Биличенко Т.Н., Осипова Г.Л., Осипова В.В.,
Зарянова Е.А. Постковидное воспаление и иммунитет:
подход к восстановительному лечению (обзор
исследований). Практическая аллергология. 2024; 1: 24–32.
DOI 10.46393/27129667_2024_1_24
Зарянова Е.А. Постковидное воспаление и иммунитет:
подход к восстановительному лечению (обзор
исследований). Практическая аллергология. 2024; 1: 24–32.
DOI 10.46393/27129667_2024_1_24
После перенесенного COVID-19 у части пациентов сохраняются нарушения функционирования поврежденных орга-
нов. Это состояние обозначается как постковидный синдром (ПКС) и требует лечения.
Цель – провести анализ данных исследований врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с ПКС и результа-
тов его коррекции с помощью иммунотропной терапии.
Результаты. У пациентов с ПКС обнаружены пролонгированные остаточные эффекты действия вируса SARS-CoV-2
на врожденную и адаптивную иммунную систему и длительное сохранение провоспалительного и эффекторного фено-
типов иммунного ответа. При ПКС вне зависимости от тяжести инфекции COVID-19 отмечалось снижение индукции
интерферона, уменьшение количества лимфоцитов с нарушением функции CD4+, CD8+, NK-клеток, а также взаимо-
действия и активности клеток врожденного и адаптивного иммунитета, сохраняющиеся до 12 недель. Это негативно
отражалось на устранении инфекции, формировании длительного иммунитета и приводило к сохранению воспаления
в поврежденных органах. Применение иммуномодуляторов для восстановления звеньев иммунитета, нарушенных под
действием вируса SARS-CoV-2 при COVID-19, у пациентов с ПКС патогенетически обосновано. В клинических исследо-
ваниях применения иммуномодулятора азоксимера бромида при COVID-19 в острой фазе болезни и при ПКС показано
его нормализующее влияние на врожденный и адаптивный иммунитет, снижение тяжести течения инфекции и сокра-
щение сроков выздоровления.
Заключение. При ПКС имеют место нарушения взаимодействия системы врожденного и адаптивного иммунитета,
что приводит к длительному сохранению воспаления в поврежденных органах. Применение иммунотропной терапии
является одним из перспективных методов лечения ПКС.
Вирусная инфекция COVID-19 является слож-
ным, многоступенчатым, полиорганным, иммуно-
опосредованным и гетерогенным заболеванием [1].
Длительное течение COVID-19 связано с вирус-ин-
дуцированными функциональными нарушениями,
иммунопатологическими изменениями и/или их по-
следствиями, дисфункцией эндотелия и коагулопа-
тией, которые проявляются комплексом симптомов,
обозначенным как постковидный синдром (ПКС) [2].
Иммунологические изменения при ПКС затрагивают
как врожденные, так и адаптивные иммунные меха-
низмы. Пациенты с тяжелым течением инфекции име-
ют повышенный риск развития стойких постковид-
ных симптомов, которые, однако, могут встречаться
и при легком течении заболевания [3, 4]. В патогене-
зе последствий COVID-19 важную роль могут играть
длительно сохраняющееся воспаление и замедление
процессов восстановления вследствие иммунных на-
рушений [5].
Эффективные барьеры защиты против инфек-
ций формируются путем взаимодействия врожден-
ного иммунитета, отвечающего за инициирование
воспалительной реакции, и адаптивного иммунитета,
предназначенного для «обучения» и создания «па-
мяти» под воздействием антигенов на протяжении
всей жизни [6]. Врожденная иммунная система (ВИС)
предотвращает проникновение патогенных микроор-
ганизмов, аллергенов и раздражителей разными ме-
тодами: физическими (эпителиальные клетки и сли-
зистая оболочка), физиологическими (температура
тела, рН, химические вещества, включая выработку
ферментов и антимикробных пептидов, секрецию же-
лудочного сока и т.д.) и воспалительными (провоспа-
лительные цитокины, рекрутинг врожденных клеток
и высвобождение антибактериальных сывороточных
белков) [7]. В ответе ВИС активно участвуют такие
иммунные клетки, как макрофаги (активированные
моноциты), нейтрофилы, естественные клетки-килле-
ры (NK) и дендритные клетки (ДК). Адаптивная им-
мунная система (АИС) обеспечивает долгосрочный
иммунитет к патогенам и аллергенам посредством
выработки специфичных долгоживущих антител,
продуцируемых B-лимфоцитами (В-л) крови, полу-
ченных посредством обучения и хранения в системе
иммунной памяти (Т-лимфоциты (Т-л) и В-лимфоци-
ты) информации о патогене [8]. Иммунные Т-л, ней-
трофилы, макрофаги и тучные клетки атакуют инфи-
цированные клетки, что приводит к высвобождению
биологически активных веществ, таких как гистамин,
брадикинин, простаноиды, аденозинтрифосфат и ци-
токины, вызывающих такие симптомы, как кашель,
лихорадка, головная боль, вялость, ринорея, потеря
обоняния и вкуса. Для удаления антигена или микро-
бов макрофаги, нейтрофилы и ДК используют фаго-
цитоз и вырабатывают активные формы кислорода
для уничтожения микробов, а NK-клетки лизируют
инфицированные вирусом клетки. После активации
NK-клетки продолжают рекрутировать новые иммун-
ные клетки с помощью цитокинов. Важными для эф-
фективности ВИС являются цитокины интерлейкин
(IL) 1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α)
и интерферон-альфа (IFN-α). Эти иммунные мессенджеры
вызывают лихорадку, боль и чувство усталости.
Мигрируя в лимфатические узлы, активированные
ДК и макрофаги, как антигенпрезентирующие клетки,
вызывают активацию АИС, и через 10–14 дней появ-
ляется первичный антиген-специфический ответ.
Цитокиновая среда может модулировать
адаптивный иммунный ответ. Так, продукция IL-2
и интерферона-гамма (IFN-γ) поддерживает актива-
цию цитотоксических Т-л и необходима для борьбы
с бактериями и вирусами. В экспериментах на моде-
лях мышей показано, что высокие уровни IFN-γ могут
влиять на процесс разрешения воспаления в легких,
на рассасывание тромбов, как при ПКС, с развити-
ем легочной коагулопатии и иммуноопосредованно-
го повреждения тканей. Высокие уровни IL-4 и IL-6
поддерживают активацию и пролиферацию B-л, спо-
собствуя выработке антител. Повышенный уровень
IFN-γ способствует активации миелоидных клеток,
что наблюдается в виде повышения уровня воспали-
тельных моноцитов CD14+, CD16+, CCR5+ у пациен-
тов с подострым течением COVID-19 по сравнению
со здоровыми людьми и поддерживает лимфопению
и персистенцию вируса у этих пациентов. На это ука-
зывают некоторые данные о тканевых резервуарах
вируса SARS-CoV-2 как потенциального механизма
персистирования [9, 10].
Предполагается, что длительное повреждение
легких при ПКС вызвано комбинацией факторов,
включающей персистенцию вируса и влияние им-
мунного профиля, характеризующегося высокими
уровнями IFN-γ и IL-2 [11]. Это индуцирует поляри-
зацию Th1-лимфоцитов, которая неэффективна при
низком значении хемокинов CCL4, известном как
макрофагальный воспалительный белок 1β (MIP-1β).
Хемокин класса CC является специфичным для ре-
цепторов CCR5 хемоаттрактантом для естественных
клеток-киллеров, моноцитов и множества других им-
мунных клеток, индуцированных при рекрутирова-
нии Т-л, что и приводит к активации воспалительных
миелоидных клеток с иммунопатологическими эф-
фектами при ПКС.
Развитие у пациента цитокинового шторма
и дисрегуляции иммунного ответа с повышенной
воспалительной реакцией при COVID-19 с микроан-
гиопатией, повреждением эндотелия приводит к фор-
мированию поствирусного синдрома, как это описа-
но и при других вирусных инфекциях. У пациентов
с сохраняющимися симптомами в 70% случаев через
4 месяца от начала COVID-19 наблюдается поражение
одного или нескольких органов с клиническими про-
явлениями [12–14]. В связи с этим некоторые авторы
определяют ПКС как наличие клинических признаков
и симптомов после острой инфекции COVID-19 в те-
чение более 4 недель [15]. Наиболее распространенны-
ми среди них являются усталость, кашель и одышка,
характер которых может меняться с течением време-
ни [16]. У значительной части пациентов регистри-
руются симптомы поражения сердечно-сосудистой
системы (стеснение и боль в груди, сердцебиение),
неврологические нарушения (когнитивные, снижение
памяти, головная боль и головокружение, нарушение
сна, периферическая невропатия), желудочно-кишеч-
ные (боль в животе, тошнота, диарея, снижение аппе-
тита), скелетно-мышечные (боль в суставах и мыш-
цах), психологические/психиатрические (депрессия,
тревога, шум и боль в ушах и горле, потеря вкуса
и/или обоняния), кожные высыпания [17, 18]. Эти
признаки могут косвенно указывать на нарушение
контроля иммунной системой последствий инфекции,
сохранение повреждения тканей органов на фоне вя-
лотекущего воспаления вследствие дефектного им-
мунного ответа на действие вируса и его длительной
репликации с вторичным системным повреждением
при чрезмерном воспалительном ответе (синдроме
цитокинового шторма) [19]. Сосудистые нарушения
и воспалительные изменения в различных органах
также могут быть связаны с системными токсически-
ми эффектами иммунных реакций, вызванных инфек-
цией SARS-CoV-2, и неадекватным иммунным ответом
с развитием аутовоспалительного хронического состо-
яния у генетически предрасположенных людей [20].
Физические или психические/психосоциаль-
ные последствия, вызванные пандемией COVID-19,
усиливают симптомы тревоги, депрессии, стрессово-
го расстройства, связанного с социальной изоляцией.
Сохранение нарушений иммунитета после COVID-19
увеличивает риск повторного заражения вирусом SARSCoV-
2, штаммы которого быстро меняются [21–23].
Возможна также персистенция вируса в организме
человека с распространением через клетки, экспрес-
сирующие рецепторы ангиотензинпревращающего
фермента 2, например, эндотелиальные и гладкой му-
скулатуры, хотя исследования гибридизации in situ не
выявили присутствия вируса SARS-CoV-2 в этих орга-
нах [24, 25]. К стойким симптомам может приводить
и высокая степень виремии SARS-CoV-2 и вирусной
нагрузки на ткани с поражением органов-мишеней
при иммунологических нарушениях, что способствует
дисфункции органов с сохранением провоспалитель-
ного и эффекторного фенотипа иммунного ответа,
вызванного инфекцией [26, 27]. Нарушение регуля-
ции сигнального пути цитокина трансформирующего
фактора роста бета (TGF-β) является потенциальной
терапевтической мишенью для развития психонев-
рологических симптомов, вызванных COVID-19 [28].
Отмечено, что при ПКС даже через 7–9 месяцев после
перенесенной инфекции SARS-CoV-2 большинство
компонентов клеточного иммунитета не возвраща-
ются к исходным уровням, и наблюдалось увеличение
CD4+ эффекторных Т-л памяти, CD8+ эффекторных
Т-л, Th9 (то есть D28) и наивных В-л.
Как известно, высокие уровни наивных В-л
являются источником аутоантител. Было высказано
предположение, что развитие постковидной устало-
сти имеет общие клинические и иммунологические
особенности с миалгическим энцефаломиелитом/
синдромом хронической усталости (ME/CХУ). Об-
щие признаки ПКС и МЭ/СХУ – усталость, невро-
логические симптомы/боль, нейрокогнитивные/
психиатрические, нейроэндокринные, вегетативные
и иммунные симптомы – присутствуют долгое время,
снижают повседневную активность и переносимость
нагрузки [29, 30]. При наблюдении за 233 пациента-
ми после эпидемии атипичной пневмонии в Гонконге
у 27% было выявлено состояние, соответствовавшее
диагностическим критериям МЭ/СХУ [31]. Общие
клинические и иммунологические особенности
ПКС и СХУ с фибромиалгией характеризуются по-
вышенным уровнем IL-1β и более низкой экспрес-
сией маркеров активации в Т-л, а также нарушени-
ем регуляции В-л [32].
Популяция В-л включает зрелые наивные и ати-
пичные В-клетки памяти, которые имеют подавлен-
ный пролиферативный ответ при антигенной стиму-
ляции [33]. Наивная CD4+ лимфопения и сниженное
абсолютное количество Th17 отражают глобальный
дефект в Т-хелперном звене со сниженной способно-
стью к клиренсу вируса, как это было показано у паци-
ентов с ПКС и неврологическими симптомами [34, 35].
В исследовании J. Torres-Ruiz и соавт. (2021) через
12 недель от начала инфекции на утомляемость и на-
личие более двух симптомов поражения органов ука-
зали 48 (46,6%) пациентов, среди которых преобладали
женщины (31 (64,6%)), и им был установлен диагноз
ПКС [36]. У пациентов с ПКС отмечали повышенный
уровень IL-1β в сыворотке крови (p = 0,01), повыше-
ние B-л CD24+CD38lo/– (p = 0,01), повышенную экс-
прессию CD57 в T-л CD8+ (p = 0,05), снижение доли
наивных T-л CD4+ (p = 0,01) и более низкий уровень
клеток Th17 (p = 0,04). Пациенты с ПКС имели более
высокие сывороточные уровни антител IgG к SARSCoV-
2 (p = 0,01), гранулоцитарно-макрофагального
колониестимулирующего фактора (GM-CSF; p = 0,02)
и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF; p = 0,009).
Это исследование показало, что повышение в сы-
воротке крови GM-CSF является ключевым факто-
ром тяжести перенесенного COVID-19, а повышение
VEGF – вероятным маркером хронической гипок-
сии после повреждения легких, вызванного SARSCoV-
2 [37, 38].
В исследовании Y. Acosta-Ampudia и соавт.
(2022) у пациентов с ПКС выявлено провоспалитель-
ное состояние, характеризующееся повышенной ак-
тивностью IFN-α, TNF-α, GM-CSF, IL-17А, IL-6, IL-1β
и IL-13, тогда как уровень индуцированного ИФН-γ
белка 10 (IP-10) был снижен [39]. Кроме того, ПКС
характеризовался повышенным уровнем Th9, CD8+
эффекторных Т-л, наивных В-л и CD4+ эффектор-
ных Т-клеток памяти. После встречи со специфиче-
ским антигеном наивные CD4+ Т-хелперные клетки
активируются и дифференцируются в субпопуляции
эффекторных Т-хелперов, каждая из которых харак-
теризуется особым паттерном секреции и функции
цитокинов. Клетки Th1 опосредуют иммунитет к вну-
триклеточным патогенам, клетки Th2 обеспечивают
защиту от внеклеточных паразитов, а клетки Th17
участвуют в устойчивости к внеклеточным бактери-
ям и грибковым инфекциям. Другое эффекторное
подмножество, называемое Th9 (Т-хелперные клетки,
секретирующие IL-9), в ответ на комбинированные
сигналы TGF-β и IL-4 может быть вовлечено в раз-
витие иммуноопосредованных заболеваний (аутоим-
мунных, бронхиальной астмы) [40]. Повышение уров-
ня Th17-клеток (секретирующих IL-17) способствует
развитию аутоиммунных заболеваний, таких как са-
харный диабет 1-го типа, псориаз, тиреоидит Хаши-
мото, рассеянный склероз, ревматоидный артрит
и болезнь Крона.
С возрастом в связи со старением иммунной
системы процесс распознавания собственных и чуже-
родных антигенов становится менее точным, интен-
сивность иммунных реакций снижается, и сопутству-
ющие инфекции еще больше усугубляют аберрантные
реакции. Установлено, что пациенты с ПКС имели
высокоактивированные врожденные иммунные клет-
ки, у них отсутствовали наивные Т-л и В-л и они де-
монстрировали повышенную экспрессию IFN I типа
(IFN-β) и IFN III типа (IFN-λ1), которая оставалась
стабильно высокой через 8 месяцев после зараже-
ния [41]. У пациентов с ПКС по сравнению с группой
контроля обнаружено значительное повышение уров-
ня медиаторов IL-6 и CXCL1 и активной триптазы,
что подтверждает потенциальную роль иммунной
дисфункции в развитии этого состояния, связанного
с активацией тучных клеток (ТК), в подгруппе лиц
с ПКС, которые являются потенциальными терапев-
тическими мишенями у этих пациентов [42].
Специфический ответ антител против вируса
SARS-CoV-2 быстро снижается после выздоровления,
что может приводить к неэффективному удалению
вируса, усилению неспецифического воспалительно-
го ответа и увеличению риска повторного заражения.
В исследовании с участием сотрудников медицин-
ского учреждения (142 человека в возрасте от 36 до
55 лет), переболевших COVID-19, установлено, что
иммуноглобулины класса G сыворотки крови против
вируса SARS-CoV-2 сохраняются 7 месяцев и более
только у 56,3%, до 6 месяцев – у 12,7% и до 3 месяцев –
у 11,3%. Длительность сохранения иммунитета у муж-
чин и женщин не различалась, но выявлена статисти-
чески значимая прямая связь с возрастом [43].
Иммуномодулирующая терапия
Иммуномодулирующая терапия направлена на
восстановление нарушений иммунного ответа. Сле-
довательно, назначение иммунотропных препаратов
для восстановления иммунной защиты одновремен-
но с базисной терапией уже в острый период инфек-
ции COVID-19 может иметь большое значение для
сокращения сроков выздоровления и ликвидации
симптомов заболевания [44].
Накоплен значительный опыт по использо-
ванию в лечении пациентов с инфекцией COVID-19
наряду с базисной терапией иммуномодулятора азок-
симера бромида (АзБ; Полиоксидоний®), имеющего
высокие клиническую эффективность и профиль без-
опасности. Лекарственный препарат является произ-
водным полиэтиленпиперазина, обладает выражен-
ной иммунотропной активностью и в течение ряда лет
применяется в комплексном лечении герпетической,
микоплазменной, хламидийной и других инфекций,
а также осложненных инфекциями аллергических
и аутоиммунных заболеваний, рецидивирующей пиодермии
и пневмонии [45–47]. При воспалительных
заболеваниях АзБ выступает в качестве адъюванта
в развитии гуморального иммунного ответа и повы-
шает эффективность функционирования ВИС, влияет
на клетки ВИС (нейтрофилы, моноциты/макрофаги
и естественные киллеры) и опосредованно – на клет-
ки АИС (В-л и Т-л), оказывая иммуномодулирующий
эффект. На ранней стадии вирусной инфекции АзБ
вызывает повышение экспрессии рецепторов клеток
ВИС, в том числе MDA-5, что улучшает распознава-
ние вируса, а на более поздней стадии способствует
активации специфического иммунного ответа. В ре-
зультате моноциты и лимфоциты увеличивают синтез
ряда цитокинов, повышающих продукцию антител
В-л и функциональную активность Т-клеток.
Усиление фагоцитарной активности нейтрофи-
лов, моноцитов, макрофагов и действия естествен-
ных киллеров приводит к элиминации чужеродных
вирус-инфицированных клеток. Это сопровождается
выраженным клиническим эффектом. Под действи-
ем АзБ увеличиваются численность и активность
ДК, NK-клеток и CTL в плазме крови, обеспечиваю-
щих уничтожение зараженных вирусом клеток, ин-
дуцируется созревание ДК с повышением экспрессии
ко-стимулирующих молекул CD80+/86+, ICOSL, не-
обходимых для активации Т-фолликулярных клеток,
ключевого звена в продукции В-л специфических
высокоаффинных антител [48]. В результате увеличи-
вается относительное и абсолютное содержание Т-л
СD3+, СD4+ и соотношение СD4+/СD8+ лимфоци-
тов, содержание иммуноглобулинов А и G сыворотки
крови, нормализуется количество лейкоцитов крови.
В экспериментальном исследовании обнаружено, что
при совместном культивировании АзБ усиливает экс-
прессию на мембране ДК ко-стимулирующих молекул
CD80+ и CD86+, играющих важную роль в образова-
нии иммунологического синапса с Т- и В-лимфоцита-
ми, и процесс презентации ДК специфических анти-
генов Т-клеткам. Это проявляется в повышенной их
пролиферации и синтезе IFN-γ. Нагруженные смесью
гемагглютининов и молекул АзБ ДК обладали способ-
ностью стимулировать пролиферацию аутологичных
Т-л CD4+ и индуцировать синтез IFN-γ Т-л CD4+ бо-
лее интенсивно, чем при активации ДК смесью гемаг-
глютининов и липополисахаридов (одних из наиболее
сильных стимуляторов системы IFN). В клинических
исследованиях при комплексной терапии с АзБ тя-
желой инфекционной патологии (пневмония, сепсис
и др.) отмечено снижение концентрации IL-6, повы-
шение количества лимфоцитов, усиление фагоцитоза
и подавление нетоза, что приводило к уменьшению
очага воспаления и тяжести течения заболевания.
Свойство АзБ обеспечивать процессы фазно-
го перехода от врожденного к адаптивному иммун-
ному ответу, нарушенные у пациентов с тяжелой
формой COVID-19, а также его детоксикационное,
антиоксидантное, противовоспалительное и мембра-
нопротекторное действия способствовали приме-
нению АзБ в комплексной терапии этого инфекци-
онного заболевания. Защитные свойства АзБ были
продемонстрированы в проспективном исследова-
нии с участием медицинских сотрудников (n = 913),
работавших в «красных зонах» по лечению пациен-
тов с COVID-19 [49]. Группу, в которой был назначен
прием АзБ (12 мг под язык один раз в сутки 30 дней),
составили 577 человек, контрольную группу (без
АзБ) – 336 человек. Через 1 и 3 месяца наблюдения
оценивали частоту острых респираторных вирусных
инфекций (ОРВИ) и COVID-19. Через 1 месяц часто-
та заболеваний в группе АзБ составила 0,7 и 0,1%,
в группе без АзБ – 12,5 и 5,1% соответственно; через
3 месяца в группе АзБ – 13,1 и 2,4%, а группе без АзБ –
57,3 и 26,2% соответственно. В группе АзБ не было
больных пневмонией, а в контрольной группе их доля
составила 42,5%.
В многоцентровом проспективном открытом не-
интервенционном пострегистрационном исследовании
по изучению безопасности АзБ PASS (Post Authorisation
Safety Study, Словакия, 2017 г., 502 человека в 15 цен-
трах) в 90% случаев отмечено улучшение состояния па-
циентов в результате лечения [50]. Среди участников
были лица с инфекционными заболеваниями: хрони-
ческой рецидивирующей бактериальной инфекцией
(n = 194), хронической рецидивирующей вирусной ин-
фекцией (n = 209), острой бактериальной инфекцией
(n = 18), острой вирусной инфекцией (n = 23), а также
с аллергическими заболеваниями с вторичным имму-
нодефицитом (n = 58). Профиль безопасности АзБ был
подтвержден у всех категорий пациентов.
Метаанализ данных пяти клинических ис-
следований (КИ) по изучению эффективности АзБ
в комплексной терапии инфекционно-воспалитель-
ных заболеваний дыхательных путей у детей (n = 334)
в возрасте от 3 до 18 лет подтвердил сокращение
сроков выздоровления по сравнению с группой кон-
троля (n = 206) [51]. Среди пациентов были лица
с ОРВИ/ОРЗ (четыре КИ) и внебольничной пневмо-
нией у часто болеющих ОРЗ детей (одно КИ). Количество участников КИ колебалось от 40 до 207. По
сравнению с контрольной группой в группе при-
менения АзБ сократился период повышения тем-
пературы на -1,92 дня (95% доверительный интер-
вал (ДИ) -1,65; -1,15) согласно модели случайных
эффектов и на -1,4 дня (95% ДИ -3,16; -0,67) соглас-
но модели фиксированных эффектов. В сравнении
с контрольной группой применение АзБ сокращало
длительность лихорадки и интоксикации на 1,4 дня
(95% ДИ -1,65; -1,15), головной боли – на 0,53 дня
(95% ДИ -0,91; -0,15), боли в мышцах и суставах –
на 1,59 дня (95% ДИ -2,18; -1,00) и клинических симптомов
острого воспаления верхних дыхательных пу-
тей – на 1,23 дня (95% ДИ -1,32; -1,14).
Успешный опыт применения АзБ в Словакии
позволил внести АзБ в клинические рекомендации
этой страны по лечению пациентов с COVID-19 [52].
В открытом многоцентровом КИ госпитализи-
рованным пациентам с COVID-19 (n = 81) наряду
с базовой терапией вводили АзБ по 12 мг внутри-
венно один раз в день в течение 3 дней, затем вну-
тримышечно через день до 17-го дня [53, 54]. Для
сравнения использовали данные рандомизирован-
ного КИ контрольной группы (n = 100). Первичной
конечной точкой была оценка клинического состо-
яния пациента (7-point Ordinal Scale; OS) на 15-й
день по сравнению с исходным, вторичной – ле-
тальный исход к 28-му дню. Доля пациентов с ин-
вазивной и неинвазивной вентиляцией легких была
больше в группе АзБ, чем в контрольной. Средняя
продолжительность госпитализации пациентов
в группе применения АзБ составила 19,3 дня. Ин-
дикаторные показатели при пневмонии и функция
дыхания к 15-му дню улучшились у всех пациен-
тов этой группы. К 28-му дню летальных исходов
в группе АзБ не было. Улучшение среднего показа-
теля OS к 14/15-му дню в контрольной группе было
незначительным (OS 3,99–3,87), а в группе АзБ – вы-
раженным (OS 4,36–3,90). Средняя длительность го-
спитализации в контрольной группе не отличалась
(16,0 дней); но к 28-му дню летальность составила
25,0% (n = 25). Следовательно, применение АзБ в ком-
бинации со стандартным лечением было безопасным,
хорошо переносилось пациентами и показало клини-
ческую эффективность.
В открытом нерандомизированном обсерва-
ционном одноцентровом проспективном КИ изуче-
на эффективность включения АзБ в комплексную
терапию пациентов с COVID-19, госпитализиро-
ванных в отделение реанимации и интенсивной те-
рапии (ОРИТ) Городской клинической больницы
№ 24 г. Москвы [55]. Критериями включения на обо-
их этапах исследования были следующие: госпита-
лизированные мужчины и небеременные женщины
с подтвержденным методом полимеразной цепной
реакции наличием вируса SARS-CoV-2. Диагноз
COVID-19 был подтвержден (вирус идентифициро-
ван), и на компьютерной томограмме грудной клет-
ки имелись данные о двусторонних полисегментар-
ных вирусных поражениях легких. Полиоксидоний®
назначали пациентам в дозе 6 мг 3 раза в сутки
внутримышечно в течение 4 дней. Исследуемую
группу составили 12 человек (средний возраст –
66,75 ± 4,5 года), контрольную группу – 20 человек
(средний возраст – 70,7 ± 12,5 года). Проводился
сравнительный анализ полученных результатов в рам-
ках рандомизированного ретроспективного фармакоэпидемиологического
исследования. Результаты ис-
следования показали, что в контрольной группе доля
выживших пациентов составила 35%, в исследуемой
группе – 50%, а потребность в искусственной венти-
ляции легких (ИВЛ) за время нахождения в ОРИТ –
90 и 58,3% соответственно. Частота развития сепсиса
составила 65% в контрольной и 25% в исследуемой
группе; септический шок регистрировался только
у пациентов контрольной группы (25%). Таким об-
разом, результаты КИ показали увеличение доли вы-
живших пациентов в группе, получавшей АзБ, значи-
тельно меньшее число эпизодов сепсиса, отсутствие
развития септического шока и меньшую потребность
в ИВЛ. В условиях ОРИТ оптимальным является
внутривенное введение препарата. Применение АзБ
в лечении инфекций дыхательных путей в комплек-
се со стандартной схемой терапии пациентов с вне-
больничной пневмонией сокращало длительность
госпитализации, пребывания в ОРИТ, длительность
фебрильной лихорадки, частоту развития септиче-
ского шока и дыхательной недостаточности.
В проспективном открытом сравнительном КИ
в параллельных группах проведена оценка влияния
АзБ в дозе 12 мг под язык ежедневно в течение 10 дней
на выраженность и длительность некоторых симпто-
мов, уровень хронического стресса и хронической
усталости, сохраняющихся свыше 12 недель после
COVID-19 [56]. С целью оценки изменений симпто-
мов ПКС после медикаментозной коррекции данного
состояния АзБ проведен опрос 90 пациентов мужско-
го и женского пола: опытная группа АзБ – 55 человек,
группа сравнения – 35 человек, которые не получали
медицинских препаратов. На 10-й день наблюдения
в опытной группе по сравнению с группой сравнения
отмечено статистически значимое снижение частоты
и выраженности боли в суставах и мышцах, головной
боли и головокружения, уменьшение частоты встре-
чаемости гипосмии, улучшение концентрации вни-
мания. Значимо меньшая выраженность симптома
общей слабости отмечена в опытной группе уже на
5-й день исследования. Нежелательных явлений во
время приема исследуемого препарата участниками
исследования не отмечено.
Результаты и обсуждение
Данные проанализированных исследований по-
казали, что у части пациентов после COVID-19, осо-
бенно при тяжелом течении заболевания, происходит
нарушение каскада механизмов перехода из неспеци-
фической в специфическую фазу активации иммун-
ной системы с синтезом антител для нейтрализации
и освобождения организма от вируса SARS-CoV-2. Ци-
топатическое действие вируса SARS-CoV-2 вызывает
гибель иммунных клеток, что ведет к угнетению адек-
ватного иммунного ответа на инфекционный агент.
Кроме того, при лечении COVID-19 тяжелого течения
часто используют глюкокортикостероиды, которые
обладают иммуносупрессирующим эффектом и могут
способствовать сохранению вирусной нагрузки. При
инфекции COVID-19 отмечается снижение количе-
ства лимфоцитов с нарушением функции CD4+, CD8+
и NK-клеток, которое может сохраняться длительно,
что также негативно отражается на устранении вируса
и формировании длительного иммунитета.
Длительное сохранение провоспалительного
и эффекторного фенотипа иммунного ответа, вызван-
ного инфекцией SARS-CoV-2, оказывает пролонги-
рованное остаточное действие на ВИС и АИС и спо-
собствует клиническим проявлениям ПКС, снижает
качество жизни и трудоспособность пациентов. При-
менение иммуномодулятора АзБ с целью коррекции
нарушений иммунитета, возникших под действием
вируса SARS-CoV-2 и задействованных в реализации
иммунного ответа клеточных популяций и динамики
уровней цитокинов, способствует сокращению сроков
клинических проявлений ПКС. Действие иммуномо-
дулятора АзБ направлено на регуляцию ключевых то-
чек нарушенных взаимодействий ВИС и АИС после
инфекции COVID-19. При его применении наблюда-
ется повышение экспрессии рецепторов врожденного
иммунитета на ранней стадии вирусной инфекции
(в том числе MDA-5) и улучшение распознавания ви-
руса, а в период выздоровления – повышение уровня
лимфоцитов, активация специфического иммунного
ответа, усиление активности фагоцитоза и выведе-
ния вирус-инфицированных клеток, уменьшение вос-
паления, снижение концентрации IL-6, подавление
нетоза. Следовательно, АзБ обеспечивает восстанов-
ление процессов фазного перехода от врожденного
к адаптивному иммунному ответу, нарушенных у па-
циентов с тяжелой формой COVID-19. Представлен-
ные КИ подтверждают эффективность АзБ как сред-
ства профилактики, лечения COVID-19 в острой фазе
инфекции, так и в период ПКС. Таким образом, им-
мунотропная терапия с применением синтетического
иммуномодулятора АзБ является одним из перспек-
тивных методов профилактики и лечения инфек-
ции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и последствий
COVID-19 [56, 57].
Подтверждено профилактическое применение
АзБ с целью экстренной (постконтактной и внутриочаговой)
профилактики, а также для сезонной про-
филактики в группах повышенного риска острой
респираторной инфекции (ОРИ) [58]. Установлено,
что сублингвальный прием АзБ в форме таблеток
по 12 мг 1 раз в день длительностью до 1 месяца или
тремя курсами длительностью по 10 дней с 4-днев-
ными интервалами между ними может снижать риск
заболевания COVID-19 и ОРИ, а также число случаев
тяжелого течения, сопровождающихся пневмонией.
В пользу протективной эффективности АзБ свиде-
тельствуют расчетные эпидемиологические показа-
тели: индекс эпидемиологической эффективности
(IЕ = 7,74) и коэффициент защищенности (Е = 87,1%).
Амбулаторным пациентам может быть показано вну-
тримышечное или сублингвальное применение пре-
парата. Применение АзБ может способствовать
сокращению сроков госпитализации и выздоров-
ления пациентов при внебольничных пневмони-
ях, ОРИ и COVID-19, включая COVID-19-ассоциированные
пневмонии и ПКС. Азоксимера бромид
оказывает положительное влияние на иммунные
механизмы и характеризуется хорошим профилем
безопасности.
Заключение
Результаты экспериментальных и клиниче-
ских исследований подтверждают важную роль им-
мунной системы в процессе разрешения вирусной
пневмонии при COVID-19 и сохранении клиниче-
ских проявлений ПКС. Согласно результатам КИ,
применение лекарственного средства АзБ, направ-
ленного на восстановление функций ВИС и АИС,
как в острой фазе болезни, так и в период выздоров-
ления после инфекционного заболевания обеспечи-
вает восстановление нарушенных функций иммун-
ной системы, сокращение сроков воспалительных
изменений в поврежденных органах и проявлений
ПКС у пациентов.
Литература
1. Maggi E., Giuseppe Azzarone B., Canonica G.W.,
Moretta L. What we know and still ignore on
COVID-19 immune pathogenesis and a proposal
based on the experience of allergic disorders. Allergy.
2022; 77 (4): 1114–1128.
2. Utrero-Rico A., Ruiz-Ruigómez M., Laguna-Goya R. et
al. A Short corticosteroid course reduces symptoms and
immunological alterations underlying long-COVID.
Biomedicines. 2021; 9 (11): 1540.
3. Jarrott B., Head R., Pringle K.G. et al. “Long COVID” –
a hypothesis for understanding the K. G. biological basis
and pharmacological treatment strategy. Pharmacol. Res.
Perspect. 2022; 10 (1): e0091.
4. Petersen M.S., Kristiansen M.F., Hanusson K.D. et al.
Long COVID in the Faroe Islands – a longitudinal study
among non-hospitalized patients. Clin. Infect. Dis. 2020:
ciaa1792.
5. Patterson B.K., Guevara-Coto J., Yogendra R. et al.
Immune-based prediction of COVID-19 severity and
chronicity decoded using machine learning. Front.
Immunol. 2021; 12: 700782.
6. Bennett J.M., Reeves G., Billman G.E., Sturmberg J.P.
Inflammation-nature’s way to efficiently respond to all
types of challenges: implications for understanding and
managing “the epidemic” of chronic diseases. Front.
Med. (Lausanne). 2018; 5: 316.
7. Folchetti N. Overview of the immune system. In:
Kuby Immunology. Ed. by R.A. Goldsby, T.J. Kindt,
B.A Osborne. 4th edn. W.H. Freeman & Company, 2000.
8. Биличенко Т.Н. Факторы риска, иммунологические
механизмы и биологические маркеры тяжелого те-
чения COVID-19 (обзор исследований). РМЖ. Меди-
цинское обозрение. 2021; 5 (5): 237–244.
9. Yao X.H., He Z.C., Li T.Y. et al. Pathological evidence for
residual SARS-CoV-2 in pulmonary tissues of a readyfor-
discharge patient. Cell. Res. 2020; 30: 541–543.
10. Nienhold R., Ciani Y., Koelzer V.H. et al. Two distinct
immunopathological profiles in autopsy lungs of
COVID-19. Nat. Commun. 2020; 11: 5086.
11. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. et al. Pulmonary
vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis
in COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020; 383: 120–128.
12. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology
to viruses: what decides the outcome? Nat. Rev. Immunol.
2010; 10: 514–526.
нов. Это состояние обозначается как постковидный синдром (ПКС) и требует лечения.
Цель – провести анализ данных исследований врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с ПКС и результа-
тов его коррекции с помощью иммунотропной терапии.
Результаты. У пациентов с ПКС обнаружены пролонгированные остаточные эффекты действия вируса SARS-CoV-2
на врожденную и адаптивную иммунную систему и длительное сохранение провоспалительного и эффекторного фено-
типов иммунного ответа. При ПКС вне зависимости от тяжести инфекции COVID-19 отмечалось снижение индукции
интерферона, уменьшение количества лимфоцитов с нарушением функции CD4+, CD8+, NK-клеток, а также взаимо-
действия и активности клеток врожденного и адаптивного иммунитета, сохраняющиеся до 12 недель. Это негативно
отражалось на устранении инфекции, формировании длительного иммунитета и приводило к сохранению воспаления
в поврежденных органах. Применение иммуномодуляторов для восстановления звеньев иммунитета, нарушенных под
действием вируса SARS-CoV-2 при COVID-19, у пациентов с ПКС патогенетически обосновано. В клинических исследо-
ваниях применения иммуномодулятора азоксимера бромида при COVID-19 в острой фазе болезни и при ПКС показано
его нормализующее влияние на врожденный и адаптивный иммунитет, снижение тяжести течения инфекции и сокра-
щение сроков выздоровления.
Заключение. При ПКС имеют место нарушения взаимодействия системы врожденного и адаптивного иммунитета,
что приводит к длительному сохранению воспаления в поврежденных органах. Применение иммунотропной терапии
является одним из перспективных методов лечения ПКС.
Вирусная инфекция COVID-19 является слож-
ным, многоступенчатым, полиорганным, иммуно-
опосредованным и гетерогенным заболеванием [1].
Длительное течение COVID-19 связано с вирус-ин-
дуцированными функциональными нарушениями,
иммунопатологическими изменениями и/или их по-
следствиями, дисфункцией эндотелия и коагулопа-
тией, которые проявляются комплексом симптомов,
обозначенным как постковидный синдром (ПКС) [2].
Иммунологические изменения при ПКС затрагивают
как врожденные, так и адаптивные иммунные меха-
низмы. Пациенты с тяжелым течением инфекции име-
ют повышенный риск развития стойких постковид-
ных симптомов, которые, однако, могут встречаться
и при легком течении заболевания [3, 4]. В патогене-
зе последствий COVID-19 важную роль могут играть
длительно сохраняющееся воспаление и замедление
процессов восстановления вследствие иммунных на-
рушений [5].
Эффективные барьеры защиты против инфек-
ций формируются путем взаимодействия врожден-
ного иммунитета, отвечающего за инициирование
воспалительной реакции, и адаптивного иммунитета,
предназначенного для «обучения» и создания «па-
мяти» под воздействием антигенов на протяжении
всей жизни [6]. Врожденная иммунная система (ВИС)
предотвращает проникновение патогенных микроор-
ганизмов, аллергенов и раздражителей разными ме-
тодами: физическими (эпителиальные клетки и сли-
зистая оболочка), физиологическими (температура
тела, рН, химические вещества, включая выработку
ферментов и антимикробных пептидов, секрецию же-
лудочного сока и т.д.) и воспалительными (провоспа-
лительные цитокины, рекрутинг врожденных клеток
и высвобождение антибактериальных сывороточных
белков) [7]. В ответе ВИС активно участвуют такие
иммунные клетки, как макрофаги (активированные
моноциты), нейтрофилы, естественные клетки-килле-
ры (NK) и дендритные клетки (ДК). Адаптивная им-
мунная система (АИС) обеспечивает долгосрочный
иммунитет к патогенам и аллергенам посредством
выработки специфичных долгоживущих антител,
продуцируемых B-лимфоцитами (В-л) крови, полу-
ченных посредством обучения и хранения в системе
иммунной памяти (Т-лимфоциты (Т-л) и В-лимфоци-
ты) информации о патогене [8]. Иммунные Т-л, ней-
трофилы, макрофаги и тучные клетки атакуют инфи-
цированные клетки, что приводит к высвобождению
биологически активных веществ, таких как гистамин,
брадикинин, простаноиды, аденозинтрифосфат и ци-
токины, вызывающих такие симптомы, как кашель,
лихорадка, головная боль, вялость, ринорея, потеря
обоняния и вкуса. Для удаления антигена или микро-
бов макрофаги, нейтрофилы и ДК используют фаго-
цитоз и вырабатывают активные формы кислорода
для уничтожения микробов, а NK-клетки лизируют
инфицированные вирусом клетки. После активации
NK-клетки продолжают рекрутировать новые иммун-
ные клетки с помощью цитокинов. Важными для эф-
фективности ВИС являются цитокины интерлейкин
(IL) 1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α)
и интерферон-альфа (IFN-α). Эти иммунные мессенджеры
вызывают лихорадку, боль и чувство усталости.
Мигрируя в лимфатические узлы, активированные
ДК и макрофаги, как антигенпрезентирующие клетки,
вызывают активацию АИС, и через 10–14 дней появ-
ляется первичный антиген-специфический ответ.
Цитокиновая среда может модулировать
адаптивный иммунный ответ. Так, продукция IL-2
и интерферона-гамма (IFN-γ) поддерживает актива-
цию цитотоксических Т-л и необходима для борьбы
с бактериями и вирусами. В экспериментах на моде-
лях мышей показано, что высокие уровни IFN-γ могут
влиять на процесс разрешения воспаления в легких,
на рассасывание тромбов, как при ПКС, с развити-
ем легочной коагулопатии и иммуноопосредованно-
го повреждения тканей. Высокие уровни IL-4 и IL-6
поддерживают активацию и пролиферацию B-л, спо-
собствуя выработке антител. Повышенный уровень
IFN-γ способствует активации миелоидных клеток,
что наблюдается в виде повышения уровня воспали-
тельных моноцитов CD14+, CD16+, CCR5+ у пациен-
тов с подострым течением COVID-19 по сравнению
со здоровыми людьми и поддерживает лимфопению
и персистенцию вируса у этих пациентов. На это ука-
зывают некоторые данные о тканевых резервуарах
вируса SARS-CoV-2 как потенциального механизма
персистирования [9, 10].
Предполагается, что длительное повреждение
легких при ПКС вызвано комбинацией факторов,
включающей персистенцию вируса и влияние им-
мунного профиля, характеризующегося высокими
уровнями IFN-γ и IL-2 [11]. Это индуцирует поляри-
зацию Th1-лимфоцитов, которая неэффективна при
низком значении хемокинов CCL4, известном как
макрофагальный воспалительный белок 1β (MIP-1β).
Хемокин класса CC является специфичным для ре-
цепторов CCR5 хемоаттрактантом для естественных
клеток-киллеров, моноцитов и множества других им-
мунных клеток, индуцированных при рекрутирова-
нии Т-л, что и приводит к активации воспалительных
миелоидных клеток с иммунопатологическими эф-
фектами при ПКС.
Развитие у пациента цитокинового шторма
и дисрегуляции иммунного ответа с повышенной
воспалительной реакцией при COVID-19 с микроан-
гиопатией, повреждением эндотелия приводит к фор-
мированию поствирусного синдрома, как это описа-
но и при других вирусных инфекциях. У пациентов
с сохраняющимися симптомами в 70% случаев через
4 месяца от начала COVID-19 наблюдается поражение
одного или нескольких органов с клиническими про-
явлениями [12–14]. В связи с этим некоторые авторы
определяют ПКС как наличие клинических признаков
и симптомов после острой инфекции COVID-19 в те-
чение более 4 недель [15]. Наиболее распространенны-
ми среди них являются усталость, кашель и одышка,
характер которых может меняться с течением време-
ни [16]. У значительной части пациентов регистри-
руются симптомы поражения сердечно-сосудистой
системы (стеснение и боль в груди, сердцебиение),
неврологические нарушения (когнитивные, снижение
памяти, головная боль и головокружение, нарушение
сна, периферическая невропатия), желудочно-кишеч-
ные (боль в животе, тошнота, диарея, снижение аппе-
тита), скелетно-мышечные (боль в суставах и мыш-
цах), психологические/психиатрические (депрессия,
тревога, шум и боль в ушах и горле, потеря вкуса
и/или обоняния), кожные высыпания [17, 18]. Эти
признаки могут косвенно указывать на нарушение
контроля иммунной системой последствий инфекции,
сохранение повреждения тканей органов на фоне вя-
лотекущего воспаления вследствие дефектного им-
мунного ответа на действие вируса и его длительной
репликации с вторичным системным повреждением
при чрезмерном воспалительном ответе (синдроме
цитокинового шторма) [19]. Сосудистые нарушения
и воспалительные изменения в различных органах
также могут быть связаны с системными токсически-
ми эффектами иммунных реакций, вызванных инфек-
цией SARS-CoV-2, и неадекватным иммунным ответом
с развитием аутовоспалительного хронического состо-
яния у генетически предрасположенных людей [20].
Физические или психические/психосоциаль-
ные последствия, вызванные пандемией COVID-19,
усиливают симптомы тревоги, депрессии, стрессово-
го расстройства, связанного с социальной изоляцией.
Сохранение нарушений иммунитета после COVID-19
увеличивает риск повторного заражения вирусом SARSCoV-
2, штаммы которого быстро меняются [21–23].
Возможна также персистенция вируса в организме
человека с распространением через клетки, экспрес-
сирующие рецепторы ангиотензинпревращающего
фермента 2, например, эндотелиальные и гладкой му-
скулатуры, хотя исследования гибридизации in situ не
выявили присутствия вируса SARS-CoV-2 в этих орга-
нах [24, 25]. К стойким симптомам может приводить
и высокая степень виремии SARS-CoV-2 и вирусной
нагрузки на ткани с поражением органов-мишеней
при иммунологических нарушениях, что способствует
дисфункции органов с сохранением провоспалитель-
ного и эффекторного фенотипа иммунного ответа,
вызванного инфекцией [26, 27]. Нарушение регуля-
ции сигнального пути цитокина трансформирующего
фактора роста бета (TGF-β) является потенциальной
терапевтической мишенью для развития психонев-
рологических симптомов, вызванных COVID-19 [28].
Отмечено, что при ПКС даже через 7–9 месяцев после
перенесенной инфекции SARS-CoV-2 большинство
компонентов клеточного иммунитета не возвраща-
ются к исходным уровням, и наблюдалось увеличение
CD4+ эффекторных Т-л памяти, CD8+ эффекторных
Т-л, Th9 (то есть D28) и наивных В-л.
Как известно, высокие уровни наивных В-л
являются источником аутоантител. Было высказано
предположение, что развитие постковидной устало-
сти имеет общие клинические и иммунологические
особенности с миалгическим энцефаломиелитом/
синдромом хронической усталости (ME/CХУ). Об-
щие признаки ПКС и МЭ/СХУ – усталость, невро-
логические симптомы/боль, нейрокогнитивные/
психиатрические, нейроэндокринные, вегетативные
и иммунные симптомы – присутствуют долгое время,
снижают повседневную активность и переносимость
нагрузки [29, 30]. При наблюдении за 233 пациента-
ми после эпидемии атипичной пневмонии в Гонконге
у 27% было выявлено состояние, соответствовавшее
диагностическим критериям МЭ/СХУ [31]. Общие
клинические и иммунологические особенности
ПКС и СХУ с фибромиалгией характеризуются по-
вышенным уровнем IL-1β и более низкой экспрес-
сией маркеров активации в Т-л, а также нарушени-
ем регуляции В-л [32].
Популяция В-л включает зрелые наивные и ати-
пичные В-клетки памяти, которые имеют подавлен-
ный пролиферативный ответ при антигенной стиму-
ляции [33]. Наивная CD4+ лимфопения и сниженное
абсолютное количество Th17 отражают глобальный
дефект в Т-хелперном звене со сниженной способно-
стью к клиренсу вируса, как это было показано у паци-
ентов с ПКС и неврологическими симптомами [34, 35].
В исследовании J. Torres-Ruiz и соавт. (2021) через
12 недель от начала инфекции на утомляемость и на-
личие более двух симптомов поражения органов ука-
зали 48 (46,6%) пациентов, среди которых преобладали
женщины (31 (64,6%)), и им был установлен диагноз
ПКС [36]. У пациентов с ПКС отмечали повышенный
уровень IL-1β в сыворотке крови (p = 0,01), повыше-
ние B-л CD24+CD38lo/– (p = 0,01), повышенную экс-
прессию CD57 в T-л CD8+ (p = 0,05), снижение доли
наивных T-л CD4+ (p = 0,01) и более низкий уровень
клеток Th17 (p = 0,04). Пациенты с ПКС имели более
высокие сывороточные уровни антител IgG к SARSCoV-
2 (p = 0,01), гранулоцитарно-макрофагального
колониестимулирующего фактора (GM-CSF; p = 0,02)
и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF; p = 0,009).
Это исследование показало, что повышение в сы-
воротке крови GM-CSF является ключевым факто-
ром тяжести перенесенного COVID-19, а повышение
VEGF – вероятным маркером хронической гипок-
сии после повреждения легких, вызванного SARSCoV-
2 [37, 38].
В исследовании Y. Acosta-Ampudia и соавт.
(2022) у пациентов с ПКС выявлено провоспалитель-
ное состояние, характеризующееся повышенной ак-
тивностью IFN-α, TNF-α, GM-CSF, IL-17А, IL-6, IL-1β
и IL-13, тогда как уровень индуцированного ИФН-γ
белка 10 (IP-10) был снижен [39]. Кроме того, ПКС
характеризовался повышенным уровнем Th9, CD8+
эффекторных Т-л, наивных В-л и CD4+ эффектор-
ных Т-клеток памяти. После встречи со специфиче-
ским антигеном наивные CD4+ Т-хелперные клетки
активируются и дифференцируются в субпопуляции
эффекторных Т-хелперов, каждая из которых харак-
теризуется особым паттерном секреции и функции
цитокинов. Клетки Th1 опосредуют иммунитет к вну-
триклеточным патогенам, клетки Th2 обеспечивают
защиту от внеклеточных паразитов, а клетки Th17
участвуют в устойчивости к внеклеточным бактери-
ям и грибковым инфекциям. Другое эффекторное
подмножество, называемое Th9 (Т-хелперные клетки,
секретирующие IL-9), в ответ на комбинированные
сигналы TGF-β и IL-4 может быть вовлечено в раз-
витие иммуноопосредованных заболеваний (аутоим-
мунных, бронхиальной астмы) [40]. Повышение уров-
ня Th17-клеток (секретирующих IL-17) способствует
развитию аутоиммунных заболеваний, таких как са-
харный диабет 1-го типа, псориаз, тиреоидит Хаши-
мото, рассеянный склероз, ревматоидный артрит
и болезнь Крона.
С возрастом в связи со старением иммунной
системы процесс распознавания собственных и чуже-
родных антигенов становится менее точным, интен-
сивность иммунных реакций снижается, и сопутству-
ющие инфекции еще больше усугубляют аберрантные
реакции. Установлено, что пациенты с ПКС имели
высокоактивированные врожденные иммунные клет-
ки, у них отсутствовали наивные Т-л и В-л и они де-
монстрировали повышенную экспрессию IFN I типа
(IFN-β) и IFN III типа (IFN-λ1), которая оставалась
стабильно высокой через 8 месяцев после зараже-
ния [41]. У пациентов с ПКС по сравнению с группой
контроля обнаружено значительное повышение уров-
ня медиаторов IL-6 и CXCL1 и активной триптазы,
что подтверждает потенциальную роль иммунной
дисфункции в развитии этого состояния, связанного
с активацией тучных клеток (ТК), в подгруппе лиц
с ПКС, которые являются потенциальными терапев-
тическими мишенями у этих пациентов [42].
Специфический ответ антител против вируса
SARS-CoV-2 быстро снижается после выздоровления,
что может приводить к неэффективному удалению
вируса, усилению неспецифического воспалительно-
го ответа и увеличению риска повторного заражения.
В исследовании с участием сотрудников медицин-
ского учреждения (142 человека в возрасте от 36 до
55 лет), переболевших COVID-19, установлено, что
иммуноглобулины класса G сыворотки крови против
вируса SARS-CoV-2 сохраняются 7 месяцев и более
только у 56,3%, до 6 месяцев – у 12,7% и до 3 месяцев –
у 11,3%. Длительность сохранения иммунитета у муж-
чин и женщин не различалась, но выявлена статисти-
чески значимая прямая связь с возрастом [43].
Иммуномодулирующая терапия
Иммуномодулирующая терапия направлена на
восстановление нарушений иммунного ответа. Сле-
довательно, назначение иммунотропных препаратов
для восстановления иммунной защиты одновремен-
но с базисной терапией уже в острый период инфек-
ции COVID-19 может иметь большое значение для
сокращения сроков выздоровления и ликвидации
симптомов заболевания [44].
Накоплен значительный опыт по использо-
ванию в лечении пациентов с инфекцией COVID-19
наряду с базисной терапией иммуномодулятора азок-
симера бромида (АзБ; Полиоксидоний®), имеющего
высокие клиническую эффективность и профиль без-
опасности. Лекарственный препарат является произ-
водным полиэтиленпиперазина, обладает выражен-
ной иммунотропной активностью и в течение ряда лет
применяется в комплексном лечении герпетической,
микоплазменной, хламидийной и других инфекций,
а также осложненных инфекциями аллергических
и аутоиммунных заболеваний, рецидивирующей пиодермии
и пневмонии [45–47]. При воспалительных
заболеваниях АзБ выступает в качестве адъюванта
в развитии гуморального иммунного ответа и повы-
шает эффективность функционирования ВИС, влияет
на клетки ВИС (нейтрофилы, моноциты/макрофаги
и естественные киллеры) и опосредованно – на клет-
ки АИС (В-л и Т-л), оказывая иммуномодулирующий
эффект. На ранней стадии вирусной инфекции АзБ
вызывает повышение экспрессии рецепторов клеток
ВИС, в том числе MDA-5, что улучшает распознава-
ние вируса, а на более поздней стадии способствует
активации специфического иммунного ответа. В ре-
зультате моноциты и лимфоциты увеличивают синтез
ряда цитокинов, повышающих продукцию антител
В-л и функциональную активность Т-клеток.
Усиление фагоцитарной активности нейтрофи-
лов, моноцитов, макрофагов и действия естествен-
ных киллеров приводит к элиминации чужеродных
вирус-инфицированных клеток. Это сопровождается
выраженным клиническим эффектом. Под действи-
ем АзБ увеличиваются численность и активность
ДК, NK-клеток и CTL в плазме крови, обеспечиваю-
щих уничтожение зараженных вирусом клеток, ин-
дуцируется созревание ДК с повышением экспрессии
ко-стимулирующих молекул CD80+/86+, ICOSL, не-
обходимых для активации Т-фолликулярных клеток,
ключевого звена в продукции В-л специфических
высокоаффинных антител [48]. В результате увеличи-
вается относительное и абсолютное содержание Т-л
СD3+, СD4+ и соотношение СD4+/СD8+ лимфоци-
тов, содержание иммуноглобулинов А и G сыворотки
крови, нормализуется количество лейкоцитов крови.
В экспериментальном исследовании обнаружено, что
при совместном культивировании АзБ усиливает экс-
прессию на мембране ДК ко-стимулирующих молекул
CD80+ и CD86+, играющих важную роль в образова-
нии иммунологического синапса с Т- и В-лимфоцита-
ми, и процесс презентации ДК специфических анти-
генов Т-клеткам. Это проявляется в повышенной их
пролиферации и синтезе IFN-γ. Нагруженные смесью
гемагглютининов и молекул АзБ ДК обладали способ-
ностью стимулировать пролиферацию аутологичных
Т-л CD4+ и индуцировать синтез IFN-γ Т-л CD4+ бо-
лее интенсивно, чем при активации ДК смесью гемаг-
глютининов и липополисахаридов (одних из наиболее
сильных стимуляторов системы IFN). В клинических
исследованиях при комплексной терапии с АзБ тя-
желой инфекционной патологии (пневмония, сепсис
и др.) отмечено снижение концентрации IL-6, повы-
шение количества лимфоцитов, усиление фагоцитоза
и подавление нетоза, что приводило к уменьшению
очага воспаления и тяжести течения заболевания.
Свойство АзБ обеспечивать процессы фазно-
го перехода от врожденного к адаптивному иммун-
ному ответу, нарушенные у пациентов с тяжелой
формой COVID-19, а также его детоксикационное,
антиоксидантное, противовоспалительное и мембра-
нопротекторное действия способствовали приме-
нению АзБ в комплексной терапии этого инфекци-
онного заболевания. Защитные свойства АзБ были
продемонстрированы в проспективном исследова-
нии с участием медицинских сотрудников (n = 913),
работавших в «красных зонах» по лечению пациен-
тов с COVID-19 [49]. Группу, в которой был назначен
прием АзБ (12 мг под язык один раз в сутки 30 дней),
составили 577 человек, контрольную группу (без
АзБ) – 336 человек. Через 1 и 3 месяца наблюдения
оценивали частоту острых респираторных вирусных
инфекций (ОРВИ) и COVID-19. Через 1 месяц часто-
та заболеваний в группе АзБ составила 0,7 и 0,1%,
в группе без АзБ – 12,5 и 5,1% соответственно; через
3 месяца в группе АзБ – 13,1 и 2,4%, а группе без АзБ –
57,3 и 26,2% соответственно. В группе АзБ не было
больных пневмонией, а в контрольной группе их доля
составила 42,5%.
В многоцентровом проспективном открытом не-
интервенционном пострегистрационном исследовании
по изучению безопасности АзБ PASS (Post Authorisation
Safety Study, Словакия, 2017 г., 502 человека в 15 цен-
трах) в 90% случаев отмечено улучшение состояния па-
циентов в результате лечения [50]. Среди участников
были лица с инфекционными заболеваниями: хрони-
ческой рецидивирующей бактериальной инфекцией
(n = 194), хронической рецидивирующей вирусной ин-
фекцией (n = 209), острой бактериальной инфекцией
(n = 18), острой вирусной инфекцией (n = 23), а также
с аллергическими заболеваниями с вторичным имму-
нодефицитом (n = 58). Профиль безопасности АзБ был
подтвержден у всех категорий пациентов.
Метаанализ данных пяти клинических ис-
следований (КИ) по изучению эффективности АзБ
в комплексной терапии инфекционно-воспалитель-
ных заболеваний дыхательных путей у детей (n = 334)
в возрасте от 3 до 18 лет подтвердил сокращение
сроков выздоровления по сравнению с группой кон-
троля (n = 206) [51]. Среди пациентов были лица
с ОРВИ/ОРЗ (четыре КИ) и внебольничной пневмо-
нией у часто болеющих ОРЗ детей (одно КИ). Количество участников КИ колебалось от 40 до 207. По
сравнению с контрольной группой в группе при-
менения АзБ сократился период повышения тем-
пературы на -1,92 дня (95% доверительный интер-
вал (ДИ) -1,65; -1,15) согласно модели случайных
эффектов и на -1,4 дня (95% ДИ -3,16; -0,67) соглас-
но модели фиксированных эффектов. В сравнении
с контрольной группой применение АзБ сокращало
длительность лихорадки и интоксикации на 1,4 дня
(95% ДИ -1,65; -1,15), головной боли – на 0,53 дня
(95% ДИ -0,91; -0,15), боли в мышцах и суставах –
на 1,59 дня (95% ДИ -2,18; -1,00) и клинических симптомов
острого воспаления верхних дыхательных пу-
тей – на 1,23 дня (95% ДИ -1,32; -1,14).
Успешный опыт применения АзБ в Словакии
позволил внести АзБ в клинические рекомендации
этой страны по лечению пациентов с COVID-19 [52].
В открытом многоцентровом КИ госпитализи-
рованным пациентам с COVID-19 (n = 81) наряду
с базовой терапией вводили АзБ по 12 мг внутри-
венно один раз в день в течение 3 дней, затем вну-
тримышечно через день до 17-го дня [53, 54]. Для
сравнения использовали данные рандомизирован-
ного КИ контрольной группы (n = 100). Первичной
конечной точкой была оценка клинического состо-
яния пациента (7-point Ordinal Scale; OS) на 15-й
день по сравнению с исходным, вторичной – ле-
тальный исход к 28-му дню. Доля пациентов с ин-
вазивной и неинвазивной вентиляцией легких была
больше в группе АзБ, чем в контрольной. Средняя
продолжительность госпитализации пациентов
в группе применения АзБ составила 19,3 дня. Ин-
дикаторные показатели при пневмонии и функция
дыхания к 15-му дню улучшились у всех пациен-
тов этой группы. К 28-му дню летальных исходов
в группе АзБ не было. Улучшение среднего показа-
теля OS к 14/15-му дню в контрольной группе было
незначительным (OS 3,99–3,87), а в группе АзБ – вы-
раженным (OS 4,36–3,90). Средняя длительность го-
спитализации в контрольной группе не отличалась
(16,0 дней); но к 28-му дню летальность составила
25,0% (n = 25). Следовательно, применение АзБ в ком-
бинации со стандартным лечением было безопасным,
хорошо переносилось пациентами и показало клини-
ческую эффективность.
В открытом нерандомизированном обсерва-
ционном одноцентровом проспективном КИ изуче-
на эффективность включения АзБ в комплексную
терапию пациентов с COVID-19, госпитализиро-
ванных в отделение реанимации и интенсивной те-
рапии (ОРИТ) Городской клинической больницы
№ 24 г. Москвы [55]. Критериями включения на обо-
их этапах исследования были следующие: госпита-
лизированные мужчины и небеременные женщины
с подтвержденным методом полимеразной цепной
реакции наличием вируса SARS-CoV-2. Диагноз
COVID-19 был подтвержден (вирус идентифициро-
ван), и на компьютерной томограмме грудной клет-
ки имелись данные о двусторонних полисегментар-
ных вирусных поражениях легких. Полиоксидоний®
назначали пациентам в дозе 6 мг 3 раза в сутки
внутримышечно в течение 4 дней. Исследуемую
группу составили 12 человек (средний возраст –
66,75 ± 4,5 года), контрольную группу – 20 человек
(средний возраст – 70,7 ± 12,5 года). Проводился
сравнительный анализ полученных результатов в рам-
ках рандомизированного ретроспективного фармакоэпидемиологического
исследования. Результаты ис-
следования показали, что в контрольной группе доля
выживших пациентов составила 35%, в исследуемой
группе – 50%, а потребность в искусственной венти-
ляции легких (ИВЛ) за время нахождения в ОРИТ –
90 и 58,3% соответственно. Частота развития сепсиса
составила 65% в контрольной и 25% в исследуемой
группе; септический шок регистрировался только
у пациентов контрольной группы (25%). Таким об-
разом, результаты КИ показали увеличение доли вы-
живших пациентов в группе, получавшей АзБ, значи-
тельно меньшее число эпизодов сепсиса, отсутствие
развития септического шока и меньшую потребность
в ИВЛ. В условиях ОРИТ оптимальным является
внутривенное введение препарата. Применение АзБ
в лечении инфекций дыхательных путей в комплек-
се со стандартной схемой терапии пациентов с вне-
больничной пневмонией сокращало длительность
госпитализации, пребывания в ОРИТ, длительность
фебрильной лихорадки, частоту развития септиче-
ского шока и дыхательной недостаточности.
В проспективном открытом сравнительном КИ
в параллельных группах проведена оценка влияния
АзБ в дозе 12 мг под язык ежедневно в течение 10 дней
на выраженность и длительность некоторых симпто-
мов, уровень хронического стресса и хронической
усталости, сохраняющихся свыше 12 недель после
COVID-19 [56]. С целью оценки изменений симпто-
мов ПКС после медикаментозной коррекции данного
состояния АзБ проведен опрос 90 пациентов мужско-
го и женского пола: опытная группа АзБ – 55 человек,
группа сравнения – 35 человек, которые не получали
медицинских препаратов. На 10-й день наблюдения
в опытной группе по сравнению с группой сравнения
отмечено статистически значимое снижение частоты
и выраженности боли в суставах и мышцах, головной
боли и головокружения, уменьшение частоты встре-
чаемости гипосмии, улучшение концентрации вни-
мания. Значимо меньшая выраженность симптома
общей слабости отмечена в опытной группе уже на
5-й день исследования. Нежелательных явлений во
время приема исследуемого препарата участниками
исследования не отмечено.
Результаты и обсуждение
Данные проанализированных исследований по-
казали, что у части пациентов после COVID-19, осо-
бенно при тяжелом течении заболевания, происходит
нарушение каскада механизмов перехода из неспеци-
фической в специфическую фазу активации иммун-
ной системы с синтезом антител для нейтрализации
и освобождения организма от вируса SARS-CoV-2. Ци-
топатическое действие вируса SARS-CoV-2 вызывает
гибель иммунных клеток, что ведет к угнетению адек-
ватного иммунного ответа на инфекционный агент.
Кроме того, при лечении COVID-19 тяжелого течения
часто используют глюкокортикостероиды, которые
обладают иммуносупрессирующим эффектом и могут
способствовать сохранению вирусной нагрузки. При
инфекции COVID-19 отмечается снижение количе-
ства лимфоцитов с нарушением функции CD4+, CD8+
и NK-клеток, которое может сохраняться длительно,
что также негативно отражается на устранении вируса
и формировании длительного иммунитета.
Длительное сохранение провоспалительного
и эффекторного фенотипа иммунного ответа, вызван-
ного инфекцией SARS-CoV-2, оказывает пролонги-
рованное остаточное действие на ВИС и АИС и спо-
собствует клиническим проявлениям ПКС, снижает
качество жизни и трудоспособность пациентов. При-
менение иммуномодулятора АзБ с целью коррекции
нарушений иммунитета, возникших под действием
вируса SARS-CoV-2 и задействованных в реализации
иммунного ответа клеточных популяций и динамики
уровней цитокинов, способствует сокращению сроков
клинических проявлений ПКС. Действие иммуномо-
дулятора АзБ направлено на регуляцию ключевых то-
чек нарушенных взаимодействий ВИС и АИС после
инфекции COVID-19. При его применении наблюда-
ется повышение экспрессии рецепторов врожденного
иммунитета на ранней стадии вирусной инфекции
(в том числе MDA-5) и улучшение распознавания ви-
руса, а в период выздоровления – повышение уровня
лимфоцитов, активация специфического иммунного
ответа, усиление активности фагоцитоза и выведе-
ния вирус-инфицированных клеток, уменьшение вос-
паления, снижение концентрации IL-6, подавление
нетоза. Следовательно, АзБ обеспечивает восстанов-
ление процессов фазного перехода от врожденного
к адаптивному иммунному ответу, нарушенных у па-
циентов с тяжелой формой COVID-19. Представлен-
ные КИ подтверждают эффективность АзБ как сред-
ства профилактики, лечения COVID-19 в острой фазе
инфекции, так и в период ПКС. Таким образом, им-
мунотропная терапия с применением синтетического
иммуномодулятора АзБ является одним из перспек-
тивных методов профилактики и лечения инфек-
ции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и последствий
COVID-19 [56, 57].
Подтверждено профилактическое применение
АзБ с целью экстренной (постконтактной и внутриочаговой)
профилактики, а также для сезонной про-
филактики в группах повышенного риска острой
респираторной инфекции (ОРИ) [58]. Установлено,
что сублингвальный прием АзБ в форме таблеток
по 12 мг 1 раз в день длительностью до 1 месяца или
тремя курсами длительностью по 10 дней с 4-днев-
ными интервалами между ними может снижать риск
заболевания COVID-19 и ОРИ, а также число случаев
тяжелого течения, сопровождающихся пневмонией.
В пользу протективной эффективности АзБ свиде-
тельствуют расчетные эпидемиологические показа-
тели: индекс эпидемиологической эффективности
(IЕ = 7,74) и коэффициент защищенности (Е = 87,1%).
Амбулаторным пациентам может быть показано вну-
тримышечное или сублингвальное применение пре-
парата. Применение АзБ может способствовать
сокращению сроков госпитализации и выздоров-
ления пациентов при внебольничных пневмони-
ях, ОРИ и COVID-19, включая COVID-19-ассоциированные
пневмонии и ПКС. Азоксимера бромид
оказывает положительное влияние на иммунные
механизмы и характеризуется хорошим профилем
безопасности.
Заключение
Результаты экспериментальных и клиниче-
ских исследований подтверждают важную роль им-
мунной системы в процессе разрешения вирусной
пневмонии при COVID-19 и сохранении клиниче-
ских проявлений ПКС. Согласно результатам КИ,
применение лекарственного средства АзБ, направ-
ленного на восстановление функций ВИС и АИС,
как в острой фазе болезни, так и в период выздоров-
ления после инфекционного заболевания обеспечи-
вает восстановление нарушенных функций иммун-
ной системы, сокращение сроков воспалительных
изменений в поврежденных органах и проявлений
ПКС у пациентов.
Литература
1. Maggi E., Giuseppe Azzarone B., Canonica G.W.,
Moretta L. What we know and still ignore on
COVID-19 immune pathogenesis and a proposal
based on the experience of allergic disorders. Allergy.
2022; 77 (4): 1114–1128.
2. Utrero-Rico A., Ruiz-Ruigómez M., Laguna-Goya R. et
al. A Short corticosteroid course reduces symptoms and
immunological alterations underlying long-COVID.
Biomedicines. 2021; 9 (11): 1540.
3. Jarrott B., Head R., Pringle K.G. et al. “Long COVID” –
a hypothesis for understanding the K. G. biological basis
and pharmacological treatment strategy. Pharmacol. Res.
Perspect. 2022; 10 (1): e0091.
4. Petersen M.S., Kristiansen M.F., Hanusson K.D. et al.
Long COVID in the Faroe Islands – a longitudinal study
among non-hospitalized patients. Clin. Infect. Dis. 2020:
ciaa1792.
5. Patterson B.K., Guevara-Coto J., Yogendra R. et al.
Immune-based prediction of COVID-19 severity and
chronicity decoded using machine learning. Front.
Immunol. 2021; 12: 700782.
6. Bennett J.M., Reeves G., Billman G.E., Sturmberg J.P.
Inflammation-nature’s way to efficiently respond to all
types of challenges: implications for understanding and
managing “the epidemic” of chronic diseases. Front.
Med. (Lausanne). 2018; 5: 316.
7. Folchetti N. Overview of the immune system. In:
Kuby Immunology. Ed. by R.A. Goldsby, T.J. Kindt,
B.A Osborne. 4th edn. W.H. Freeman & Company, 2000.
8. Биличенко Т.Н. Факторы риска, иммунологические
механизмы и биологические маркеры тяжелого те-
чения COVID-19 (обзор исследований). РМЖ. Меди-
цинское обозрение. 2021; 5 (5): 237–244.
9. Yao X.H., He Z.C., Li T.Y. et al. Pathological evidence for
residual SARS-CoV-2 in pulmonary tissues of a readyfor-
discharge patient. Cell. Res. 2020; 30: 541–543.
10. Nienhold R., Ciani Y., Koelzer V.H. et al. Two distinct
immunopathological profiles in autopsy lungs of
COVID-19. Nat. Commun. 2020; 11: 5086.
11. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. et al. Pulmonary
vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis
in COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020; 383: 120–128.
12. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology
to viruses: what decides the outcome? Nat. Rev. Immunol.
2010; 10: 514–526.
