ПОСТКОВИДНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУНИТЕТ: ПОДХОД К ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМУ ЛЕЧЕНИЮ (ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ)
Биличенко Т.Н., Осипова Г.Л., Осипова В.В., Зарянова Е.А. Постковидное воспаление и иммунитет: подход к восстановительному лечению (обзор исследований). Практическая аллергология. 2024; 1: 24–32. DOI 10.46393/27129667_2024_1_24
После перенесенного COVID-19 у части пациентов сохраняются нарушения функционирования поврежденных орга- нов. Это состояние обозначается как постковидный синдром (ПКС) и требует лечения. Цель – провести анализ данных исследований врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с ПКС и результа- тов его коррекции с помощью иммунотропной терапии. Результаты. У пациентов с ПКС обнаружены пролонгированные остаточные эффекты действия вируса SARS-CoV-2 на врожденную и адаптивную иммунную систему и длительное сохранение провоспалительного и эффекторного фено- типов иммунного ответа. При ПКС вне зависимости от тяжести инфекции COVID-19 отмечалось снижение индукции интерферона, уменьшение количества лимфоцитов с нарушением функции CD4+, CD8+, NK-клеток, а также взаимо- действия и активности клеток врожденного и адаптивного иммунитета, сохраняющиеся до 12 недель. Это негативно отражалось на устранении инфекции, формировании длительного иммунитета и приводило к сохранению воспаления в поврежденных органах. Применение иммуномодуляторов для восстановления звеньев иммунитета, нарушенных под действием вируса SARS-CoV-2 при COVID-19, у пациентов с ПКС патогенетически обосновано. В клинических исследо- ваниях применения иммуномодулятора азоксимера бромида при COVID-19 в острой фазе болезни и при ПКС показано его нормализующее влияние на врожденный и адаптивный иммунитет, снижение тяжести течения инфекции и сокра- щение сроков выздоровления. Заключение. При ПКС имеют место нарушения взаимодействия системы врожденного и адаптивного иммунитета, что приводит к длительному сохранению воспаления в поврежденных органах. Применение иммунотропной терапии является одним из перспективных методов лечения ПКС.
Вирусная инфекция COVID-19 является слож- ным, многоступенчатым, полиорганным, иммуно- опосредованным и гетерогенным заболеванием [1]. Длительное течение COVID-19 связано с вирус-ин- дуцированными функциональными нарушениями, иммунопатологическими изменениями и/или их по- следствиями, дисфункцией эндотелия и коагулопа- тией, которые проявляются комплексом симптомов, обозначенным как постковидный синдром (ПКС) [2]. Иммунологические изменения при ПКС затрагивают как врожденные, так и адаптивные иммунные меха- низмы. Пациенты с тяжелым течением инфекции име- ют повышенный риск развития стойких постковид- ных симптомов, которые, однако, могут встречаться и при легком течении заболевания [3, 4]. В патогене- зе последствий COVID-19 важную роль могут играть длительно сохраняющееся воспаление и замедление процессов восстановления вследствие иммунных на- рушений [5]. Эффективные барьеры защиты против инфек- ций формируются путем взаимодействия врожден- ного иммунитета, отвечающего за инициирование воспалительной реакции, и адаптивного иммунитета, предназначенного для «обучения» и создания «па- мяти» под воздействием антигенов на протяжении всей жизни [6]. Врожденная иммунная система (ВИС) предотвращает проникновение патогенных микроор- ганизмов, аллергенов и раздражителей разными ме- тодами: физическими (эпителиальные клетки и сли- зистая оболочка), физиологическими (температура тела, рН, химические вещества, включая выработку ферментов и антимикробных пептидов, секрецию же- лудочного сока и т.д.) и воспалительными (провоспа- лительные цитокины, рекрутинг врожденных клеток и высвобождение антибактериальных сывороточных белков) [7]. В ответе ВИС активно участвуют такие иммунные клетки, как макрофаги (активированные моноциты), нейтрофилы, естественные клетки-килле- ры (NK) и дендритные клетки (ДК). Адаптивная им- мунная система (АИС) обеспечивает долгосрочный иммунитет к патогенам и аллергенам посредством выработки специфичных долгоживущих антител, продуцируемых B-лимфоцитами (В-л) крови, полу- ченных посредством обучения и хранения в системе иммунной памяти (Т-лимфоциты (Т-л) и В-лимфоци- ты) информации о патогене [8]. Иммунные Т-л, ней- трофилы, макрофаги и тучные клетки атакуют инфи- цированные клетки, что приводит к высвобождению биологически активных веществ, таких как гистамин, брадикинин, простаноиды, аденозинтрифосфат и ци- токины, вызывающих такие симптомы, как кашель, лихорадка, головная боль, вялость, ринорея, потеря обоняния и вкуса. Для удаления антигена или микро- бов макрофаги, нейтрофилы и ДК используют фаго- цитоз и вырабатывают активные формы кислорода для уничтожения микробов, а NK-клетки лизируют инфицированные вирусом клетки. После активации NK-клетки продолжают рекрутировать новые иммун- ные клетки с помощью цитокинов. Важными для эф- фективности ВИС являются цитокины интерлейкин (IL) 1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерферон-альфа (IFN-α). Эти иммунные мессенджеры вызывают лихорадку, боль и чувство усталости. Мигрируя в лимфатические узлы, активированные ДК и макрофаги, как антигенпрезентирующие клетки, вызывают активацию АИС, и через 10–14 дней появ- ляется первичный антиген-специфический ответ. Цитокиновая среда может модулировать адаптивный иммунный ответ. Так, продукция IL-2 и интерферона-гамма (IFN-γ) поддерживает актива- цию цитотоксических Т-л и необходима для борьбы с бактериями и вирусами. В экспериментах на моде- лях мышей показано, что высокие уровни IFN-γ могут влиять на процесс разрешения воспаления в легких, на рассасывание тромбов, как при ПКС, с развити- ем легочной коагулопатии и иммуноопосредованно- го повреждения тканей. Высокие уровни IL-4 и IL-6 поддерживают активацию и пролиферацию B-л, спо- собствуя выработке антител. Повышенный уровень IFN-γ способствует активации миелоидных клеток, что наблюдается в виде повышения уровня воспали- тельных моноцитов CD14+, CD16+, CCR5+ у пациен- тов с подострым течением COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми и поддерживает лимфопению и персистенцию вируса у этих пациентов. На это ука- зывают некоторые данные о тканевых резервуарах вируса SARS-CoV-2 как потенциального механизма персистирования [9, 10]. Предполагается, что длительное повреждение легких при ПКС вызвано комбинацией факторов, включающей персистенцию вируса и влияние им- мунного профиля, характеризующегося высокими уровнями IFN-γ и IL-2 [11]. Это индуцирует поляри- зацию Th1-лимфоцитов, которая неэффективна при низком значении хемокинов CCL4, известном как макрофагальный воспалительный белок 1β (MIP-1β). Хемокин класса CC является специфичным для ре- цепторов CCR5 хемоаттрактантом для естественных клеток-киллеров, моноцитов и множества других им- мунных клеток, индуцированных при рекрутирова- нии Т-л, что и приводит к активации воспалительных миелоидных клеток с иммунопатологическими эф- фектами при ПКС. Развитие у пациента цитокинового шторма и дисрегуляции иммунного ответа с повышенной воспалительной реакцией при COVID-19 с микроан- гиопатией, повреждением эндотелия приводит к фор- мированию поствирусного синдрома, как это описа- но и при других вирусных инфекциях. У пациентов с сохраняющимися симптомами в 70% случаев через 4 месяца от начала COVID-19 наблюдается поражение одного или нескольких органов с клиническими про- явлениями [12–14]. В связи с этим некоторые авторы определяют ПКС как наличие клинических признаков и симптомов после острой инфекции COVID-19 в те- чение более 4 недель [15]. Наиболее распространенны- ми среди них являются усталость, кашель и одышка, характер которых может меняться с течением време- ни [16]. У значительной части пациентов регистри- руются симптомы поражения сердечно-сосудистой системы (стеснение и боль в груди, сердцебиение), неврологические нарушения (когнитивные, снижение памяти, головная боль и головокружение, нарушение сна, периферическая невропатия), желудочно-кишеч- ные (боль в животе, тошнота, диарея, снижение аппе- тита), скелетно-мышечные (боль в суставах и мыш- цах), психологические/психиатрические (депрессия, тревога, шум и боль в ушах и горле, потеря вкуса и/или обоняния), кожные высыпания [17, 18]. Эти признаки могут косвенно указывать на нарушение контроля иммунной системой последствий инфекции, сохранение повреждения тканей органов на фоне вя- лотекущего воспаления вследствие дефектного им- мунного ответа на действие вируса и его длительной репликации с вторичным системным повреждением при чрезмерном воспалительном ответе (синдроме цитокинового шторма) [19]. Сосудистые нарушения и воспалительные изменения в различных органах также могут быть связаны с системными токсически- ми эффектами иммунных реакций, вызванных инфек- цией SARS-CoV-2, и неадекватным иммунным ответом с развитием аутовоспалительного хронического состо- яния у генетически предрасположенных людей [20]. Физические или психические/психосоциаль- ные последствия, вызванные пандемией COVID-19, усиливают симптомы тревоги, депрессии, стрессово- го расстройства, связанного с социальной изоляцией. Сохранение нарушений иммунитета после COVID-19 увеличивает риск повторного заражения вирусом SARSCoV- 2, штаммы которого быстро меняются [21–23]. Возможна также персистенция вируса в организме человека с распространением через клетки, экспрес- сирующие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2, например, эндотелиальные и гладкой му- скулатуры, хотя исследования гибридизации in situ не выявили присутствия вируса SARS-CoV-2 в этих орга- нах [24, 25]. К стойким симптомам может приводить и высокая степень виремии SARS-CoV-2 и вирусной нагрузки на ткани с поражением органов-мишеней при иммунологических нарушениях, что способствует дисфункции органов с сохранением провоспалитель- ного и эффекторного фенотипа иммунного ответа, вызванного инфекцией [26, 27]. Нарушение регуля- ции сигнального пути цитокина трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) является потенциальной терапевтической мишенью для развития психонев- рологических симптомов, вызванных COVID-19 [28]. Отмечено, что при ПКС даже через 7–9 месяцев после перенесенной инфекции SARS-CoV-2 большинство компонентов клеточного иммунитета не возвраща- ются к исходным уровням, и наблюдалось увеличение CD4+ эффекторных Т-л памяти, CD8+ эффекторных Т-л, Th9 (то есть D28) и наивных В-л. Как известно, высокие уровни наивных В-л являются источником аутоантител. Было высказано предположение, что развитие постковидной устало- сти имеет общие клинические и иммунологические особенности с миалгическим энцефаломиелитом/ синдромом хронической усталости (ME/CХУ). Об- щие признаки ПКС и МЭ/СХУ – усталость, невро- логические симптомы/боль, нейрокогнитивные/ психиатрические, нейроэндокринные, вегетативные и иммунные симптомы – присутствуют долгое время, снижают повседневную активность и переносимость нагрузки [29, 30]. При наблюдении за 233 пациента- ми после эпидемии атипичной пневмонии в Гонконге у 27% было выявлено состояние, соответствовавшее диагностическим критериям МЭ/СХУ [31]. Общие клинические и иммунологические особенности ПКС и СХУ с фибромиалгией характеризуются по- вышенным уровнем IL-1β и более низкой экспрес- сией маркеров активации в Т-л, а также нарушени- ем регуляции В-л [32]. Популяция В-л включает зрелые наивные и ати- пичные В-клетки памяти, которые имеют подавлен- ный пролиферативный ответ при антигенной стиму- ляции [33]. Наивная CD4+ лимфопения и сниженное абсолютное количество Th17 отражают глобальный дефект в Т-хелперном звене со сниженной способно- стью к клиренсу вируса, как это было показано у паци- ентов с ПКС и неврологическими симптомами [34, 35]. В исследовании J. Torres-Ruiz и соавт. (2021) через 12 недель от начала инфекции на утомляемость и на- личие более двух симптомов поражения органов ука- зали 48 (46,6%) пациентов, среди которых преобладали женщины (31 (64,6%)), и им был установлен диагноз ПКС [36]. У пациентов с ПКС отмечали повышенный уровень IL-1β в сыворотке крови (p = 0,01), повыше- ние B-л CD24+CD38lo/– (p = 0,01), повышенную экс- прессию CD57 в T-л CD8+ (p = 0,05), снижение доли наивных T-л CD4+ (p = 0,01) и более низкий уровень клеток Th17 (p = 0,04). Пациенты с ПКС имели более высокие сывороточные уровни антител IgG к SARSCoV- 2 (p = 0,01), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF; p = 0,02) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF; p = 0,009). Это исследование показало, что повышение в сы- воротке крови GM-CSF является ключевым факто- ром тяжести перенесенного COVID-19, а повышение VEGF – вероятным маркером хронической гипок- сии после повреждения легких, вызванного SARSCoV- 2 [37, 38]. В исследовании Y. Acosta-Ampudia и соавт. (2022) у пациентов с ПКС выявлено провоспалитель- ное состояние, характеризующееся повышенной ак- тивностью IFN-α, TNF-α, GM-CSF, IL-17А, IL-6, IL-1β и IL-13, тогда как уровень индуцированного ИФН-γ белка 10 (IP-10) был снижен [39]. Кроме того, ПКС характеризовался повышенным уровнем Th9, CD8+ эффекторных Т-л, наивных В-л и CD4+ эффектор- ных Т-клеток памяти. После встречи со специфиче- ским антигеном наивные CD4+ Т-хелперные клетки активируются и дифференцируются в субпопуляции эффекторных Т-хелперов, каждая из которых харак- теризуется особым паттерном секреции и функции цитокинов. Клетки Th1 опосредуют иммунитет к вну- триклеточным патогенам, клетки Th2 обеспечивают защиту от внеклеточных паразитов, а клетки Th17 участвуют в устойчивости к внеклеточным бактери- ям и грибковым инфекциям. Другое эффекторное подмножество, называемое Th9 (Т-хелперные клетки, секретирующие IL-9), в ответ на комбинированные сигналы TGF-β и IL-4 может быть вовлечено в раз- витие иммуноопосредованных заболеваний (аутоим- мунных, бронхиальной астмы) [40]. Повышение уров- ня Th17-клеток (секретирующих IL-17) способствует развитию аутоиммунных заболеваний, таких как са- харный диабет 1-го типа, псориаз, тиреоидит Хаши- мото, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и болезнь Крона. С возрастом в связи со старением иммунной системы процесс распознавания собственных и чуже- родных антигенов становится менее точным, интен- сивность иммунных реакций снижается, и сопутству- ющие инфекции еще больше усугубляют аберрантные реакции. Установлено, что пациенты с ПКС имели высокоактивированные врожденные иммунные клет- ки, у них отсутствовали наивные Т-л и В-л и они де- монстрировали повышенную экспрессию IFN I типа (IFN-β) и IFN III типа (IFN-λ1), которая оставалась стабильно высокой через 8 месяцев после зараже- ния [41]. У пациентов с ПКС по сравнению с группой контроля обнаружено значительное повышение уров- ня медиаторов IL-6 и CXCL1 и активной триптазы, что подтверждает потенциальную роль иммунной дисфункции в развитии этого состояния, связанного с активацией тучных клеток (ТК), в подгруппе лиц с ПКС, которые являются потенциальными терапев- тическими мишенями у этих пациентов [42]. Специфический ответ антител против вируса SARS-CoV-2 быстро снижается после выздоровления, что может приводить к неэффективному удалению вируса, усилению неспецифического воспалительно- го ответа и увеличению риска повторного заражения. В исследовании с участием сотрудников медицин- ского учреждения (142 человека в возрасте от 36 до 55 лет), переболевших COVID-19, установлено, что иммуноглобулины класса G сыворотки крови против вируса SARS-CoV-2 сохраняются 7 месяцев и более только у 56,3%, до 6 месяцев – у 12,7% и до 3 месяцев – у 11,3%. Длительность сохранения иммунитета у муж- чин и женщин не различалась, но выявлена статисти- чески значимая прямая связь с возрастом [43]. Иммуномодулирующая терапия Иммуномодулирующая терапия направлена на восстановление нарушений иммунного ответа. Сле- довательно, назначение иммунотропных препаратов для восстановления иммунной защиты одновремен- но с базисной терапией уже в острый период инфек- ции COVID-19 может иметь большое значение для сокращения сроков выздоровления и ликвидации симптомов заболевания [44]. Накоплен значительный опыт по использо- ванию в лечении пациентов с инфекцией COVID-19 наряду с базисной терапией иммуномодулятора азок- симера бромида (АзБ; Полиоксидоний®), имеющего высокие клиническую эффективность и профиль без- опасности. Лекарственный препарат является произ- водным полиэтиленпиперазина, обладает выражен- ной иммунотропной активностью и в течение ряда лет применяется в комплексном лечении герпетической, микоплазменной, хламидийной и других инфекций, а также осложненных инфекциями аллергических и аутоиммунных заболеваний, рецидивирующей пиодермии и пневмонии [45–47]. При воспалительных заболеваниях АзБ выступает в качестве адъюванта в развитии гуморального иммунного ответа и повы- шает эффективность функционирования ВИС, влияет на клетки ВИС (нейтрофилы, моноциты/макрофаги и естественные киллеры) и опосредованно – на клет- ки АИС (В-л и Т-л), оказывая иммуномодулирующий эффект. На ранней стадии вирусной инфекции АзБ вызывает повышение экспрессии рецепторов клеток ВИС, в том числе MDA-5, что улучшает распознава- ние вируса, а на более поздней стадии способствует активации специфического иммунного ответа. В ре- зультате моноциты и лимфоциты увеличивают синтез ряда цитокинов, повышающих продукцию антител В-л и функциональную активность Т-клеток. Усиление фагоцитарной активности нейтрофи- лов, моноцитов, макрофагов и действия естествен- ных киллеров приводит к элиминации чужеродных вирус-инфицированных клеток. Это сопровождается выраженным клиническим эффектом. Под действи- ем АзБ увеличиваются численность и активность ДК, NK-клеток и CTL в плазме крови, обеспечиваю- щих уничтожение зараженных вирусом клеток, ин- дуцируется созревание ДК с повышением экспрессии ко-стимулирующих молекул CD80+/86+, ICOSL, не- обходимых для активации Т-фолликулярных клеток, ключевого звена в продукции В-л специфических высокоаффинных антител [48]. В результате увеличи- вается относительное и абсолютное содержание Т-л СD3+, СD4+ и соотношение СD4+/СD8+ лимфоци- тов, содержание иммуноглобулинов А и G сыворотки крови, нормализуется количество лейкоцитов крови. В экспериментальном исследовании обнаружено, что при совместном культивировании АзБ усиливает экс- прессию на мембране ДК ко-стимулирующих молекул CD80+ и CD86+, играющих важную роль в образова- нии иммунологического синапса с Т- и В-лимфоцита- ми, и процесс презентации ДК специфических анти- генов Т-клеткам. Это проявляется в повышенной их пролиферации и синтезе IFN-γ. Нагруженные смесью гемагглютининов и молекул АзБ ДК обладали способ- ностью стимулировать пролиферацию аутологичных Т-л CD4+ и индуцировать синтез IFN-γ Т-л CD4+ бо- лее интенсивно, чем при активации ДК смесью гемаг- глютининов и липополисахаридов (одних из наиболее сильных стимуляторов системы IFN). В клинических исследованиях при комплексной терапии с АзБ тя- желой инфекционной патологии (пневмония, сепсис и др.) отмечено снижение концентрации IL-6, повы- шение количества лимфоцитов, усиление фагоцитоза и подавление нетоза, что приводило к уменьшению очага воспаления и тяжести течения заболевания. Свойство АзБ обеспечивать процессы фазно- го перехода от врожденного к адаптивному иммун- ному ответу, нарушенные у пациентов с тяжелой формой COVID-19, а также его детоксикационное, антиоксидантное, противовоспалительное и мембра- нопротекторное действия способствовали приме- нению АзБ в комплексной терапии этого инфекци- онного заболевания. Защитные свойства АзБ были продемонстрированы в проспективном исследова- нии с участием медицинских сотрудников (n = 913), работавших в «красных зонах» по лечению пациен- тов с COVID-19 [49]. Группу, в которой был назначен прием АзБ (12 мг под язык один раз в сутки 30 дней), составили 577 человек, контрольную группу (без АзБ) – 336 человек. Через 1 и 3 месяца наблюдения оценивали частоту острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и COVID-19. Через 1 месяц часто- та заболеваний в группе АзБ составила 0,7 и 0,1%, в группе без АзБ – 12,5 и 5,1% соответственно; через 3 месяца в группе АзБ – 13,1 и 2,4%, а группе без АзБ – 57,3 и 26,2% соответственно. В группе АзБ не было больных пневмонией, а в контрольной группе их доля составила 42,5%. В многоцентровом проспективном открытом не- интервенционном пострегистрационном исследовании по изучению безопасности АзБ PASS (Post Authorisation Safety Study, Словакия, 2017 г., 502 человека в 15 цен- трах) в 90% случаев отмечено улучшение состояния па- циентов в результате лечения [50]. Среди участников были лица с инфекционными заболеваниями: хрони- ческой рецидивирующей бактериальной инфекцией (n = 194), хронической рецидивирующей вирусной ин- фекцией (n = 209), острой бактериальной инфекцией (n = 18), острой вирусной инфекцией (n = 23), а также с аллергическими заболеваниями с вторичным имму- нодефицитом (n = 58). Профиль безопасности АзБ был подтвержден у всех категорий пациентов. Метаанализ данных пяти клинических ис- следований (КИ) по изучению эффективности АзБ в комплексной терапии инфекционно-воспалитель- ных заболеваний дыхательных путей у детей (n = 334) в возрасте от 3 до 18 лет подтвердил сокращение сроков выздоровления по сравнению с группой кон- троля (n = 206) [51]. Среди пациентов были лица с ОРВИ/ОРЗ (четыре КИ) и внебольничной пневмо- нией у часто болеющих ОРЗ детей (одно КИ). Количество участников КИ колебалось от 40 до 207. По сравнению с контрольной группой в группе при- менения АзБ сократился период повышения тем- пературы на -1,92 дня (95% доверительный интер- вал (ДИ) -1,65; -1,15) согласно модели случайных эффектов и на -1,4 дня (95% ДИ -3,16; -0,67) соглас- но модели фиксированных эффектов. В сравнении с контрольной группой применение АзБ сокращало длительность лихорадки и интоксикации на 1,4 дня (95% ДИ -1,65; -1,15), головной боли – на 0,53 дня (95% ДИ -0,91; -0,15), боли в мышцах и суставах – на 1,59 дня (95% ДИ -2,18; -1,00) и клинических симптомов острого воспаления верхних дыхательных пу- тей – на 1,23 дня (95% ДИ -1,32; -1,14). Успешный опыт применения АзБ в Словакии позволил внести АзБ в клинические рекомендации этой страны по лечению пациентов с COVID-19 [52]. В открытом многоцентровом КИ госпитализи- рованным пациентам с COVID-19 (n = 81) наряду с базовой терапией вводили АзБ по 12 мг внутри- венно один раз в день в течение 3 дней, затем вну- тримышечно через день до 17-го дня [53, 54]. Для сравнения использовали данные рандомизирован- ного КИ контрольной группы (n = 100). Первичной конечной точкой была оценка клинического состо- яния пациента (7-point Ordinal Scale; OS) на 15-й день по сравнению с исходным, вторичной – ле- тальный исход к 28-му дню. Доля пациентов с ин- вазивной и неинвазивной вентиляцией легких была больше в группе АзБ, чем в контрольной. Средняя продолжительность госпитализации пациентов в группе применения АзБ составила 19,3 дня. Ин- дикаторные показатели при пневмонии и функция дыхания к 15-му дню улучшились у всех пациен- тов этой группы. К 28-му дню летальных исходов в группе АзБ не было. Улучшение среднего показа- теля OS к 14/15-му дню в контрольной группе было незначительным (OS 3,99–3,87), а в группе АзБ – вы- раженным (OS 4,36–3,90). Средняя длительность го- спитализации в контрольной группе не отличалась (16,0 дней); но к 28-му дню летальность составила 25,0% (n = 25). Следовательно, применение АзБ в ком- бинации со стандартным лечением было безопасным, хорошо переносилось пациентами и показало клини- ческую эффективность. В открытом нерандомизированном обсерва- ционном одноцентровом проспективном КИ изуче- на эффективность включения АзБ в комплексную терапию пациентов с COVID-19, госпитализиро- ванных в отделение реанимации и интенсивной те- рапии (ОРИТ) Городской клинической больницы № 24 г. Москвы [55]. Критериями включения на обо- их этапах исследования были следующие: госпита- лизированные мужчины и небеременные женщины с подтвержденным методом полимеразной цепной реакции наличием вируса SARS-CoV-2. Диагноз COVID-19 был подтвержден (вирус идентифициро- ван), и на компьютерной томограмме грудной клет- ки имелись данные о двусторонних полисегментар- ных вирусных поражениях легких. Полиоксидоний® назначали пациентам в дозе 6 мг 3 раза в сутки внутримышечно в течение 4 дней. Исследуемую группу составили 12 человек (средний возраст – 66,75 ± 4,5 года), контрольную группу – 20 человек (средний возраст – 70,7 ± 12,5 года). Проводился сравнительный анализ полученных результатов в рам- ках рандомизированного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования. Результаты ис- следования показали, что в контрольной группе доля выживших пациентов составила 35%, в исследуемой группе – 50%, а потребность в искусственной венти- ляции легких (ИВЛ) за время нахождения в ОРИТ – 90 и 58,3% соответственно. Частота развития сепсиса составила 65% в контрольной и 25% в исследуемой группе; септический шок регистрировался только у пациентов контрольной группы (25%). Таким об- разом, результаты КИ показали увеличение доли вы- живших пациентов в группе, получавшей АзБ, значи- тельно меньшее число эпизодов сепсиса, отсутствие развития септического шока и меньшую потребность в ИВЛ. В условиях ОРИТ оптимальным является внутривенное введение препарата. Применение АзБ в лечении инфекций дыхательных путей в комплек- се со стандартной схемой терапии пациентов с вне- больничной пневмонией сокращало длительность госпитализации, пребывания в ОРИТ, длительность фебрильной лихорадки, частоту развития септиче- ского шока и дыхательной недостаточности. В проспективном открытом сравнительном КИ в параллельных группах проведена оценка влияния АзБ в дозе 12 мг под язык ежедневно в течение 10 дней на выраженность и длительность некоторых симпто- мов, уровень хронического стресса и хронической усталости, сохраняющихся свыше 12 недель после COVID-19 [56]. С целью оценки изменений симпто- мов ПКС после медикаментозной коррекции данного состояния АзБ проведен опрос 90 пациентов мужско- го и женского пола: опытная группа АзБ – 55 человек, группа сравнения – 35 человек, которые не получали медицинских препаратов. На 10-й день наблюдения в опытной группе по сравнению с группой сравнения отмечено статистически значимое снижение частоты и выраженности боли в суставах и мышцах, головной боли и головокружения, уменьшение частоты встре- чаемости гипосмии, улучшение концентрации вни- мания. Значимо меньшая выраженность симптома общей слабости отмечена в опытной группе уже на 5-й день исследования. Нежелательных явлений во время приема исследуемого препарата участниками исследования не отмечено. Результаты и обсуждение Данные проанализированных исследований по- казали, что у части пациентов после COVID-19, осо- бенно при тяжелом течении заболевания, происходит нарушение каскада механизмов перехода из неспеци- фической в специфическую фазу активации иммун- ной системы с синтезом антител для нейтрализации и освобождения организма от вируса SARS-CoV-2. Ци- топатическое действие вируса SARS-CoV-2 вызывает гибель иммунных клеток, что ведет к угнетению адек- ватного иммунного ответа на инфекционный агент. Кроме того, при лечении COVID-19 тяжелого течения часто используют глюкокортикостероиды, которые обладают иммуносупрессирующим эффектом и могут способствовать сохранению вирусной нагрузки. При инфекции COVID-19 отмечается снижение количе- ства лимфоцитов с нарушением функции CD4+, CD8+ и NK-клеток, которое может сохраняться длительно, что также негативно отражается на устранении вируса и формировании длительного иммунитета. Длительное сохранение провоспалительного и эффекторного фенотипа иммунного ответа, вызван- ного инфекцией SARS-CoV-2, оказывает пролонги- рованное остаточное действие на ВИС и АИС и спо- собствует клиническим проявлениям ПКС, снижает качество жизни и трудоспособность пациентов. При- менение иммуномодулятора АзБ с целью коррекции нарушений иммунитета, возникших под действием вируса SARS-CoV-2 и задействованных в реализации иммунного ответа клеточных популяций и динамики уровней цитокинов, способствует сокращению сроков клинических проявлений ПКС. Действие иммуномо- дулятора АзБ направлено на регуляцию ключевых то- чек нарушенных взаимодействий ВИС и АИС после инфекции COVID-19. При его применении наблюда- ется повышение экспрессии рецепторов врожденного иммунитета на ранней стадии вирусной инфекции (в том числе MDA-5) и улучшение распознавания ви- руса, а в период выздоровления – повышение уровня лимфоцитов, активация специфического иммунного ответа, усиление активности фагоцитоза и выведе- ния вирус-инфицированных клеток, уменьшение вос- паления, снижение концентрации IL-6, подавление нетоза. Следовательно, АзБ обеспечивает восстанов- ление процессов фазного перехода от врожденного к адаптивному иммунному ответу, нарушенных у па- циентов с тяжелой формой COVID-19. Представлен- ные КИ подтверждают эффективность АзБ как сред- ства профилактики, лечения COVID-19 в острой фазе инфекции, так и в период ПКС. Таким образом, им- мунотропная терапия с применением синтетического иммуномодулятора АзБ является одним из перспек- тивных методов профилактики и лечения инфек- ции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и последствий COVID-19 [56, 57]. Подтверждено профилактическое применение АзБ с целью экстренной (постконтактной и внутриочаговой) профилактики, а также для сезонной про- филактики в группах повышенного риска острой респираторной инфекции (ОРИ) [58]. Установлено, что сублингвальный прием АзБ в форме таблеток по 12 мг 1 раз в день длительностью до 1 месяца или тремя курсами длительностью по 10 дней с 4-днев- ными интервалами между ними может снижать риск заболевания COVID-19 и ОРИ, а также число случаев тяжелого течения, сопровождающихся пневмонией. В пользу протективной эффективности АзБ свиде- тельствуют расчетные эпидемиологические показа- тели: индекс эпидемиологической эффективности (IЕ = 7,74) и коэффициент защищенности (Е = 87,1%). Амбулаторным пациентам может быть показано вну- тримышечное или сублингвальное применение пре- парата. Применение АзБ может способствовать сокращению сроков госпитализации и выздоров- ления пациентов при внебольничных пневмони- ях, ОРИ и COVID-19, включая COVID-19-ассоциированные пневмонии и ПКС. Азоксимера бромид оказывает положительное влияние на иммунные механизмы и характеризуется хорошим профилем безопасности. Заключение Результаты экспериментальных и клиниче- ских исследований подтверждают важную роль им- мунной системы в процессе разрешения вирусной пневмонии при COVID-19 и сохранении клиниче- ских проявлений ПКС. Согласно результатам КИ, применение лекарственного средства АзБ, направ- ленного на восстановление функций ВИС и АИС, как в острой фазе болезни, так и в период выздоров- ления после инфекционного заболевания обеспечи- вает восстановление нарушенных функций иммун- ной системы, сокращение сроков воспалительных изменений в поврежденных органах и проявлений ПКС у пациентов. Литература 1. Maggi E., Giuseppe Azzarone B., Canonica G.W., Moretta L. What we know and still ignore on COVID-19 immune pathogenesis and a proposal based on the experience of allergic disorders. Allergy. 2022; 77 (4): 1114–1128. 2. Utrero-Rico A., Ruiz-Ruigómez M., Laguna-Goya R. et al. A Short corticosteroid course reduces symptoms and immunological alterations underlying long-COVID. Biomedicines. 2021; 9 (11): 1540. 3. Jarrott B., Head R., Pringle K.G. et al. “Long COVID” – a hypothesis for understanding the K. G. biological basis and pharmacological treatment strategy. Pharmacol. Res. Perspect. 2022; 10 (1): e0091. 4. Petersen M.S., Kristiansen M.F., Hanusson K.D. et al. Long COVID in the Faroe Islands – a longitudinal study among non-hospitalized patients. Clin. Infect. Dis. 2020: ciaa1792. 5. Patterson B.K., Guevara-Coto J., Yogendra R. et al. Immune-based prediction of COVID-19 severity and chronicity decoded using machine learning. Front. Immunol. 2021; 12: 700782. 6. Bennett J.M., Reeves G., Billman G.E., Sturmberg J.P. Inflammation-nature’s way to efficiently respond to all types of challenges: implications for understanding and managing “the epidemic” of chronic diseases. Front. Med. (Lausanne). 2018; 5: 316. 7. Folchetti N. Overview of the immune system. In: Kuby Immunology. Ed. by R.A. Goldsby, T.J. Kindt, B.A Osborne. 4th edn. W.H. Freeman & Company, 2000. 8. Биличенко Т.Н. Факторы риска, иммунологические механизмы и биологические маркеры тяжелого те- чения COVID-19 (обзор исследований). РМЖ. Меди- цинское обозрение. 2021; 5 (5): 237–244. 9. Yao X.H., He Z.C., Li T.Y. et al. Pathological evidence for residual SARS-CoV-2 in pulmonary tissues of a readyfor- discharge patient. Cell. Res. 2020; 30: 541–543. 10. Nienhold R., Ciani Y., Koelzer V.H. et al. Two distinct immunopathological profiles in autopsy lungs of COVID-19. Nat. Commun. 2020; 11: 5086. 11. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020; 383: 120–128. 12. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 514–526.