на высыпания коричневого цвета на туловище, верхних и нижних конечностях, без зуда (рис. 8). Анамнез. Впервые в декабре 2024 г. появились эритематозные пятна на груди, сопровождавшиеся зудом. Со временем площадь поражения кожного процесса увеличилась. С апреля 2025 г. пятна на коже приобрели коричневый цвет, зуд уменьшился. Пациентка отмечала, что триггером зуда являются нервно-эмоциональный фактор, потливость, менструация. Зуд кожи возникает при механическом воздействии. Пациентка обратилась к дерматологу, получала терапию антигистаминными препаратами второго поколения, топическими стероидами, инъекции кальция глюконата – без эффекта. Направлена к аллергологу с подозрением на пищевую аллергию. На момент осмотра при сборе аллергологического анамнеза не выявлены причинно-значимые пищевые аллергены. Вышеописанный кожный процесс у пациентки не связан с аллергическим генезом, и пищевая аллергия была исключена. Результаты дообследования. Общий анализ крови, биохимические показатели крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, ГГТ, глюкоза, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза, С-реактивный белок) – в пределах референтных значений. IgA – 2,26 г/л, IgG – 12,3 г/л, IgM – 0,79 г/л, IgE – 138 МЕ/мл. Уровень триптазы – 4,47 мкг/л. HСV (гепатит С), HBsAg (гепатит В), ВИЧ, RW – отрицательно. На основании клинических кожных проявлений заподозрена кожная форма мастоцитоза. Из-за отсутствия возможности проведения биопсии кожи и исследования трепанобиоптата в регионе пациентка направлена в НМИЦ гематологии для дообследования: • исследование костного мозга: мутации в 8, 11, 17-м экзонах гена cKIT не обнаружены; • гистологическое исследование кожи: срезы кожи с ортокератозом, неравномерным акантозом, спонгиозом, вакуольной дистрофией отдельных кератиноцитов, пигментацией групп кератиноцитов базального слоя эпидермиса. Сосочковый слой дермы отечен. В верхнем отделе ретикулярного слоя дермы определяется скудная периваскулярная инфильтрация из мелких лимфоидных клеток с фокусами экзоцитоза, примесью отдельных зрелых плазматических клеток, гистиоцитов, меланофагов. Заключение: убедительных данных в пользу субстрата КМ не обнаружено. Морфологическая картина характеризует неопухолевый дерматит; • заключение дерматолога: с учетом клинической картины у пациентки не исключается мастоцитоз кожи (клинически). В НМИЦ гематологии пациентке установлен диагноз «мастоцитоз кожи» (клинически), рекомендовано продолжить наблюдение у дерматолога. Обсуждение Мастоцитоз – хроническое заболевание, проявляющееся широким спектром клинических симптомов, что обусловливает сложность установления диагноза и ведения пациентов. Недостаточная осведомленность врачей о данной проблеме приводит к несвоевременной верификации диагноза и запоздалому назначению эффективного лечения. Важно проводить комплексную оценку всех жалоб пациентов, направлять их на дополнительные обследования. Несмотря на простоту исследования уровня сывороточной триптазы для подозрения на СМ, данное исследование своевременно не выполняется, что подтверждает наше клиническое наблюдение и работа S.S. Cohen [7]. Отмечается низкая настороженность врачей в отношении СМ, возможно связанная с недоступностью диагностических манипуляций и дефицитом референс-центров с опытом курации пациентов с СМ, что проиллюстрировано вышеописанными клиническими наблюдениями и данными литературы [27]. Остаются нерешенными логистические проблемы направления пациентов с подозрением на мастоцитоз, возможности первичного скрининга пациентов в разных регионах ограничены. Возможно, разработанные и опубликованные Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии СМ позволят улучшить своевременную диагностику заболевания. Заключение Мастоцитоз представляет собой многоликое заболевание, поражающее не только кожу, но и другие органы, что обусловливает сложности своевременной диагностики. Для диагностики мастоцитоза требуется коллегиальный подход, объединяющий аллерголога, дерматолога и гематолога. Врачам необходимо постоянно повышать профессиональный уровень для своевременного распознавания неоднородных клинических проявлений мастоцитоза, что позволит сократить время до установления официального диагноза.
Литература
1. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P. et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022; 140 (11): 1200–1228. 2. Khoury J.D., Solary E., Abla O. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022; 36 (7): 1703–1719. 3. Lange M., Hartmann K., Carter M.C. et al. Molecular background, clinical features and management of pediatric mastocytosis: status 2021. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (5): 2586. 4. Beyens M., Elst J., van der Poorten M.L. et al. Mastocytosis and related entities: a practical roadmap. Acta Clin. Belg. 2023; 78 (4): 325–335. 5. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. Am. J. Hematol. 2019; 94 (3): 363–377. 6. Brockow K. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2014; 34 (2): 283–295. 7. Cohen S.S., Skovbo S., Vestergaard H. et al. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Br. J. Haematol. 2014; 166 (4): 521–528. 8. Van Doormaal J.J., Arends S., Brunekreeft K.L. et al. Prevalence of indolent systemic mastocytosis in a Dutch region. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131 (5): 1429– 1431.e1. 9. Zanotti R., Tanasi I., Bernardelli A. et al. Bone marrow mastocytosis: a diagnostic challenge. J. Clin. Med. 2021; 10 (7): 1420. 10. Jawhar M., Schwaab J., Horny H.P. et al. Impact of centralized evaluation of bone marrow histology in systemic mastocytosis. Eur. J. Clin. Invest. 2016; 46 (5): 392–397. 11. Hartmann K., Metcalfe D.D. Pediatric mastocytosis. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2000; 14 (3): 625–640. Wiechers T., Rabenhorst A., Schick T. et al. Large maculopapular cutaneous lesions are associated with favorable outcome in childhood-onset mastocytosis. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136 (6): 1581–1590.e3. 13. Hartmann K., Escribano L., Grattan C. et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (1): 35–45. 14. Lanternier F., Cohen-Akenine A., Palmerini F. et al. Phenotypic and genotypic characteristics of mastocytosis according to the age of onset. PLoS One. 2008; 3 (4): e1906. 15. Méni C., Bruneau J., Georgin-Lavialle S. et al. Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases. Br. J. Dermatol. 2015; 172 (3): 642–651. 16. Sperr W.R., Kundi M., Alvarez-Twose I. et al. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2019; 6 (12): e638–e649. 17. Wassmer H., Hartmann K. Mastozytose bei Kindern. [Mastocytosis in children]. Dermatologie (Heidelb.). 2023; 74 (5): 323–329. German. 18. Krystel-Whittemore M., Dileepan K.N., Wood J.G. Mast cell: a multi-functional master cell. Front. Immunol. 2016; 6: 620. 19. Brockow K., Plata-Nazar K., Lange M. et al. Mediator-related symptoms and anaphylaxis in children with mastocytosis. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (5): 2684. 20. Alvarez-Twose I., Vañó-Galván S., Sánchez-Muñoz L. et al. Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis. Allergy. 2012; 67 (6): 813–821. 21. Абдулхаликова З.К., Барабанщикова М.В., Байков В.В. и др. Сложности первичной диагностики у пациентов с подозрением на системный мастоцитоз. Онкогематология. 2024; 19 (3): 142–148. 22. Nettleship E., Tay W. Rare forms of urticaria. Br. Med. J. 1869; 2: 323–324. 23. Ehrlich P. Beitrage zur Kenntnis der granulierten Bindegewebszellen und der eosinophilen Leukocyten. Arch. Anat. Physiol. 1879; 7: 166–169. German. 24. Ellis J.M. Urticaria pigmentosa; a report of a case with autopsy. Arch. Pathol. 1949; 48: 426–435. 25. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2023 update on diagnosis, risk stratification and management. Am. J. Hematol. 2023; 98 (7): 1097–1116. 26. Valent P., Akin C., Hartmann K. et al. Updated diagnostic criteria and classification of mast cell disorders: a consensus proposal. Hemasphere. 2021; 5 (11): e646. 27. Pyatilova P., Bernstein J.A., Aulenbacher F. et al. The diagnostic workup for systemic mastocytosis differs from consensus recommendations: results of a worldwide survey. World Allergy Organ. J. 2023; 16 (11): 100838.
DOI 10.46393/27129667_2026_1_34–42
Резюме
Мастоцитоз – редкое клональное заболевание, вызванное соматической мутацией в гене KIT (D816V), характеризующееся аномальным ростом и накоплением тучных клеток в коже и различных органах. Одним из главных проявлений мастоцитоза являются кожные высыпания. Многие пациенты изначально обращаются к аллергологам, полагая, что кожный процесс связан с аллергией. Знание клинической картины заболевания и критериев диагностики позволяет своевременно установить диагноз и определить выбор терапии. В статье представлены клинические наблюдения пациентов с мастоцитозом из реальной практики врача-аллерголога.
Введение
Мастоцитоз – заболевание, при котором происходит клональная пролиферация тучных клеток (ТК), вызванная соматической мутацией в 17-м экзоне гена KIT (D816V), возникающей у большинства взрослых пациентов [1, 2]. У детей с мастоцитозом встречается не только мутация D816V, но и другие мутации гена KIT или вообще может отсутствовать мутация KIT [3]. При системном мастоцитозе (СМ) часто выявляются дополнительные молекулярные дефекты, которые, как считается, способствуют прогрессированию заболевания и развитию толерантности к терапии. Эти поражения включают, среди прочего, соматические мутации в TET2, SRSF2, ASXL1, CBL, RUNX1 и RAS. Описан новый генетический признак – наследственная альфа-триптаземия (НаТ), которая включает изменение числа копий в гене TPSAB1. Роль НаТ как отдельного мультисистемного синдрома активно обсуждается. Высказано предположение о существовании связи между HaT и мастоцитозом, основанное на данных об увеличении распространенности HaT у больных СМ [4, 5]. Мастоцитоз – редкое заболевание, его распространенность составляет 1 случай на 10 000 человек [6]. По оценкам, в США мастоцитозом страдает 1 человек из 60 000. Заболевание встречается как у детей, так и у взрослых. У детей обычно наблюдаются доброкачественные формы мастоцитоза, в то время как у взрослых болезнь может протекать в агрессивной форме. Распространенность мастоцитоза в Европе составляет 0,89 случая на 100 тыс. населения [7–9]. В ретроспективном исследовании, проведенном в Германии, установлено, что у 23% пациентов с СМ изначально были установлены неверные диагнозы [10]. Данные об эпидемиологии мастоцитоза в нашей стране отсутствуют. Мастоцитоз чаще поражает кожу и костный мозг, также могут быть затронуты желудочно-кишечный тракт, молочные железы, печень и лимфатические узлы. В большинстве случаев мастоцитоз диагностируется в детском возрасте и характеризуется доброкачественным течением [3, 10], к подростковому возрасту наступает спонтанная ремиссия [11, 12]. При сохранении кожных изменений до зрелого возраста может возникать СМ с поражением костного мозга [6, 13]. В детском возрасте мастоцитоз чаще возникает у мальчиков, в период взрослой жизни – у женщин [14–16]. По данным литературы, мастоцитоз диагностируется недостаточно часто и его распространенность может быть выше [17]. Роль тучных клеток при мастоцитозе ТК – это клетки иммунной системы, которые образуются из клеток-предшественников в костном мозге и мигрируют в ткани. В особенно большом количестве ТК содержатся в коже и слизистых оболочках, а также в желудочно-кишечном тракте и бронхолегочной системе. ТК играют ключевую роль при аллергических заболеваниях и участвуют в регуляции различных иммунных реакций [18]. При мастоцитозе ТК аккумулируются в одном или нескольких органах, включая кожу, костный мозг, печень, селезенку, лимфатические узлы и желудочно-кишечный тракт, вследствие чего создается неоднородная клиническая картина заболевания. В гранулах ТК накапливаются гистамин, простагландины, интерлейкины и другие биологически активные вещества, которые высвобождаются при механическом повреждении кожных высыпаний или попадании в систему пищеварения определенных веществ. Дегрануляция ТК приводит к эпизодической эритеме, диспепсии, диарее, болям в животе и костно-мышечной системе, а также к гипотензии. У детей с мастоцитозом высвобождение медиаторов ТК вызывает зуд кожи [1]. Кроме того, возможно появление волдырей и пузырей в области мастоцитозных высыпаний, а также генерализованная гиперемия с внезапным появлением эритемы, в основном на лице и верхней части тела, вплоть до гипотонии. У детей с мастоцитозом в сравнении со взрослыми анафилаксия встречается значительно реже [1]. Чаще всего анафилаксия возникает у детей с повышенной концентрацией триптазы и обширными поражениями кожи [19]. Различные триггерные факторы, например механические раздражители, такие как трение и давление, резкие перепады температуры, жара, холод, физические нагрузки, эмоциональный стресс, вакцинация, инфекции (в основном вирусные, реже бактериальные или паразитарные), инсектициды, наркоз и лекарственные препараты, способствуют высвобождению медиаторов из ТК и возникновению системных реакций. Клиническая картина и классификация мастоцитоза Клинические проявления мастоцитоза многообразны, и пациенты изначально могут обращаться к врачам разных специальностей, прежде чем будет установлен диагноз. Клиническая картина мастоцитоза представлена не только кожными симптомами, но и поражением других органов, таким образом, заболевание имеет системный характер (рис. 1). Средняя продолжительность периода от появления первых симптомов до установления диагноза мастоцитоза составляет около 10 лет [21]. Первое описание типичной (пигментированной) кожной сыпи при мастоцитозе было опубликовано E. Nettleship и W. Tay в 1869 г. [22]. Через несколько лет был предложен термин «пигментная крапивница», в 1879 г. P. Ehrlich описал морфологию неопластических ТК [23]. Многие годы мастоцитоз считался заболеванием, поражающим только кожу. Однако в 1949 г. J.M. Ellis описал случай СМ с очаговым накоплением ТК во внутренних органах [24]. В последующем была принята классификация мастоцитоза, где заболевание подразделялось на кожную и системную формы, которая была одобрена Всемирной организацией здравоохранения. В 2022 г. утверждена новая классификация мастоцитоза [2]: I. Кожный мастоцитоз (КМ). 1. Пигментная крапивница: • мономорфная; • полиморфная. 2. Диффузный КМ. 3. Мастоцитома кожи: • изолированная; • множественная. II. Системный мастоцитоз (СМ): • СМ с изолированным поражением костного мозга; • индолентный СМ; • тлеющий СМ; • СМ с ассоциированным гематологическим новообразованием; • агрессивный СМ; • тучноклеточный лейкоз. III. Тучноклеточная саркома. КМ чаще встречается в детском возрасте и проявляется в первые 6 месяцев жизни, иногда даже до 2 лет, и очень редко – после 2 лет [15]. Для КМ характерен положительный симптом Дарье (при растирании очага на коже шпателем возникает волдырь, который ограничен участком растирания и может увеличиваться в размерах), это патогномоничный признак кожных высыпаний при мастоцитозе [11] (рис. 2). Пигментная крапивница Пигментная крапивница – это макуло-папулезная, наиболее распространенная форма КМ. Макуло-папулезный КМ подразделяется на мономорфный и полиморфный [12, 13]. Мономорфный макуло-папулезный кожный мастоцитоз Мономорфные макуло-папулезные высыпания на коже чаще встречаются у взрослых, однако в редких случаях могут возникать и в детском возрасте. Как правило, заболевание начинается после второго года жизни, и высыпания сохраняются до зрелого возраста. Клинически при мономорфной макуло-папулезной сыпи на коже симметрично распределяются округлые, мелкие (до 10 мм в диаметре), коричнево-красные макуло-папулезные элементы (рис. 3). Сначала они появляются в основном на верхней части бедра и туловище, а затем могут распространиться на шею и дистальные отделы конечностей. Лицо, кисти рук и стопы обычно остаются незатронутыми. В редких случаях при этой форме заболевания могут возникать сливающиеся очаги поражения, охватывающие обширные участки кожи. Полиморфный макуло-папулезный кожный мастоцитоз Эта форма КМ характерна для детей, проявляется полиморфными макуло-папулезными коричневыми, красными или желтоватыми высыпаниями разного размера, вплоть до нескольких сантиметров в диаметре (рис. 4). Изменения кожи могут иметь четкие или размытые границы и проявляться в виде узелков, бляшек или плоских участков. Часто сначала появляются узелковые или бляшковидные высыпания на коже, которые со временем становятся плоскими. Чаще всего изменения кожи локализуются на туловище и конечностях. Распределение полиморфных высыпаний, как правило, асимметрично. Особенностью этой формы КМ является то, что высыпания могут возникать в области щек и волосистой части головы. При механическом раздражении, особенно в первые годы жизни, возможно образование волдырей в области повреждений. У пациентов с полиморфными изменениями кожи чаще наблюдаются спонтанная ремиссия кожных проявлений и более низкий уровень триптазы в крови в сравнении с пациентами с мономорфными поражениями. Диффузный кожный мастоцитоз Более редкая форма – диффузный КМ – встречается в раннем детстве с частотой 5–13% [3, 11]. Диффузный КМ характеризуется однородной гиперпигментацией оранжевого цвета и утолщением всей кожи (рис. 5). Как правило, сначала появляется выраженная эритродермия. При механическом раздражении возникает положительный симптом Дарье, а также обширные волдыри и пузыри. В целом при диффузной форме КМ наблюдается выраженная склонность к образованию пузырей. Содержимое пузырей чаще прозрачное, иногда геморрагическое. Пузыри заживают без образования рубцов. После первых 2–3 лет жизни пузыри исчезают. Уровень триптазы в сыворотке крови у таких пациентов поначалу часто повышен, в течение нескольких лет постепенно снижается [12]. При этой форме КМ нередки системные проявления: гиперемия, гипотензия и анафилаксия. Повышенный уровень триптазы сохраняется длительно. Мастоцитома Мастоцитома встречается примерно у 20% детей. При этой форме наблюдается только одно поражение, в исключительных случаях – два или три кожных изменения (рис. 6). Поражения имеют красный или коричневый цвет, выглядят как узелки, бляшки или пятна и могут достигать 10 см в диаметре. В первые годы жизни мастоцитомы часто сопровождаются образованием пузырей, особенно после царапин и механического воздействия. Мастоцитомы локализуются на внутренней поверхности кистей, подошве и волосистой части головы. Диагностика мастоцитоза Диагностика мастоцитоза основана на результатах морфологического исследования, которое выявляет наличие ТК, а также их атипии [26]. При диагностике СМ используют главные и второстепенные критерии (табл. 1). Для верификации диагноза необходимо наличие одного большого и одного малого критерия либо трех малых критериев. Клинические проявления СМ разнообразны и зависят от поражения органов-мишеней ТК. У пациентов с СМ отмечаются приливы жара, обморочные состояния и гипотензия. При поражении органов желудочно-кишечного тракта возможны такие симптомы, как тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, снижение массы тела. Инфильтрация ТК печени, селезенки и лимфатических узлов вызывает гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. При поражении костей возникают боли в них. В зависимости от поражения органов и тканей (за исключением кожи), количества ТК, уровня триптазы в крови и аллельной нагрузки гена KIT D816V выделяют подгруппы СМ (табл. 2) [1, 26]. Таким образом, симптоматика мастоцитоза разнообразна, что затрудняет своевременную диагностику заболевания, требуя коллегиального подхода в его верификации. Представляем клинические наблюдения пациентов с КМ и СМ, иллюстрирующие междисциплинарный комплексный подход в диагностике мастоцитоза. Клиническое наблюдение 1 На прием к аллергологу обратилась пациентка 39 лет с жалобами на высыпания коричневого цвета на коже (рис. 7). Из анамнеза: кожный патологический процесс появился несколько лет назад на нижних конечностях. При контакте с горячей водой высыпания приобретают вид отека и гиперемии. Пациентка длительно наблюдалась у дерматолога (заключений дерматолога не предоставила). На прием к аллергологу обратилась самостоятельно в связи с увеличением площади распространения кожного процесса. При осмотре: генерализованная мономорфная пятнисто-папулезная сыпь коричнево-багрового цвета, симптом Дарье–Унны положительный. Результаты дообследования. Общий анализ крови: гемоглобин – 135 г/л, эритроциты – 4,20 × 109 /л, лейкоциты – 3,35 × 109 /л, тромбоциты – 291 × 109 /л, нейтрофилы – 40,8%, лимфоциты – 52%, моноциты – 4,7%, эозинофилы – 2,3%, базофилы – 0,2%, скорость оседания эритроцитов – 4 мм/ч. Биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий билирубин, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ), глюкоза, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза – в пределах референсных значений. Общий IgE – 98 МЕ/мл, IgA – 2,26 г/л, IgG – 12,3 г/л, IgM – 0,79 г/л. Уровень триптазы – 23,5 мкг/л. Ультразвуковое исследование брюшной полости: без особенностей. Аллергологом установлен диагноз «пигментная крапивница». В связи с повышенным уровнем сывороточной триптазы пациентка направлена к гематологу в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (далее – НМИЦ гематологии) с целью дообследования. Результаты дообследования. Миелограмма: пунктат костного мозга малоклеточный. Соотношение ростков кроветворения нарушено. Гранулоцитарный росток сохранен и представлен преимущественно зрелыми формами. Увеличено количество лимфоцитов (30,8%) и моноцитов (4,6%). Эритроидный росток представлен небольшим количеством эритрокариоцитов – 3,0%. Тромбоциты в отдельных умеренных скоплениях по мазкам. Макрофаги единичные в препаратах. В пунктате костного мозга выявлена мутация D816V в гене c-KIT. При гистологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга: тучноклеточные пролифераты до 20% площади среды; ТК экспрессируют CD117 (цитоплазматическая реакция), Tryptase (цитоплазматическая гранулярная реакция), CD25 (цитоплазматическая реакция). На основании клинических симптомов поражения кожи, повышенного уровня триптазы и выявленной мутации D816V в гене c-KIT установлен диагноз «системный мастоцитоз, индолентный вариант», дальнейшее наблюдение пациентка продолжила у гематолога. Клиническое наблюдение 2 В июне 2025 г. на прием к аллергологу обратилась пациентка 42 лет с жалобами на высыпания коричневого цвета на туловище, верхних и нижних конечностях, без зуда (рис. 8). Анамнез. Впервые в декабре 2024 г. появились эритематозные пятна на груди, сопровождавшиеся зудом. Со временем площадь поражения кожного процесса увеличилась. С апреля 2025 г. пятна на коже приобрели коричневый цвет, зуд уменьшился. Пациентка отмечала, что триггером зуда являются нервно-эмоциональный фактор, потливость, менструация. Зуд кожи возникает при механическом воздействии. Пациентка обратилась к дерматологу, получала терапию антигистаминными препаратами второго поколения, топическими стероидами, инъекции кальция глюконата – без эффекта. Направлена к аллергологу с подозрением на пищевую аллергию. На момент осмотра при сборе аллергологического анамнеза не выявлены причинно-значимые пищевые аллергены. Вышеописанный кожный процесс у пациентки не связан с аллергическим генезом, и пищевая аллергия была исключена. Результаты дообследования. Общий анализ крови, биохимические показатели крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, ГГТ, глюкоза, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза, С-реактивный белок) – в пределах референтных значений. IgA – 2,26 г/л, IgG – 12,3 г/л, IgM – 0,79 г/л, IgE – 138 МЕ/мл. Уровень триптазы – 4,47 мкг/л. HСV (гепатит С), HBsAg (гепатит В), ВИЧ, RW – отрицательно. На основании клинических кожных проявлений заподозрена кожная форма мастоцитоза. Из-за отсутствия возможности проведения биопсии кожи и исследования трепанобиоптата в регионе пациентка направлена в НМИЦ гематологии для дообследования: • исследование костного мозга: мутации в 8, 11, 17-м экзонах гена cKIT не обнаружены; • гистологическое исследование кожи: срезы кожи с ортокератозом, неравномерным акантозом, спонгиозом, вакуольной дистрофией отдельных кератиноцитов, пигментацией групп кератиноцитов базального слоя эпидермиса. Сосочковый слой дермы отечен. В верхнем отделе ретикулярного слоя дермы определяется скудная периваскулярная инфильтрация из мелких лимфоидных клеток с фокусами экзоцитоза, примесью отдельных зрелых плазматических клеток, гистиоцитов, меланофагов. Заключение: убедительных данных в пользу субстрата КМ не обнаружено. Морфологическая картина характеризует неопухолевый дерматит; • заключение дерматолога: с учетом клинической картины у пациентки не исключается мастоцитоз кожи (клинически). В НМИЦ гематологии пациентке установлен диагноз «мастоцитоз кожи» (клинически), рекомендовано продолжить наблюдение у дерматолога. Обсуждение Мастоцитоз – хроническое заболевание, проявляющееся широким спектром клинических симптомов, что обусловливает сложность установления диагноза и ведения пациентов. Недостаточная осведомленность врачей о данной проблеме приводит к несвоевременной верификации диагноза и запоздалому назначению эффективного лечения. Важно проводить комплексную оценку всех жалоб пациентов, направлять их на дополнительные обследования. Несмотря на простоту исследования уровня сывороточной триптазы для подозрения на СМ, данное исследование своевременно не выполняется, что подтверждает наше клиническое наблюдение и работа S.S. Cohen [7]. Отмечается низкая настороженность врачей в отношении СМ, возможно связанная с недоступностью диагностических манипуляций и дефицитом референс-центров с опытом курации пациентов с СМ, что проиллюстрировано вышеописанными клиническими наблюдениями и данными литературы [27]. Остаются нерешенными логистические проблемы направления пациентов с подозрением на мастоцитоз, возможности первичного скрининга пациентов в разных регионах ограничены. Возможно, разработанные и опубликованные Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии СМ позволят улучшить своевременную диагностику заболевания. Заключение Мастоцитоз представляет собой многоликое заболевание, поражающее не только кожу, но и другие органы, что обусловливает сложности своевременной диагностики. Для диагностики мастоцитоза требуется коллегиальный подход, объединяющий аллерголога, дерматолога и гематолога. Врачам необходимо постоянно повышать профессиональный уровень для своевременного распознавания неоднородных клинических проявлений мастоцитоза, что позволит сократить время до установления официального диагноза.
Литература
1. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P. et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022; 140 (11): 1200–1228. 2. Khoury J.D., Solary E., Abla O. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022; 36 (7): 1703–1719. 3. Lange M., Hartmann K., Carter M.C. et al. Molecular background, clinical features and management of pediatric mastocytosis: status 2021. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (5): 2586. 4. Beyens M., Elst J., van der Poorten M.L. et al. Mastocytosis and related entities: a practical roadmap. Acta Clin. Belg. 2023; 78 (4): 325–335. 5. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. Am. J. Hematol. 2019; 94 (3): 363–377. 6. Brockow K. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2014; 34 (2): 283–295. 7. Cohen S.S., Skovbo S., Vestergaard H. et al. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Br. J. Haematol. 2014; 166 (4): 521–528. 8. Van Doormaal J.J., Arends S., Brunekreeft K.L. et al. Prevalence of indolent systemic mastocytosis in a Dutch region. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131 (5): 1429– 1431.e1. 9. Zanotti R., Tanasi I., Bernardelli A. et al. Bone marrow mastocytosis: a diagnostic challenge. J. Clin. Med. 2021; 10 (7): 1420. 10. Jawhar M., Schwaab J., Horny H.P. et al. Impact of centralized evaluation of bone marrow histology in systemic mastocytosis. Eur. J. Clin. Invest. 2016; 46 (5): 392–397. 11. Hartmann K., Metcalfe D.D. Pediatric mastocytosis. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2000; 14 (3): 625–640. Wiechers T., Rabenhorst A., Schick T. et al. Large maculopapular cutaneous lesions are associated with favorable outcome in childhood-onset mastocytosis. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136 (6): 1581–1590.e3. 13. Hartmann K., Escribano L., Grattan C. et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (1): 35–45. 14. Lanternier F., Cohen-Akenine A., Palmerini F. et al. Phenotypic and genotypic characteristics of mastocytosis according to the age of onset. PLoS One. 2008; 3 (4): e1906. 15. Méni C., Bruneau J., Georgin-Lavialle S. et al. Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases. Br. J. Dermatol. 2015; 172 (3): 642–651. 16. Sperr W.R., Kundi M., Alvarez-Twose I. et al. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2019; 6 (12): e638–e649. 17. Wassmer H., Hartmann K. Mastozytose bei Kindern. [Mastocytosis in children]. Dermatologie (Heidelb.). 2023; 74 (5): 323–329. German. 18. Krystel-Whittemore M., Dileepan K.N., Wood J.G. Mast cell: a multi-functional master cell. Front. Immunol. 2016; 6: 620. 19. Brockow K., Plata-Nazar K., Lange M. et al. Mediator-related symptoms and anaphylaxis in children with mastocytosis. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (5): 2684. 20. Alvarez-Twose I., Vañó-Galván S., Sánchez-Muñoz L. et al. Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis. Allergy. 2012; 67 (6): 813–821. 21. Абдулхаликова З.К., Барабанщикова М.В., Байков В.В. и др. Сложности первичной диагностики у пациентов с подозрением на системный мастоцитоз. Онкогематология. 2024; 19 (3): 142–148. 22. Nettleship E., Tay W. Rare forms of urticaria. Br. Med. J. 1869; 2: 323–324. 23. Ehrlich P. Beitrage zur Kenntnis der granulierten Bindegewebszellen und der eosinophilen Leukocyten. Arch. Anat. Physiol. 1879; 7: 166–169. German. 24. Ellis J.M. Urticaria pigmentosa; a report of a case with autopsy. Arch. Pathol. 1949; 48: 426–435. 25. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2023 update on diagnosis, risk stratification and management. Am. J. Hematol. 2023; 98 (7): 1097–1116. 26. Valent P., Akin C., Hartmann K. et al. Updated diagnostic criteria and classification of mast cell disorders: a consensus proposal. Hemasphere. 2021; 5 (11): e646. 27. Pyatilova P., Bernstein J.A., Aulenbacher F. et al. The diagnostic workup for systemic mastocytosis differs from consensus recommendations: results of a worldwide survey. World Allergy Organ. J. 2023; 16 (11): 100838.
