Ненашева Н.М., Передельская М.Ю. Возможности
применения генно-инженерных биологических
препаратов у курящих пациентов с тяжелой
бронхиальной астмой. Практическая аллергология.
2023; (1): 50–55.
DOI 10.46393/27129667_2023_1_50
применения генно-инженерных биологических
препаратов у курящих пациентов с тяжелой
бронхиальной астмой. Практическая аллергология.
2023; (1): 50–55.
DOI 10.46393/27129667_2023_1_50
Среди лиц, страдающих бронхиальной астмой, выделяется сложная для курации категория пациентов с сопутству-
ющим табакокурением. У курящих пациентов нередко наблюдаются плохой контроль заболевания, частые обостре-
ния, меньший эффект от применения ингаляционных глюкокортикостероидов. Статья посвящена возможности ис-
пользования генно-инженерного препарата дупилумаб для достижения контроля у курящих пациентов с астмой.
Рассмотрены патобиологические аспекты и изменения у пациентов, подвергающихся воздействию табачного дыма.
ющим табакокурением. У курящих пациентов нередко наблюдаются плохой контроль заболевания, частые обостре-
ния, меньший эффект от применения ингаляционных глюкокортикостероидов. Статья посвящена возможности ис-
пользования генно-инженерного препарата дупилумаб для достижения контроля у курящих пациентов с астмой.
Рассмотрены патобиологические аспекты и изменения у пациентов, подвергающихся воздействию табачного дыма.
Актуальность
Бронхиальная астма (БА) является одной из ос-
новных проблем общественного здравоохранения во
всем мире. Распространенность заболевания варьиру-
ет от 1 до 18% в зависимости от региона земного шара.
По данным Всемирной организации здравоохранения
(ВОЗ), в 2019 г. число смертей, связанных с астмой, со-
ставило 445 тыс. [1]. Помимо этого, БА значительно
влияет на качество жизни [2].
БА – это гетерогенное заболевание, обычно ха-
рактеризующееся воспалением нижних дыхательных
путей, индуцированным многими эндогенными или
экзогенными факторами. V.M. McDonald и соавт. пред-
ложили концепцию «модифицируемых признаков»,
которые могут быть изменены или скорректированы,
чтобы ограничить заболеваемость и улучшить течение
заболевания [3]. К таким внешним факторам относят
вещества, переносимые по воздуху в жилых помеще-
ниях и на рабочих местах, аэрополлютанты, аллергены
и, конечно, курение сигарет.
Курение табака представляет серьезную со-
циальную проблему, поскольку является причиной
большого количества случаев преждевременной
смерти. Как отмечают эксперты ВОЗ, табак еже-
годно убивает больше людей, чем туберкулез, ВИЧ
и малярия вместе взятые [4]. В результате взаимо-
действия с нижними дыхательными путями сига-
ретный дым оказывает негативное влияние на тече-
ние БА и эффективность ее терапии [5]. Активные
курильщики, страдающие БА, более склонны к раз-
витию фиксированной бронхиальной обструкции
легких по сравнению с некурящими пациентами
с астмой [6].
Среди пациентов с БА можно выделить целую
когорту лиц с сопутствующей никотиновой зависи-
мостью. Тем не менее в большинстве рандомизиро-
ванных клинических исследований, посвященных
терапии БА, курение сигарет по-прежнему рассматри-
вается как критерий исключения. В связи с этим коли-
чество научных данных об эффективности примене-
ния лекарственных средств у курящих пациентов с БА
ограничено. Не выработаны четкие критерии выбора
наиболее эффективной терапии пациентов с БА и со-
путствующим употреблением табака. К сожалению,
несмотря на то, что наличие заболевания респиратор-
ного тракта должно мотивировать человека на защи-
ту дыхательной системы от различных негативных
последствий, пациенты, страдающие БА, продолжают
курить.
Эпидемиология
Распространенность активного курения среди
астматиков варьирует в пределах 25–35% [7]. Опрос,
проведенный среди пациентов, обратившихся в от-
деление неотложной помощи по поводу астмы, пока-
зал, что 35% из них курят [8]. Согласно исследованию
EGEA (Эпидемиологическое исследование генетиче-
ских и экологических факторов при астме, бронхиаль-
ной гиперчувствительности и атопии), активное куре-
ние у взрослых напрямую связано с тяжестью астмы.
У активных курильщиков регистрируется большее чис-
ло симптомов астмы, более частые (один или более од-
ного в день) приступы астмы (отношение шансов 2,39;
95% доверительный интервал ДИ 1,06–5,36) и более вы-
сокие показатели тяжести астмы по сравнению с никог-
да не курившими пациентами [7]. Курение также увели-
чивает смертность среди пациентов с астмой [9].
Как показало исследование N.C. Thompson
и соавт., проведенное в Великобритании на когор-
те из 1019 пациентов с тяжелой астмой, курильщики
по сравнению с никогда не курившими пациентами
с тяжелой астмой имели более высокие баллы ACQ
(4,1 против 2,9). Это означало худший контроль астмы
и более низкое качество жизни (общие баллы AQLQ 3,0
против 3,6). Курящие пациенты с БА чаще внепланово
обращались в отделения неотложной помощи и испы-
тывали повышенный уровень тревоги и депрессии,
чаще получали курсы пероральных глюкокортико-
стероидов (ГКС) (6 по сравнению с 4 у некурящих).
У курящих пациентов наблюдались более низкий уро-
вень эозинофилов мокроты (1% против 4%), снижение
уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FеNO)
(14 против 35 ppb) [10]. Таким образом, курящие и не-
курящие пациенты с астмой демонстрируют разли-
чия в типе воспаления в нижних дыхательных путях,
что может оказывать существенное влияние на выбор
терапии и ответ на лечение [11]. Кроме того, курение
и БА в совокупности ускоряют снижение функции
легких в большей степени, чем любой из факторов
риска. По результатам эпидемиологического продоль-
ного исследования, в котором в течение 15-летнего
периода проводилось измерение объема форсирован-
ного выдоха за первую секунду (ОФВ1), среднее сни-
жение ОФВ1 было значительнее у курящих пациентов
с БА, чем у некурящих. Среднегодовое снижение ОФВ1
у мужчин-астматиков в возрасте 40–59 лет состави-
ло 33 мл у некурящих (n = 36) и 58 мл у курильщиков
(n = 150; p < 0,001) [12].
Помимо воздействия на течение болезни у па-
циентов, уже страдающих астмой, курение оказывает
влияние на потомство. В настоящее время признано,
что курение родителей и матерей повышает распро-
страненность астмы у детей. Кроме того, показано, что
употребление табака бабушкой по материнской линии
может оказывать влияние на раннее начало астмы у де-
тей [13]. Учитывая, что количество курильщиков в мире
остается высоким, актуальность изучения влияния та-
бакокурения на заболеваемость и течение БА, а также
выбор стратегии терапии у таких пациентов являются
крайне актуальной задачей.
Бронхиальная астма (БА) является одной из ос-
новных проблем общественного здравоохранения во
всем мире. Распространенность заболевания варьиру-
ет от 1 до 18% в зависимости от региона земного шара.
По данным Всемирной организации здравоохранения
(ВОЗ), в 2019 г. число смертей, связанных с астмой, со-
ставило 445 тыс. [1]. Помимо этого, БА значительно
влияет на качество жизни [2].
БА – это гетерогенное заболевание, обычно ха-
рактеризующееся воспалением нижних дыхательных
путей, индуцированным многими эндогенными или
экзогенными факторами. V.M. McDonald и соавт. пред-
ложили концепцию «модифицируемых признаков»,
которые могут быть изменены или скорректированы,
чтобы ограничить заболеваемость и улучшить течение
заболевания [3]. К таким внешним факторам относят
вещества, переносимые по воздуху в жилых помеще-
ниях и на рабочих местах, аэрополлютанты, аллергены
и, конечно, курение сигарет.
Курение табака представляет серьезную со-
циальную проблему, поскольку является причиной
большого количества случаев преждевременной
смерти. Как отмечают эксперты ВОЗ, табак еже-
годно убивает больше людей, чем туберкулез, ВИЧ
и малярия вместе взятые [4]. В результате взаимо-
действия с нижними дыхательными путями сига-
ретный дым оказывает негативное влияние на тече-
ние БА и эффективность ее терапии [5]. Активные
курильщики, страдающие БА, более склонны к раз-
витию фиксированной бронхиальной обструкции
легких по сравнению с некурящими пациентами
с астмой [6].
Среди пациентов с БА можно выделить целую
когорту лиц с сопутствующей никотиновой зависи-
мостью. Тем не менее в большинстве рандомизиро-
ванных клинических исследований, посвященных
терапии БА, курение сигарет по-прежнему рассматри-
вается как критерий исключения. В связи с этим коли-
чество научных данных об эффективности примене-
ния лекарственных средств у курящих пациентов с БА
ограничено. Не выработаны четкие критерии выбора
наиболее эффективной терапии пациентов с БА и со-
путствующим употреблением табака. К сожалению,
несмотря на то, что наличие заболевания респиратор-
ного тракта должно мотивировать человека на защи-
ту дыхательной системы от различных негативных
последствий, пациенты, страдающие БА, продолжают
курить.
Эпидемиология
Распространенность активного курения среди
астматиков варьирует в пределах 25–35% [7]. Опрос,
проведенный среди пациентов, обратившихся в от-
деление неотложной помощи по поводу астмы, пока-
зал, что 35% из них курят [8]. Согласно исследованию
EGEA (Эпидемиологическое исследование генетиче-
ских и экологических факторов при астме, бронхиаль-
ной гиперчувствительности и атопии), активное куре-
ние у взрослых напрямую связано с тяжестью астмы.
У активных курильщиков регистрируется большее чис-
ло симптомов астмы, более частые (один или более од-
ного в день) приступы астмы (отношение шансов 2,39;
95% доверительный интервал ДИ 1,06–5,36) и более вы-
сокие показатели тяжести астмы по сравнению с никог-
да не курившими пациентами [7]. Курение также увели-
чивает смертность среди пациентов с астмой [9].
Как показало исследование N.C. Thompson
и соавт., проведенное в Великобритании на когор-
те из 1019 пациентов с тяжелой астмой, курильщики
по сравнению с никогда не курившими пациентами
с тяжелой астмой имели более высокие баллы ACQ
(4,1 против 2,9). Это означало худший контроль астмы
и более низкое качество жизни (общие баллы AQLQ 3,0
против 3,6). Курящие пациенты с БА чаще внепланово
обращались в отделения неотложной помощи и испы-
тывали повышенный уровень тревоги и депрессии,
чаще получали курсы пероральных глюкокортико-
стероидов (ГКС) (6 по сравнению с 4 у некурящих).
У курящих пациентов наблюдались более низкий уро-
вень эозинофилов мокроты (1% против 4%), снижение
уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FеNO)
(14 против 35 ppb) [10]. Таким образом, курящие и не-
курящие пациенты с астмой демонстрируют разли-
чия в типе воспаления в нижних дыхательных путях,
что может оказывать существенное влияние на выбор
терапии и ответ на лечение [11]. Кроме того, курение
и БА в совокупности ускоряют снижение функции
легких в большей степени, чем любой из факторов
риска. По результатам эпидемиологического продоль-
ного исследования, в котором в течение 15-летнего
периода проводилось измерение объема форсирован-
ного выдоха за первую секунду (ОФВ1), среднее сни-
жение ОФВ1 было значительнее у курящих пациентов
с БА, чем у некурящих. Среднегодовое снижение ОФВ1
у мужчин-астматиков в возрасте 40–59 лет состави-
ло 33 мл у некурящих (n = 36) и 58 мл у курильщиков
(n = 150; p < 0,001) [12].
Помимо воздействия на течение болезни у па-
циентов, уже страдающих астмой, курение оказывает
влияние на потомство. В настоящее время признано,
что курение родителей и матерей повышает распро-
страненность астмы у детей. Кроме того, показано, что
употребление табака бабушкой по материнской линии
может оказывать влияние на раннее начало астмы у де-
тей [13]. Учитывая, что количество курильщиков в мире
остается высоким, актуальность изучения влияния та-
бакокурения на заболеваемость и течение БА, а также
выбор стратегии терапии у таких пациентов являются
крайне актуальной задачей.
Варианты терапии у курящих пациентов,
страдающих бронхиальной астмой
На сегодняшний день недостаточно данных
о доле курящих астматиков, достигающих хороше-
го контроля астмы (в соответствии с руководящими
принципами GINA). Современные международные
принципы лечения астмы и действующие клини-
ческие рекомендации, принятые в России, подчер-
кивают, что применение ингаляционных глюко-
кортикостероидов (ИГКС) является эффективной
противовоспалительной терапией при БА и пока-
зано всем пациентам с БА, независимо от тяжести
заболевания [14, 15]. Эта рекомендация основана
на результатах клинических исследований, вклю-
чавших в основном пациентов с астмой, которые ни-
когда не курили или были бывшими курильщика-
ми. Однако в нескольких исследованиях показано,
что эффективность ГКС снижается у астматиков,
которые являются активными курильщиками сига-
рет [16]. Тем не менее для курящих пациентов в на-
стоящий момент не разработана отдельная схема
терапии, алгоритм их лечения аналогичен таковому
для всех пациентов с БА. Все группы лекарственных
препаратов: ИГКС, антилейкотриеновые препара-
ты, бета-2-агонисты длительного действия (ДДБА),
м-холинолитики и их комбинации – используются
в лечении курящих пациентов с БА так же, как у не-
курящих.
С появлением генно-инженерных биологиче-
ских препаратов (ГИБП) закономерно возник вопрос:
как эти препараты могут помочь курящим пациентам,
страдающим БА? Будут ли они эффективны у этой
субпопуляции пациентов и насколько? ГИБП исполь-
зуются у пациентов с тяжелой БА, а именно курящие
пациенты чаще демонстрируют более тяжелый харак-
тер болезни.
Сведения об эффективности биологической
терапии у нынешних или бывших курильщиков
с хроническими заболеваниями дыхательных пу-
тей ограничены из-за исключения таких пациен-
тов из основных клинических испытаний. В под-
группе из 11 пациентов – нынешних или бывших
курильщиков с тяжелой аллергической астмой,
включенных в Австралийский реестр терапии ома-
лизумабом, моноклональным антителом против
иммуноглобулина Е, показано улучшение показа-
теля ACQ, при этом не продемонстрировано вли-
яния на функцию легких [5]. В других небольших
обсервационных исследованиях сообщается о кли-
нических преимуществах и снижении воспали-
тельных биомаркеров у курильщиков с сочетанием
БА и хронической обструктивной болезни легких
(ХОБЛ) при лечении омализумабом [17]. Согласно
данным итальянского регистра тяжелой аллергиче-
ской астмы, нынешние и бывшие курильщики чаще
пользовались ингаляторами даже после шести ме-
сяцев приема омализумаба по сравнению с теми,
кто никогда не курил [18]. Эти предварительные
результаты свидетельствуют о том, что омализумаб
может улучшить клинические исходы у нынешних
и бывших курильщиков с астмой-ХОБЛ, хотя сте-
пень пользы меньше, чем у некурящих с тяжелой
аллергической астмой [16].
Биомаркеры, связанные с воспалением
2-го типа, такие как повышенное содержание эози-
нофилов в крови, обнаруживаются у курильщиков
и бывших курильщиков с астмой-ХОБЛ и у некоторых
пациентов только с ХОБЛ [19]. Проведен дополни-
тельный анализ данных двух клинических исследова-
ний, в котором проводилась терапия меполизумабом
(моноклональным антителом против интерлейкина
(ИЛ) 5) при тяжелой астме. В ходе исследования про-
анализированы результаты лечения в подгруппах
пациентов с астмой-ХОБЛ или с курением в анамне-
зе (бывшие курильщики ≤ 10 лет). Зарегистрировано
снижение частоты обострений в обеих группах [20].
ГИБП дупилумаб, направленный против двух цито-
кинов Т2-профиля, доказал свою эффективность при
тяжелой Т2-астме. Дополнительный анализ результа-
тов исследования IIb фазы дупилумаба у пациентов
с тяжелой формой астмы показал улучшение ОФВ1
и уменьшение числа тяжелых обострений БА в под-
группе пациентов с историей курения и наличием
признаков астмы-ХОБЛ [21]. Результаты этих исследо-
ваний дают основание предполагать, что лечение бло-
катором ИЛ-5 меполизумабом и блокатором α-субъ-
единицы рецептора к ИЛ-4 и ИЛ-13 дупилумабом
может улучшить клинические исходы у пациентов
с тяжелой БА, курением в анамнезе и наличием при-
знаков астмы-ХОБЛ [16].
Влияние табакокурения на цитокины T2-профиля
Табачный дым представляет собой аэрозоль-
ную смесь более чем 7000 химических составляю-
щих, среди которых имеются токсические вещества
и свободные радикалы, играющие значимую роль
в патогенезе воспаления в бронхиальном дереве.
В этой связи все данные, которые помогают понять
профиль этого изменения, представляют большой
интерес с точки зрения последующего прогнозиро-
вания эффективности терапии. Так, в исследовании
биоптата тканей бронхиального дерева у 33 пациен-
тов (материалы биоптата получены после хирурги-
ческого вмешательства по причинам, не связанным
с астмой и ХОБЛ) с помощью иммуногистохимиче-
ского анализа определяли уровни ИЛ‐13, ‐4, ‐5 и ин-
терферона гамма (ИФН‐γ). 21 пациент курил и имел
симптомы сопутствующего бронхита (кашель, вы-
деление мокроты), двое не курили, а десять курили,
но не имели признаков бронхита. Пациенты были
страдающих бронхиальной астмой
На сегодняшний день недостаточно данных
о доле курящих астматиков, достигающих хороше-
го контроля астмы (в соответствии с руководящими
принципами GINA). Современные международные
принципы лечения астмы и действующие клини-
ческие рекомендации, принятые в России, подчер-
кивают, что применение ингаляционных глюко-
кортикостероидов (ИГКС) является эффективной
противовоспалительной терапией при БА и пока-
зано всем пациентам с БА, независимо от тяжести
заболевания [14, 15]. Эта рекомендация основана
на результатах клинических исследований, вклю-
чавших в основном пациентов с астмой, которые ни-
когда не курили или были бывшими курильщика-
ми. Однако в нескольких исследованиях показано,
что эффективность ГКС снижается у астматиков,
которые являются активными курильщиками сига-
рет [16]. Тем не менее для курящих пациентов в на-
стоящий момент не разработана отдельная схема
терапии, алгоритм их лечения аналогичен таковому
для всех пациентов с БА. Все группы лекарственных
препаратов: ИГКС, антилейкотриеновые препара-
ты, бета-2-агонисты длительного действия (ДДБА),
м-холинолитики и их комбинации – используются
в лечении курящих пациентов с БА так же, как у не-
курящих.
С появлением генно-инженерных биологиче-
ских препаратов (ГИБП) закономерно возник вопрос:
как эти препараты могут помочь курящим пациентам,
страдающим БА? Будут ли они эффективны у этой
субпопуляции пациентов и насколько? ГИБП исполь-
зуются у пациентов с тяжелой БА, а именно курящие
пациенты чаще демонстрируют более тяжелый харак-
тер болезни.
Сведения об эффективности биологической
терапии у нынешних или бывших курильщиков
с хроническими заболеваниями дыхательных пу-
тей ограничены из-за исключения таких пациен-
тов из основных клинических испытаний. В под-
группе из 11 пациентов – нынешних или бывших
курильщиков с тяжелой аллергической астмой,
включенных в Австралийский реестр терапии ома-
лизумабом, моноклональным антителом против
иммуноглобулина Е, показано улучшение показа-
теля ACQ, при этом не продемонстрировано вли-
яния на функцию легких [5]. В других небольших
обсервационных исследованиях сообщается о кли-
нических преимуществах и снижении воспали-
тельных биомаркеров у курильщиков с сочетанием
БА и хронической обструктивной болезни легких
(ХОБЛ) при лечении омализумабом [17]. Согласно
данным итальянского регистра тяжелой аллергиче-
ской астмы, нынешние и бывшие курильщики чаще
пользовались ингаляторами даже после шести ме-
сяцев приема омализумаба по сравнению с теми,
кто никогда не курил [18]. Эти предварительные
результаты свидетельствуют о том, что омализумаб
может улучшить клинические исходы у нынешних
и бывших курильщиков с астмой-ХОБЛ, хотя сте-
пень пользы меньше, чем у некурящих с тяжелой
аллергической астмой [16].
Биомаркеры, связанные с воспалением
2-го типа, такие как повышенное содержание эози-
нофилов в крови, обнаруживаются у курильщиков
и бывших курильщиков с астмой-ХОБЛ и у некоторых
пациентов только с ХОБЛ [19]. Проведен дополни-
тельный анализ данных двух клинических исследова-
ний, в котором проводилась терапия меполизумабом
(моноклональным антителом против интерлейкина
(ИЛ) 5) при тяжелой астме. В ходе исследования про-
анализированы результаты лечения в подгруппах
пациентов с астмой-ХОБЛ или с курением в анамне-
зе (бывшие курильщики ≤ 10 лет). Зарегистрировано
снижение частоты обострений в обеих группах [20].
ГИБП дупилумаб, направленный против двух цито-
кинов Т2-профиля, доказал свою эффективность при
тяжелой Т2-астме. Дополнительный анализ результа-
тов исследования IIb фазы дупилумаба у пациентов
с тяжелой формой астмы показал улучшение ОФВ1
и уменьшение числа тяжелых обострений БА в под-
группе пациентов с историей курения и наличием
признаков астмы-ХОБЛ [21]. Результаты этих исследо-
ваний дают основание предполагать, что лечение бло-
катором ИЛ-5 меполизумабом и блокатором α-субъ-
единицы рецептора к ИЛ-4 и ИЛ-13 дупилумабом
может улучшить клинические исходы у пациентов
с тяжелой БА, курением в анамнезе и наличием при-
знаков астмы-ХОБЛ [16].
Влияние табакокурения на цитокины T2-профиля
Табачный дым представляет собой аэрозоль-
ную смесь более чем 7000 химических составляю-
щих, среди которых имеются токсические вещества
и свободные радикалы, играющие значимую роль
в патогенезе воспаления в бронхиальном дереве.
В этой связи все данные, которые помогают понять
профиль этого изменения, представляют большой
интерес с точки зрения последующего прогнозиро-
вания эффективности терапии. Так, в исследовании
биоптата тканей бронхиального дерева у 33 пациен-
тов (материалы биоптата получены после хирурги-
ческого вмешательства по причинам, не связанным
с астмой и ХОБЛ) с помощью иммуногистохимиче-
ского анализа определяли уровни ИЛ‐13, ‐4, ‐5 и ин-
терферона гамма (ИФН‐γ). 21 пациент курил и имел
симптомы сопутствующего бронхита (кашель, вы-
деление мокроты), двое не курили, а десять курили,
но не имели признаков бронхита. Пациенты были
обследованы на наличие сопутствующей астмы и ал-
лергии. Результаты обследования показали, что все
пациенты не страдали от атопии. Основным итогом
этого исследования явились доказательства повы-
шения экспрессии ИЛ-13 и ИЛ‐4 в центральных ды-
хательных путях курильщиков. Группа пациентов,
у которых были признаки хронического бронхита,
имела увеличенное количество клеток, экспрессиру-
ющих ИЛ-13 и ИЛ‐4 в слизистой оболочке бронхов,
в то время как количество клеток IL-5+ и ИФН-γ+
было одинаковым во всех группах. У курильщиков
с симптомами хронического бронхита количество
ИЛ-13- и ИЛ‐4-экспрессирующих клеток в подслизи-
стой оболочке бронхов было повышенным, что сви-
детельствует о потенциальной роли этих цитокинов
T2-профиля в гиперсекреции слизи – клинической
отличительной черте хронического бронхита. Среди
многих механизмов, с помощью которых вырабаты-
вается слизь, ИЛ-13-опосредованный путь, по-ви-
димому, важен, и, вероятно, ингибирование ИЛ-13
способно блокировать или модулировать выработку
слизи [22].
Кроме того, уровень ИЛ-13 повышается у па-
циентов с астмой, подвергающихся негативному
воздействию окружающего табачного дыма. Дан-
ный факт продемонстрирован в когорте детей с ди-
агнозом БА, родители которых курили. С помощью
техники носоглоточной аспирации были собраны
выделения дыхательных путей у 24 детей с аллер-
гической БА (возраст 6–16 лет) и 26 здоровых детей,
входивших в контрольную группу. Концентрацию
цитокинов измеряли иммуноферментными метода-
ми. Выявлены более высокие концентрации ИЛ-13
у пациентов, страдающих БА, чьи родители кури-
ли, по сравнению с аспиратами астматиков и паци-
ентов контрольной группы, которые не являлись
пассивными курильщиками [23]. Факту пассивного
курения пациента с астмой уделяется недостаточно
внимания, однако негативное воздействие окружаю-
щего табачного дыма может приводить к ухудшению
течения болезни и менять воспалительный профиль
в бронхиальном дереве.
Возможность применения дупилумаба у курящих
пациентов с астмой
Как упоминалось выше, курение табака яв-
ляется важным негативным фактором воздействия
на бронхиальное дерево, связанным в том числе
со скоростью потери функции легких. У пациентов
с БА выше риск ускоренной потери функции легких
по сравнению со здоровыми людьми. Хотя возраст-
ное снижение функции легких наблюдается у взрос-
лых без астмы, однако у пациентов с астмой это
снижение более выражено, и данный процесс может
начаться в раннем детстве, особенно при неконтро-
лируемой тяжелой БА. Особенно выраженное влия-
ние на функцию легких оказывают обострения БА,
в частности тяжелые. Курение, наряду с воздействи-
ем других аэрополлютантов, также ускоряет процесс
снижения функции легких [12]. В 2022 г. опублико-
ваны результаты анализа эффективности влияния
дупилумаба на функцию легких в зависимости от на-
личия (≥ 1) тяжелого обострения или отсутствия
обострения у пациентов со среднетяжелой и тяже-
лой астмой по результатам исследования III фазы
LIBERTY ASTHMA QUEST [24]. Среди участников
исследования была выделена в том числе подгруп-
па пациентов, имевших положительную историю
курения. У пациентов, перенесших обострения во
время исследования, снижение функции легких на-
блюдалось в первые 42 дня после первого обостре-
ния в группе плацебо, но не в группе дупилумаба.
Однако в группе курящих пациентов это улучшение
не было значительным, именно курящие пациенты
выбивались из общей тенденции [24]. Данный анализ
показал, что лечение дупилумабом способствовало
улучшению функции легких независимо от обостре-
ний и, по-видимому, уменьшило влияние обострений
на функцию легких у пациентов, перенесших тяже-
лое обострение во время исследования. При интер-
претации этих результатов в отношении курящих
пациентов следует в первую очередь помнить, что
курение в значительной степени нарушает функцию
легких и приводит к необратимым изменениям стен-
ки бронхов. Так, в исследовании влияния курения
лергии. Результаты обследования показали, что все
пациенты не страдали от атопии. Основным итогом
этого исследования явились доказательства повы-
шения экспрессии ИЛ-13 и ИЛ‐4 в центральных ды-
хательных путях курильщиков. Группа пациентов,
у которых были признаки хронического бронхита,
имела увеличенное количество клеток, экспрессиру-
ющих ИЛ-13 и ИЛ‐4 в слизистой оболочке бронхов,
в то время как количество клеток IL-5+ и ИФН-γ+
было одинаковым во всех группах. У курильщиков
с симптомами хронического бронхита количество
ИЛ-13- и ИЛ‐4-экспрессирующих клеток в подслизи-
стой оболочке бронхов было повышенным, что сви-
детельствует о потенциальной роли этих цитокинов
T2-профиля в гиперсекреции слизи – клинической
отличительной черте хронического бронхита. Среди
многих механизмов, с помощью которых вырабаты-
вается слизь, ИЛ-13-опосредованный путь, по-ви-
димому, важен, и, вероятно, ингибирование ИЛ-13
способно блокировать или модулировать выработку
слизи [22].
Кроме того, уровень ИЛ-13 повышается у па-
циентов с астмой, подвергающихся негативному
воздействию окружающего табачного дыма. Дан-
ный факт продемонстрирован в когорте детей с ди-
агнозом БА, родители которых курили. С помощью
техники носоглоточной аспирации были собраны
выделения дыхательных путей у 24 детей с аллер-
гической БА (возраст 6–16 лет) и 26 здоровых детей,
входивших в контрольную группу. Концентрацию
цитокинов измеряли иммуноферментными метода-
ми. Выявлены более высокие концентрации ИЛ-13
у пациентов, страдающих БА, чьи родители кури-
ли, по сравнению с аспиратами астматиков и паци-
ентов контрольной группы, которые не являлись
пассивными курильщиками [23]. Факту пассивного
курения пациента с астмой уделяется недостаточно
внимания, однако негативное воздействие окружаю-
щего табачного дыма может приводить к ухудшению
течения болезни и менять воспалительный профиль
в бронхиальном дереве.
Возможность применения дупилумаба у курящих
пациентов с астмой
Как упоминалось выше, курение табака яв-
ляется важным негативным фактором воздействия
на бронхиальное дерево, связанным в том числе
со скоростью потери функции легких. У пациентов
с БА выше риск ускоренной потери функции легких
по сравнению со здоровыми людьми. Хотя возраст-
ное снижение функции легких наблюдается у взрос-
лых без астмы, однако у пациентов с астмой это
снижение более выражено, и данный процесс может
начаться в раннем детстве, особенно при неконтро-
лируемой тяжелой БА. Особенно выраженное влия-
ние на функцию легких оказывают обострения БА,
в частности тяжелые. Курение, наряду с воздействи-
ем других аэрополлютантов, также ускоряет процесс
снижения функции легких [12]. В 2022 г. опублико-
ваны результаты анализа эффективности влияния
дупилумаба на функцию легких в зависимости от на-
личия (≥ 1) тяжелого обострения или отсутствия
обострения у пациентов со среднетяжелой и тяже-
лой астмой по результатам исследования III фазы
LIBERTY ASTHMA QUEST [24]. Среди участников
исследования была выделена в том числе подгруп-
па пациентов, имевших положительную историю
курения. У пациентов, перенесших обострения во
время исследования, снижение функции легких на-
блюдалось в первые 42 дня после первого обостре-
ния в группе плацебо, но не в группе дупилумаба.
Однако в группе курящих пациентов это улучшение
не было значительным, именно курящие пациенты
выбивались из общей тенденции [24]. Данный анализ
показал, что лечение дупилумабом способствовало
улучшению функции легких независимо от обостре-
ний и, по-видимому, уменьшило влияние обострений
на функцию легких у пациентов, перенесших тяже-
лое обострение во время исследования. При интер-
претации этих результатов в отношении курящих
пациентов следует в первую очередь помнить, что
курение в значительной степени нарушает функцию
легких и приводит к необратимым изменениям стен-
ки бронхов. Так, в исследовании влияния курения
у подростков и молодых взрослых с БА показано, что
функция легких у таких пациентов нарушается уже
в раннем возрасте и эти лица не в полной мере отве-
чают на применение короткодействующих бета-аго-
нистов, у них не происходит полного восстановления
проходимости бронхов, что указывает на необрати-
мое повреждение дыхательных путей [25].
В отличие от рандомизированных клинических
исследований, где курение чаще всего является крите-
рием исключения, практикующий врач сталкивается
с необходимостью назначать терапию курящим паци-
ентам с БА. Интересны данные о применении дупи-
лумаба в условиях реальной клинической практики
у 64 французских пациентов, 30 из которых являлись
курильщиками или имели историю употребления
табака более десяти пачка/лет. В целом данное иссле-
дование является срезом самой сложной категории
пациентов, куда вошли и курящие пациенты, и лица
с сопутствующими патологиями, и даже те, кто ранее
получал терапию другими биологическими препара-
тами (омализумаб – 84%, меполизумаб – 17%) с незна-
чительным эффектом. Показательно, что на момент
начала лечения иммуносупрессивную терапию с при-
менением оральных стероидов получали 76% паци-
ентов. В исследовании не стратифицировали группы
курящих и некурящих пациентов и не проводили
оценку эффективности в зависимости от статуса ку-
рения, но учитывая, что почти половина пациентов
имела положительный табачный анамнез, общие ре-
зультаты исследования могут быть показательными
для всех групп больных. Как продемонстрировало
это исследование реальной клинической практики,
на фоне приема дупилумаба значительно улучшаются
контроль астмы и функция легких, а также снижается
частота обострений. Кроме этого, пациентам удалось
сократить использование пероральных ГКС. Исследо-
вание проводилось в течение 12 месяцев наблюдения,
и к концу 12-го месяца включенным остался 51 паци-
ент, среди которых 37 на момент начала терапии ду-
пилумабом принимали оральные стероиды. К концу
исследования только пять пациентов получали ораль-
ные ГКС, при этом средний прирост по ОФВ1 составил
200 мл, а среднегодовое число обострений снизилось
с четырех до одного [26].
Заключение
Применение ГИБП выглядит перспективным
в стратегии достижения контроля тяжелой БА, сни-
жения частоты обострений и улучшения показателей
функции легких у курящих пациентов. Первоочеред-
ным в лечении таких пациентов, конечно же, являет-
ся отказ от курения, однако в реальной клинической
практике достижение этого базового пункта терапии
происходит далеко не у всех лиц. Кроме того, существу-
ет достаточно большая когорта пациентов с БА, вклю-
чая детей, подвергающихся негативному воздействию
окружающего табачного дыма посредством пассивного
курения.
В лечении как курящих, так и некурящих паци-
ентов с БА следует опираться на клинические рекомен-
дации и следовать принципам ступенчатой терапии.
Обучение пациентов и мотивация к отказу от курения,
проведение разъяснительных бесед с пациентами и их
родственниками обо всех негативных последствиях
употребления табака и пассивного курения играют
важную роль в успешной терапии. Табакокурение от-
носится к модифицируемым факторам, которые влия-
ют на контроль астмы. Однако путь к отказу от сигаре-
ты может быть длительным и не всегда прямым. Даже
у тех, кто встал на него, случаются срывы, и в реальной
жизни модифицировать или устранить этот фактор ри-
ска не всегда возможно.
Учитывая, что такие пациенты зачастую по-
падают в категорию пациентов с тяжелой БА, они
нуждаются в лечении высокими дозами ИГКС
в комбинации с ДДБА, длительно действующим
антихолинергическим препаратом, а при наличии
маркеров Т2-астмы у них может быть рассмотрена
биологическая терапия. Одним из биологических
препаратов, одобренных к применению у пациен-
тов с тяжелой БА является дупилумаб, представ-
ляющий собой рекомбинантное полностью чело-
веческое моноклональное антитело, направленное
на α-субъединицу рецептора ИЛ-4 и ИЛ-13, и блоки-
рующий таким образом сигнальные пути как ИЛ-4,
так и ИЛ-13 – ключевых цитокинов Т2-типа воспа-
ления. Приводя к уменьшению каскада воспаления
в нижних дыхательных путях пациентов с тяжелой
БА, дупилумаб способствует значимому снижению
числа обострений БА, улучшению функции лег-
ких, повышению контроля и сокращению дозы или
полной отмене оральных ГКС у гормонозависимых
пациентов. При этом дупилумаб хорошо перено-
сится взрослыми пациентами с неконтролируемой
тяжелой персистирующей и гормонозависимой БА.
Таким образом, для пациента с аллергической или
эозинофильной тяжелой БА, не контролируемой
высокими дозами ИГКС/ДДБА, с анамнезом тяже-
лых обострений в предшествующий год, или паци-
ента, получающего оральные ГКС, с эозинофилией
крови ≥ 150 кл/мкл и ≤ 1500 кл/мкл или FeNO ≥ 25
ppb, или пациента, которому требуются оральные
ГКС для базисной терапии, следует рассмотреть на-
значение терапии дупилумабом [27].
Учитывая, что ИЛ-13 играет значительную
роль в Т2-воспалении, в том числе индуцирован-
ном употреблением табака, а также в формирова-
нии ремоделирования дыхательных путей, может
быть оправданным выбор именно дупилумаба у ку-
рящих пациентов с тяжелой эозинофильной БА.
функция легких у таких пациентов нарушается уже
в раннем возрасте и эти лица не в полной мере отве-
чают на применение короткодействующих бета-аго-
нистов, у них не происходит полного восстановления
проходимости бронхов, что указывает на необрати-
мое повреждение дыхательных путей [25].
В отличие от рандомизированных клинических
исследований, где курение чаще всего является крите-
рием исключения, практикующий врач сталкивается
с необходимостью назначать терапию курящим паци-
ентам с БА. Интересны данные о применении дупи-
лумаба в условиях реальной клинической практики
у 64 французских пациентов, 30 из которых являлись
курильщиками или имели историю употребления
табака более десяти пачка/лет. В целом данное иссле-
дование является срезом самой сложной категории
пациентов, куда вошли и курящие пациенты, и лица
с сопутствующими патологиями, и даже те, кто ранее
получал терапию другими биологическими препара-
тами (омализумаб – 84%, меполизумаб – 17%) с незна-
чительным эффектом. Показательно, что на момент
начала лечения иммуносупрессивную терапию с при-
менением оральных стероидов получали 76% паци-
ентов. В исследовании не стратифицировали группы
курящих и некурящих пациентов и не проводили
оценку эффективности в зависимости от статуса ку-
рения, но учитывая, что почти половина пациентов
имела положительный табачный анамнез, общие ре-
зультаты исследования могут быть показательными
для всех групп больных. Как продемонстрировало
это исследование реальной клинической практики,
на фоне приема дупилумаба значительно улучшаются
контроль астмы и функция легких, а также снижается
частота обострений. Кроме этого, пациентам удалось
сократить использование пероральных ГКС. Исследо-
вание проводилось в течение 12 месяцев наблюдения,
и к концу 12-го месяца включенным остался 51 паци-
ент, среди которых 37 на момент начала терапии ду-
пилумабом принимали оральные стероиды. К концу
исследования только пять пациентов получали ораль-
ные ГКС, при этом средний прирост по ОФВ1 составил
200 мл, а среднегодовое число обострений снизилось
с четырех до одного [26].
Заключение
Применение ГИБП выглядит перспективным
в стратегии достижения контроля тяжелой БА, сни-
жения частоты обострений и улучшения показателей
функции легких у курящих пациентов. Первоочеред-
ным в лечении таких пациентов, конечно же, являет-
ся отказ от курения, однако в реальной клинической
практике достижение этого базового пункта терапии
происходит далеко не у всех лиц. Кроме того, существу-
ет достаточно большая когорта пациентов с БА, вклю-
чая детей, подвергающихся негативному воздействию
окружающего табачного дыма посредством пассивного
курения.
В лечении как курящих, так и некурящих паци-
ентов с БА следует опираться на клинические рекомен-
дации и следовать принципам ступенчатой терапии.
Обучение пациентов и мотивация к отказу от курения,
проведение разъяснительных бесед с пациентами и их
родственниками обо всех негативных последствиях
употребления табака и пассивного курения играют
важную роль в успешной терапии. Табакокурение от-
носится к модифицируемым факторам, которые влия-
ют на контроль астмы. Однако путь к отказу от сигаре-
ты может быть длительным и не всегда прямым. Даже
у тех, кто встал на него, случаются срывы, и в реальной
жизни модифицировать или устранить этот фактор ри-
ска не всегда возможно.
Учитывая, что такие пациенты зачастую по-
падают в категорию пациентов с тяжелой БА, они
нуждаются в лечении высокими дозами ИГКС
в комбинации с ДДБА, длительно действующим
антихолинергическим препаратом, а при наличии
маркеров Т2-астмы у них может быть рассмотрена
биологическая терапия. Одним из биологических
препаратов, одобренных к применению у пациен-
тов с тяжелой БА является дупилумаб, представ-
ляющий собой рекомбинантное полностью чело-
веческое моноклональное антитело, направленное
на α-субъединицу рецептора ИЛ-4 и ИЛ-13, и блоки-
рующий таким образом сигнальные пути как ИЛ-4,
так и ИЛ-13 – ключевых цитокинов Т2-типа воспа-
ления. Приводя к уменьшению каскада воспаления
в нижних дыхательных путях пациентов с тяжелой
БА, дупилумаб способствует значимому снижению
числа обострений БА, улучшению функции лег-
ких, повышению контроля и сокращению дозы или
полной отмене оральных ГКС у гормонозависимых
пациентов. При этом дупилумаб хорошо перено-
сится взрослыми пациентами с неконтролируемой
тяжелой персистирующей и гормонозависимой БА.
Таким образом, для пациента с аллергической или
эозинофильной тяжелой БА, не контролируемой
высокими дозами ИГКС/ДДБА, с анамнезом тяже-
лых обострений в предшествующий год, или паци-
ента, получающего оральные ГКС, с эозинофилией
крови ≥ 150 кл/мкл и ≤ 1500 кл/мкл или FeNO ≥ 25
ppb, или пациента, которому требуются оральные
ГКС для базисной терапии, следует рассмотреть на-
значение терапии дупилумабом [27].
Учитывая, что ИЛ-13 играет значительную
роль в Т2-воспалении, в том числе индуцирован-
ном употреблением табака, а также в формирова-
нии ремоделирования дыхательных путей, может
быть оправданным выбор именно дупилумаба у ку-
рящих пациентов с тяжелой эозинофильной БА.
Безусловно, для определения более точных по-
казаний и формирования критериев назначения
биологической терапии курильщикам необходимы
дополнительные клинические исследования в ус-
ловиях реальной практики. Однако существую-
щие данные рандомизированных контролируемых
исследований и наблюдения в реальной клиниче-
ской практике демонстрируют, что положительные
эффекты дупилумаба достижимы как у пациентов
с гормонозависимой астмой, так и у курящих или
бросивших курить. Следует всегда настоятельно ре-
комендовать и помогать пациенту с БА отказаться
от курения. Данная задача должна быть первооче-
редной в целях достижения контроля БА у куряще-
го пациента.
Литература
1. WHO. Astma. [Электронный ресурс] https://www.who.
int/news-room/fact-sheets/detail/asthma.
2. Westergaard C.G., Porsbjerg C., Backer V. The effect
of Varenicline on smoking cessation in a group
of young asthma patients. Respir. Med. 2015; 109 (11):
1416–1422.
3. Gratziou Ch., Florou A., Ischaki E. et al. Smoking cessation
effectiveness in smokers with COPD and asthma
under real life conditions. Respir. Med. 2014; 108 (4):
577–583.
4. WHO. WHO global report: mortality attributable
to tobacco. Geneva: World Health Organization, 2012.
[Электронный ресурс] https://www.who.int/publications/
i/item/9789241564434.
5. Renner A., Marth K., Patocka K. et al. Effectiveness of mepolizumab
therapy in patients with severe eosinophilic
asthma: Austrian real-life data. Pulm. Pharmacol. Ther.
2020; 64: 101946.
6. Maltby S., Gibson P.G., Powell H., McDonald V.M. Omalizumab
treatment response in a population with severe
allergic asthma and overlapping COPD. Chest. 2017; 151
(1): 78–89. Erratum in: Chest. 2017; 151 (3): 730.
7. Siroux V., Pin I., Oryszczyn M.P. et al. Relationships
of active smoking to asthma and asthma severity in the
EGEA study. Epidemiological study on the Genetics
and Environment of Asthma. Eur. Respir. J. 2000; 15 (3):
470–477.
8. Peters J.M., Avol E., Navidi W. et al. A study of twelve
Southern California communities with differing levels
and types of air pollution. I. Prevalence of respiratory morbidity.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 15 (1): 39–45.
9. Thomson N.C., Chaudhuri R. Asthma in smokers: challenges
and opportunities. Curr. Opin. Pulm. Med. 2009;
15 (1): 39–45.
10. Thomson N.C., Chaudhuri R., Heaney L.G. et al. Clinical
outcomes and inflammatory biomarkers in current smokers
and exsmokers with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol.
2013; 82: 100916.
11. Kamga A., Rochefort-Morel C., Guen Y.L. et al. Asthma
and smoking: a review. Respir. Med. Res. 2022; 82: 100916.
12. Lange P., Parner J., Vestbo J. et al. A 15-year follow-up
study of ventilatory function in adults with asthma.
N. Engl. J. Med. 1998; 339 (17): 1194–1200.
13. Bousquet J., Anto J., Auffray C. MeDALL (Mechanisms
of the Development of ALLergy): an integrated approach
from phenotypes to systems medicine. Allergy. 2011;
66 (5): 596–604.
14. 2022 GINA Main Report. GINA. [Электронный ресурс]
https://ginasthma.org/gina-reports/
15. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации
Министерства здравоохранения РФ. 2021. [Электрон-
ный ресурс] https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2.
16. Thomson N.C., Chaudhuri R., Livingston E. Asthma
and cigarette smoking. Eur. Respir. J. 2004; 24 (5): 822–833.
17. Tat T.S., Cilli A. Omalizumab treatment in asthma-COPD
overlap syndrome. J. Asthma. 2016; 53 (10): 1048–1050.
18. Sposato B., Scalese M., Milanese M. et al. Factors reducing
omalizumab response in severe asthma. Eur. J. Intern.
Med. 2018; 52: 78–85.
19. Tashkin D.P., Wechsler M.E. Role of eosinophils in airway
inflammation of chronic obstructive pulmonary disease.
Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018; 13: 335–349.
20. Flood-Page P., Swenson C., Faiferman I. et al. A study
to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients
with moderate persistent asthma. Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 2007; 176 (11): 1062–1071.
21. Wenzel S.E., Jayawardena S., Graham N.M. et al. Severe
asthma and asthma-chronic obstructive pulmonary disease
syndrome – authors’ reply. Lancet. 2016; 388 (10061): 2742.
22. Miotto D., Ruggieri M.P., Boschetto P. et al. Interleukin-
13 and -4 expression in the central airways of smokers
with chronic bronchitis. Eur. Respir. J. 2003; 22 (4):
602–608.
23. Feleszko W., Zawadzka-Krajewska A., Matysiak K. et al.
Parental tobacco smoking is associated with augmented
IL-13 secretion in children with allergic asthma. J. Allergy
Clin. Immunol. 2006; 117 (1): 97–102.
24. Papi A., Corren J., Castro M. et al. Dupilumab reduced impact
of severe exacerbations on lung function in patients
with moderate-to-severe type 2 asthma. Allergy. 2023;
78 (1): 233–243.
25. Arshad S.H., Hodgekiss C., Holloway J.W. et al. Association
of asthma and smoking with lung function impairment
in adolescence and early adulthood: the Isle of Wight
Birth Cohort Study. Eur. Respir. J. 2020; 55 (3): 1900477.
26. Dupin C., Belhadi D., Guilleminault L. et al. Effectiveness
and safety of dupilumab for the treatment of severe asthma
in a real-life French multi-centre adult cohort. Clin. Exp.
Allergy. 2020; 50 (7): 789–798.
27. Инструкция по применению препарата Дупиксент.
[Электронный ресурс] https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_
View_v2.aspx?routingGuid=5f4ab283-a619–4ee6–92a6-
c29f6b02d4c5.
казаний и формирования критериев назначения
биологической терапии курильщикам необходимы
дополнительные клинические исследования в ус-
ловиях реальной практики. Однако существую-
щие данные рандомизированных контролируемых
исследований и наблюдения в реальной клиниче-
ской практике демонстрируют, что положительные
эффекты дупилумаба достижимы как у пациентов
с гормонозависимой астмой, так и у курящих или
бросивших курить. Следует всегда настоятельно ре-
комендовать и помогать пациенту с БА отказаться
от курения. Данная задача должна быть первооче-
редной в целях достижения контроля БА у куряще-
го пациента.
Литература
1. WHO. Astma. [Электронный ресурс] https://www.who.
int/news-room/fact-sheets/detail/asthma.
2. Westergaard C.G., Porsbjerg C., Backer V. The effect
of Varenicline on smoking cessation in a group
of young asthma patients. Respir. Med. 2015; 109 (11):
1416–1422.
3. Gratziou Ch., Florou A., Ischaki E. et al. Smoking cessation
effectiveness in smokers with COPD and asthma
under real life conditions. Respir. Med. 2014; 108 (4):
577–583.
4. WHO. WHO global report: mortality attributable
to tobacco. Geneva: World Health Organization, 2012.
[Электронный ресурс] https://www.who.int/publications/
i/item/9789241564434.
5. Renner A., Marth K., Patocka K. et al. Effectiveness of mepolizumab
therapy in patients with severe eosinophilic
asthma: Austrian real-life data. Pulm. Pharmacol. Ther.
2020; 64: 101946.
6. Maltby S., Gibson P.G., Powell H., McDonald V.M. Omalizumab
treatment response in a population with severe
allergic asthma and overlapping COPD. Chest. 2017; 151
(1): 78–89. Erratum in: Chest. 2017; 151 (3): 730.
7. Siroux V., Pin I., Oryszczyn M.P. et al. Relationships
of active smoking to asthma and asthma severity in the
EGEA study. Epidemiological study on the Genetics
and Environment of Asthma. Eur. Respir. J. 2000; 15 (3):
470–477.
8. Peters J.M., Avol E., Navidi W. et al. A study of twelve
Southern California communities with differing levels
and types of air pollution. I. Prevalence of respiratory morbidity.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 15 (1): 39–45.
9. Thomson N.C., Chaudhuri R. Asthma in smokers: challenges
and opportunities. Curr. Opin. Pulm. Med. 2009;
15 (1): 39–45.
10. Thomson N.C., Chaudhuri R., Heaney L.G. et al. Clinical
outcomes and inflammatory biomarkers in current smokers
and exsmokers with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol.
2013; 82: 100916.
11. Kamga A., Rochefort-Morel C., Guen Y.L. et al. Asthma
and smoking: a review. Respir. Med. Res. 2022; 82: 100916.
12. Lange P., Parner J., Vestbo J. et al. A 15-year follow-up
study of ventilatory function in adults with asthma.
N. Engl. J. Med. 1998; 339 (17): 1194–1200.
13. Bousquet J., Anto J., Auffray C. MeDALL (Mechanisms
of the Development of ALLergy): an integrated approach
from phenotypes to systems medicine. Allergy. 2011;
66 (5): 596–604.
14. 2022 GINA Main Report. GINA. [Электронный ресурс]
https://ginasthma.org/gina-reports/
15. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации
Министерства здравоохранения РФ. 2021. [Электрон-
ный ресурс] https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2.
16. Thomson N.C., Chaudhuri R., Livingston E. Asthma
and cigarette smoking. Eur. Respir. J. 2004; 24 (5): 822–833.
17. Tat T.S., Cilli A. Omalizumab treatment in asthma-COPD
overlap syndrome. J. Asthma. 2016; 53 (10): 1048–1050.
18. Sposato B., Scalese M., Milanese M. et al. Factors reducing
omalizumab response in severe asthma. Eur. J. Intern.
Med. 2018; 52: 78–85.
19. Tashkin D.P., Wechsler M.E. Role of eosinophils in airway
inflammation of chronic obstructive pulmonary disease.
Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018; 13: 335–349.
20. Flood-Page P., Swenson C., Faiferman I. et al. A study
to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients
with moderate persistent asthma. Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 2007; 176 (11): 1062–1071.
21. Wenzel S.E., Jayawardena S., Graham N.M. et al. Severe
asthma and asthma-chronic obstructive pulmonary disease
syndrome – authors’ reply. Lancet. 2016; 388 (10061): 2742.
22. Miotto D., Ruggieri M.P., Boschetto P. et al. Interleukin-
13 and -4 expression in the central airways of smokers
with chronic bronchitis. Eur. Respir. J. 2003; 22 (4):
602–608.
23. Feleszko W., Zawadzka-Krajewska A., Matysiak K. et al.
Parental tobacco smoking is associated with augmented
IL-13 secretion in children with allergic asthma. J. Allergy
Clin. Immunol. 2006; 117 (1): 97–102.
24. Papi A., Corren J., Castro M. et al. Dupilumab reduced impact
of severe exacerbations on lung function in patients
with moderate-to-severe type 2 asthma. Allergy. 2023;
78 (1): 233–243.
25. Arshad S.H., Hodgekiss C., Holloway J.W. et al. Association
of asthma and smoking with lung function impairment
in adolescence and early adulthood: the Isle of Wight
Birth Cohort Study. Eur. Respir. J. 2020; 55 (3): 1900477.
26. Dupin C., Belhadi D., Guilleminault L. et al. Effectiveness
and safety of dupilumab for the treatment of severe asthma
in a real-life French multi-centre adult cohort. Clin. Exp.
Allergy. 2020; 50 (7): 789–798.
27. Инструкция по применению препарата Дупиксент.
[Электронный ресурс] https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_
View_v2.aspx?routingGuid=5f4ab283-a619–4ee6–92a6-
c29f6b02d4c5.
