Насунова А.Ю., Ненашева Н.М. К вопросу о сезонном аллергическом рините. Практическая аллергология. 2023; (1): 8–14. DOI 10.46393/27129667_2023_1_8
Руководящие документы определяют порядок фармакотерапии аллергического ринита. Средствами первой линии являются антигистаминные препараты второго поколения, в частности биластин. Результаты клинических иссле- дований подтверждают высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость препарата при лечении сезонного аллергического ринита.
В преддверии очередного аллергического сезона необходимо вспомнить основные характеристики аллергического ринита (АР) и подходы к его лечению. Наиболь- шая активность пыления в центральной полосе России наблюдается в период цветения де- ревьев. Ежегодно он начинается с цветения ольхи – ориентировочно с 30 марта – 1 апреля. Цветение может начинаться раньше или позже в зависимости от погодных условий. По данным пыльцевого мони- торинга, самое раннее цветение деревьев наблюдалось 12 марта 2002 г., самое позднее – 15 апреля 2012 г. Ин- тенсивность пыления оценивается по специальной шкале от низкой до очень высокой, при которой мо- гут наблюдаться ярко выраженные симптомы у боль- шинства сенсибилизированных пациентов. Средняя концентрация пыльцы ольхи в пик пыления может достигать 450 пыльцевых зерен в 1 м3 воздуха. Вслед за ольхой зацветает орешник. Средняя концентрация пыльцы орешника в пик пыления может достигать 90 пыльцевых зерен в 1 м3 воздуха. Затем наступает сезон пыления березы. Концентрация пыльцы березы в пик пыления составляет в среднем 6000 пыльцевых зерен в 1 м3 воздуха за сутки [1]. Как известно, АР – это воспаление слизистой оболочки полости носа, характеризующееся наличием ежедневно проявляющихся в течение хотя бы часа или более одного из следующих симптомов: заложенность носа (назальная обструкция), выделения из носа (рино- рея), чихание и зуд в носу [2–4]. Заболеваемость АР представляет серьезную про- блему здравоохранения в ряде стран, включая Россию, где его распространенность варьирует от 10 до 24% [5]. Со- гласно данным Международного исследования астмы и аллергии в детском возрасте (ISAAC), общая распро- страненность риноконъюнктивита у детей шести-семи лет составляет 8,5%, от 13 до 14 лет – 14,6% [6]. По ре- зультатам исследований, проведенных Глобальной сетью по аллергии и астме в Европе (Global Allergy and Asthma European Network, GA2LEN) с участием России, распро- страненность АР у подростков 15–18 лет – 34,2% [7, 8]. Однако по данным официальной российской статисти- ки, степень распространенности АР значительно ниже: лишь 305 974 пациента имели диагноз АР в 2017 г., что составляло 0,21%, в 2021 г. показатель выше – 0,86% [7]. Одной из причин такого несоответствия является отсут- ствие статистических данных о легких формах АР с не- значительным количеством больных, состоящих на дис- пансерном учете. Только 45% пациентов с симптомами АР обращаются за медицинской помощью, вместе с тем 93% этих пациентов уже имеют среднетяжелые и тяже- лые формы заболевания [9]. Симптомы АР влияют на все аспекты жизни – социальные, физические и профессиональные [10–12]. В периоды обострений у 90% пациентов снижается качество жизни, более 50% жалуются на сонливость и головные боли, что приводит к снижению продук- тивности трудовой деятельности, а именно 2 млн про- пущенных учебных дней, 6 млн пропущенных рабочих дней и 28 млн рабочих дней со сниженной работоспо- собностью в год [11, 13]. У пациентов с АР наблюдается снижение скорости принятия решений, уменьшается объем кратковременной памяти, снижается концентра- ция внимания [14]. Своевременная диагностика и лечение АР спо- собствуют уменьшению проявления указанных выше факторов и повышению производительности труда. Финансовые затраты на лечение АР ежегодно уве- личиваются. Так, в США в период с 2000 по 2005 г. они возросли практически вдвое (с 6,1 до 11,2 млрд долл.) [15]. В дополнение к расходам, непосредственно связанным с диагностикой и лечением АР, взаимосвязь симптомов ринита с астмой, синуситом и конъюнктивитом еще больше увеличивает расходы на визиты к врачам и ле- чение. У 50–90% больных АР сочетается с аллергиче- ским конъюнктивитом, особенно при сезонных прояв- лениях АР. Наличие в анамнезе у ребенка АР увеличи- вает риск развития бронхиальной астмы (БА) в семь раз в возрасте 7–12 лет, в четыре раза в возрасте 12–20 лет и в три раза в возрасте 20–44 лет [16]. 30–50% боль- ных АР страдают атопической БА, а 55–85% больных БА отмечают симптомы АР [17]. Тяжесть течения АР коррелирует с тяжестью симптомов астмы. Эта корре- ляция отмечена у 15,3% пациентов со среднетяжелым АР и 29,2% пациентов с тяжелым АР [18]. Без долж- ного лечения АР крайне сложно достигнуть контроля БА [19]. Таким образом, АР вовсе не безобидное заболева- ние, поэтому важно обеспечить своевременную и пра- вильную диагностику и проводить необходимое лечение с целью предотвращения развития осложнений. Современные классификации систематизируют различные формы АР по ряду критериев: 1) причинно-значимый фактор; 2) продолжительность симптомов; 3) тяжесть клинических проявлений; 4) степень контроля заболевания. В зависимости от причинно-значимого фактора АР подразделяют на сезонный, круглогодичный и про- фессиональный [5, 20]. На долю сезонного АР приходит- ся от 1 до 40% случаев, круглогодичного – от 1 до 18%. Сезонный АР развивается в определенные пери- оды года, что соответствует пылению ветроопыляемых растений или спорообразованию плесневых грибов. В центральных районах России выделяют три сезона па- линации растений [5]: 1) весенний (с конца марта по май), обусловлен- ный цветением деревьев (ольха, орешник, береза и т.д.);
2) ранний летний (с июня по середину июля), харак- теризуется цветением луговых трав (тимофеевка, овсяница, ежа и т.д.); 3) поздний летне-осенний (с середины июля по сен- тябрь), связанный с пылением сорных трав: слож- ноцветных (подсолнечник, полынь, амброзия) и маревых (лебеда). Эти периоды определяют сезонность клиниче- ских проявлений АР. Круглогодичный АР возникает в результате воздействия аллергенов, обнаруженных в окружаю- щей среде в концентрациях, достаточных для того, чтобы быть причиной симптомов заболевания в те- чение всего года. Потенциальными аллергенами, вызывающими круглогодичный АР, являются кле- щи домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farina), другие компоненты до- машней пыли (библиотечная пыль, тараканы и т.д.), домашние животные (кошки, собаки и т.д.), споры плесневых грибов, например, в Центральной Евро- пе или пыльца ветроопыляемых растений в тропи- ках [21]. Профессиональный АР наблюдается у лиц, по роду своей деятельности постоянно контактирую- щих с различными аллергенами (мука, медикаменты, пух, перо, латекс и т.д.). На основании продолжительности симптомов АР классифицируют на интермиттирующий и персистиру- ющий [22]. Об интермиттирующем АР идет речь, когда симптомы беспокоят менее четырех дней в неделю или менее четырех недель в году, о персистирующем АР – при наличии симптомов более четырех дней в неделю и более четырех недель в году. В зависимости от влияния симптомов на пока- затели качества жизни (повседневная деятельность и спорт, работоспособность и успеваемость в шко- ле, сон и наличие ярко выраженных симптомов) АР классифицируют на легкий или среднетяжелый/тя- желый [4]. При легком АР влияние симптомов на все аспекты качества жизни минимально. При умерен- ном или тяжелом АР, напротив, симптомы значимо влияют на один или несколько показателей качества жизни. В зависимости от уровня контроля заболевания различают контролируемый, частично контролируемый и неконтролируемый АР. Наиболее простым методом оценки контроля АР является использование визуаль- ной аналоговой шкалы (ВАШ). Значение показателя самооценки пациента менее 2 баллов по ВАШ соответ- ствует контролируемому АР, 2–5 баллов – частично кон- тролируемому АР, более 5 баллов — неконтролируемому АР [4, 23]. Как интермиттирующий, так и персистирую- щий АР характеризуются легким или среднетяжелым/ тяжелым клиническим течением, а разные формы за- болевания могут переходить одна в другую в ходе есте- ственного течения аллергического заболевания и/или в результате терапии. Приблизительно у 44–87% паци- ентов с АР наблюдается смешанный ринит (сочетание АР с неаллергическим ринитом) [24]. Сезонный АР может иметь интермиттирующее течение, например, у некоторых пациентов симптомы на- блюдаются только в период цветения березы. Однако он также может иметь и персистирующую форму, например, у пациентов с аллергией на цветение трав. Споры грибов и аллергены клещей домашней пыли относятся к кругло- годичным аллергенам, но их количество в окружающем воздухе также зависит от времени года. Таким образом, персистирующий АР может иметь волнообразное тече- ние и сопровождаться сезонными вспышками [21]. При этом некоторые пациенты имеют моносенсибилизацию, тогда как другие полисенсибилизированы. Учитывая вышесказанное, эффективная терапия имеет решающее значение для сохранения качества жиз- ни в аллергический сезон. Терапия сезонного АР включает четыре основных принципа и зачастую требует комбинированного подхо- да [25]: 1) обучение пациентов; 2) избегание контакта с аллергеном (например, пла- нирование отпуска и выезд за пределы региона цветения); 3) фармакотерапия; 4) иммунотерапия аллергенами (сублингвально или подкожно).
Большинство пациентов с АР нуждаются в фар- макотерапии для контроля симптомов заболевания. При выборе того или иного метода фармакотерапии следует учитывать степень выраженности симптомов заболева- ния, эффективность, безопасность, особенности приме- нения конкретных лекарственных средств, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний, затраты на ле- чение, при этом необходимо принимать во внимание потребности самого пациента и способность следовать назначенной терапии. Поскольку большое количество средств доступ- ны без рецепта, пациенты часто занимаются самолече- нием, используя «старые» седативные антигистаминные препараты, на втором месте по частоте применения – де- конгестанты [26, 27]. Российскими исследователями на основании анализа онлайн-интервью (30 вопросов, 328 взрослых респондентов) проведена оценка выраженности и тя- жести отдельных симптомов АР (заложенность носа, насморк/выделения из носа, чихание и зуд в носу, ка- шель), глазных симптомов и общих симптомов (общее недомогание, сонливость и головная боль) [26]. Со- гласно результатам опроса, 60% респондентов стра- дали сезонным АР, 40% – круглогодичным АР. Только у 17% пациентов симптомы минимально влияли на по- казатели качества жизни, у 83% опрошенных степень влияния на качество жизни определялась как умерен- ная или выраженная. Примерно половина респон- дентов никогда не обращались к врачу для получения рекомендаций по лечению АР, приобретали лекар- ственные препараты по совету родственников, друзей и фармацевтов в аптеке. Среди приобретаемых препа- ратов преобладали деконгестанты и антигистаминные средства. Задача врача состоит в информировании паци- ентов о необходимости адекватного лечения с исполь- зованием современных, эффективных, безопасных лекарственных препаратов [28]. В основном докумен- те, являющемся руководством по лечению АР, – ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma – Аллергиче- ский ринит и его влияние на бронхиальную астму) со- держится детальный перечень характеристик, которым должен соответствовать пероральный H1-антигиста- минный препарат [4]. Важнейшими свойствами являются мощная и избирательная блокирующая активность в отно- шении H1-рецепторов, быстрое начало и продолжи- тельность действия, эффективность в борьбе против всех симптомов аллергического риноконъюнкти- вита, включая заложенность носа, отсутствие взаи- модействия с цитохромом P450 (CYP 450), влияния на дневную активность, когнитивные и психомотор- ные функции, седативного действия и антихолинер- гической активности, кардиотоксичности и тахифи- лаксии. Всем указанным требованиям отвечает Н1-ан- тигистаминный препарат второго поколения биластин [29, 30]. Он характеризуется быстрым началом (один час после приема внутрь) и пролонгированным действием (более суток) (рис. 1). По данным исследования с участием здоровых добровольцев, принимавших однократную дозу била- стина 20 мг, средняя пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 220 мкг/л и достигается в те- чение 1,3 часа после приема внутрь (tmax). Период по- лувыведения составляет 14,5 часов. Связь с белками плазмы крови – 84–90%. Биодоступность при приеме внутрь составляет 60%. Примерно 95% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками (28,3%) и желчью (66,5%) [31]. Такой фармакокинетический профиль заметно снижает вероятность метаболиче- ских взаимодействий между лекарственными сред- ствами [32]. Биластин дозозависимо ингибирует (константа ингибирования (Кi) 144 nM) связывание [3H]пирила- мина с H1-рецепторами в мозжечке морской свинки с аффинностью примерно в три раза большей, чем у цетиризина (Кi 143 nM), и в пять раз большей, чем у фексофенадина (Ki 246 nM). Аналогичные резуль- таты получены в культуре клеток эмбриональных почек человека [29]. Исследования in vitro подтвер- ждают отсутствие антагонистической активности в отношении широкого спектра других рецепторов: H2, H3, H4, 5-HT2a, брадикинина B1, лейкотриена D4, ре- цепторов потенциал-зависимых кальциевых каналов, α1- и β2-адренорецепторов, M1–M5 мускариновых ре- цепторов [29, 33]. Эффективность биластина в дозе 20 мг один раз в день неоднократно продемонстрирована в клиниче- ских исследованиях с участием взрослых и подрост- ков с сезонным [34, 35] и круглогодичным АР [36, 37]. По сравнению с плацебо в группе получавших биластин зарегистрировано снижение суммарного балла симпто- мов АР (стандартизованная средняя разница -0,28; 95%- ный доверительный интервал (95% ДИ) -0,43…-0,12; p < 0,001). Препарат оказывал благоприятное воздей- ствие на назальные (среднее отклонение -12,00; 95%
ДИ -17,78…-6,22; p < 0,001) и неназальные симпто- мы (среднее отклонение -9,80; 95% ДИ -13,27…-6,33; p < 0,001) [27]. При этом интенсивность проявлений на- зальных симптомов (заложенность носа, ринорея, чиха- ние и зуд в носу) снизилась на 42,4% по сравнению с ис- ходным уровнем, тогда как выраженность неназальных симптомов (слезотечение, покраснение и зуд в глазах) – на 49,8% [35] (рис. 2). В исследовании с использованием провока- ционной камеры воспроизводили экспозицию ал- лергена, идентичную реальным условиям, с целью оценки эффективности различных антигистамин- ных препаратов, включая биластин (рис. 3) [30]. Все протестированные препараты (цетиризин, фексофе- надин и биластин) оказались значительно (p < 0,001) эффективнее плацебо в отношении среднего балла назальных симптомов. Анализ полученных в раз- личные временные интервалы данных подтвержда- ет большую продолжительность действия биластина и цетиризина (p < 0,001) в сравнении с фексофенади- ном [30]. Снижение выраженности проявлений аллерги- ческого риноконъюнктивита сопровождалось улуч- шением качества жизни больных на основании анали- за опросника RQLQ (Rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire) (cреднее отклонение 0,30; 95% ДИ 0,02– 0,58, p < 0,005) [34]. Проводились исследования влияния семиднев- ного курса лечения биластином 20 мг у пациентов
с АР и/или хронической крапивницей на способность управления транспортными средствами и другой сложной техникой [38]. Психофизические показатели оценивались с помощью высокоскоростного симуля- тора Формулы-1. Полученные данные свидетельству- ют, что препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и в целом не угнетает психомоторные функции (скорость реакции и тест на внимательность) при применении в терапевтиче- ских дозах [38]. Безопасность применения биластина доказана результатами многочисленных исследований. В об- щей сложности более 3000 пациентов получали била- стин в дозе 20 мг один раз в день в течение 2–4 недель. Частота нежелательных явлений, связанных с лече- нием, не отличалась между плацебо (12,8%), биласти- ном (12,7%) и другими антигистаминными препара- тами: цетиризином (14,3%), дезлоратадином (11,6%), левоцетиризином (15,8%). Сонливость возникала с одинаковой частотой у пациентов, получавших биластин (3,5%) и плацебо (2,9%) [33]. Тем не менее цетиризин связан со значительно большей часто- той сонливости (7,6%, p < 0,001) в сравнении с би- ластином, а левоцетиризин – в сравнении с плацебо (6,1%, p < 0,05) [33]. В крупномасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием в общей сложности 683 пациентов с сезонным АР биластин по сравнению с цетиризином продемонстрировал меньшую частоту нежелательных побочных эффектов (14,5% против 24,6%, p ≤ 0,01), возникновения уста- лости (0,4% против 4,8%, p ≤ 0,01) и сонливости (1,8% против 7,5%) [15]. Следовательно, в повседневной клинической практике биластин имеет лучший про- филь безопасности, чем цетиризин. Результаты исследования подтвердили отсут- ствие у биластина седативного эффекта. При одновре- менном применении биластина и лоразепама не вы- явлено усиления влияния биластина на центральную нервную систему (ЦНС). Также биластин не усилива- ет действие этанола на ЦНС. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследова- нии не выявлено нарушений психомоторных функций при одновременном приеме биластина в сочетании с алкоголем, тогда как стандартные дозы гидроксизи- на и цетиризина усугубляли влияние алкоголя на пси- хомоторную деятельность [31, 39]. С помощью пози- тронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) оценивалась способность антигистаминных препаратов связы- ваться с H1-рецепторами в головном мозге. Этот пара- метр был близок к нулю для биластина (-3,92%), тогда как антигистаминные препараты первого поколения имели высокую способность связываться с H1-рецеп- торами (+54%). Это подтверждает, что биластин прак- тически не проникает через гематоэнцефалический
барьер и не взаимодействует с H1-рецепторами голов- ного мозга. Таким образом, биластин имеет минимальную способность вызывать побочные эффекты со стороны ЦНС [40–42] (таблица). Кроме того, он не удлиняет ин- тервал QT [43, 44]. Подводя итог, можно сделать вывод, что в ны- нешний аллергический сезон в арсенале врача имеется эффективный, безопасный и хорошо переносимый ан- тигистаминный препарат второго поколения биластин (Никсар) [44]. Несомненно, он поможет быстро и эф- фективно достичь контроля симптомов АР и подарит пациентам возможность насладиться прелестью весны и лета. Литература 1. https://allergotop.com (дата обращения 05.04.2023). 2. Khan D.A. Allergic rhinitis and asthma: epidemiology and common pathophysiology. Allergy Asthma Proc. 2014; 35 (5): 357–361. 3. Van Cauwenberge P., Bachert C., Passalacqua G. et al. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy. 2000; 55 (2): 116–334. 4. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008; 63 (Suppl. 86): 8–160. 5. Аллергический ринит. Клинические рекомендации. 2022 г. 6. Aït-Khaled N., Pearce N., Anderson H.R. et al. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three. Allergy. 2009; 64 (1): 123–148. 7. Tomilova A.Yu., Namazova-Baranova L.S., Torshkhoeva R.M. et al. Prevalence of allergic rhinitis in Russian adolescents. Eur. Resp. J. 2011; 38 (S55): 4286.
8. Намазова-Баранова Л.С., Алексеева А.А., Алтунин В.В. и др. Аллергия у детей: от теории – к практике. Серия «Современная педиатрия: от теории – к практике». М.: ПедиатрЪ, 2011: 668. 9. Maloney J., Berman G., Gagnon R. et al. Sequential treatment initiation with timothy grass and ragweed sublingual immunotherapy tablets followed by simultaneous treatment is well tolerated. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016; 4 (2): 301–309.e2. 10. Devillier P., Bousquet J., Salvator H. et al. In allergic rhinitis, work, classroom and activity impairments are weakly related to other outcome measures. Clin. Exp. Allergy. 2016; 46 (11): 1456–1464. 11. Zhou S., Hur K., Shen J., Wrobel B. Impact of sinonasal disease on depression, sleep duration, and productivity among adults in the United States. Laryngoscope Investig. Otolaryngol. 2017; 2 (5): 288–294. 12. Hoehle L.P., Speth M.M., Phillips K.M. et al. Association between symptoms of allergic rhinitis with decreased general health-related quality of life. Am. J. Rhinol. Allergy. 2017; 31 (4): 235–239. 13. Vandenplas O., Vinnikov D., Blanc P.D. et al. Impact of rhinitis on work productivity: a systematic review. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2018; 6 (4): 1274–1286.e9. 14. Томилова А., Торшхоева Р., Намазова Л., Кузенко- ва Л. Аллергический ринит у детей: влияет ли тера- пия на когнитивные функции и качество жизни па- циентов. Педиатрическая фармакология. 2008; 5 (1): 46–52. 15. Soni A. Allergic rhinitis: trends in use and expenditures, 2000 to 2005. Statistical Brief #204. Bethesda, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2008. 16. Burgess J.A., Walters E.H., Byrnes G.B. et al. Childhood allergic rhinitis predicts asthma incidence and persistence to middle age: a longitudinal study. J. Allergy. Clin. Immunol. 2007; 120 (4): 863–869. 17. Курбачева О.М. Клинические, патогенетические и эко- номические аспекты применения аллерген-специфиче- ской иммунотерапии. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2007. 47 с. 18. Sasaki M., Yoshida K., Adachi Y. Factors associated with asthma control in children: findings from a national Webbased survey. Pediatr. Allergy Immunol. 2014; 25 (8): 804– 809. 19. Nappi E., Paoletti G., Malvezzi L. et al. Comorbid allergic rhinitis and asthma: important clinical considerations. Expert Rev. Clin. Immunol. 2022; 18 (7): 747–758. 20. Wallace D.V., Dykewicz M.S., Bernstein D.I. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122 (2 Suppl.): S1–84. Erratum in: J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122 (6): 1237. 21. Emeryk A., Emeryk-Maksymiuk J., Janeczek K. New guidelines for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Postepy Dermatol. Alergol. 2019; 36 (3): 255–260.
22. Bousquet J., Van Cauwenberge P., Khaltaev N.; ARIA Workshop Group; World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108 (5 Suppl.): S147–S334. 23. Muraro A., Lemanske R.F.Jr., Hellings P.W. et al. Precision medicine in patients with allergic diseases: airway diseases and atopic dermatitis – PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (5): 1347– 1358. 24. Settipane R.A., Charnock D.R. Epidemiology of rhinitis: allergic and nonallergic. Clin. Allergy Immunol. 2007; 19: 23–34. 25. Bousquet J., Schünemann H.J., Togias A. et al. Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) guidelines for allergic rhinitis based on Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) and real-world evidence. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145 (1): 70–80.e3. Erratum in: J. Allergy Clin. Immunol. 2022; 149 (6): 2180. 26. Шиленкова В.В., Ненашева Н.М. Аллергический ринит: на чем основан выбор лекарственного препарата паци- ентом? Результаты российского исследования. Вестник оториноларингологии. 2021; 86 (2): 54–61. 27. Randhawa A.S., Noor M.N., Md Daud M.K., Abdullah B. Efficacy and safety of bilastine in the treatment of allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Front. Pharmacol. 2022; 12: 731201. 28. Bousquet J., Ansótegui I., Canonica G.W. et al. Establishing the place in therapy of bilastine in the treatment of allergic rhinitis according to ARIA: evidence review. Curr. Med. Res. Opin. 2012; 28 (1): 131–139. 29. Corcóstegui R., Labeaga L., Innerarity A. et al. In vivo pharmacological characterisation of bilastine, a potent and selective histamine H1 receptor antagonist. Drugs R.D. 2006; (7): 219–231. 30. Horak F., Zieglmayer P., Zieglmayer R., Lemell P. The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber. Inflamm. Res. 2010; 59 (5): 391–398. 31. Инструкция по медицинскому применению пре- парата Биластин ЛП-003735. [Электронный ре- сурс] https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 05.04.2023). 32. Jauregizar N., de la Fuente L., Lucero M.L. et al. Pharmacokinetic- pharmacodynamic modelling of the antihistaminic (H1) effect of bilastine. Clin. Pharmacokinet. 2009; 48 (8): 543–554. 33. Church M.K. Safety and efficacy of bilastine: a new H(1)-antihistamine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Expert Opin. Drug Saf. 2011; 10 (5): 779–793. 34. Bachert C., Kuna P., Sanquer F. et al. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy. 2009; 64 (1): 158–165. 35. Kuna P., Bachert C., Nowacki Z. et al. Efficacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallel- group study. Clin. Exp. Allergy. 2009; 39 (9): 1338– 1347. 36. Sastre J., Mullol J., Valero A., Valiente R.; Bilastine Study Group. Efficacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo in the treatment of perennial allergic rhinitis. Curr. Med. Res. Opin. 2012; 28 (1): 121–130. 37. Okubo K., Gotoh M., Asako M. et al. Efficacy and safety of bilastine in Japanese patients with perennial allergic rhinitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, parallel-group phase III study. Allergol. Int. 2017; 66 (1): 97–105. 38. Demonte A., Guanti M.B., Liberati S. et al. Bilastine safety in drivers who need antihistamines: new evidence from high-speed simulator driving test on allergic patients. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018; 22 (3): 820–828. 39. García-Gea C., Martínez J., Ballester M.R. et al. Psychomotor and subjective effects of bilastine, hydroxyzine, and cetirizine, in combination with alcohol: a randomized, double-blind, crossover, and positive-controlled and placebo- controlled phase I clinical trials. Hum. Psychopharmacol. 2014; 29 (2): 120–132. 40. Farré M., Pérez-Mañá C., Papaseit E. et al. Bilastine vs. hydroxyzine: occupation of brain histamine H1-receptors evaluated by positron emission tomography in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 2014; 78 (5): 970–980. 41. Yanai K., Ryu J.H., Watanabe T. et al. Histamine H1 receptor occupancy in human brains after single oral doses of histamine H1 antagonists measured by positron emission tomography. Br. J. Pharmacol. 1995; 116 (1): 1649–1655. 42. Tagawa M., Kano M., Okamura N. et al. Neuroimaging of histamine H1-receptor occupancy in human brain by positron emission tomography (PET): a comparative study of ebastine, a second-generation antihistamine, and (+)-chlorpheniramine, a classical antihistamine. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52 (5): 501–509. 43. Tyl B., Kabbaj M., Azzam S. et al. Lack of significant effect of bilastine administered at therapeutic and supratherapeutic doses and concomitantly with ketoconazole on ventricular repolarization: results of a thorough QT study (TQTS) with QT-concentration analysis. J. Clin. Pharmacol. 2012; 52 (6): 893–903. 44. Wang X.Y., Lim-Jurado M., Prepageran N. et al. Treatment of allergic rhinitis and urticaria: a review of the newest antihistamine drug bilastine. Ther. Clin. Risk Manag. 2016; 12: 585–597.