СИНДРОМАЛЬНАЯ ФОРМА АУДИТОРНОЙ НЕЙРОПАТИИ: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ СИНДРОМА МОРА-ТРАНЕБЬЯРГА И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Маркова Т.Г., Лалаянц М.Р., Цыганкова Е.Р., Таварткиладзе Г.А. Синдромальная форма аудиторной нейропатии: клинический случай синдрома Мора– Транебьярга и обзор литературы. Отоневрология. 2026; 1: 17–21.
DOI 10.46393/30335566_2026_1_17–21
Резюме
Подтверждение генетической природы тугоухости полностью зависит от развития и внедрения в практику методов молекулярной генетики, поскольку данные родословной в большинстве случаев отсутствуют и нет дополнительных клинических признаков, позволяющих заподозрить наследственную природу тугоухости и синдромальные формы. Особую гетерогенную группу представляют заболевания спектра аудиторных нейропатий, которые в силу особенностей клинической картины не могут быть выявлены при универсальном аудиологическом скрининге новорожденных, основанном на регистрации отоакустической эмиссии. Заболевания спектра аудиторных нейропатий составляют 1–4% всех случаев врожденной и ранней детской тугоухости. Представлен клинический случай аудиторной нейропатии, которая по результатам генетического исследования оказалась проявлением синдрома Мора–Транебьярга, обусловленного мутациями в гене TIMM8A. Важность результатов генетического тестирования заключается в установлении правильной топической диагностики. Полученные данные позволяют прогнозировать результаты реабилитации методом кохлеарной имплантации, оптимизировать наблюдение врачами смежных специальностей, оказывать консультативную помощь в целях профилактики повторения заболевания в семье.
Введение
Врожденное нарушение слуха является значимым препятствием на пути полноценного развития ребенка. За последние 25 лет выявлено более 150 генов, связанных с развитием несиндромальной потери слуха (https://hereditaryhearingloss.org/). По данным современной литературы, до 80% случаев врожденной несиндромальной тугоухости имеют наследственную этиологию, и в 80% случаев они обусловлены аутосомно-рецессивными формами [1, 2]. Подтверждение генетической природы полностью зависит от развития и внедрения в практику методов молекулярной генетики, поскольку данные родословной в большинстве случаев отсутствуют и нет дополнительных клинических признаков, позволяющих заподозрить синдромальную форму. Современные методы молекулярно-генетического тестирования позволили идентифицировать более 6000 вариантов нуклеотидной последовательности, результатом которых становится наследственное нарушение слуха [3]. Особую группу составляют заболевания спектра аудиторных нейропатий (англ. auditory neuropathy spectrum disorder, ANSD), для которых характерна сохранность наружных волосковых клеток, поскольку регистрируются отоакустическая эмиссия (ОАЭ) и/или микрофонный потенциал улитки, и отсутствие или наличие значительно измененных коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП). Такая электрофизиологическая картина может отражать наличие патологического процесса в различных участках слухового пути: внутренние волосковые клетки, синапсы, периферические отростки нейронов спирального ганглия, собственно слуховой нерв. В зависимости от локализации выделяют аудиторные синаптопатии и аудиторные нейропатии. Следовательно, ANSD – это гетерогенная группа состояний c широким спектром клинико-аудиологических проявлений, которые составляют 1–4% всех стойких нарушений слуха у детей [4]. ANSD могут быть как врожденными, так и с постлингвальным дебютом. Описаны как изолированные, так и синдромальные формы. Наиболее важным аспектом является выбор оптимального метода реабилитации, что зависит от локализации патологического процесса – синаптопатия или нейропатия [2]. Показано, что установление генетической причины позволяет определить локализацию поражения в слуховой системе, а также прогнозировать течение заболевания и вероятность присоединения других симптомов в случае синдромальных форм [2, 4]. Надежный прогноз функциональных результатов реабилитации у детей с ANSD в настоящее время во многих случаях невозможен, а направление на кохлеарную имплантацию (КИ) требует тщательного обследования. В силу особенностей клинической картины ANSD не могут быть выявлены при универсальном аудиологическом скрининге новорожденных, основанном на регистрации ОАЭ, поэтому одной из проблем остается поздняя диагностика данной формы тугоухости. Приводим клиническое наблюдение синдрома Мора–Транебьярга и обзор литературы, посвященной его диагностике и реабилитации пациентов с этой редкой синдромальной формой постсинаптической аудиторной нейропатии. Клиническое наблюдение Пациент 12 лет наблюдается сурдологом с возраста 4 лет. Родители обратились с жалобами на снижение слуха у ребенка и прогрессирующее затруднение понимания речи. Из анамнеза известно, что ребенок от 3-й беременности, протекавшей на фоне острой респираторной вирусной инфекции, гестоза; роды в срок. Вес при рождении – 2700 г, оценка по шкале Апгар – 7/7 баллов. При рождении диагностированы внутриутробная пневмония, дыхательная недостаточность II степени, геморрагический синдром, неонатальная желтуха, получал амикацин. До 4 лет развивался по возрасту, включая речевое развитие. В 4 года 11 месяцев произошло острое ухудшение слуха по сенсоневральному типу. Проведено лечение в стационаре, получал кортикостероиды внутривенно по схеме, без положительной динамики. При аудиологическом обследовании в 2017 г. в возрасте 5 лет по месту жительства и в ФГБУ «РНКЦ аудиологии и слухопротезирования ФМБА России» (г. Москва) диагностирована двусторонняя сенсоневральная тугоухость II степени, заболевание спектра аудиторных нейропатий. Ребенок был слухопротезирован. В последующем отмечалась флюктуация порогов слышимости по данным аудиометрии от I до IV степени, с прогрессирующим ухудшением разборчивости речи. Ребенок учился в общеобразовательной школе, но изза ухудшения понимания речи дальнейшее обучение было затруднено. При проведении компьютерной томографии височных костей и магнитно-резонансной томографии головного мозга патологии не выявлено. Консультирован офтальмологом – патологии не выявлено. Согласно заключению невролога, диагностирована резидуальная энцефалопатия. Семейный анамнез по тугоухости отягощен: у отца односторонняя сенсоневральная тугоухость слева неясной этиологии. Два брата матери страдали тугоухостью и нарушением зрения, но данные их аудиологического и офтальмологического исследований отсутствуют. Тем не менее в этой ситуации можно предположить Х-сцепленный тип наследования. При аудиологическом обследовании в 11 лет проведены импедансометрия, тональная пороговая аудиометрия (рисунок), аудиометрия в свободном звуковом поле, речевая аудиометрия, регистрация КСВП, ОАЭ, стационарных слуховых вызванных потенциалов. Тимпанограмма типа А, ипсилатеральный акустический рефлекс не регистрировался с обеих сторон. По данным тональной пороговой аудиометрии, в настоящее время имеет место двусторонняя сенсоневральная тугоухость III степени. Тест восприятия тона (1000 и 2000 Гц) +20 дБ над порогом более 1 минуты с обеих сторон. Согласно аудиометрии, в свободном звуковом поле в слуховых аппаратах – пороги восприятия звуков соответствуют тугоухости I степени. При регистрации КСВП – пики не определяются при интенсивности стимула (акустический щелчок) 100 дБ нПС с обеих сторон. Регистрируется микрофонный потенциал улитки. Задержанная вызванная ОAЭ частично регистрируется с обеих сторон. ОAЭ на частоте продукта искажений регистрируется с обеих сторон. Результаты речевой аудиометрии в свободном звуковом поле в слуховых аппаратах при интенсивности 65 дБ (русский речевой материал М.Ю. Бобошко и соавт.) в тишине и в шуме: разносложные слова в тишине – 30%, односложные слова в тишине – 30%, односложные слова в шуме SNR 6 дБ – 10%, односложные слова в шуме SNR 0 дБ – 0% [5]. На основании клинических данных и результатов дополнительных исследований можно говорить о заболевании спектра аудиторных нейропатий. Снижение слуха по типу заболевания спектра аудиторной нейропатии объясняет выраженное нарушение разборчивости речи, которое не компенсируется слуховыми аппаратами. При коммуникации ребенок нуждался в зрительной поддержке (видеть лицо говорящего и т.п.) и оптимальной акустической обстановке. С учетом выраженного нарушения разборчивости речи, несмотря на III степень потери слуха, целесообразно решение вопроса о возможной реабилитации методом КИ. В целях прогноза реабилитации после КИ и вероятного присоединения сопутствующей патологии рекомендовано проведение генетического исследования в рамках секвенирования полного экзома. По результатам генетического обследования выявлен вероятно патогенный вариант c.100C > T (p.Gln34*, chrX:101348565G > A) в гене TIMM8A в гемизиготном состоянии (то есть вариант на единственной Х-хромосоме). Мутации в данном гене ассоциированы с развитием синдрома Мора–Транебьярга. Наличие данного варианта подтверждено методом секвенирования по Сенгеру у пробанда и его матери. Таким образом, установлены Х-сцепленный тип наследования в семье и наиболее вероятная причина заболевания у ребенка. Согласно критериям Американской академии медицинской генетики (ACMG) [6], данный вариант имеет несколько признаков патогенности: приводит к терминации синтеза белка, отсутствует в популяционных базах данных (EXAC, GNOMAD, GENOMED), влияет на функцию гена. Обсуждение Синдром Мора–Транебьярга относится к редким генетическим формам ANSD и первоначально назывался «синдром глухоты, дистонии и зрительной нейропатии» (англ. deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome, OMIM 304700) [7]. Синдром имеет прогрессирующее течение, его симптомы, такие как признаки пирамидной недостаточности, снижение когнитивных способностей, деменция или психические расстройства, могут появляться на протяжении всей жизни пациента. Характерна значительная клиническая гетерогенность, поскольку описаны как внутрисемейные, так и межсемейные различия клинических проявлений. Синдром обусловлен мутациями в гене TIMM8A, расположенном на Х-хромосоме. Описаны точковые мутации и крупные делеции в области Xq22.1, захватывающей этот ген. Представлены случаи, когда крупная делеция гена включала соседний ген BTK, расположенный теломерно к TIMM8A, что привело к дополнительному развитию X-сцепленной агаммаглобулинемии [8, 9]. Ген TIMM8A кодирует небольшой эволюционно консервативный белок – транслоказу внутренней мембраны митохондрий. Фермент локализуется в межмембранном пространстве митохондрий и является компонентом трансляционной системы импорта и сборки белков на внутренней мембране митохондрий, которая обеспечивает перенос и встраивание гидрофобных мембранных белков непосредственно во внутреннюю мембрану. Поскольку ген TIMM8A расположен на Х-хромосоме [10, 11], синдром характеризуется Х-сцепленным типом наследования, для которого свойственно поражение лиц мужского пола. Кроме того, синдром относится к новому типу митохондриального заболевания, когда генетический дефект находится в ядерной ДНК, но вызывает дефект окислительного фосфорилирования и нарушение функции митохондрий [12–14]. Впервые синдром описан J. Mohr и K. Mageroy в норвежской семье в 1960 г. В четырех поколениях этой семьи мужчины страдали прогрессирующей формой глухоты, которая начиналась в раннем детстве (в возрасте от 3 до 5 лет). Сначала у них был достаточный слух и нормальное развитие речи, а затем речь ухудшалась [15, 16]. В 1981 г. P.K. Jensen описал семью из Дании с глухотой и прогрессирующей атрофией зрительного нерва [8]. В 1995 г. L. Tranebjaerg и соавт. показали, что глухота в этих семьях является частью синдрома с прогрессирующим течением. При повторном исследовании первой семьи авторы обнаружили прогрессирующую миопию, сужение полей зрения, аномальную электроретинограмму и дистонию. В возрасте 6–8 лет пациенты страдали тяжелой дизартрией, резким ухудшением почерка, периодически у них отмечались странные положения головы и шеи, гиперактивность, а в дальнейшем к 18 годам появились двигательные расстройства, что было связано с потерей нейронов и глиозом в базальных ганглиях [17]. При повторном исследовании семьи из Дании L. Tranebjaerg и соавт. пришли к выводу, что описанные расстройства следует «объединить в один синдром глухоты – дистонии – оптической нейропатии», и в дальнейшем этот синдром был назван синдромом Мора–Транебьярга (OMIM 304700). Ранее также был описан синдром Йенсена (OMIM 311150) как отдельная нозологическая форма рецессивной глухоты, сцепленная с Х-хромосомой и связанная с прогрессирующим ухудшением зрения, дистонией, деменцией и психиатрическими отклонениями [8, 17]. Сообщалось, что в наиболее изученной норвежской семье синдром Мора–Транебьярга был вызван делецией одного нуклеотида (с.151delT) в гене белка глухоты/ дистонии (англ. deafness dystonia peptide, DDP), картированного в 22-м сегменте Х-хромосомы, который позже переименуют в ген TIMM8А. При биопсии скелетных мышц у некоторых пациентов были выявлены признаки нарушения функции митохондрий. Это подтвердило предположение о том, что белок TIMM8А у человека является аналогом межмембранного митохондриального транспортного белка Tim8p у дрожжей. В дальнейших исследованиях показана связь мутаций гена TIMM8А с клиническими и нейропатологическими нарушениями, указывающими на то, что данный синдром действительно является примером митохондриального заболевания вследствие мутаций в ядерном гене, продукт которого необходим для правильной функции митохондрий [18]. По немногочисленным данным литературы, синдром Мора–Транебьярга характеризуется сенсоневральным нарушением слуха с раннего детства, медленно прогрессирующей дистонией или атаксией в подростковом возрасте. В дальнейшем, обычно после 20 лет, отмечается медленно прогрессирующее снижение остроты зрения из-за атрофии зрительного нерва и раннее начало нейродегенеративных изменений, сопровождающихся деменцией и другими нарушениями психики. Нарушение слуха является постоянным симптомом, тогда как неврологические, зрительные и нейропсихиатрические признаки различаются по степени тяжести и скорости прогрессирования. У женщин-носительниц могут быть легкое нарушение слуха и фокальная дистония. Мужчины передают генетический дефект всем своим дочерям и ни одному из своих сыновей [19–22]. H. Jin и соавт. (1996) отмечали, что заболевание было наиболее тяжелым в исходной норвежской семье, в которой ухудшение умственного развития, слепота и глухота имели место у каждого пораженного человека. Наименее выраженные симптомы были у другого пациента, имевшего крупную делецию гена, и у его пораженных родственников, которые страдали только глухотой и дистонией. Регресс когнитивной функции и слепота обычно проявляются в более позднем возрасте. Также была описана семья, в которой крупная делеция захватывала не один ген, что сопровождалось X-сцепленной агаммаглобулинемией и все пораженные лица мужского пола не прожили дольше 9 лет [9]. J. Binder и соавт. (2003) сообщили о пациенте 40 лет, который страдал тугоухостью с 3 лет и у которого в 28 лет возникли локальная дистония, миоклонус в левой руке, а в дальнейшем появилась дистония мышц шеи в виде спастической кривошеи из-за патологического напряжения мышц. В возрасте 37 лет у пациента развилось прогрессирующее ухудшение остроты зрения. Семейный анамнез был отрицательным, поскольку восьмилетний сын и пятилетняя дочь пациента были здоровы. При физическом осмотре у пациента наблюдались глухота, дизартрия, снижение остроты зрения, бледность дисков зрительного нерва, легкая краниальная дистония, кратковременные вспышки миоклонуса в левой грудино-ключично-сосцевидной, дельтовидной и грудных мышцах. Поднятие полного стакана воды и письмо вызывали выраженные дистонические движения в области запястий [19]. V.A. Coenen и соавт. (2019) описали лечение тяжелой дистонии у пациента с двусторонней КИ. Было известно, что нарушение слуха началось с раннего детства, а дистония – с подросткового возраста. К сожалению, подробные аудиологические данные в статье не приведены [23]. КИ у пациентов позволяет улучшить восприятие звуков, однако длительные наблюдения демонстрируют скромные результаты реабилитации с сохраняющимся затруднением понимания речи [24, 25]. Большинство статей посвящены описанию клинических случаев. Наиболее подробно представлена неврологическая симптоматика, в то время как описание нарушений слуха ограничено возрастом выявления, степенью нарушения и характером речи. У всех пациентов отмечалась дизартрия. Наше наблюдение демонстрирует результаты аудиологического обследования пациента с синдромом Мора–Транебьярга с картиной ANSD по типу аудиторной нейропатии, что ставит под сомнение эффективность КИ. Результат генетического обследования также указывает на прогрессирующий характер заболевания и необходимость наблюдения у окулиста, невролога и других специалистов. Заключение Описанный нами случай демонстрирует важность консультации врача-генетика и проведения генетического исследования, которые могут помочь установить ранний диагноз и определить тактику ведения пациента. Ребенку рекомендовано тщательное офтальмологическое обследование, включая регистрацию зрительных потенциалов. Можно предположить, что в силу возраста прогрессирующее нарушение слуха по типу аудиторной нейропатии у ребенка не сопровождается неврологической симптоматикой. Учитывая результаты генетического исследования, признаки дистонии и нарушения зрения могут проявиться в более старшем возрасте, поэтому пациент нуждается в наблюдении невролога и окулиста. Таким образом, все пациенты в случае диагностики синдромов ANSD требуют дальнейшего наблюдения специалистов и междисциплинарного подхода в лечении. Генетическое обследование и диагностика являются значимым инструментом, необходимым для лучшего понимания прогноза течения заболевания спектра аудиторных нейропатий.
Литература
1. Morton C.C., Nance W.E. Newborn hearing screening – a silent revolution. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2151–2164. 2. Shearer A.E., Hildebrand M.S., Smith R.J.H. Hereditary Hearing Loss Overview. 1999 Feb 14 [Updated 2025 Apr 3]. In: Adam M.P., Everman D.B., Mirzaa G.M. Pagon R.A., Wallace S.E., Amemiya A., eds. Genereviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993– 2023. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ nbk1434/ 3. Azaiez H., Booth K.T., Ephraim S.S. et al. Genomic landscape and mutational signatures of deafness-associated genes. Am. J. Hum. Genet. 2018; 103: 484–497. 4. Rajput K., Saeed M., Ahmed J. et al. Findings from aetiological investigation of auditory neuropathy spectrum disorder in children referred to cochlear implant programs. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2019; 116: 79–83. 5. Бобошко М.Ю., Риехакайнен Е.И. Речевая аудиометрия в клинической практике. СПб.: Диалог, 2019. 80 с. 6. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17 (5): 405–424. 7. Tranebjærg L. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. 2003 Feb 6 [updated 2019 Nov 21]. In: Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Amemiya A., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301395/ 8. Jensen P.K. Nerve deafness: optic nerve atrophy, and dementia: a new X-linked recessive syndrome? Am. J. Med. Genet. 1981; 9 (1): 55–60. 9. Jin H., May M., Tranebjaerg L. et al. A novel X-linked gene, DDP, shows mutations in families with deafness (DFN-1), dystonia, mental deficiency and blindness. Nat. Genet. 1996; 14 (2): 177–180. 10. Swerdlow R.H., Juel V.C., Wooten G.F. Dystonia with and without deafness is caused by TIMM8A mutation. Adv. Neurol. 2004; 94: 147–154. 11. Sun L., Lin Z., Zhang J. et al. Genetic etiological analysis of auditory neuropathy spectrum disorder by next-generation sequencing. Front. Neurol. 2022; 13: 1026695. 12. Koehler C.M., Leuenberger D., Merchant S. et al. Human deafness dystonia syndrome is a mitochondrial disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96 (5): 2141–2146. 13. Neighbors A., Moss T., Holloway L. et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol. Genet. Genomic Med. 2020; 8 (3): e1121. 14. Ruiz-Pesini E., Montoya J., Pacheu-Grau D. Molecular insights into mitochondrial protein translocation and human disease. Genes (Basel). 2021; 12 (7): 1031. 15. Kojovic M., Pareés I., Lampreia T. et al. The syndrome of deafness-dystonia: clinical and genetic heterogeneity. Mov. Disord. 2013; 28 (6): 795–803. 16. Mohr J., Mageroy K. Sex-linked deafness of a possibly new type. Acta Genet. Stat. Med. 1960; 10: 54–62. 17. Tranebjaerg L., Jensen P.K., Van Ghelue M. et al. Neuronal cell death in the visual cortex is a prominent feature of the X-linked recessive mitochondrial deafness-dystonia syndrome caused by mutations in the TIMM8a gene. Ophthalmic. Genet. 2001; 22 (4): 207–223. 18. Aguirre L.A., Pérez-Bas M., Villamar M. et al. A Spanish sporadic case of deafness-dystonia (Mohr-Tranebjaerg) syndrome with a novel mutation in the gene encoding TIMM8a, a component of the mitochondrial protein translocase complexes. Neuromuscul. Disord. 2008; 18 (12): 979–981. 19. Binder J., Hofmann S., Kreisel S. et al. Clinical and molecular findings in a patient with a novel mutation in the deafness-dystonia peptide (DDP1) gene. Brain. 2003; 126 (8): 1814–1820. 20. Ha A.D., Parratt K.L., Rendtorff N.D. et al. The phenotypic spectrum of dystonia in Mohr-Tranebjaerg syndrome. Mov. Disord. 2012; 27 (8): 1034–1040. 21. Wang H., Wang L., Yang J. et al. Phenotype prediction of Mohr-Tranebjaerg syndrome (MTS) by genetic analysis and initial auditory neuropathy. BMC Med. Genet. 2019; 20 (1): 11. 22. Sousa E., Abreu M., Tkachenko N. et al. Case report: Mohr-Tranebjaerg syndrome: hearing impairment as the onset of an insidious disorder with high recurrence risk. Front. Neurol. 2023; 14: 1161940. 23. Coenen V.A., Rijntjes M., Sajonz B. et al. Bilateral globus pallidus internus deep brain stimulation in a case of progressive dystonia in Mohr-Tranebjaerg syndrome with bilateral cochlear implants. J. Neurol. Surg. A Cent. Eur. Neurosurg. 2019; 80 (1): 44–48. 24. Brookes J.T., Kanis A.B., Tan L.Y. et al. Cochlear implantation in deafness-dystonia-optic neuronopathy (DDON) syndrome. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2008; 72 (1): 121–126. 25. Wu J., Chen J., Ding Z. et al. Outcomes of cochlear implantation in 75 patients with auditory neuropathy. Front. Neurosci. 2023; 17: 1281884.