СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ АЛЛЕРГИИ НА БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Воржева И.И., Черняк Б.А. Современные концепции лекарственной аллергии на бета- лактамные антибиотики: клинико-патогенетическая характеристика, специфическая диагностика. Обзор литературы. Практическая аллергология. 2025; 1: 52–76. DOI 10.46393/27129667_2025_52–76
Антибиотики, и в частности бета-лактамы, стали одними из самых важных лекарственных средств в различных обла- стях современной медицины. Одновременно бета-лактамы являются самой частой причиной лекарственной аллергии во всем мире. Они могут вызывать кожные высыпания, анафилаксию, поражения как одного, так и нескольких органов или систем организма. Существует и другая проблема, ставшая особенно актуальной в последнее время, – гипердиа- гностика аллергии у пациентов с симптомами фармакологического побочного действия антибиотиков. «Аллергическая метка» на медицинских документах вызывает беспокойство у врачей и приводит к отказу от применения антибиотико- терапии первой линии. Альтернативные препараты широкого спектра действия способствуют развитию и распростра- нению устойчивых к лекарствам бактерий, нередко имеют более высокую стоимость, вызывают серьезные побочные реакции, а в ряде случаев обладают меньшей эффективностью. В обзоре представлены современные данные по эпидемиологии аллергии на бета-лактамы, механизмам их иммуноген- ности, а также перекрестной реактивности между разными группами этого класса антибиотиков. В настоящее время накоплен большой объем фактов, свидетельствующих, что бета-лактамное кольцо индуцирует аллергию и перекрест- ные реакции между разными бета-лактамами не более чем у 1% пациентов. Следовательно, запрет всех бета-лакта- мов при аллергии на какой-либо один из них с современных позиций считается неоправданным. Основной причиной перекрестной реактивности бета-лактамов является идентичность или сходство боковой цепи. В статье рассмотрены обновленные международные рекомендации, в которых отражены подходы к специфической диагностике при вероят- ной аллергии на бета-лактамы. Лекарственное тестирование необходимо как для снятия ложного ярлыка аллергии, так и для выбора безопасных антибиотиков при истинной аллергии, включая альтернативные бета-лактамы. Представлен алгоритм выбора необходимого антибиотика при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам в случае невозможно- сти специфической диагностики. Прогресс современной медицины тесно связан с научными достижениями фармакологии и интенсив- ным развитием фармацевтической промышленности. Внедрение эффективных препаратов в клиническую практику способствует снижению смертности, увеличе- нию продолжительности жизни и улучшению ее каче- ства, но одновременно приводит к росту лекарственной гиперчувствительности [1]. Известно, что эра антибио- тиков (АБ) началась в 1928 г. с открытия Александром Флемингом пенициллина (ПН), лекарственный пре- парат которого позднее был назван «пенициллин G», или бензилпенициллин. С 1940-х гг., когда стартовало клиническое использование ПН, а затем и других АБ, эти препараты стали одними из самых важных средств как для лечения инфекционной патологии, так и для профилактики послеоперационных гнойных осложне- ний. Однако уже вскоре после начала широкого исполь- зования ПН появились сообщения о возникновении реакций лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ) вследствие инъекций этого АБ [2]. Разнообразные неблагоприятные лекарственные реакции являются серьезным бременем для систем здра- воохранения вследствие их частоты (регистрируются у 10–20% госпитализированных больных и примерно у 25% амбулаторных пациентов), а также из-за тяжести последствий. Около 15% всех неблагоприятных лекар- ственных реакций связаны с гиперчувствительностью, среди причин которой АБ занимают лидирующие по- зиции. ЛГЧ стала актуальной проблемой современной медицины не только из-за увеличения распространен- ности, риска фатального исхода или осложнений после перенесенных тяжелых системных реакций, но и в свя- зи с трудностями специфической диагностики во мно- гих случаях, а также со сложностью ведения таких пациентов при необходимости продолжения лечения препаратами, являющимися для них жизненно необхо- димыми [2–4]. Бета-лактамные антибиотики (БЛА), такие как ПН, цефалоспорины (ЦС), карбапенемы и моно- бактамы, используются чаще других АБ в различных областях медицины. Это связано с их безусловными достоинствами: широким спектром действия, быстрым достижением терапевтических (бактерицидных) кон- центраций в тканях, а также низкой токсичностью и невысокой стоимостью. Одновременно БЛА являют- ся ведущим этиологическим фактором ЛГЧ у взрослых и детей во всем мире и могут в том числе вызывать жиз- неугрожающие реакции [2, 4–7]. Опасения применять БЛА из-за риска ЛГЧ при- вели к другой проблеме, ставшей особенно актуальной в последнее время, – ярлыкам «аллергия на ПН» в ме- дицинских документах пациентов. В то же время специ- фическое тестирование показывает, что более чем у 90% пациентов с заявленной аллергией на БЛА она не под- тверждается [6–8]. Ошибочная маркировка аллергии на ПН и другие БЛА существенно влияет на индивиду- альный план антибактериальной терапии и предопера- ционной профилактики у конкретных больных, а также представляет глобальную угрозу общественному здраво- охранению. «Клеймо» аллергии на БЛА приводит к вы- теснению препаратов первого ряда для лечения и про- филактики многих инфекций и, соответственно, влечет за собой использование других АБ широкого спектра действия (например, макролидов, фторхинолонов, ванко- мицина), что вызывает увеличение частоты токсических побочных эффектов и рост антибиотикорезистентности. Кроме того, неадекватный выбор АБ наносит ущерб здо- ровью пациента за счет низкой эффективности лечения, а также увеличивает длительность госпитализации и ко- личество дней нетрудоспособности и при этом во многих случаях делает терапию более дорогой [2–6, 9]. Нередко наблюдается и гиподиагностика ЛГЧ, обусловленная недооценкой врачом данных анамнеза или неосведомленностью самого пациента о каких-либо неблагоприятных лекарственных реакциях в прошлом. Отмечаются также врачебные ошибки, связанные с от- сутствием элементарных знаний о структуре БЛА и ас- социированных с ней перекрестных реакциях между различными препаратами. Игнорирование этой важ- ной информации может иметь драматические послед- ствия, особенно при развитии тяжелых реакций ЛГЧ. Для снижения вероятности как гипердиагностики, так и гиподиагностики аллергии на БЛА врачи нуждаются в достоверных методах обследования при ЛГЧ, которые позволят обоснованно назначать наиболее эффективное и безопасное лечение [3]. В связи с важностью проблемы в последние годы опубликовано много обновленных позиционных доку- ментов и рекомендаций, в которых рассматриваются патогенетические механизмы лекарственной аллергии и неиммунологической гиперчувствительности к ле- карствам, перекрестная реактивность лекарственных средств (ЛС), а также рациональные подходы к диагно- стике и профилактике ЛГЧ [4–6, 8, 10, 11–13]. Классификация реакций ЛГЧ Представления о гиперчувствительности и ал- лергии, в том числе лекарственной, постоянно эво- люционируют по мере накопления новых научных данных [1, 3, 14–17]. В настоящее время ЛГЧ класси- фицируют по хронологии, клиническим фенотипам и механизмам. Хронологически реакции ЛГЧ подразде- ляют на немедленные и замедленные, последние неред- ко называют также отсроченными или ненемедленны- ми [3, 4, 14–16]. Немедленные реакции Немедленные реакции обычно развиваются в те- чение 1 часа после приема ЛС, но в некоторых случаях до 6 часов. Фенотипически немедленные лекарственные реакции могут проявляться крапивницей, ангиоотеком, бронхоспазмом или в тяжелых случаях анафилаксией. По механизму развития немедленные реакции часто опо- средованы IgE-антителами (реже IgG) в результате пред- шествующей сенсибилизации к ЛС. В то же время не- редко встречается повышенная чувствительность к ЛС, клинически очень сходная с немедленной аллергией, но инициация которой не связана с антителозависимы- ми реакциями. В частности, недавно на тучных клетках и базофилах были обнаружены рецепторы MRGPRX2, ассоциированные с G-белками (посредниками во вну- триклеточных сигнальных каскадах), активация кото- рых приводит к прямому высвобождению медиаторов воспаления. Показано, что стимуляторами данных ре- цепторов может быть ряд препаратов, среди которых известны такие АБ, как ванкомицин и фторхинолоны. Кроме того, немедленные неиммунологические реакции могут быть опосредованы компонентами комплемента – анафилотоксинами (частые триггеры – препараты кро- ви, декстраны) или связаны с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (типично для нестероидных про- тивовоспалительных средств) [1, 14–17]. Замедленные реакции Замедленные реакции отличаются от немедлен- ных не только скоростью появления симптомов после приема ЛС, но и клинической картиной, характеризую- щейся выраженным разнообразием. При замедленном типе ЛГЧ клинические проявления могут манифестиро- вать через 6 и более часов после введения ЛС, но часто развиваются в течение нескольких дней или в некото- рых случаях нескольких недель после начала воздействия препарата. Многочисленные клинические фенотипы замедленной ЛГЧ варьируют от обычно «доброкаче- ственных» аллергического контактного дерматита, ко- реподобных или макулопапулезных экзантем (МПЭ), крапивницы с отсроченным развитием, фиксированной и многоформной эритем до более тяжелых кожных про- явлений, таких как эритродермия или острый генерали- зованный экзантематозный пустулез. К замедленному фенотипу также относятся тяжелые мультиорганные по- ражения: лекарственная реакция с эозинофилией и си- стемными симптомами (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS-синдром), синдром Сти- венса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). В зависимости от клинического фенотипа имму- нопатогенез замедленной ЛГЧ опосредован участием разных популяций Т-лимфоцитов. Активация Т-кле- ток также может происходить различными способа- ми. В частности, случаи быстрого развития ССД/ТЭН связывают не с гаптеновым механизмом, а с прямым фармакологическим взаимодействием ЛС с иммунны- ми рецепторами. В основе этой концепции прямого взаимодействия лекарств с иммунными рецепторами (pharmacological interactions – p-i) лежит представление о том, что низкомолекулярные ЛС или их метаболиты могут напрямую взаимодействовать с Т-клеточными рецепторами и молекулами HLA на антигенпрезентиру- ющих клетках, не нуждаясь в ковалентном связывании с протеинами, процессинге антигенпрезентирующими клетками и образовании комплекса с пептидами глав- ного комплекса гистосовместимости. В отличие от гап- тенового механизма, когда сенсибилизация требует до- статочно длительного времени, при p-i-взаимодействии реакция ЛГЧ может быть инициирована уже через не- сколько часов после первого введения ЛС [16]. Проявления, сходные с сывороточной болезнью/ системным васкулитом, а также местные артюсоподоб- ные реакции представляют собой другие фенотипы замедленной ЛГЧ, в патогенезе которых ведущую роль играет иммунокомплексное воспаление. Есть также ряд органоспецифических фенотипов замедленной ЛГЧ (обычно без кожных проявлений), в том числе цито- пении, поражение печени, интерстициальный нефрит, пневмониты, обусловленные гетерогенными механиз- мами [2, 4, 14–19]. Что касается гиперчувствительности к БЛА, в на- стоящее время доминирует точка зрения, что БЛА могут приводить к иммуноопосредованным реакциям (то есть истинной аллергии) как немедленного, так и замедлен- ного типа. Эпидемиология аллергии на БЛА Все БЛА способны вызывать аллергию, однако распространенность реакций ЛГЧ на препараты этой группы зависит от ряда факторов и в первую очередь от частоты их использования. Важную роль играют молекулярные особенности ЛС, а также заболевание, по поводу которого был назначен АБ. Среди БЛА осо- бенно часто применяются ПН и ЦС, именно с этими бе- та-лактамами ассоциирована наибольшая распростра- ненность реакций ЛГЧ: ПН лидируют среди сообщений об аллергии на бета-лактамы, а ЦС находятся на 2-м по частоте месте [2, 6, 7, 9].
По данным отчетов здравоохранения, в разных странах распространенность аллергии на ПН варьирует от 0,6 до 16% популяции, самые низкие показатели ре- гистрировались в Голландии, а самые высокие – в США, при этом наибольшая частота отмечалась при исполь- зовании натурального ПН (бензилпенициллина) у го- спитализированных пациентов [4, 8, 20]. В последние 20–30 лет, когда инъекции бензилпенициллина стали использоваться намного реже, уменьшилось и коли- чество сообщений об аллергии на ПН. Тем не менее считается, что и эти показатели преувеличены. В США анализ электронных карт страховых компаний показал, что у 9% людей есть метка аллергии на ПН [9] и у 1–3% на ЦС [2, 20]. Значительное завышение показателей рас- пространенности аллергии на БЛА в популяции демон- стрирует ряд наблюдений. Например, в странах Южной Европы около 8% всех взрослых, опрошенных в ходе эпидемиологического исследования, ответили, что стра- дают ЛГЧ, а 4,5% – аллергией на БЛА. Около 10% родите- лей отметили неблагоприятные лекарственные реакции у своих детей, 6% сообщили о ЛГЧ и 3% – об аллергии на БЛА. В то же время аллергия на ЛС была подтвержде- на провокационными тестами менее чем у 10% детей и 2–7% взрослых с заявленной ЛГЧ [6]. Более объективной представляется информа- ция, поступающая из стационаров, где врачи непо- средственно наблюдают развитие реакций ЛГЧ и могут обосновать свой диагноз. Данные, полученные таким способом, свидетельствуют о частоте реакций на ПН в диапазоне от 0,5 до 5,0% его назначений. Аллергия на ЦС в стационарах США встречается в 4,3–6,9% слу- чаев среди всех причин ЛГЧ [21]. Однако ЦС в насто- ящее время вышли на лидирующие позиции в ряду виновников анафилаксии как периоперационной, так и возникающей при лечении различных заболева- ний [10, 20, 21]. Например, по данным электронной базы одного из госпиталей в США, анафилаксия реги- стрируется в среднем у 6 из 10 000 пациентов, получав- ших ЦС [21]. Ведущая роль ЦС при анафилаксии подтвержда- ется недавно опубликованными результатами анализа национальной базы данных «Фармаконадзор» за период с 02.04.2019 по 21.06.2023 [22]. Было установлено, что АБ стали причиной анафилаксии в 44,6% случаев, наиболь- шее число представлено бета-лактамами (87,7%), а среди них лидирует цефтриаксон (63,3%). С АБ связана поло- вина летальных исходов, и главной фатальной причи- ной был вновь цефтриаксон (31,2% случаев). ЦС II–III поколения (на первом месте цефтриаксон) относятся к ведущим причинам анафилаксии и в ряде стран Азии: Китае, Корее, Вьетнаме [22]. У детей РФ с лекарственной анафилаксией также, как и у взрослых, преобладает аллергия на ЦС, которые расположились в следующем порядке: цефтриаксон – 50,9%, цефотаксим – 12,3%, цефазолин – 8,8%, цефепим – 3,5% [22]. Во многих западных странах у пациентов раз- ного возраста основным виновником периоперационной анафилаксии является ЦС I поколения цефазолин [10, 21]. Существуют разные гипотезы, почему ЦС стали лидиро- вать в качестве причины анафилаксии: возрастание назна- чений вследствие высокой эффективности этих ЛС, боязнь применения ПН, высокая частота использования раство- ров для парентерального введения, которые более имму- ногенны, а также особенности структуры ЦС, способству- ющие их активности в роли гаптенов, и др. [2, 16, 20, 21]. Напротив, при лечении ПН любые IgE-опосредо- ванные реакции в последние годы наблюдаются реже, чем описывалось ранее, параллельно с течением време- ни снизилась и распространенность анафилаксии. При- водятся данные, что она встречается примерно в 0,001% случаев парентерального введения ПН и в 0,0005% слу- чаев перорального приема. В Великобритании в период с 1972 по 2007 г. была зарегистрирована 1 фатальная реакция на амоксициллин. Предполагается, что измене- ние эпидемиологии немедленной аллергии на ПН может быть связано с новыми, менее иммуногенными, фор- мулами ЛС и изменениями в способе введения. АБ пе- нициллинового ряда, обычно назначаемые в настоящее время, эффективны при пероральном применении для лечения многих заболеваний [2]. Вновь обращаясь к национальной базе данных «Фармаконадзор», можно заметить, что современные ПН действительно значительно реже становятся вино- вниками анафилаксии, чем ЦС. В качестве достаточ- но редких причин у взрослых встречаются препараты в комбинации с бета-лактамазами (пиперациллин/тазо- бактам, амоксициллин/сульбактам, амоксициллин/кла- вулановая кислота, ампициллин/сульбактам) с частотой от 0,2 до 1,7% случаев. У детей немного выделяется ам- пициллин/сульбактам, вызывая анафилаксию в 7% слу- чаев. Амоксициллин не фигурирует в качестве этиоло- гии анафилаксии ни у детей, ни у взрослых [22]. Таким образом, разные наблюдения свидетель- ствуют об очевидном факте: пероральные аминопени- циллины, используемые с 1970-х гг., редко вызывают тяжелые системные реакции, опосредованные IgE. Тем не менее теперь эти ЛС признаны самой распространен- ной причиной кожных высыпаний с замедленным раз- витием, а также экзантем в результате взаимодействия вирусов с лекарством. ЦС, хотя и стали лидерами в ин- дукции анафилаксии, однако аллергия на них тоже часто проявляется в виде МПЭ [2]. Исследования, проведен- ные в РФ, показали аналогичные закономерности: БЛА чаще всего служат причиной развития Т-клеточных ре- акций ЛГЧ (49,3%), в этиологии преобладают аминопе- нициллины (33,6%), а МПЭ является основной клиниче- ской формой аллергии на эти ЛС (в 79,2% случаев) [23]. Другой хорошо известный фенотип ЛГЧ, ассоциирован- ный с аминопенициллинами и ЦС, – это крапивница, в том числе в сочетании с ангиоотеком [2, 6, 21]. При лечении БЛА относительно редко встреча- ется сывороточноподобный синдром, развивающийся после парентерального введения препаратов. Раньше основным виновником был бензилпенициллин при ис- пользовании в высоких дозах, но в настоящее время наблюдения связаны преимущественно с ЦС. Данные, полученные в США, показали, что 11% всех зарегистри- рованных сывороточноподобных реакций вызваны ЦС, а также они были причиной 9% случаев лекарственного острого интерстициального нефрита [2, 21]. Дискуссионным является вопрос о значимой роли БЛА в генезе тяжелых системных проявлениях замедленной ЛГЧ – ССД и ТЭН. Действительно, врачи нередко признают БЛА виновниками тяжелой Т-клеточ- ной аллергии, но они также являются основными пре- паратами, прием которых начинается в продромальном периоде ССД и ТЭН, имитирующем инфекцию [2, 21]. В крупнейшем трехлетнем исследовании с участи- ем свыше 900 000 пациентов, подвергшихся более чем 1 миллиону курсов лечения ЦС, были зафиксирова- ны 3 тяжелые системные реакции (все ССД), которые можно было связать с ЦС. Однако больные принимали и другие препараты, также способные вызывать замед- ленную ЛГЧ. В частности, в одном случае это было со- четание цефтазидима и ванкомицина, в другом – цефа- лексина и ко-тримоксазола, а в третьем – цефтриаксона и азитромицина [24]. Известно, что DRESS-синдром вызывается мно- жеством ЛС, среди них в прошлом преобладали проти- восудорожные препараты. Но в последние годы в ряде стран АБ стали лидирующей причиной этого состоя- ния. Например, в США по данным отчетов Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекар- ственных средств за 2004–2018 гг. на первом месте ока- зался ванкомицин, на втором – БЛА (ПН, цефтриаксон, карбапенемы), а антиконвульсанты были третьими [25]. Важная информация была получена в 11-летнем исследовании, проведенном в аллергологическом центре г. Вюрцбург в Германии [26]. За эти годы в центр было направлено 800 пациентов с подозрением на ЛГЧ к БЛА, и у 30% из них аллергия была исключена по данным анамнеза. У 44% пациентов с вероятной ЛГЧ к БЛА все методы специфической диагностики – лабораторные, кожные и провокационные – оказались отрицательны- ми. Это могло быть связано как с недостаточной чув- ствительностью тестов, так и с естественным процессом снижения сенсибилизации к БЛА с течением времени. С помощью специфического обследования аллер- гию удалось подтвердить у 205 человек. Реакция немед- ленного типа выявлена у 70 (34%), а замедленного – у 135 (66%) пациентов. После внедрения в клиническую практику по- лусинтетических ПН, а также ЦС разных поколений, карбапенемов и азтреонама, природные ПН стали ис- пользоваться значительно реже, вплоть до почти пол- ного исчезновения с рынка многих стран, так как новые генерации БЛА оказались эффективнее в преодолении резистентности микроорганизмов. К тому же они стали более удобными для применения в связи с уменьшением кратности инъекций, а при лечении аминопенициллина- ми (амоксициллин, ампициллин) и некоторыми ЦС поя- вилась возможность использовать пероральные формы с высокой биодоступностью. Параллельно в клинической практике уменьшилась распространенность аллергии на современные БЛА в сравнении с природными ПН, а при проведении аллерготестирования было показано, что частота сенсибилизации к метаболитам бета-лактам- ного кольца («большим» и «малым» детерминантам бен- зилпенициллина) также значительно снизилась [27, 30]. В последние годы накапливаются данные, что в «гаптенизации» современных БЛА определенную роль играет биохимическое взаимодействие бета-лак- тамного кольца с тиазолидиновым или дигидротиази- новым кольцом, а также с боковыми цепями. Показано, что в генезе немедленной аллергии к аминопеницилли- нам и аминоцефалоспоринам (цефалексин, цефадрок- сил, цефаклор) в качестве антигенной детерминанты выступает R1-цепь. Предполагается, что в процессе ме- таболизма ЦС разных поколений боковая цепь R2 и оста- ток дигидротиазинового кольца быстро деградируют, поэтому иммунологическое распознавание в основном направлено на цепь R1 и, возможно, связанный с ней фрагмент бета-лактамного кольца, которые создают конъюгат с белком-носителем. Однако в организме не- которых пациентов боковая цепь R2 остается стабиль- ной и может выступать в роли уникальной антигенной детерминанты ЦС и индуцировать немедленные и за- медленные реакции ЛГЧ [20, 21, 29, 31]. Известно также, что аллергические реакции (как IgE-опосредованные, так и Т-клеточные) способны вы- зывать ингибиторы бета-лактамаз: клавулановая кисло- та, сульбактам и тазобактам, которые по своему строе- нию относятся к БЛА (рис. 2) [32, 33].
Однако затем цефтаролин начал применяться off-label в пострегистрационных исследованиях и в реальной практике у больных с эндокардитом, септицемией, остеомиелитом, септическим артритом, инфекцион- ными осложнениями после протезирования суставов и при другой тяжелой патологии. В этих когортах па- циентов частота возникновения сыпи была в 2–3 раза выше, достигая 10%, а также в 4–5 раз возрастало в це- лом число нежелательных явлений, включая серьез- ные, требовавшие отмены лечения. Поражение кожи проявлялось не только МПЭ и крапивницей, но также ССД и эксфолиативным дерматитом. Были зарегистри- рованы анафилаксия, иммунологически-опосредован- ные нейтропения, тромбоцитопения, анемия, аллер- гический интерстициальный нефрит, эозинофильная пневмония [34–37]. Недавно появились сообщения о случаях развития DRESS-синдрома с легочным вовле- чением, а также острого повреждения печени в резуль- тате ЛГЧ [38, 39].
Перекрестные реакции БЛА Идентификация антигенных детерминант, специ- фичных для разных БЛА, и, соответственно, разработка для каждого пациента с истинной аллергией индиви- дуальных рекомендаций по исключению перекрестно реагирующих препаратов – актуальная задача медици- ны. В отличие от бензилпенициллина, для современ- ных БЛА сугубо специфическая химическая структура антигенных детерминант пока не определена. Однако в последние годы благодаря проведению большого ко- личества исследований стало понятно, что перекрест- ная иммунологическая реактивность встречается до- статочно редко, хотя теоретически возможна через ядро бета-лактамного кольца, тиазолидиновое кольцо у ПН или дигидротиазиновое кольцо у ЦС. Было отмечено, что по мере появления новых поколений БЛА и разно- образия их структуры не только уменьшилась истинная распространенность ЛГЧ к ним, но и значительно сни- зилась частота перекрестной аллергии среди бета-лакта- мов [20, 27, 30]. Результаты современных исследований, количе- ство которых лавинообразно увеличивается, позволяют сделать некоторые выводы о главных закономерностях перекрестных реакций в четырех основных группах БЛА [2, 4, 20, 29, 31, 40]: • перекрестная реактивность между ПН, ЦС раз- ных поколений, карбапенемами и монобактамами (азтреонамом), связанная с общим бета-лактам- ным кольцом, наблюдается редко, приблизитель- но в 1% случаев; • идентичность или сходство структур боковых цепей бета-лактамов – основная причина пере- крестной реактивности этих АБ: наибольшая ча- стота регистрируется при полной идентичности; • при исходной IgE-опосредованной аллергии на ПН перекрестный иммунный ответ на ЦС в значительной степени связан с реакцией на идентичную или близкую по строению боко- вую цепь R1; • перекрестные реакции между ЦС чаще происхо- дят через боковую цепь R1 и в меньшей степени R2 как при немедленной, так и замедленной ЛГЧ; • внутри группы карбапенемов не обнаружена пе- рекрестная реактивность по R-цепям, так как все они имеют существенные различия в структуре. Группы БЛА с идентичными и сходными боко- выми R-цепями представлены в табл. 1. В то же время следует отметить, что большая часть данных о пере- крестных реакциях БЛА касается немедленной аллер- гии. При замедленной ЛГЧ, механизмы которой ге- терогенны, исследований значительно меньше, и их результаты не всегда совпадают с выводами работ, из- учавшими IgE-опосредованную перекрестную аллергию на БЛА [4–7, 20].
В последнее время появились сообщения о па- циентах с селективной аллергией на пиперациллин/та- зобактам, у которых нет клинических проявлений ЛГЧ в процессе лечения другими ПН. При проведении им кожных и провокационных проб с разными ПН под- тверждается избирательная реакция только на пипера- циллин [4]. Перекрестные реакции ПН с ЦС Вопреки традиционным представлениям, пе- рекрестные реакции ПН с ЦС возникают достаточно редко – примерно в 2% случаев [2, 8]. Однако частота перекрестных реакций намного выше между аминопе- нициллинами (амоксициллин, ампициллин) и аминоце- фалоспоринами (цефалексин, цефаклор, цефадроксил), в молекуле которых присутствует аминогруппа (NH2). Так, значимые результаты для клинической практики получены в проспективном исследовании с участием 252 пациентов, перенесших анафилаксию или крапив- ницу/ангиоотек при лечении ПН, аллергия к которым была подтверждена кожными тестами (КТ). Этим паци- ентам проводились КТ с аминоцефалоспоринами, а так- же с цефамандолом, цефуроксимом, цефтазидимом, цефтриаксоном, цефотаксимом и цефепимом. При от- рицательных результатах кожных проб с ЦС применялся провокационный дозированный тест (ПДТ) с ЦС, име- ющими боковые цепи разного строения (цефадроксил, цефаклор, цефуроксим и цефтриаксон). В итоге у 39,3% пациентов с аллергией на ПН были зарегистрированы положительные тесты с ЦС. У подавляющего большин- ства участников этот результат получен с аминоцефа- лоспоринами, имеющими идентичные или сходные боковые цепи с аминопенициллинами (см. табл. 1). Все пациенты, которым выполнялись провокационные про- бы с цефуроксимом и цефтриаксоном, их переносили. Важным выводом данного исследования было заключе- ние, что при немедленной ЛГЧ перекрестная реактив- ность между ПН и ЦС в основном связана со сходством или идентичностью R1-боковых цепей. Поэтому паци- ентов с IgE-опосредованной аллергией на ПН можно лечить цефуроксимом и цефтриаксоном, так как детер- минанты их боковой цепи отличаются от таковых у ПН. Тем не менее если аллергия на ПН проявлялась анафи- лаксией, то перед началом применения указанных ЦС авторы рекомендуют получить отрицательные результа- ты КТ и ПДТ с целью исключения редкой вероятности перекреста по бета-лактамному кольцу и минимизации риска для пациента [41].
Анамнез При опросе пациента с подозрением на ЛГЧ сле- дует тщательно собрать информацию о всех рецептур- ных и безрецептурных препаратах, которые он исполь- зовал, включая даты приема, лекарственную форму, дозировку и способ введения. Необходимо оценить вре- мя появления клинических симптомов по отношению к воздействию ЛС и их продолжительность, а также ре- акции на предыдущее применение подозреваемого ле- карства и на прием других родственных и неродствен- ных препаратов. Рекомендуется выяснить возможное воздействие нелекарственных триггерных факторов, таких как инфекционные заболевания, физическая на- грузка, пища и др. [6, 14].
Общепринятые противопоказания и условия для безопасного и эффективного выполнения КТ и ПДТ хо- рошо известны, описаны в международных и отечествен- ных руководствах и рекомендациях [4, 5, 10, 14, 52, 53] и в данном обзоре не рассматриваются. Специфическую диагностику ЛГЧ проводит опытный персонал в услови- ях аллергологического кабинета, оснащенного всем не- обходимым для оказания неотложной помощи, которая может понадобиться в редких случаях. При учете протиМатериалы по эпидемиологии ЛГЧ к БЛА демон- стрируют два разнонаправленных нарратива. С одной стороны, подчеркивается высокая распространенность аллергии на ПН и ЦС и рост анафилаксии, обусловленной ЦС. С другой стороны, отмечается преувеличенность ста- тистических данных по аллергии на БЛА, особенно на ПН, что связано с ошибочной маркировкой медицинских до- кументов пациентов. В результате гипердиагностика ал- лергии на БЛА приводит к назначению альтернативных АБ широкого спектра действия, которые зачастую менее эффективны, характеризуются более высоким уровнем предсказуемых побочных реакций, а также способству- ют распространению устойчивых к лекарствам бактерий как на индивидуальном, так и на популяционном уровне. Кроме того, ложный диагноз ЛГЧ формирует у больных с тревогой/депрессией ятрогенную «непереносимость» многих или даже «всех» ЛС. Многочисленные исследования, проведенные в последние годы, продемонстрировали, что иммуноло- гические реакции на общее бета-лактамное кольцо в мо- лекулах ПН, ЦС, карбапенемов и монобактамов встре- чаются не более чем в 1% случаев. Следовательно, запрет всех БЛА пациенту с аллергией на какой-либо один из них с современных позиций считается неоправдан- ным. Основной причиной перекрестной реактивности БЛА является идентичность или сходство боковой цепи R1. Перекрест между ЦС может быть также обусловлен родством не всей R1-цепи, а ее фрагментов, хотя такое встречается значительно реже. В некоторых случаях в качестве уникальной антигенной детерминанты ЦС может выступать R2-цепь. При выборе альтернативного БЛА для пациента с установленной аллергией на бета-лактамы важно учитывать его потенциальную перекрестную реактивность с «виновным» препаратом. Учет общности и различий структуры разных БЛА необходим для принятия ре- шения о назначении наиболее безопасного АБ для ле- чения пациента. В зависимости от экстренной или пла- новой ситуации выбор препарата может быть основан как на современных терапевтических алгоритмах, так и на результатах аллергологического тестирования. Литература 1. Torres M.J., Dona I. Drug hypersensitivity: past, present and future. Allergy. 2024; 79 (3): 549–551. 2. Blumenthal K.G., Peter J.G., Trubiano J.A., Phillips E.J. Antibiotic allergy. Lancet. 2019; 393 (10167): 183–198. 3. Mayorga C., Fernandez T.D., Montanez M.I. et al. Recent developments and highlights in drug hypersensitivity. Allergy. 2019; 74 (12): 2368–2381. 4. Khan D.A., Banerji A., Blumenthal K.G. et al. Drug allergy: a 2022 practice parameter update. J. Allergy Clin. Immunol. 2022; 150 (6): 1333–1393. 5. Romano A., Atanaskovic-Markovic M., Barbaud A. et al. Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta-lactams – an EAACI position paper. Allergy. 2020; 75 (6): 1300–1315. 6. Wurpts G., Aberer W., Dickel H. et al. Guideline on diagnostic procedures for suspected hypersensitivity to beta-lactam antibiotics. Allergol. Select. 2020; 4: 11–43. 7. Minaldi E., Phillips E.J., Norton A. Immediate and delayed hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2022; 62 (3): 449–462. 8. Wijnakker R., van Maaren M.S., Bode L.G.M. et al. The Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB) guideline for the approach to suspected antibiotic allergy. Clin. Microbiol. Infect. 2023; 29 (7): 863–875. 9. Macy E. Addressing the epidemic of antibiotic “allergy” overdiagnosis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020; 124 (6): 550–557. 10. Garvey L.H., Ebo D.G., Mertes P.M. et al. An EAACI position paper on the investigation of perioperative immediate hypersensitivity reactions. Allergy. 2019; 74 (10): 1872–1884. 11. Barbaud A., Castagna J., Soria A. Skin tests in the work-up of cutaneous adverse drug reactions: a review and update. Contact Dermatitis. 2022; 86 (5): 344–356. 12. Barbaud A., Garvey L.H., Torres M. et al. EAACI/ENDA osition paper on drug provocation testing. Allergy. 2024; 79 (3): 565–579. 13. Neustädter I., Blatt S., Wurpts G. et al. “Delabeling” by direct provocation testing in children and adolescents with a suspected history of a delayed reaction to β-lactam antibiotics. Allergol. Select. 2024; 8: 206–211. 14. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014; 69 (4): 420–437. 15. Muraro A., Lemanske R.F., Castells M. et al. Precision medicine in allergic disease – food allergy, drug allergy,