ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИЕЙ МОНТЕЛУКАСТА И ЛЕВОЦЕТИРИЗИНА У ПАЦИЕНТОВ С СЕЗОННЫМ АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ
Ненашева Н.М., Передельская М.Ю., Себекина О.В., Юдин А.А. Эффективность терапии фиксированной комбинацией монтелукаста и левоцетиризина у пациентов с сезонным аллергическим ринитом. Практическая аллергология. 2025; 1: 44–50. DOI 10.46393/27129667_2025_44–50
Аллергический ринит – широко распространенное заболевание, которое значительно снижает качество жизни пациен- тов. Авторами проведено исследование эффективности терапии фиксированной комбинацией монтелукаста и левоце- тиризина у взрослых пациентов с сезонным аллергическим ринитом в период цветения злаковых трав. В исследование включены пациенты с клинически значимой сенсибилизацией к тимофеевке и/или пыльце злаковых трав, испытываю- щие симптомы аллергического ринита средней и тяжелой степени тяжести. Согласно полученным результатам, приме- нение фиксированной комбинации монтелукаста и левоцетиризина значительно улучшает качество жизни пациентов, снижает выраженность назальных симптомов, не вызывая серьезных побочных реакций. Большинство пациентов были удовлетворены лечением. Таким образом, применение фиксированной комбинации монтелукаста и левоцетиризина яв- ляется эффективным методом лечения сезонного аллергического ринита, который купирует клинические проявления заболевания и улучшает качество жизни пациентов в сезон цветения злаковых трав. Аллергический ринит (АР) – широко распростра- ненное заболевание. Согласно данным статистики, при- веденным в федеральных клинических рекомендациях, распространенность АР в России составляет 10–24% [1]. Уровень ежегодной заболеваемости АР растет экспонен- циально [2]. АР/аллергический риноконъюнктивит – IgE-об- условленное воспаление слизистой оболочки носа, воз- никающее после контакта с причинно-значимым аллер- геном и проявляющееся ринореей, заложенностью носа, приступами чихания, слезотечением и др. АР часто со- провождается симптомами конъюнктивита: зудом глаз, слезотечением, ощущением песка в глазах [1]. Важнейшими медиаторами ранней фазы аллерги- ческого воспаления являются гистамин и триптаза, а так- же цистеиниловые лейкотриены, которые опосредуют патофизиологические эффекты аллергического ответа и запускают позднюю фазу аллергического воспаления. Многообразие воспалительных медиаторов объясняет недостаточную эффективность монотерапии антигиста- минными препаратами (АГП), которые блокируют толь- ко эффекты, связанные с гистамином. Можно ожидать, что комбинированная терапия с добавлением антилей- котриеновых препаратов позволит улучшить результаты лечения [3]. Особенно это важно с точки зрения контроля симптомов у пациентов с персистирующими среднетяже- лыми и тяжелыми формами аллергических заболеваний. Помимо того, что комбинированная терапия может дать синергетический эффект, она характеризуется доказан- ной эффективностью, безопасностью и переносимостью, а также более высокой приверженностью лечению [3]. Именно поэтому в последние годы комбинированная те- рапия при АР, в том числе при сезонном аллергическом рините (САР), становится все более популярной. Пациенты с САР ежегодно сталкиваются со значи- тельно выраженными симптомами заболевания в период палинации причинно-значимых аллергенов. Возникно- вение острой выраженной аллергической реакции при- водит к резкому снижению качества жизни и возможно- му развитию тревожности у пациентов в ответ на резкое изменение соматического состояния. Хотя сам по себе АР не представляет опасности для жизни, он может приводить к снижению работоспособности, нарушению сна, ограничению социальной и физической активности. У некоторых пациентов стресс, вызванный АР или со- путствующими ему негативными событиями, способен спровоцировать депрессию, тревогу и другие психиче- ские расстройства, что увеличивает нагрузку как на се- мью пациента, так и на общество в целом [4]. По данным M. Bedolla-Barajas и соавт., частота тревожности в группе пациентов с АР составила 45,9%, а депрессии – 38,7% [5]. В этой связи одна из целей лечения АР – повышение ка- чества жизни. И в этом также может помочь применение комбинированной терапии. Так, в недавнем исследова- нии M.H. Kim и соавт. (2022) с участием 2254 пациентов наглядно продемонстрировано, что применение фикси- рованной комбинации «монтелукаст + левоцетиризин» значительно улучшает качество жизни. Средний пока- затель качества жизни (QoL) через 3 и 6 месяцев значи- тельно улучшился по сравнению с исходным уровнем: −3,75 ± 6,58 и −4,83 ± 7,11 соответственно (p < 0,0001). За- фиксировано снижение суммы баллов по Общей шкале назальных симптомов (Total Nasal Symptom Score, TNSS). Серьезных побочных реакций не было [6]. Цель исследования: оценка клинической эффектив- ности пероральной фиксированной комбинации монтелу- каста 10 мг и левоцетиризина 5 мг у взрослых пациентов с САР в сезон палинации злаковых трав, а также оценка влияния САР на качество жизни и уровень тревоги и де- прессии у пациентов в сезон цветения. Материал и методы Исследование проводили сотрудники кафедры аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО РМАНПО на базе ГБУЗ ГБК № 24 ДЗМ в период с 20.05.2024 по 26.07.2024. В исследование включены пациенты с кли- нически значимой сенсибилизацией к тимофеевке и/или пыльце злаковых трав, испытывающие симптомы АР средней и тяжелой степени тяжести в сезон цветения. Симптомы заболевания оценивались в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями «Ал- лергический ринит» (2023, 2024) [1]. Все пациенты име- ли подтвержденный диагноз сезонного АР на основании результатов аллергологического обследования – кожно- го тестирования с основными экзоаллергенами (смесь деревьев, смесь злаковых трав, смесь сорных трав, тимо- феевка). Сенсибилизация к бытовым и эпидермальным аллергенам выявлялась по уровню специфических IgE в сыворотке крови. Объем аллергологического обследо- вания определялся врачом-аллергологом индивидуаль- но для каждого пациента с учетом анамнеза. По дизайну это было открытое наблюдательное исследование, которое включало 2 визита. На визите 1 после подписания информированного согласия пациен- ты заполняли шкалы и опросники: • Опросник качества жизни при риноконъ- юнктивите (Rinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ); • Опросник по оценке качества жизни пациен- тов с заболеваниями носа и околоносовых пазух (Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22 (РУС)); • Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS). Также на этом визите оценивалась выражен- ность симптомов САР по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ), проводилась объективная оценка клинических проявлений САР, пациенты получали препарат исследо- вания (Монтрал МЛ). На визите 2 (28-й день ± 4 дня) происходило по- вторное заполнение опросников и шкал, проводились объективная оценка выраженности симптомов, оценка нежелательных явлений и удовлетворенности терапией. При необходимости пациенты могли связаться с вра- чом-исследователем по телефону. Все пациенты получили полную информацию о проводимых методах обследования. Включение паци- ентов в группу исследования и проведение комплекса обследования происходили после ознакомления паци- ентов с информацией об исследовании и подписания информированного согласия. Исследование являлось добровольным. Был воз- можен отказ от участия в любое время без неблагопри- ятных последствий для пациента. Гарантировалась кон- фиденциальность информации. Критерии включения в исследование: • возраст старше 18 лет; • подписанное информированное согласие на вклю- чение в исследование; • способность заполнять опросники и дневники са- монаблюдения; • установленный диагноз АР или АР и конъюнкти- вита; • доказанная клинически значимая сенсибили- зация к пыльцевым аллергенам тимофеевки или пыльце злаковых трав методом кожного те- стирования или специфических IgЕ; • сопутствующая бронхиальная астма (БА) контро- лируемая или частично контролируемая на 1–2-й ступени терапии. Критерии невключения: • гиперчувствительность к любому из компонен- тов препарата в анамнезе; • неспособность заполнять опросники и дневники; • злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе; • предшествующая или текущая аллерген-специ- фическая иммунотерапия аллергенами злаковых трав; • потребность в использовании генно-инженерных биологических препаратов и/или системных глю- кокортикостероидов в предшествующие сезоны цветения; • любые клинически значимые сопутствующие за- болевания, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования; • тяжелые обострения сопутствующих заболеваний; • диагностированная ранее депрессия, потреб- ность в антидепрессантах и транквилизаторах на момент включения; • базисная терапия БА с использованием антилей- котриеновых препаратов. Критерии досрочного выбывания: • отзыв информированного согласия; • нежелательные явления, которые, по мнению врача-исследователя, требуют замены терапии или отмены текущего лечения; • потребность в применении системных глюкокор- тикостероидах по любому поводу в период вклю- чения в исследование; • переезд на период цветения в регион с другим спектром цветения. В исследование изначально вошли 26 человек, из них 2 пациента были исключены и не вошли в ито- говую группу: один пациент отозвал информированное согласие, у другого пациента возникли нежелательные явления (выраженная сонливость), терапия была отме- нена на 3-и сутки. В конечный анализ включены 24 пациента (13 мужчин, 11 женщин) в возрасте от 22 до 63 лет (ме- диана 33,5 ± 12,5 года) с доказанной сенсибилизацией к пыльце тимофеевки методом предварительного тести- рования с экстрактами аллергенов злаковых трав и ти- мофеевки (экстракты аллергенов производства компа- нии АО «НПО «Микроген», Ставрополь, Россия) и/или определения специфических IgE (технология иммуно- ферментного анализа) (табл. 1). После подписания информированного согласия пациенты заполняли валидизированные стандартизи- рованные опросники RQLQ, SNOT-22 и HADS. Оценка выраженности симптомов САР проводилась по ВАШ, которая валидизирована для пациентов с АР и позволя- ет определить контролируемый, частично контролируе- мый и неконтролируемый АР [7]. В группу исследования вошли пациенты как с АР, так и с АР в сочетании с БА. Все пациенты на момент вклю- чения в исследование имели контролируемую или ча- стично контролируемую астму, согласно критериям GINA, и получали терапию согласно 1-й или 2-й ступени федеральных клинических рекомендаций «Бронхиаль- ная астма» [8]. Из 4 пациентов с БА 3 пациента получали базисную терапию с применением ингаляционных глю- кокортикостероидов в качестве монотерапии или в ком- бинации с длительно действующим бета-агонистом. Еще один пациент не получал базисной ингаляционной тера- пии на момент включения, потребность в короткодей- ствующих бета-агонистах возникала реже 1 раза в месяц на момент включения. Примечательно, что у большинства участников исследования была полисенсибилизация. Отмечались следующие варианты сочетаний причинно-значимых аллергенов: злаковые травы и клещ домашней пыли у 8 (33,3%) пациентов, злаковые травы и деревья – у 13 (54,2%), злаковые травы, клещ домашней пыли, деревья и кошка – у 1 (4,1%) пациента. Результаты Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение выраженности симптомов САР по ВАШ по сравнению с исходным уровнем в течение 28-дневного периода терапии. Вторичные конечные точ- ки включали: среднее изменение уровня качества жизни по данным RQLQ и SNOT-22 по сравнению с исходным за 28-дневный период; изменение результатов оценки по HADS и оценка удовлетворенности терапией врача и пациента. При анализе результатов исследования выявле- но, что по данным ВАШ большинство пациентов до на- значенного лечения имели неконтролируемый АР – 8,1 ± 2,02 балла. После 28-дневной терапии препаратом Монтрал МЛ (монтелукаст 10 мг + левоцетиризин 5 мг) степень выраженности симптомов уменьшилась и со- ставила 5,2 ± 1,5 балла. По данным опросника RQLQ исходный результат составил 98,5 ± 29, после лечения – 36,5 ± 23,5. Среди по- казателей качества жизни наибольший дискомфорт вы- зывали вопросы, касающиеся деятельности, связанной с пребыванием на открытом воздухе (среднее значение до лечения 4,7, на 28-й день терапии – 2,01), при этом наиболее выраженные назальные симптомы пациентов были связаны с чиханием (4,1 и 1,75 соответственно), заложенностью носа (4,3 и 2,17 соответственно), необ- ходимостью высморкаться (4,04 и 1,75 соответственно), выделениями из носа (4,04 и 1,5 соответственно). Вто- рой группой беспокоящих симптомов были проблемы со сном: трудности с засыпанием (среднее значение до лечения 3,5, на 28-й день терапии – 1,79), ночные про- буждения (3,3 и 1,79 соответственно), чувство непол- ного высыпания по ночам (3,6 и 1,66 соответственно). Со стороны психоэмоциональной сферы у пациентов более всего были выражены такие симптомы, как огор- чение в связи с ограничением их деятельности (среднее значение до лечения 3,33, на 28-й день терапии – 1,37), взбудораженность (3,13 и 1,33 соответственно), раздра- жительность (2,96 и 1,17 соответственно) (рис. 1). Показатели опросника SNOT-22 были аналогичны показателям опросника RQLQ по наиболее дискомфорт- ным и снижающим качество жизни симптомам (рис. 2). Выраженность симптомов с уровнем 3–4 балла по дан- ным SNOT-22, характерная для средних и тяжелых про- явлений, присутствовала у пациентов с САР в ответах на вопросы о степени заложенности носа (n = 17, 70,8%), чихании (n = 16, 66,7%), насморке (n = 18, 75%), кашле и за- текании по задней стенке глотки (n = 12, 50%), снижении обоняния и вкуса (n = 11, 45,8%). В динамике на 28-й день терапии отмечено улуч- шение качества жизни у всех пациентов по данным опросника SNOT-22 (рис. 3). В среднем исходно сумма значений составляла 41,5 ± 18,2, а на 28-й день примене- ния фиксированной комбинации «монтелукаст 10 мг + левоцетиризин 5 мг» – 26,3 ± 13,2. В ходе исследования оценивался уровень психоэмоционального состояния пациентов. С этой целью применялся валидизированный опросник HADS, кото- рый включает 14 утверждений, разделенных на две ча- сти: 7 посвящены тревоге, 7 направлены на определение степени депрессии (табл. 2). На визите 1 медиана суммы баллов по субшкале тревоги для всех пациентов состави- ла 4, медиана суммы баллов по субшкале депрессии – 4,5. Это свидетельствует об изначально низком уровне тре- воги и депрессии в исследуемой группе. Однако у 2 па- циентов (мужчина 29 лет и женщина 63 года) исходные показатели превышали 8 баллов. У мужчины сумма бал- лов по субшкале тревоги составила 10 баллов, депрес- сии – 9 баллов, у женщины 10 и 8 баллов соответственно. Оба пациента имели высшее образование, из негативных социальных факторов – вели малоподвижный образ жиз- ни. На визите 2 медианы показателей тревоги и депрессии среди всех пациентов сохранили свое значение. Для паци- ентов, у которых исходно зарегистрирована субклиниче- ская выраженность тревоги и депрессии, также не отме- чено изменений показателей по данным HADS. Оценка удовлетворенности лечением САР прове- дена на 28-й день терапии фиксированной комбинацией «монтелукаст 10 мг + левоцетиризин 5 мг» с помощью пя- тибалльной шкалы Лайкерта: 5 – абсолютно удовлетво- рен, 4 – хорошо, 3 – нормально, 2 – не очень удовлетворен, 1 – абсолютно не удовлетворен. Наибольшее число ре- спондентов были удовлетворены лечением (рис. 4). Нежелательные явления были зарегистрированы у 1 пациента: сразу после приема препарата у него раз- вилась выраженная сонливость, снизилась дневная ак- тивность, в связи с чем препарат был отменен и пациент выбыл из исследования на 3-и сутки. Обсуждение Результаты данного исследования предоставляют доказательства эффективности фиксированной комбина- ции «монтелукаст 10 мг + левоцетиризин 5 мг» (Монтрал МЛ) у взрослых пациентов с САР средней и тяжелой сте- пени тяжести, сенсибилизированных к пыльце злаковых трав. В сезон цветения причинно-значимых аллергенов было продемонстрировано снижение выраженности на- зальных симптомов по ВАШ. Наши результаты коррели- руют с результатами ранее проведенного исследования на группе пациентов с САР, сенсибилизированных к пыль- це сложноцветных: в 23% случаев применение препарата Монтрал МЛ позволило снизить интенсивность назальной обструкции по ВАШ с 8,3 ± 2,4 до 5,9 ± 1,08 через 4 недели лечения, и в завершении терапии пациенты с тяжелым не- контролируемым АР в этой группе отсутствовали [10]. По данным G.B. Langley и H. Sheppeard [11], P. Demoly и соавт. [12], Н.М. Ненашевой и соавт. [7], из- менение показателя ВАШ более чем на 2 балла (20 мм) отражает клинически значимые изменения симптомов АР и качества жизни, а также положительную реакцию на лечение. Так, в нашем исследовании в результате лече- ния средний показатель интенсивности назальных сим- птомов по ВАШ снизился более чем на 2 балла, что сви- детельствует о клинически значимой положительной динамике течения заболевания и ответе на терапию. Результаты нашего исследования показали, что на фоне эффективной терапии препаратом Монтрал МЛ у пациентов улучшилось качество жизни в сезон цветения. Наибольшая положительная динамика показате- лей была связана с деятельностью на улице и назальны- ми симптомами. Примечательно, что исходно пациенты не отмечали, что их значимо беспокоят симптомы со стороны глаз, а также проблемы психоэмоциональной сферы (печаль, раздражительность и смущение). По данным HADS у пациентов в исследуемой нами когорте не было выявлено связи между выраженностью симптомов САР и уровнем тревоги и де- прессии. Конечно, наше исследование имеет свои ограничения, связанные с малой выборкой пациентов. В других исследованиях неоднократно подтверждалась распространенность тревоги и депрессии среди паци- ентов с аллергией. Так, B. Cuffel и соавт. изучили дан- ные более 5000 человек и обнаружили, что симптомы тревоги встречались в 1,4 раза чаще, а диагноз депрессии в 1,7 раза чаще у людей с аллергией по сравнению с теми, у кого ее не было [13]. Аналогично S.B. Patten и соавт. в исследовании, включившем более 12 000 че- ловек, определили, что депрессия чаще встречается у людей с аллергией (ОШ 1,5) [14]. R. Muñoz-Cano и со- авт. обнаружили, что АР связан с ухудшением качества жизни и усилением симптомов тревоги и депрессии. Однако не было выявлено значительной связи с сезоном цветения, а значимым фактором, влияющим на сниже- ние качества жизни, была степень тяжести АР [15]. Учитывая, что даже в такой небольшой выборке пациентов с САР, как наша, были выявлены 2 пациен- та с признаками субклинической тревоги и депрессии, следует проявлять определенную настороженность к вопросам психического здоровья пациентов с АР. При подозрении на отклонения необходимо привлекать специалистов-психиатров для коррекции психоэмоцио- нального состояния пациентов. Оценка уровня удовлетворенности терапией пре- паратом Монтрал МЛ показала, что большинство па- циентов или были полностью удовлетворены лечением (n = 3, 12,5%), или отметили хороший эффект от лечения (n = 19, 79,1%). Вместе с тем, по данным международных исследований, пациенты часто недовольны лечением АР. В исследовании G. Ciprandi и соавт. только 33,5% паци- ентов с АР были удовлетворены лечением, что, по-ви- димому, обусловлено многими причинами, в том числе неадекватной фармакотерапией [16]. Выводы Результаты проведенного исследования демон- стрируют, что комбинированный препарат Монтрал МЛ (монтелукаст 10 мг + левоцетиризин 5 мг) эффективно уменьшает клинические проявления САР, что приводит к улучшению качества жизни пациентов в сезон пыле- ния злаковых трав. Препарат Монтрал МЛ показан для лечения па- циентов старше 15 лет с симптомами круглогодичного и сезонного ринита. Применяется по 1 таблетке один раз в день, длительность лечения определяется клинически- ми проявлениями АР [17]. Литература 1. Федеральные клинические рекомендации «Аллергиче- ский ринит». М., 2024. Доступно по: https://cr.minzdrav. gov.ru/recomend/261/ 2. Bousquet J., Burney P., Zuberbier T. et al. GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) addresses the allergy and asthma «epidemic». Allergy. 2009; 64 (7): 969–977. 3. Ненашева Н.М., Передельская М.Ю., Себекина О.В. Осо- бенности длительной фармакотерапии фиксированной комбинацией антигистаминного и антилейкотриеново- го препаратов у пациентов с персистирующим аллерги- ческим ринитом. Практическая аллергология. 2024; 2: 46–52. 4. Mou Y.K., Wang H.R., Zhang W.B. et al. Allergic rhinitis and depression: profile and proposal. Front Psychiatry. 2022; 12: 820497. 5. Bedolla-Barajas M., Morales-Romero J., Pulido-Guillén N.A. et al. Rhinitis as an associated factor for anxiety and depression amongst adults. Braz. J. Otorhinolaryngol. 2017; 83: 432–438. 6. Kim M.H., Sohn K.H., Park H.J. et al. Multicenter prospective observational study to evaluate the therapeutic effect and safety of a combination of montelukast and levocetirizine for allergic rhinitis when administered to patients with allergic rhinitis and asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 2022; 183 (12): 1251–1258. 7. Ненашева Н.М., Терехова Е.П., Бодня О.С., Себекина О.В. Визуальная аналоговая шкала – инструмент для оценки контроля аллергического ринита. Российский аллерго- логический журнал. 2018; 15 (6): 79–88. 8. Федеральные клинические рекомендации «Бронхиаль- ная астма». М., 2024. Доступно по: https://cr.minzdrav. gov.ru/recomend/261/ 9. Овчинников А.Ю., Панин А.М., Мустафадзе К.Н. и др. Симультанная vs двухэтапная хирургия при хрониче- ском риносинусите и вторичной адентии верхней че- люсти по данным опросников SNOT 22 и HADS. Рос- сийская оториноларингология. 2022; 21 (1): 42–50. 10. Шогенова М.С., Хутуева С.Х., Шогенова Л.С. Современ- ные подходы к патогенетической терапии аллергиче- ского ринита. Фармакология & Фармакотерапия. 2021; 4: 36–42. 11. Langley G.B., Sheppeard H. The visual analogue scale: its use in pain measurement. Rheumatol. Int. 1985; 5 (4): 145–148. 12. Demoly P., Bousquet P.J., Mesbah K. et al. Visual analogue scale in patients treated for allergic rhinitis: an observational prospective study in primary care: asthma and rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43 (8): 881–888. 13. Cuffel B., Wamboldt M., Borish L. et al. Economic consequences of comorbid depression, anxiety, and allergic rhinitis. Psychosomatics. 1999; 40 (6): 491–496. 14. Patten S.B., Williams J.V. Self-reported allergies and their relationship to several Axis I disorders in a community sample. Int. J. Psychiatry Med. 2007; 37 (1): 11–22. 15. Muñoz-Cano R., Ribó P., Araujo G. et al. Severity of allergic rhinitis impacts sleep and anxiety: results from a large Spanish cohort. Clin. Transl. Allergy. 2018; 8: 23. 16. Ciprandi G. et al. Patient-related factors in rhinitis and asthma: the satisfaction with allergy treatment survey. Current medical research and opinion. 2011; 27 (5): 1005–1011. 17. Инструкция по медицинскому применению лекарствен- ного препарата Монтрал МЛ. Доступно по: https://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 94d32cfb- 0f5a-4a88-8235-a3342b5b319c (дата обращения 26.03.2025)