Воржева И.И., Черняк Б.А. Современные
концепции лекарственной аллергии на бета-
лактамные антибиотики: клинико-патогенетическая
характеристика, специфическая диагностика. Обзор
литературы. Практическая аллергология. 2025; 1: 52–76.
DOI 10.46393/27129667_2025_52–76
концепции лекарственной аллергии на бета-
лактамные антибиотики: клинико-патогенетическая
характеристика, специфическая диагностика. Обзор
литературы. Практическая аллергология. 2025; 1: 52–76.
DOI 10.46393/27129667_2025_52–76
Антибиотики, и в частности бета-лактамы, стали одними из самых важных лекарственных средств в различных обла-
стях современной медицины. Одновременно бета-лактамы являются самой частой причиной лекарственной аллергии
во всем мире. Они могут вызывать кожные высыпания, анафилаксию, поражения как одного, так и нескольких органов
или систем организма. Существует и другая проблема, ставшая особенно актуальной в последнее время, – гипердиа-
гностика аллергии у пациентов с симптомами фармакологического побочного действия антибиотиков. «Аллергическая
метка» на медицинских документах вызывает беспокойство у врачей и приводит к отказу от применения антибиотико-
терапии первой линии. Альтернативные препараты широкого спектра действия способствуют развитию и распростра-
нению устойчивых к лекарствам бактерий, нередко имеют более высокую стоимость, вызывают серьезные побочные
реакции, а в ряде случаев обладают меньшей эффективностью.
В обзоре представлены современные данные по эпидемиологии аллергии на бета-лактамы, механизмам их иммуноген-
ности, а также перекрестной реактивности между разными группами этого класса антибиотиков. В настоящее время
накоплен большой объем фактов, свидетельствующих, что бета-лактамное кольцо индуцирует аллергию и перекрест-
ные реакции между разными бета-лактамами не более чем у 1% пациентов. Следовательно, запрет всех бета-лакта-
мов при аллергии на какой-либо один из них с современных позиций считается неоправданным. Основной причиной
перекрестной реактивности бета-лактамов является идентичность или сходство боковой цепи. В статье рассмотрены
обновленные международные рекомендации, в которых отражены подходы к специфической диагностике при вероят-
ной аллергии на бета-лактамы. Лекарственное тестирование необходимо как для снятия ложного ярлыка аллергии, так
и для выбора безопасных антибиотиков при истинной аллергии, включая альтернативные бета-лактамы. Представлен
алгоритм выбора необходимого антибиотика при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам в случае невозможно-
сти специфической диагностики.
Прогресс современной медицины тесно связан
с научными достижениями фармакологии и интенсив-
ным развитием фармацевтической промышленности.
Внедрение эффективных препаратов в клиническую
практику способствует снижению смертности, увеличе-
нию продолжительности жизни и улучшению ее каче-
ства, но одновременно приводит к росту лекарственной
гиперчувствительности [1]. Известно, что эра антибио-
тиков (АБ) началась в 1928 г. с открытия Александром
Флемингом пенициллина (ПН), лекарственный пре-
парат которого позднее был назван «пенициллин G»,
или бензилпенициллин. С 1940-х гг., когда стартовало
клиническое использование ПН, а затем и других АБ,
эти препараты стали одними из самых важных средств
как для лечения инфекционной патологии, так и для
профилактики послеоперационных гнойных осложне-
ний. Однако уже вскоре после начала широкого исполь-
зования ПН появились сообщения о возникновении
реакций лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ)
вследствие инъекций этого АБ [2].
Разнообразные неблагоприятные лекарственные
реакции являются серьезным бременем для систем здра-
воохранения вследствие их частоты (регистрируются
у 10–20% госпитализированных больных и примерно
у 25% амбулаторных пациентов), а также из-за тяжести
последствий. Около 15% всех неблагоприятных лекар-
ственных реакций связаны с гиперчувствительностью,
среди причин которой АБ занимают лидирующие по-
зиции. ЛГЧ стала актуальной проблемой современной
медицины не только из-за увеличения распространен-
ности, риска фатального исхода или осложнений после
перенесенных тяжелых системных реакций, но и в свя-
зи с трудностями специфической диагностики во мно-
гих случаях, а также со сложностью ведения таких
пациентов при необходимости продолжения лечения
препаратами, являющимися для них жизненно необхо-
димыми [2–4].
Бета-лактамные антибиотики (БЛА), такие
как ПН, цефалоспорины (ЦС), карбапенемы и моно-
бактамы, используются чаще других АБ в различных
областях медицины. Это связано с их безусловными
достоинствами: широким спектром действия, быстрым
достижением терапевтических (бактерицидных) кон-
центраций в тканях, а также низкой токсичностью
и невысокой стоимостью. Одновременно БЛА являют-
ся ведущим этиологическим фактором ЛГЧ у взрослых
и детей во всем мире и могут в том числе вызывать жиз-
неугрожающие реакции [2, 4–7].
Опасения применять БЛА из-за риска ЛГЧ при-
вели к другой проблеме, ставшей особенно актуальной
в последнее время, – ярлыкам «аллергия на ПН» в ме-
дицинских документах пациентов. В то же время специ-
фическое тестирование показывает, что более чем у 90%
пациентов с заявленной аллергией на БЛА она не под-
тверждается [6–8]. Ошибочная маркировка аллергии
на ПН и другие БЛА существенно влияет на индивиду-
альный план антибактериальной терапии и предопера-
ционной профилактики у конкретных больных, а также
представляет глобальную угрозу общественному здраво-
охранению. «Клеймо» аллергии на БЛА приводит к вы-
теснению препаратов первого ряда для лечения и про-
филактики многих инфекций и, соответственно, влечет
за собой использование других АБ широкого спектра
действия (например, макролидов, фторхинолонов, ванко-
мицина), что вызывает увеличение частоты токсических
побочных эффектов и рост антибиотикорезистентности.
Кроме того, неадекватный выбор АБ наносит ущерб здо-
ровью пациента за счет низкой эффективности лечения,
а также увеличивает длительность госпитализации и ко-
личество дней нетрудоспособности и при этом во многих
случаях делает терапию более дорогой [2–6, 9].
Нередко наблюдается и гиподиагностика ЛГЧ,
обусловленная недооценкой врачом данных анамнеза
или неосведомленностью самого пациента о каких-либо
неблагоприятных лекарственных реакциях в прошлом.
Отмечаются также врачебные ошибки, связанные с от-
сутствием элементарных знаний о структуре БЛА и ас-
социированных с ней перекрестных реакциях между
различными препаратами. Игнорирование этой важ-
ной информации может иметь драматические послед-
ствия, особенно при развитии тяжелых реакций ЛГЧ.
Для снижения вероятности как гипердиагностики, так
и гиподиагностики аллергии на БЛА врачи нуждаются
в достоверных методах обследования при ЛГЧ, которые
позволят обоснованно назначать наиболее эффективное
и безопасное лечение [3].
В связи с важностью проблемы в последние годы
опубликовано много обновленных позиционных доку-
ментов и рекомендаций, в которых рассматриваются
патогенетические механизмы лекарственной аллергии
и неиммунологической гиперчувствительности к ле-
карствам, перекрестная реактивность лекарственных
средств (ЛС), а также рациональные подходы к диагно-
стике и профилактике ЛГЧ [4–6, 8, 10, 11–13].
Классификация реакций ЛГЧ
Представления о гиперчувствительности и ал-
лергии, в том числе лекарственной, постоянно эво-
люционируют по мере накопления новых научных
данных [1, 3, 14–17]. В настоящее время ЛГЧ класси-
фицируют по хронологии, клиническим фенотипам
и механизмам. Хронологически реакции ЛГЧ подразде-
ляют на немедленные и замедленные, последние неред-
ко называют также отсроченными или ненемедленны-
ми [3, 4, 14–16].
Немедленные реакции
Немедленные реакции обычно развиваются в те-
чение 1 часа после приема ЛС, но в некоторых случаях
до 6 часов. Фенотипически немедленные лекарственные
реакции могут проявляться крапивницей, ангиоотеком,
бронхоспазмом или в тяжелых случаях анафилаксией.
По механизму развития немедленные реакции часто опо-
средованы IgE-антителами (реже IgG) в результате пред-
шествующей сенсибилизации к ЛС. В то же время не-
редко встречается повышенная чувствительность к ЛС,
клинически очень сходная с немедленной аллергией,
но инициация которой не связана с антителозависимы-
ми реакциями. В частности, недавно на тучных клетках
и базофилах были обнаружены рецепторы MRGPRX2,
ассоциированные с G-белками (посредниками во вну-
триклеточных сигнальных каскадах), активация кото-
рых приводит к прямому высвобождению медиаторов
воспаления. Показано, что стимуляторами данных ре-
цепторов может быть ряд препаратов, среди которых
известны такие АБ, как ванкомицин и фторхинолоны.
Кроме того, немедленные неиммунологические реакции
могут быть опосредованы компонентами комплемента –
анафилотоксинами (частые триггеры – препараты кро-
ви, декстраны) или связаны с нарушением метаболизма
арахидоновой кислоты (типично для нестероидных про-
тивовоспалительных средств) [1, 14–17].
Замедленные реакции
Замедленные реакции отличаются от немедлен-
ных не только скоростью появления симптомов после
приема ЛС, но и клинической картиной, характеризую-
щейся выраженным разнообразием. При замедленном
типе ЛГЧ клинические проявления могут манифестиро-
вать через 6 и более часов после введения ЛС, но часто
развиваются в течение нескольких дней или в некото-
рых случаях нескольких недель после начала воздействия
препарата. Многочисленные клинические фенотипы
замедленной ЛГЧ варьируют от обычно «доброкаче-
ственных» аллергического контактного дерматита, ко-
реподобных или макулопапулезных экзантем (МПЭ),
крапивницы с отсроченным развитием, фиксированной
и многоформной эритем до более тяжелых кожных про-
явлений, таких как эритродермия или острый генерали-
зованный экзантематозный пустулез. К замедленному
фенотипу также относятся тяжелые мультиорганные по-
ражения: лекарственная реакция с эозинофилией и си-
стемными симптомами (Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms, DRESS-синдром), синдром Сти-
венса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный
некролиз (ТЭН).
В зависимости от клинического фенотипа имму-
нопатогенез замедленной ЛГЧ опосредован участием
разных популяций Т-лимфоцитов. Активация Т-кле-
ток также может происходить различными способа-
ми. В частности, случаи быстрого развития ССД/ТЭН
связывают не с гаптеновым механизмом, а с прямым
фармакологическим взаимодействием ЛС с иммунны-
ми рецепторами. В основе этой концепции прямого
взаимодействия лекарств с иммунными рецепторами
(pharmacological interactions – p-i) лежит представление
о том, что низкомолекулярные ЛС или их метаболиты
могут напрямую взаимодействовать с Т-клеточными
рецепторами и молекулами HLA на антигенпрезентиру-
ющих клетках, не нуждаясь в ковалентном связывании
с протеинами, процессинге антигенпрезентирующими
клетками и образовании комплекса с пептидами глав-
ного комплекса гистосовместимости. В отличие от гап-
тенового механизма, когда сенсибилизация требует до-
статочно длительного времени, при p-i-взаимодействии
реакция ЛГЧ может быть инициирована уже через не-
сколько часов после первого введения ЛС [16].
Проявления, сходные с сывороточной болезнью/
системным васкулитом, а также местные артюсоподоб-
ные реакции представляют собой другие фенотипы
замедленной ЛГЧ, в патогенезе которых ведущую роль
играет иммунокомплексное воспаление. Есть также ряд
органоспецифических фенотипов замедленной ЛГЧ
(обычно без кожных проявлений), в том числе цито-
пении, поражение печени, интерстициальный нефрит,
пневмониты, обусловленные гетерогенными механиз-
мами [2, 4, 14–19].
Что касается гиперчувствительности к БЛА, в на-
стоящее время доминирует точка зрения, что БЛА могут
приводить к иммуноопосредованным реакциям (то есть
истинной аллергии) как немедленного, так и замедлен-
ного типа.
Эпидемиология аллергии на БЛА
Все БЛА способны вызывать аллергию, однако
распространенность реакций ЛГЧ на препараты этой
группы зависит от ряда факторов и в первую очередь
от частоты их использования. Важную роль играют
молекулярные особенности ЛС, а также заболевание,
по поводу которого был назначен АБ. Среди БЛА осо-
бенно часто применяются ПН и ЦС, именно с этими бе-
та-лактамами ассоциирована наибольшая распростра-
ненность реакций ЛГЧ: ПН лидируют среди сообщений
об аллергии на бета-лактамы, а ЦС находятся на 2-м
по частоте месте [2, 6, 7, 9].
По данным отчетов здравоохранения, в разных
странах распространенность аллергии на ПН варьирует
от 0,6 до 16% популяции, самые низкие показатели ре-
гистрировались в Голландии, а самые высокие – в США,
при этом наибольшая частота отмечалась при исполь-
зовании натурального ПН (бензилпенициллина) у го-
спитализированных пациентов [4, 8, 20]. В последние
20–30 лет, когда инъекции бензилпенициллина стали
использоваться намного реже, уменьшилось и коли-
чество сообщений об аллергии на ПН. Тем не менее
считается, что и эти показатели преувеличены. В США
анализ электронных карт страховых компаний показал,
что у 9% людей есть метка аллергии на ПН [9] и у 1–3%
на ЦС [2, 20]. Значительное завышение показателей рас-
пространенности аллергии на БЛА в популяции демон-
стрирует ряд наблюдений. Например, в странах Южной
Европы около 8% всех взрослых, опрошенных в ходе
эпидемиологического исследования, ответили, что стра-
дают ЛГЧ, а 4,5% – аллергией на БЛА. Около 10% родите-
лей отметили неблагоприятные лекарственные реакции
у своих детей, 6% сообщили о ЛГЧ и 3% – об аллергии
на БЛА. В то же время аллергия на ЛС была подтвержде-
на провокационными тестами менее чем у 10% детей
и 2–7% взрослых с заявленной ЛГЧ [6].
Более объективной представляется информа-
ция, поступающая из стационаров, где врачи непо-
средственно наблюдают развитие реакций ЛГЧ и могут
обосновать свой диагноз. Данные, полученные таким
способом, свидетельствуют о частоте реакций на ПН
в диапазоне от 0,5 до 5,0% его назначений. Аллергия
на ЦС в стационарах США встречается в 4,3–6,9% слу-
чаев среди всех причин ЛГЧ [21]. Однако ЦС в насто-
ящее время вышли на лидирующие позиции в ряду
виновников анафилаксии как периоперационной, так
и возникающей при лечении различных заболева-
ний [10, 20, 21]. Например, по данным электронной
базы одного из госпиталей в США, анафилаксия реги-
стрируется в среднем у 6 из 10 000 пациентов, получав-
ших ЦС [21].
Ведущая роль ЦС при анафилаксии подтвержда-
ется недавно опубликованными результатами анализа
национальной базы данных «Фармаконадзор» за период
с 02.04.2019 по 21.06.2023 [22]. Было установлено, что АБ
стали причиной анафилаксии в 44,6% случаев, наиболь-
шее число представлено бета-лактамами (87,7%), а среди
них лидирует цефтриаксон (63,3%). С АБ связана поло-
вина летальных исходов, и главной фатальной причи-
ной был вновь цефтриаксон (31,2% случаев). ЦС II–III
поколения (на первом месте цефтриаксон) относятся
к ведущим причинам анафилаксии и в ряде стран Азии:
Китае, Корее, Вьетнаме [22].
У детей РФ с лекарственной анафилаксией также,
как и у взрослых, преобладает аллергия на ЦС, которые
расположились в следующем порядке: цефтриаксон –
50,9%, цефотаксим – 12,3%, цефазолин – 8,8%, цефепим –
3,5% [22]. Во многих западных странах у пациентов раз-
ного возраста основным виновником периоперационной
анафилаксии является ЦС I поколения цефазолин [10, 21].
Существуют разные гипотезы, почему ЦС стали лидиро-
вать в качестве причины анафилаксии: возрастание назна-
чений вследствие высокой эффективности этих ЛС, боязнь
применения ПН, высокая частота использования раство-
ров для парентерального введения, которые более имму-
ногенны, а также особенности структуры ЦС, способству-
ющие их активности в роли гаптенов, и др. [2, 16, 20, 21].
Напротив, при лечении ПН любые IgE-опосредо-
ванные реакции в последние годы наблюдаются реже,
чем описывалось ранее, параллельно с течением време-
ни снизилась и распространенность анафилаксии. При-
водятся данные, что она встречается примерно в 0,001%
случаев парентерального введения ПН и в 0,0005% слу-
чаев перорального приема. В Великобритании в период
с 1972 по 2007 г. была зарегистрирована 1 фатальная
реакция на амоксициллин. Предполагается, что измене-
ние эпидемиологии немедленной аллергии на ПН может
быть связано с новыми, менее иммуногенными, фор-
мулами ЛС и изменениями в способе введения. АБ пе-
нициллинового ряда, обычно назначаемые в настоящее
время, эффективны при пероральном применении для
лечения многих заболеваний [2].
Вновь обращаясь к национальной базе данных
«Фармаконадзор», можно заметить, что современные
ПН действительно значительно реже становятся вино-
вниками анафилаксии, чем ЦС. В качестве достаточ-
но редких причин у взрослых встречаются препараты
в комбинации с бета-лактамазами (пиперациллин/тазо-
бактам, амоксициллин/сульбактам, амоксициллин/кла-
вулановая кислота, ампициллин/сульбактам) с частотой
от 0,2 до 1,7% случаев. У детей немного выделяется ам-
пициллин/сульбактам, вызывая анафилаксию в 7% слу-
чаев. Амоксициллин не фигурирует в качестве этиоло-
гии анафилаксии ни у детей, ни у взрослых [22].
Таким образом, разные наблюдения свидетель-
ствуют об очевидном факте: пероральные аминопени-
циллины, используемые с 1970-х гг., редко вызывают
тяжелые системные реакции, опосредованные IgE. Тем
не менее теперь эти ЛС признаны самой распространен-
ной причиной кожных высыпаний с замедленным раз-
витием, а также экзантем в результате взаимодействия
вирусов с лекарством. ЦС, хотя и стали лидерами в ин-
дукции анафилаксии, однако аллергия на них тоже часто
проявляется в виде МПЭ [2]. Исследования, проведен-
ные в РФ, показали аналогичные закономерности: БЛА
чаще всего служат причиной развития Т-клеточных ре-
акций ЛГЧ (49,3%), в этиологии преобладают аминопе-
нициллины (33,6%), а МПЭ является основной клиниче-
ской формой аллергии на эти ЛС (в 79,2% случаев) [23].
Другой хорошо известный фенотип ЛГЧ, ассоциирован-
ный с аминопенициллинами и ЦС, – это крапивница,
в том числе в сочетании с ангиоотеком [2, 6, 21].
При лечении БЛА относительно редко встреча-
ется сывороточноподобный синдром, развивающийся
после парентерального введения препаратов. Раньше
основным виновником был бензилпенициллин при ис-
пользовании в высоких дозах, но в настоящее время
наблюдения связаны преимущественно с ЦС. Данные,
полученные в США, показали, что 11% всех зарегистри-
рованных сывороточноподобных реакций вызваны ЦС,
а также они были причиной 9% случаев лекарственного
острого интерстициального нефрита [2, 21].
Дискуссионным является вопрос о значимой
роли БЛА в генезе тяжелых системных проявлениях
замедленной ЛГЧ – ССД и ТЭН. Действительно, врачи
нередко признают БЛА виновниками тяжелой Т-клеточ-
ной аллергии, но они также являются основными пре-
паратами, прием которых начинается в продромальном
периоде ССД и ТЭН, имитирующем инфекцию [2, 21].
В крупнейшем трехлетнем исследовании с участи-
ем свыше 900 000 пациентов, подвергшихся более чем
1 миллиону курсов лечения ЦС, были зафиксирова-
ны 3 тяжелые системные реакции (все ССД), которые
можно было связать с ЦС. Однако больные принимали
и другие препараты, также способные вызывать замед-
ленную ЛГЧ. В частности, в одном случае это было со-
четание цефтазидима и ванкомицина, в другом – цефа-
лексина и ко-тримоксазола, а в третьем – цефтриаксона
и азитромицина [24].
Известно, что DRESS-синдром вызывается мно-
жеством ЛС, среди них в прошлом преобладали проти-
восудорожные препараты. Но в последние годы в ряде
стран АБ стали лидирующей причиной этого состоя-
ния. Например, в США по данным отчетов Управления
по контролю качества пищевых продуктов и лекар-
ственных средств за 2004–2018 гг. на первом месте ока-
зался ванкомицин, на втором – БЛА (ПН, цефтриаксон,
карбапенемы), а антиконвульсанты были третьими [25].
Важная информация была получена в 11-летнем
исследовании, проведенном в аллергологическом центре
г. Вюрцбург в Германии [26]. За эти годы в центр было
направлено 800 пациентов с подозрением на ЛГЧ к БЛА,
и у 30% из них аллергия была исключена по данным
анамнеза. У 44% пациентов с вероятной ЛГЧ к БЛА все
методы специфической диагностики – лабораторные,
кожные и провокационные – оказались отрицательны-
ми. Это могло быть связано как с недостаточной чув-
ствительностью тестов, так и с естественным процессом
снижения сенсибилизации к БЛА с течением времени.
С помощью специфического обследования аллер-
гию удалось подтвердить у 205 человек. Реакция немед-
ленного типа выявлена у 70 (34%), а замедленного – у 135
(66%) пациентов.
После внедрения в клиническую практику по-
лусинтетических ПН, а также ЦС разных поколений,
карбапенемов и азтреонама, природные ПН стали ис-
пользоваться значительно реже, вплоть до почти пол-
ного исчезновения с рынка многих стран, так как новые
генерации БЛА оказались эффективнее в преодолении
резистентности микроорганизмов. К тому же они стали
более удобными для применения в связи с уменьшением
кратности инъекций, а при лечении аминопенициллина-
ми (амоксициллин, ампициллин) и некоторыми ЦС поя-
вилась возможность использовать пероральные формы
с высокой биодоступностью. Параллельно в клинической
практике уменьшилась распространенность аллергии
на современные БЛА в сравнении с природными ПН,
а при проведении аллерготестирования было показано,
что частота сенсибилизации к метаболитам бета-лактам-
ного кольца («большим» и «малым» детерминантам бен-
зилпенициллина) также значительно снизилась [27, 30].
В последние годы накапливаются данные,
что в «гаптенизации» современных БЛА определенную
роль играет биохимическое взаимодействие бета-лак-
тамного кольца с тиазолидиновым или дигидротиази-
новым кольцом, а также с боковыми цепями. Показано,
что в генезе немедленной аллергии к аминопеницилли-
нам и аминоцефалоспоринам (цефалексин, цефадрок-
сил, цефаклор) в качестве антигенной детерминанты
выступает R1-цепь. Предполагается, что в процессе ме-
таболизма ЦС разных поколений боковая цепь R2 и оста-
ток дигидротиазинового кольца быстро деградируют,
поэтому иммунологическое распознавание в основном
направлено на цепь R1 и, возможно, связанный с ней
фрагмент бета-лактамного кольца, которые создают
конъюгат с белком-носителем. Однако в организме не-
которых пациентов боковая цепь R2 остается стабиль-
ной и может выступать в роли уникальной антигенной
детерминанты ЦС и индуцировать немедленные и за-
медленные реакции ЛГЧ [20, 21, 29, 31].
Известно также, что аллергические реакции (как
IgE-опосредованные, так и Т-клеточные) способны вы-
зывать ингибиторы бета-лактамаз: клавулановая кисло-
та, сульбактам и тазобактам, которые по своему строе-
нию относятся к БЛА (рис. 2) [32, 33].
Однако затем цефтаролин начал применяться off-label
в пострегистрационных исследованиях и в реальной
практике у больных с эндокардитом, септицемией,
остеомиелитом, септическим артритом, инфекцион-
ными осложнениями после протезирования суставов
и при другой тяжелой патологии. В этих когортах па-
циентов частота возникновения сыпи была в 2–3 раза
выше, достигая 10%, а также в 4–5 раз возрастало в це-
лом число нежелательных явлений, включая серьез-
ные, требовавшие отмены лечения. Поражение кожи
проявлялось не только МПЭ и крапивницей, но также
ССД и эксфолиативным дерматитом. Были зарегистри-
рованы анафилаксия, иммунологически-опосредован-
ные нейтропения, тромбоцитопения, анемия, аллер-
гический интерстициальный нефрит, эозинофильная
пневмония [34–37]. Недавно появились сообщения
о случаях развития DRESS-синдрома с легочным вовле-
чением, а также острого повреждения печени в резуль-
тате ЛГЧ [38, 39].
Перекрестные реакции БЛА
Идентификация антигенных детерминант, специ-
фичных для разных БЛА, и, соответственно, разработка
для каждого пациента с истинной аллергией индиви-
дуальных рекомендаций по исключению перекрестно
реагирующих препаратов – актуальная задача медици-
ны. В отличие от бензилпенициллина, для современ-
ных БЛА сугубо специфическая химическая структура
антигенных детерминант пока не определена. Однако
в последние годы благодаря проведению большого ко-
личества исследований стало понятно, что перекрест-
ная иммунологическая реактивность встречается до-
статочно редко, хотя теоретически возможна через ядро
бета-лактамного кольца, тиазолидиновое кольцо у ПН
или дигидротиазиновое кольцо у ЦС. Было отмечено,
что по мере появления новых поколений БЛА и разно-
образия их структуры не только уменьшилась истинная
распространенность ЛГЧ к ним, но и значительно сни-
зилась частота перекрестной аллергии среди бета-лакта-
мов [20, 27, 30].
Результаты современных исследований, количе-
ство которых лавинообразно увеличивается, позволяют
сделать некоторые выводы о главных закономерностях
перекрестных реакций в четырех основных группах
БЛА [2, 4, 20, 29, 31, 40]:
• перекрестная реактивность между ПН, ЦС раз-
ных поколений, карбапенемами и монобактамами
(азтреонамом), связанная с общим бета-лактам-
ным кольцом, наблюдается редко, приблизитель-
но в 1% случаев;
• идентичность или сходство структур боковых
цепей бета-лактамов – основная причина пере-
крестной реактивности этих АБ: наибольшая ча-
стота регистрируется при полной идентичности;
• при исходной IgE-опосредованной аллергии
на ПН перекрестный иммунный ответ на ЦС
в значительной степени связан с реакцией
на идентичную или близкую по строению боко-
вую цепь R1;
• перекрестные реакции между ЦС чаще происхо-
дят через боковую цепь R1 и в меньшей степени
R2 как при немедленной, так и замедленной ЛГЧ;
• внутри группы карбапенемов не обнаружена пе-
рекрестная реактивность по R-цепям, так как все
они имеют существенные различия в структуре.
Группы БЛА с идентичными и сходными боко-
выми R-цепями представлены в табл. 1. В то же время
следует отметить, что большая часть данных о пере-
крестных реакциях БЛА касается немедленной аллер-
гии. При замедленной ЛГЧ, механизмы которой ге-
терогенны, исследований значительно меньше, и их
результаты не всегда совпадают с выводами работ, из-
учавшими IgE-опосредованную перекрестную аллергию
на БЛА [4–7, 20].
В последнее время появились сообщения о па-
циентах с селективной аллергией на пиперациллин/та-
зобактам, у которых нет клинических проявлений ЛГЧ
в процессе лечения другими ПН. При проведении им
кожных и провокационных проб с разными ПН под-
тверждается избирательная реакция только на пипера-
циллин [4].
Перекрестные реакции ПН с ЦС
Вопреки традиционным представлениям, пе-
рекрестные реакции ПН с ЦС возникают достаточно
редко – примерно в 2% случаев [2, 8]. Однако частота
перекрестных реакций намного выше между аминопе-
нициллинами (амоксициллин, ампициллин) и аминоце-
фалоспоринами (цефалексин, цефаклор, цефадроксил),
в молекуле которых присутствует аминогруппа (NH2).
Так, значимые результаты для клинической практики
получены в проспективном исследовании с участием
252 пациентов, перенесших анафилаксию или крапив-
ницу/ангиоотек при лечении ПН, аллергия к которым
была подтверждена кожными тестами (КТ). Этим паци-
ентам проводились КТ с аминоцефалоспоринами, а так-
же с цефамандолом, цефуроксимом, цефтазидимом,
цефтриаксоном, цефотаксимом и цефепимом. При от-
рицательных результатах кожных проб с ЦС применялся
провокационный дозированный тест (ПДТ) с ЦС, име-
ющими боковые цепи разного строения (цефадроксил,
цефаклор, цефуроксим и цефтриаксон). В итоге у 39,3%
пациентов с аллергией на ПН были зарегистрированы
положительные тесты с ЦС. У подавляющего большин-
ства участников этот результат получен с аминоцефа-
лоспоринами, имеющими идентичные или сходные
боковые цепи с аминопенициллинами (см. табл. 1). Все
пациенты, которым выполнялись провокационные про-
бы с цефуроксимом и цефтриаксоном, их переносили.
Важным выводом данного исследования было заключе-
ние, что при немедленной ЛГЧ перекрестная реактив-
ность между ПН и ЦС в основном связана со сходством
или идентичностью R1-боковых цепей. Поэтому паци-
ентов с IgE-опосредованной аллергией на ПН можно
лечить цефуроксимом и цефтриаксоном, так как детер-
минанты их боковой цепи отличаются от таковых у ПН.
Тем не менее если аллергия на ПН проявлялась анафи-
лаксией, то перед началом применения указанных ЦС
авторы рекомендуют получить отрицательные результа-
ты КТ и ПДТ с целью исключения редкой вероятности
перекреста по бета-лактамному кольцу и минимизации
риска для пациента [41].
Анамнез
При опросе пациента с подозрением на ЛГЧ сле-
дует тщательно собрать информацию о всех рецептур-
ных и безрецептурных препаратах, которые он исполь-
зовал, включая даты приема, лекарственную форму,
дозировку и способ введения. Необходимо оценить вре-
мя появления клинических симптомов по отношению
к воздействию ЛС и их продолжительность, а также ре-
акции на предыдущее применение подозреваемого ле-
карства и на прием других родственных и неродствен-
ных препаратов. Рекомендуется выяснить возможное
воздействие нелекарственных триггерных факторов,
таких как инфекционные заболевания, физическая на-
грузка, пища и др. [6, 14].
Общепринятые противопоказания и условия для
безопасного и эффективного выполнения КТ и ПДТ хо-
рошо известны, описаны в международных и отечествен-
ных руководствах и рекомендациях [4, 5, 10, 14, 52, 53]
и в данном обзоре не рассматриваются. Специфическую
диагностику ЛГЧ проводит опытный персонал в услови-
ях аллергологического кабинета, оснащенного всем не-
обходимым для оказания неотложной помощи, которая
может понадобиться в редких случаях. При учете протиМатериалы по эпидемиологии ЛГЧ к БЛА демон-
стрируют два разнонаправленных нарратива. С одной
стороны, подчеркивается высокая распространенность
аллергии на ПН и ЦС и рост анафилаксии, обусловленной
ЦС. С другой стороны, отмечается преувеличенность ста-
тистических данных по аллергии на БЛА, особенно на ПН,
что связано с ошибочной маркировкой медицинских до-
кументов пациентов. В результате гипердиагностика ал-
лергии на БЛА приводит к назначению альтернативных
АБ широкого спектра действия, которые зачастую менее
эффективны, характеризуются более высоким уровнем
предсказуемых побочных реакций, а также способству-
ют распространению устойчивых к лекарствам бактерий
как на индивидуальном, так и на популяционном уровне.
Кроме того, ложный диагноз ЛГЧ формирует у больных
с тревогой/депрессией ятрогенную «непереносимость»
многих или даже «всех» ЛС.
Многочисленные исследования, проведенные
в последние годы, продемонстрировали, что иммуноло-
гические реакции на общее бета-лактамное кольцо в мо-
лекулах ПН, ЦС, карбапенемов и монобактамов встре-
чаются не более чем в 1% случаев. Следовательно, запрет
всех БЛА пациенту с аллергией на какой-либо один
из них с современных позиций считается неоправдан-
ным. Основной причиной перекрестной реактивности
БЛА является идентичность или сходство боковой цепи
R1. Перекрест между ЦС может быть также обусловлен
родством не всей R1-цепи, а ее фрагментов, хотя такое
встречается значительно реже. В некоторых случаях
в качестве уникальной антигенной детерминанты ЦС
может выступать R2-цепь.
При выборе альтернативного БЛА для пациента
с установленной аллергией на бета-лактамы важно учитывать его потенциальную перекрестную реактивность
с «виновным» препаратом. Учет общности и различий
структуры разных БЛА необходим для принятия ре-
шения о назначении наиболее безопасного АБ для ле-
чения пациента. В зависимости от экстренной или пла-
новой ситуации выбор препарата может быть основан
как на современных терапевтических алгоритмах, так
и на результатах аллергологического тестирования.
Литература
1. Torres M.J., Dona I. Drug hypersensitivity: past, present
and future. Allergy. 2024; 79 (3): 549–551.
2. Blumenthal K.G., Peter J.G., Trubiano J.A., Phillips E.J. Antibiotic
allergy. Lancet. 2019; 393 (10167): 183–198.
3. Mayorga C., Fernandez T.D., Montanez M.I. et al. Recent
developments and highlights in drug hypersensitivity.
Allergy. 2019; 74 (12): 2368–2381.
4. Khan D.A., Banerji A., Blumenthal K.G. et al. Drug allergy:
a 2022 practice parameter update. J. Allergy Clin. Immunol.
2022; 150 (6): 1333–1393.
5. Romano A., Atanaskovic-Markovic M., Barbaud A. et al.
Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to
beta-lactams – an EAACI position paper. Allergy. 2020; 75
(6): 1300–1315.
6. Wurpts G., Aberer W., Dickel H. et al. Guideline on
diagnostic procedures for suspected hypersensitivity to
beta-lactam antibiotics. Allergol. Select. 2020; 4: 11–43.
7. Minaldi E., Phillips E.J., Norton A. Immediate and delayed
hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Clin.
Rev. Allergy Immunol. 2022; 62 (3): 449–462.
8. Wijnakker R., van Maaren M.S., Bode L.G.M. et al. The
Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB)
guideline for the approach to suspected antibiotic allergy.
Clin. Microbiol. Infect. 2023; 29 (7): 863–875.
9. Macy E. Addressing the epidemic of antibiotic “allergy”
overdiagnosis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020; 124
(6): 550–557.
10. Garvey L.H., Ebo D.G., Mertes P.M. et al. An EAACI
position paper on the investigation of perioperative
immediate hypersensitivity reactions. Allergy. 2019; 74
(10): 1872–1884.
11. Barbaud A., Castagna J., Soria A. Skin tests in the work-up
of cutaneous adverse drug reactions: a review and update.
Contact Dermatitis. 2022; 86 (5): 344–356.
12. Barbaud A., Garvey L.H., Torres M. et al. EAACI/ENDA
osition paper on drug provocation testing. Allergy. 2024; 79
(3): 565–579.
13. Neustädter I., Blatt S., Wurpts G. et al. “Delabeling” by
direct provocation testing in children and adolescents
with a suspected history of a delayed reaction to β-lactam
antibiotics. Allergol. Select. 2024; 8: 206–211.
14. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. International
Consensus on drug allergy. Allergy. 2014; 69 (4): 420–437.
15. Muraro A., Lemanske R.F., Castells M. et al. Precision
medicine in allergic disease – food allergy, drug allergy,
стях современной медицины. Одновременно бета-лактамы являются самой частой причиной лекарственной аллергии
во всем мире. Они могут вызывать кожные высыпания, анафилаксию, поражения как одного, так и нескольких органов
или систем организма. Существует и другая проблема, ставшая особенно актуальной в последнее время, – гипердиа-
гностика аллергии у пациентов с симптомами фармакологического побочного действия антибиотиков. «Аллергическая
метка» на медицинских документах вызывает беспокойство у врачей и приводит к отказу от применения антибиотико-
терапии первой линии. Альтернативные препараты широкого спектра действия способствуют развитию и распростра-
нению устойчивых к лекарствам бактерий, нередко имеют более высокую стоимость, вызывают серьезные побочные
реакции, а в ряде случаев обладают меньшей эффективностью.
В обзоре представлены современные данные по эпидемиологии аллергии на бета-лактамы, механизмам их иммуноген-
ности, а также перекрестной реактивности между разными группами этого класса антибиотиков. В настоящее время
накоплен большой объем фактов, свидетельствующих, что бета-лактамное кольцо индуцирует аллергию и перекрест-
ные реакции между разными бета-лактамами не более чем у 1% пациентов. Следовательно, запрет всех бета-лакта-
мов при аллергии на какой-либо один из них с современных позиций считается неоправданным. Основной причиной
перекрестной реактивности бета-лактамов является идентичность или сходство боковой цепи. В статье рассмотрены
обновленные международные рекомендации, в которых отражены подходы к специфической диагностике при вероят-
ной аллергии на бета-лактамы. Лекарственное тестирование необходимо как для снятия ложного ярлыка аллергии, так
и для выбора безопасных антибиотиков при истинной аллергии, включая альтернативные бета-лактамы. Представлен
алгоритм выбора необходимого антибиотика при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам в случае невозможно-
сти специфической диагностики.
Прогресс современной медицины тесно связан
с научными достижениями фармакологии и интенсив-
ным развитием фармацевтической промышленности.
Внедрение эффективных препаратов в клиническую
практику способствует снижению смертности, увеличе-
нию продолжительности жизни и улучшению ее каче-
ства, но одновременно приводит к росту лекарственной
гиперчувствительности [1]. Известно, что эра антибио-
тиков (АБ) началась в 1928 г. с открытия Александром
Флемингом пенициллина (ПН), лекарственный пре-
парат которого позднее был назван «пенициллин G»,
или бензилпенициллин. С 1940-х гг., когда стартовало
клиническое использование ПН, а затем и других АБ,
эти препараты стали одними из самых важных средств
как для лечения инфекционной патологии, так и для
профилактики послеоперационных гнойных осложне-
ний. Однако уже вскоре после начала широкого исполь-
зования ПН появились сообщения о возникновении
реакций лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ)
вследствие инъекций этого АБ [2].
Разнообразные неблагоприятные лекарственные
реакции являются серьезным бременем для систем здра-
воохранения вследствие их частоты (регистрируются
у 10–20% госпитализированных больных и примерно
у 25% амбулаторных пациентов), а также из-за тяжести
последствий. Около 15% всех неблагоприятных лекар-
ственных реакций связаны с гиперчувствительностью,
среди причин которой АБ занимают лидирующие по-
зиции. ЛГЧ стала актуальной проблемой современной
медицины не только из-за увеличения распространен-
ности, риска фатального исхода или осложнений после
перенесенных тяжелых системных реакций, но и в свя-
зи с трудностями специфической диагностики во мно-
гих случаях, а также со сложностью ведения таких
пациентов при необходимости продолжения лечения
препаратами, являющимися для них жизненно необхо-
димыми [2–4].
Бета-лактамные антибиотики (БЛА), такие
как ПН, цефалоспорины (ЦС), карбапенемы и моно-
бактамы, используются чаще других АБ в различных
областях медицины. Это связано с их безусловными
достоинствами: широким спектром действия, быстрым
достижением терапевтических (бактерицидных) кон-
центраций в тканях, а также низкой токсичностью
и невысокой стоимостью. Одновременно БЛА являют-
ся ведущим этиологическим фактором ЛГЧ у взрослых
и детей во всем мире и могут в том числе вызывать жиз-
неугрожающие реакции [2, 4–7].
Опасения применять БЛА из-за риска ЛГЧ при-
вели к другой проблеме, ставшей особенно актуальной
в последнее время, – ярлыкам «аллергия на ПН» в ме-
дицинских документах пациентов. В то же время специ-
фическое тестирование показывает, что более чем у 90%
пациентов с заявленной аллергией на БЛА она не под-
тверждается [6–8]. Ошибочная маркировка аллергии
на ПН и другие БЛА существенно влияет на индивиду-
альный план антибактериальной терапии и предопера-
ционной профилактики у конкретных больных, а также
представляет глобальную угрозу общественному здраво-
охранению. «Клеймо» аллергии на БЛА приводит к вы-
теснению препаратов первого ряда для лечения и про-
филактики многих инфекций и, соответственно, влечет
за собой использование других АБ широкого спектра
действия (например, макролидов, фторхинолонов, ванко-
мицина), что вызывает увеличение частоты токсических
побочных эффектов и рост антибиотикорезистентности.
Кроме того, неадекватный выбор АБ наносит ущерб здо-
ровью пациента за счет низкой эффективности лечения,
а также увеличивает длительность госпитализации и ко-
личество дней нетрудоспособности и при этом во многих
случаях делает терапию более дорогой [2–6, 9].
Нередко наблюдается и гиподиагностика ЛГЧ,
обусловленная недооценкой врачом данных анамнеза
или неосведомленностью самого пациента о каких-либо
неблагоприятных лекарственных реакциях в прошлом.
Отмечаются также врачебные ошибки, связанные с от-
сутствием элементарных знаний о структуре БЛА и ас-
социированных с ней перекрестных реакциях между
различными препаратами. Игнорирование этой важ-
ной информации может иметь драматические послед-
ствия, особенно при развитии тяжелых реакций ЛГЧ.
Для снижения вероятности как гипердиагностики, так
и гиподиагностики аллергии на БЛА врачи нуждаются
в достоверных методах обследования при ЛГЧ, которые
позволят обоснованно назначать наиболее эффективное
и безопасное лечение [3].
В связи с важностью проблемы в последние годы
опубликовано много обновленных позиционных доку-
ментов и рекомендаций, в которых рассматриваются
патогенетические механизмы лекарственной аллергии
и неиммунологической гиперчувствительности к ле-
карствам, перекрестная реактивность лекарственных
средств (ЛС), а также рациональные подходы к диагно-
стике и профилактике ЛГЧ [4–6, 8, 10, 11–13].
Классификация реакций ЛГЧ
Представления о гиперчувствительности и ал-
лергии, в том числе лекарственной, постоянно эво-
люционируют по мере накопления новых научных
данных [1, 3, 14–17]. В настоящее время ЛГЧ класси-
фицируют по хронологии, клиническим фенотипам
и механизмам. Хронологически реакции ЛГЧ подразде-
ляют на немедленные и замедленные, последние неред-
ко называют также отсроченными или ненемедленны-
ми [3, 4, 14–16].
Немедленные реакции
Немедленные реакции обычно развиваются в те-
чение 1 часа после приема ЛС, но в некоторых случаях
до 6 часов. Фенотипически немедленные лекарственные
реакции могут проявляться крапивницей, ангиоотеком,
бронхоспазмом или в тяжелых случаях анафилаксией.
По механизму развития немедленные реакции часто опо-
средованы IgE-антителами (реже IgG) в результате пред-
шествующей сенсибилизации к ЛС. В то же время не-
редко встречается повышенная чувствительность к ЛС,
клинически очень сходная с немедленной аллергией,
но инициация которой не связана с антителозависимы-
ми реакциями. В частности, недавно на тучных клетках
и базофилах были обнаружены рецепторы MRGPRX2,
ассоциированные с G-белками (посредниками во вну-
триклеточных сигнальных каскадах), активация кото-
рых приводит к прямому высвобождению медиаторов
воспаления. Показано, что стимуляторами данных ре-
цепторов может быть ряд препаратов, среди которых
известны такие АБ, как ванкомицин и фторхинолоны.
Кроме того, немедленные неиммунологические реакции
могут быть опосредованы компонентами комплемента –
анафилотоксинами (частые триггеры – препараты кро-
ви, декстраны) или связаны с нарушением метаболизма
арахидоновой кислоты (типично для нестероидных про-
тивовоспалительных средств) [1, 14–17].
Замедленные реакции
Замедленные реакции отличаются от немедлен-
ных не только скоростью появления симптомов после
приема ЛС, но и клинической картиной, характеризую-
щейся выраженным разнообразием. При замедленном
типе ЛГЧ клинические проявления могут манифестиро-
вать через 6 и более часов после введения ЛС, но часто
развиваются в течение нескольких дней или в некото-
рых случаях нескольких недель после начала воздействия
препарата. Многочисленные клинические фенотипы
замедленной ЛГЧ варьируют от обычно «доброкаче-
ственных» аллергического контактного дерматита, ко-
реподобных или макулопапулезных экзантем (МПЭ),
крапивницы с отсроченным развитием, фиксированной
и многоформной эритем до более тяжелых кожных про-
явлений, таких как эритродермия или острый генерали-
зованный экзантематозный пустулез. К замедленному
фенотипу также относятся тяжелые мультиорганные по-
ражения: лекарственная реакция с эозинофилией и си-
стемными симптомами (Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms, DRESS-синдром), синдром Сти-
венса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный
некролиз (ТЭН).
В зависимости от клинического фенотипа имму-
нопатогенез замедленной ЛГЧ опосредован участием
разных популяций Т-лимфоцитов. Активация Т-кле-
ток также может происходить различными способа-
ми. В частности, случаи быстрого развития ССД/ТЭН
связывают не с гаптеновым механизмом, а с прямым
фармакологическим взаимодействием ЛС с иммунны-
ми рецепторами. В основе этой концепции прямого
взаимодействия лекарств с иммунными рецепторами
(pharmacological interactions – p-i) лежит представление
о том, что низкомолекулярные ЛС или их метаболиты
могут напрямую взаимодействовать с Т-клеточными
рецепторами и молекулами HLA на антигенпрезентиру-
ющих клетках, не нуждаясь в ковалентном связывании
с протеинами, процессинге антигенпрезентирующими
клетками и образовании комплекса с пептидами глав-
ного комплекса гистосовместимости. В отличие от гап-
тенового механизма, когда сенсибилизация требует до-
статочно длительного времени, при p-i-взаимодействии
реакция ЛГЧ может быть инициирована уже через не-
сколько часов после первого введения ЛС [16].
Проявления, сходные с сывороточной болезнью/
системным васкулитом, а также местные артюсоподоб-
ные реакции представляют собой другие фенотипы
замедленной ЛГЧ, в патогенезе которых ведущую роль
играет иммунокомплексное воспаление. Есть также ряд
органоспецифических фенотипов замедленной ЛГЧ
(обычно без кожных проявлений), в том числе цито-
пении, поражение печени, интерстициальный нефрит,
пневмониты, обусловленные гетерогенными механиз-
мами [2, 4, 14–19].
Что касается гиперчувствительности к БЛА, в на-
стоящее время доминирует точка зрения, что БЛА могут
приводить к иммуноопосредованным реакциям (то есть
истинной аллергии) как немедленного, так и замедлен-
ного типа.
Эпидемиология аллергии на БЛА
Все БЛА способны вызывать аллергию, однако
распространенность реакций ЛГЧ на препараты этой
группы зависит от ряда факторов и в первую очередь
от частоты их использования. Важную роль играют
молекулярные особенности ЛС, а также заболевание,
по поводу которого был назначен АБ. Среди БЛА осо-
бенно часто применяются ПН и ЦС, именно с этими бе-
та-лактамами ассоциирована наибольшая распростра-
ненность реакций ЛГЧ: ПН лидируют среди сообщений
об аллергии на бета-лактамы, а ЦС находятся на 2-м
по частоте месте [2, 6, 7, 9].
По данным отчетов здравоохранения, в разных
странах распространенность аллергии на ПН варьирует
от 0,6 до 16% популяции, самые низкие показатели ре-
гистрировались в Голландии, а самые высокие – в США,
при этом наибольшая частота отмечалась при исполь-
зовании натурального ПН (бензилпенициллина) у го-
спитализированных пациентов [4, 8, 20]. В последние
20–30 лет, когда инъекции бензилпенициллина стали
использоваться намного реже, уменьшилось и коли-
чество сообщений об аллергии на ПН. Тем не менее
считается, что и эти показатели преувеличены. В США
анализ электронных карт страховых компаний показал,
что у 9% людей есть метка аллергии на ПН [9] и у 1–3%
на ЦС [2, 20]. Значительное завышение показателей рас-
пространенности аллергии на БЛА в популяции демон-
стрирует ряд наблюдений. Например, в странах Южной
Европы около 8% всех взрослых, опрошенных в ходе
эпидемиологического исследования, ответили, что стра-
дают ЛГЧ, а 4,5% – аллергией на БЛА. Около 10% родите-
лей отметили неблагоприятные лекарственные реакции
у своих детей, 6% сообщили о ЛГЧ и 3% – об аллергии
на БЛА. В то же время аллергия на ЛС была подтвержде-
на провокационными тестами менее чем у 10% детей
и 2–7% взрослых с заявленной ЛГЧ [6].
Более объективной представляется информа-
ция, поступающая из стационаров, где врачи непо-
средственно наблюдают развитие реакций ЛГЧ и могут
обосновать свой диагноз. Данные, полученные таким
способом, свидетельствуют о частоте реакций на ПН
в диапазоне от 0,5 до 5,0% его назначений. Аллергия
на ЦС в стационарах США встречается в 4,3–6,9% слу-
чаев среди всех причин ЛГЧ [21]. Однако ЦС в насто-
ящее время вышли на лидирующие позиции в ряду
виновников анафилаксии как периоперационной, так
и возникающей при лечении различных заболева-
ний [10, 20, 21]. Например, по данным электронной
базы одного из госпиталей в США, анафилаксия реги-
стрируется в среднем у 6 из 10 000 пациентов, получав-
ших ЦС [21].
Ведущая роль ЦС при анафилаксии подтвержда-
ется недавно опубликованными результатами анализа
национальной базы данных «Фармаконадзор» за период
с 02.04.2019 по 21.06.2023 [22]. Было установлено, что АБ
стали причиной анафилаксии в 44,6% случаев, наиболь-
шее число представлено бета-лактамами (87,7%), а среди
них лидирует цефтриаксон (63,3%). С АБ связана поло-
вина летальных исходов, и главной фатальной причи-
ной был вновь цефтриаксон (31,2% случаев). ЦС II–III
поколения (на первом месте цефтриаксон) относятся
к ведущим причинам анафилаксии и в ряде стран Азии:
Китае, Корее, Вьетнаме [22].
У детей РФ с лекарственной анафилаксией также,
как и у взрослых, преобладает аллергия на ЦС, которые
расположились в следующем порядке: цефтриаксон –
50,9%, цефотаксим – 12,3%, цефазолин – 8,8%, цефепим –
3,5% [22]. Во многих западных странах у пациентов раз-
ного возраста основным виновником периоперационной
анафилаксии является ЦС I поколения цефазолин [10, 21].
Существуют разные гипотезы, почему ЦС стали лидиро-
вать в качестве причины анафилаксии: возрастание назна-
чений вследствие высокой эффективности этих ЛС, боязнь
применения ПН, высокая частота использования раство-
ров для парентерального введения, которые более имму-
ногенны, а также особенности структуры ЦС, способству-
ющие их активности в роли гаптенов, и др. [2, 16, 20, 21].
Напротив, при лечении ПН любые IgE-опосредо-
ванные реакции в последние годы наблюдаются реже,
чем описывалось ранее, параллельно с течением време-
ни снизилась и распространенность анафилаксии. При-
водятся данные, что она встречается примерно в 0,001%
случаев парентерального введения ПН и в 0,0005% слу-
чаев перорального приема. В Великобритании в период
с 1972 по 2007 г. была зарегистрирована 1 фатальная
реакция на амоксициллин. Предполагается, что измене-
ние эпидемиологии немедленной аллергии на ПН может
быть связано с новыми, менее иммуногенными, фор-
мулами ЛС и изменениями в способе введения. АБ пе-
нициллинового ряда, обычно назначаемые в настоящее
время, эффективны при пероральном применении для
лечения многих заболеваний [2].
Вновь обращаясь к национальной базе данных
«Фармаконадзор», можно заметить, что современные
ПН действительно значительно реже становятся вино-
вниками анафилаксии, чем ЦС. В качестве достаточ-
но редких причин у взрослых встречаются препараты
в комбинации с бета-лактамазами (пиперациллин/тазо-
бактам, амоксициллин/сульбактам, амоксициллин/кла-
вулановая кислота, ампициллин/сульбактам) с частотой
от 0,2 до 1,7% случаев. У детей немного выделяется ам-
пициллин/сульбактам, вызывая анафилаксию в 7% слу-
чаев. Амоксициллин не фигурирует в качестве этиоло-
гии анафилаксии ни у детей, ни у взрослых [22].
Таким образом, разные наблюдения свидетель-
ствуют об очевидном факте: пероральные аминопени-
циллины, используемые с 1970-х гг., редко вызывают
тяжелые системные реакции, опосредованные IgE. Тем
не менее теперь эти ЛС признаны самой распространен-
ной причиной кожных высыпаний с замедленным раз-
витием, а также экзантем в результате взаимодействия
вирусов с лекарством. ЦС, хотя и стали лидерами в ин-
дукции анафилаксии, однако аллергия на них тоже часто
проявляется в виде МПЭ [2]. Исследования, проведен-
ные в РФ, показали аналогичные закономерности: БЛА
чаще всего служат причиной развития Т-клеточных ре-
акций ЛГЧ (49,3%), в этиологии преобладают аминопе-
нициллины (33,6%), а МПЭ является основной клиниче-
ской формой аллергии на эти ЛС (в 79,2% случаев) [23].
Другой хорошо известный фенотип ЛГЧ, ассоциирован-
ный с аминопенициллинами и ЦС, – это крапивница,
в том числе в сочетании с ангиоотеком [2, 6, 21].
При лечении БЛА относительно редко встреча-
ется сывороточноподобный синдром, развивающийся
после парентерального введения препаратов. Раньше
основным виновником был бензилпенициллин при ис-
пользовании в высоких дозах, но в настоящее время
наблюдения связаны преимущественно с ЦС. Данные,
полученные в США, показали, что 11% всех зарегистри-
рованных сывороточноподобных реакций вызваны ЦС,
а также они были причиной 9% случаев лекарственного
острого интерстициального нефрита [2, 21].
Дискуссионным является вопрос о значимой
роли БЛА в генезе тяжелых системных проявлениях
замедленной ЛГЧ – ССД и ТЭН. Действительно, врачи
нередко признают БЛА виновниками тяжелой Т-клеточ-
ной аллергии, но они также являются основными пре-
паратами, прием которых начинается в продромальном
периоде ССД и ТЭН, имитирующем инфекцию [2, 21].
В крупнейшем трехлетнем исследовании с участи-
ем свыше 900 000 пациентов, подвергшихся более чем
1 миллиону курсов лечения ЦС, были зафиксирова-
ны 3 тяжелые системные реакции (все ССД), которые
можно было связать с ЦС. Однако больные принимали
и другие препараты, также способные вызывать замед-
ленную ЛГЧ. В частности, в одном случае это было со-
четание цефтазидима и ванкомицина, в другом – цефа-
лексина и ко-тримоксазола, а в третьем – цефтриаксона
и азитромицина [24].
Известно, что DRESS-синдром вызывается мно-
жеством ЛС, среди них в прошлом преобладали проти-
восудорожные препараты. Но в последние годы в ряде
стран АБ стали лидирующей причиной этого состоя-
ния. Например, в США по данным отчетов Управления
по контролю качества пищевых продуктов и лекар-
ственных средств за 2004–2018 гг. на первом месте ока-
зался ванкомицин, на втором – БЛА (ПН, цефтриаксон,
карбапенемы), а антиконвульсанты были третьими [25].
Важная информация была получена в 11-летнем
исследовании, проведенном в аллергологическом центре
г. Вюрцбург в Германии [26]. За эти годы в центр было
направлено 800 пациентов с подозрением на ЛГЧ к БЛА,
и у 30% из них аллергия была исключена по данным
анамнеза. У 44% пациентов с вероятной ЛГЧ к БЛА все
методы специфической диагностики – лабораторные,
кожные и провокационные – оказались отрицательны-
ми. Это могло быть связано как с недостаточной чув-
ствительностью тестов, так и с естественным процессом
снижения сенсибилизации к БЛА с течением времени.
С помощью специфического обследования аллер-
гию удалось подтвердить у 205 человек. Реакция немед-
ленного типа выявлена у 70 (34%), а замедленного – у 135
(66%) пациентов.
После внедрения в клиническую практику по-
лусинтетических ПН, а также ЦС разных поколений,
карбапенемов и азтреонама, природные ПН стали ис-
пользоваться значительно реже, вплоть до почти пол-
ного исчезновения с рынка многих стран, так как новые
генерации БЛА оказались эффективнее в преодолении
резистентности микроорганизмов. К тому же они стали
более удобными для применения в связи с уменьшением
кратности инъекций, а при лечении аминопенициллина-
ми (амоксициллин, ампициллин) и некоторыми ЦС поя-
вилась возможность использовать пероральные формы
с высокой биодоступностью. Параллельно в клинической
практике уменьшилась распространенность аллергии
на современные БЛА в сравнении с природными ПН,
а при проведении аллерготестирования было показано,
что частота сенсибилизации к метаболитам бета-лактам-
ного кольца («большим» и «малым» детерминантам бен-
зилпенициллина) также значительно снизилась [27, 30].
В последние годы накапливаются данные,
что в «гаптенизации» современных БЛА определенную
роль играет биохимическое взаимодействие бета-лак-
тамного кольца с тиазолидиновым или дигидротиази-
новым кольцом, а также с боковыми цепями. Показано,
что в генезе немедленной аллергии к аминопеницилли-
нам и аминоцефалоспоринам (цефалексин, цефадрок-
сил, цефаклор) в качестве антигенной детерминанты
выступает R1-цепь. Предполагается, что в процессе ме-
таболизма ЦС разных поколений боковая цепь R2 и оста-
ток дигидротиазинового кольца быстро деградируют,
поэтому иммунологическое распознавание в основном
направлено на цепь R1 и, возможно, связанный с ней
фрагмент бета-лактамного кольца, которые создают
конъюгат с белком-носителем. Однако в организме не-
которых пациентов боковая цепь R2 остается стабиль-
ной и может выступать в роли уникальной антигенной
детерминанты ЦС и индуцировать немедленные и за-
медленные реакции ЛГЧ [20, 21, 29, 31].
Известно также, что аллергические реакции (как
IgE-опосредованные, так и Т-клеточные) способны вы-
зывать ингибиторы бета-лактамаз: клавулановая кисло-
та, сульбактам и тазобактам, которые по своему строе-
нию относятся к БЛА (рис. 2) [32, 33].
Однако затем цефтаролин начал применяться off-label
в пострегистрационных исследованиях и в реальной
практике у больных с эндокардитом, септицемией,
остеомиелитом, септическим артритом, инфекцион-
ными осложнениями после протезирования суставов
и при другой тяжелой патологии. В этих когортах па-
циентов частота возникновения сыпи была в 2–3 раза
выше, достигая 10%, а также в 4–5 раз возрастало в це-
лом число нежелательных явлений, включая серьез-
ные, требовавшие отмены лечения. Поражение кожи
проявлялось не только МПЭ и крапивницей, но также
ССД и эксфолиативным дерматитом. Были зарегистри-
рованы анафилаксия, иммунологически-опосредован-
ные нейтропения, тромбоцитопения, анемия, аллер-
гический интерстициальный нефрит, эозинофильная
пневмония [34–37]. Недавно появились сообщения
о случаях развития DRESS-синдрома с легочным вовле-
чением, а также острого повреждения печени в резуль-
тате ЛГЧ [38, 39].
Перекрестные реакции БЛА
Идентификация антигенных детерминант, специ-
фичных для разных БЛА, и, соответственно, разработка
для каждого пациента с истинной аллергией индиви-
дуальных рекомендаций по исключению перекрестно
реагирующих препаратов – актуальная задача медици-
ны. В отличие от бензилпенициллина, для современ-
ных БЛА сугубо специфическая химическая структура
антигенных детерминант пока не определена. Однако
в последние годы благодаря проведению большого ко-
личества исследований стало понятно, что перекрест-
ная иммунологическая реактивность встречается до-
статочно редко, хотя теоретически возможна через ядро
бета-лактамного кольца, тиазолидиновое кольцо у ПН
или дигидротиазиновое кольцо у ЦС. Было отмечено,
что по мере появления новых поколений БЛА и разно-
образия их структуры не только уменьшилась истинная
распространенность ЛГЧ к ним, но и значительно сни-
зилась частота перекрестной аллергии среди бета-лакта-
мов [20, 27, 30].
Результаты современных исследований, количе-
ство которых лавинообразно увеличивается, позволяют
сделать некоторые выводы о главных закономерностях
перекрестных реакций в четырех основных группах
БЛА [2, 4, 20, 29, 31, 40]:
• перекрестная реактивность между ПН, ЦС раз-
ных поколений, карбапенемами и монобактамами
(азтреонамом), связанная с общим бета-лактам-
ным кольцом, наблюдается редко, приблизитель-
но в 1% случаев;
• идентичность или сходство структур боковых
цепей бета-лактамов – основная причина пере-
крестной реактивности этих АБ: наибольшая ча-
стота регистрируется при полной идентичности;
• при исходной IgE-опосредованной аллергии
на ПН перекрестный иммунный ответ на ЦС
в значительной степени связан с реакцией
на идентичную или близкую по строению боко-
вую цепь R1;
• перекрестные реакции между ЦС чаще происхо-
дят через боковую цепь R1 и в меньшей степени
R2 как при немедленной, так и замедленной ЛГЧ;
• внутри группы карбапенемов не обнаружена пе-
рекрестная реактивность по R-цепям, так как все
они имеют существенные различия в структуре.
Группы БЛА с идентичными и сходными боко-
выми R-цепями представлены в табл. 1. В то же время
следует отметить, что большая часть данных о пере-
крестных реакциях БЛА касается немедленной аллер-
гии. При замедленной ЛГЧ, механизмы которой ге-
терогенны, исследований значительно меньше, и их
результаты не всегда совпадают с выводами работ, из-
учавшими IgE-опосредованную перекрестную аллергию
на БЛА [4–7, 20].
В последнее время появились сообщения о па-
циентах с селективной аллергией на пиперациллин/та-
зобактам, у которых нет клинических проявлений ЛГЧ
в процессе лечения другими ПН. При проведении им
кожных и провокационных проб с разными ПН под-
тверждается избирательная реакция только на пипера-
циллин [4].
Перекрестные реакции ПН с ЦС
Вопреки традиционным представлениям, пе-
рекрестные реакции ПН с ЦС возникают достаточно
редко – примерно в 2% случаев [2, 8]. Однако частота
перекрестных реакций намного выше между аминопе-
нициллинами (амоксициллин, ампициллин) и аминоце-
фалоспоринами (цефалексин, цефаклор, цефадроксил),
в молекуле которых присутствует аминогруппа (NH2).
Так, значимые результаты для клинической практики
получены в проспективном исследовании с участием
252 пациентов, перенесших анафилаксию или крапив-
ницу/ангиоотек при лечении ПН, аллергия к которым
была подтверждена кожными тестами (КТ). Этим паци-
ентам проводились КТ с аминоцефалоспоринами, а так-
же с цефамандолом, цефуроксимом, цефтазидимом,
цефтриаксоном, цефотаксимом и цефепимом. При от-
рицательных результатах кожных проб с ЦС применялся
провокационный дозированный тест (ПДТ) с ЦС, име-
ющими боковые цепи разного строения (цефадроксил,
цефаклор, цефуроксим и цефтриаксон). В итоге у 39,3%
пациентов с аллергией на ПН были зарегистрированы
положительные тесты с ЦС. У подавляющего большин-
ства участников этот результат получен с аминоцефа-
лоспоринами, имеющими идентичные или сходные
боковые цепи с аминопенициллинами (см. табл. 1). Все
пациенты, которым выполнялись провокационные про-
бы с цефуроксимом и цефтриаксоном, их переносили.
Важным выводом данного исследования было заключе-
ние, что при немедленной ЛГЧ перекрестная реактив-
ность между ПН и ЦС в основном связана со сходством
или идентичностью R1-боковых цепей. Поэтому паци-
ентов с IgE-опосредованной аллергией на ПН можно
лечить цефуроксимом и цефтриаксоном, так как детер-
минанты их боковой цепи отличаются от таковых у ПН.
Тем не менее если аллергия на ПН проявлялась анафи-
лаксией, то перед началом применения указанных ЦС
авторы рекомендуют получить отрицательные результа-
ты КТ и ПДТ с целью исключения редкой вероятности
перекреста по бета-лактамному кольцу и минимизации
риска для пациента [41].
Анамнез
При опросе пациента с подозрением на ЛГЧ сле-
дует тщательно собрать информацию о всех рецептур-
ных и безрецептурных препаратах, которые он исполь-
зовал, включая даты приема, лекарственную форму,
дозировку и способ введения. Необходимо оценить вре-
мя появления клинических симптомов по отношению
к воздействию ЛС и их продолжительность, а также ре-
акции на предыдущее применение подозреваемого ле-
карства и на прием других родственных и неродствен-
ных препаратов. Рекомендуется выяснить возможное
воздействие нелекарственных триггерных факторов,
таких как инфекционные заболевания, физическая на-
грузка, пища и др. [6, 14].
Общепринятые противопоказания и условия для
безопасного и эффективного выполнения КТ и ПДТ хо-
рошо известны, описаны в международных и отечествен-
ных руководствах и рекомендациях [4, 5, 10, 14, 52, 53]
и в данном обзоре не рассматриваются. Специфическую
диагностику ЛГЧ проводит опытный персонал в услови-
ях аллергологического кабинета, оснащенного всем не-
обходимым для оказания неотложной помощи, которая
может понадобиться в редких случаях. При учете протиМатериалы по эпидемиологии ЛГЧ к БЛА демон-
стрируют два разнонаправленных нарратива. С одной
стороны, подчеркивается высокая распространенность
аллергии на ПН и ЦС и рост анафилаксии, обусловленной
ЦС. С другой стороны, отмечается преувеличенность ста-
тистических данных по аллергии на БЛА, особенно на ПН,
что связано с ошибочной маркировкой медицинских до-
кументов пациентов. В результате гипердиагностика ал-
лергии на БЛА приводит к назначению альтернативных
АБ широкого спектра действия, которые зачастую менее
эффективны, характеризуются более высоким уровнем
предсказуемых побочных реакций, а также способству-
ют распространению устойчивых к лекарствам бактерий
как на индивидуальном, так и на популяционном уровне.
Кроме того, ложный диагноз ЛГЧ формирует у больных
с тревогой/депрессией ятрогенную «непереносимость»
многих или даже «всех» ЛС.
Многочисленные исследования, проведенные
в последние годы, продемонстрировали, что иммуноло-
гические реакции на общее бета-лактамное кольцо в мо-
лекулах ПН, ЦС, карбапенемов и монобактамов встре-
чаются не более чем в 1% случаев. Следовательно, запрет
всех БЛА пациенту с аллергией на какой-либо один
из них с современных позиций считается неоправдан-
ным. Основной причиной перекрестной реактивности
БЛА является идентичность или сходство боковой цепи
R1. Перекрест между ЦС может быть также обусловлен
родством не всей R1-цепи, а ее фрагментов, хотя такое
встречается значительно реже. В некоторых случаях
в качестве уникальной антигенной детерминанты ЦС
может выступать R2-цепь.
При выборе альтернативного БЛА для пациента
с установленной аллергией на бета-лактамы важно учитывать его потенциальную перекрестную реактивность
с «виновным» препаратом. Учет общности и различий
структуры разных БЛА необходим для принятия ре-
шения о назначении наиболее безопасного АБ для ле-
чения пациента. В зависимости от экстренной или пла-
новой ситуации выбор препарата может быть основан
как на современных терапевтических алгоритмах, так
и на результатах аллергологического тестирования.
Литература
1. Torres M.J., Dona I. Drug hypersensitivity: past, present
and future. Allergy. 2024; 79 (3): 549–551.
2. Blumenthal K.G., Peter J.G., Trubiano J.A., Phillips E.J. Antibiotic
allergy. Lancet. 2019; 393 (10167): 183–198.
3. Mayorga C., Fernandez T.D., Montanez M.I. et al. Recent
developments and highlights in drug hypersensitivity.
Allergy. 2019; 74 (12): 2368–2381.
4. Khan D.A., Banerji A., Blumenthal K.G. et al. Drug allergy:
a 2022 practice parameter update. J. Allergy Clin. Immunol.
2022; 150 (6): 1333–1393.
5. Romano A., Atanaskovic-Markovic M., Barbaud A. et al.
Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to
beta-lactams – an EAACI position paper. Allergy. 2020; 75
(6): 1300–1315.
6. Wurpts G., Aberer W., Dickel H. et al. Guideline on
diagnostic procedures for suspected hypersensitivity to
beta-lactam antibiotics. Allergol. Select. 2020; 4: 11–43.
7. Minaldi E., Phillips E.J., Norton A. Immediate and delayed
hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Clin.
Rev. Allergy Immunol. 2022; 62 (3): 449–462.
8. Wijnakker R., van Maaren M.S., Bode L.G.M. et al. The
Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB)
guideline for the approach to suspected antibiotic allergy.
Clin. Microbiol. Infect. 2023; 29 (7): 863–875.
9. Macy E. Addressing the epidemic of antibiotic “allergy”
overdiagnosis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020; 124
(6): 550–557.
10. Garvey L.H., Ebo D.G., Mertes P.M. et al. An EAACI
position paper on the investigation of perioperative
immediate hypersensitivity reactions. Allergy. 2019; 74
(10): 1872–1884.
11. Barbaud A., Castagna J., Soria A. Skin tests in the work-up
of cutaneous adverse drug reactions: a review and update.
Contact Dermatitis. 2022; 86 (5): 344–356.
12. Barbaud A., Garvey L.H., Torres M. et al. EAACI/ENDA
osition paper on drug provocation testing. Allergy. 2024; 79
(3): 565–579.
13. Neustädter I., Blatt S., Wurpts G. et al. “Delabeling” by
direct provocation testing in children and adolescents
with a suspected history of a delayed reaction to β-lactam
antibiotics. Allergol. Select. 2024; 8: 206–211.
14. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. International
Consensus on drug allergy. Allergy. 2014; 69 (4): 420–437.
15. Muraro A., Lemanske R.F., Castells M. et al. Precision
medicine in allergic disease – food allergy, drug allergy,
